HUP0202758A2 - Izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolok és intermedierjeik, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolok és intermedierjeik, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0202758A2
HUP0202758A2 HU0202758A HUP0202758A HUP0202758A2 HU P0202758 A2 HUP0202758 A2 HU P0202758A2 HU 0202758 A HU0202758 A HU 0202758A HU P0202758 A HUP0202758 A HU P0202758A HU P0202758 A2 HUP0202758 A2 HU P0202758A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
carbon atoms
general formula
optionally substituted
compound
Prior art date
Application number
HU0202758A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert L. Hudkins
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of HUP0202758A2 publication Critical patent/HUP0202758A2/hu
Publication of HUP0202758A3 publication Critical patent/HUP0202758A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű kináz inhibitor tulajdonságokkalrendelkező izomer kondenzált pirrolokarbazolokra és izoindolokra,ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és reagensekre valamint avegyületek alkalmazására vonatkozik. A találmány tárgya továbbá avegyületek és köztitermékeik előállítására szolgáló eljárások. Az (I)általános képletben: D gyűrű fenil- vagy olyan ciklohexenil gyűrű,amelyben az a-b helyen kettős kötés van, a B és az F gyűrű jelentéseegymástól függetlenül, azzal a szénatommal együtt, amelyhezkapcsolódnak, a következő csoportból választott gyűrű: a) hattagúkarbociklusos gyűrű, amelyben 1-3 szénatom helyén heteroatom állhat;és b) öttagú karbociklusos gyűrű, amelyben vagy i) egy szénatom helyénegy oxigén-, nitrogén- vagy kénatom állhat; ii) két szénatom helyénegy oxigén- és egy nitrogénatom; egy kén- és egy nitrogénatom vagy kétnitrogénatom állhat; vagy iii) három szénatom helyén háromnitrogénatom vagy egy oxigén- és két nitrogénatom vagy egy kén és kétnitrogénatom állhat; a -G-X-W- általános képletű csoport jelentése -(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)- általános képletű csoport, -CH(R1A)-C(=O)-N(R1)- általános képletű vagy -N(R1)-C(=O)-CH(R1A)- általános képletűcsoport. Ó

Description

J . 02 02 758 < # IZOMER KONDENZÁLT PIRROLOKARBAZOLOK ÉS
IZOINDOLOK És VíOilíC0^(* É'ííZ j í
A? HÉ/Étí (TÚ b2B£T ΐ APíAÜyfVo CbtxypnSLÉöhíiC LVHZ.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A jelen találmány izomer kondenzált pirrolokarbazolokra és izoindolokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, diagnosztikai kitekre, esszé standardokra és reagensekre valamint a vegyületek alkalmazására vonatkozik. A találmány tárgya továbbá a vegyületek és köztitermékeik előállítására szolgáló eljárások.
A “K-252a” jelű mikrobiológiai eredetű anyag egyetlen vegyület, amelyet az elmúlt években különös figyelem kísért, mivel sokféle hatással rendelkezik. A K-252a egy indolokarbazol alkaloida, amelyet először egy Nocardiosis sp. tenyészetből különítettek el (Kase, H et al. 39 J. Antibiotics 1059, 1986). A K-252a számos enzim inhibitora, ezek közé tartozik a sejtfunkciók szabályozásában központi szerepet játszó protein kináz C (PKC) és a trk tirozin kináz. A K-252a és származékai sokféle és igen különböző biológiai hatással rendelkeznek; ezek közé tartozik a tumor inhibíció [Id. a 4 877 776 és a 4 923 986 és az 506 330 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, a 238 01 1 1 számon közzétett európai szabadalmi bejelentést (Nomato)], az inszekticidek elleni hatás (Id. a 4 735 939 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a gyulladásgátló hatás (Id. a 4 816 450 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi
96360-741 8-S BE/fa
-2leírást), az idegsejtekkel kapcsolatos megbetegedésekkel szemben kifejtett hatás [Id. a 5 461 146, az 5 621 100, az 5 621 101 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat és a WO 94/02488 számon 1994. február 3-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést (Cephalon Inc. és Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) ] és a prosztata megbetegedésekkel szemben kifejtett hatás [Id. az 5 516 771 és az 5 654 427 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást] . A K-252aról leírták azt is, hogy gátolja az IL-2 termelést [Id. Grove, D.S. és munkatársai, Experimental Cell Research 193:175182, (1991)].
A fenti indolokarbazolok számos közös tulajdonsággal rendelkeznek. Mindegyikre jellemző, hogy három öttagú gyűrűt tartalmaznak, amelyekben van nitrogén; a staurosporin (amely a Streptomyces törzsből származik) és a K-252a tartalmaz egy olyan cukor csoportot is, amely két N-glikozidos kötésen át kapcsolódik. A staurosporin és a K-252a gyógyászai alkalmazhatóságát széleskörűen tanulmányozták. Az indolokarbazolok általában lipofil tulajdonságúak, emiatt viszonylag könnyen átjutnak a biológiai membránokon és a proteinszerű anyagokkal ellentétben viszonylag nagy az in vivo felezési idejük.
A K-252a fermentációs tenyészetekből különíthető el, de a természetben előforduló ( + ) izomer és a természetben elő nem forduló (-) izomer - amelyben a cukorrész három királis szénatomja ellentétes konfigurációjú - kémiai totálszintézise is megoldott [Id. Wood és munkatársai J. Am. Chem. Soc. 117:10413 (1995) és a WO 97/07081 számon
-3közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést]. Az ismert előállítási eljárás azonban nem alkalmas ipari méretekben történő alkalmazásra.
A K-252a-hoz és a staurosporinhoz hasonló indolokarbazol alkaloidok mellett előállítottak kondenzált pirrolokarbazol szerkezettel rendelkező, biológiailag aktív kismolekulájú szerves anyagokat is [Id. az 5 475 110, 5 591 855, 5 594 009, 5 705 511 és az 5 616 724 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat].
Ismertek indolgyűrűt nem tartalmazó, kémiai eljárással előállítható kondenzált izoindolonok is [Id. az 5 808 060 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a WO 97/21677 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést], Ismertek makrociklusos bisz-indolilmaleimid-származékok is [Id. például az 5 710 145, 5 672 618, 5 552 396 és az 5 545 636 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat], Indolopirrolo-karbazolok cukor származékait ismerteti a WO 98/07433 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés. Ennek ellenére szükség van olyan új pirrolokarbazol- és izoindolon-származékok kifejlesztésére, amelyek kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az ismert vegyületek. A jelen találmány célja többek között ilyen új vegyületek kifejlesztése.
A jelen találmány közelebbről kináz inhibitor tulajdonságokkal rendelkező új vegyületekre vonatkozik. A jelen találmány szerinti új vegyületek trk kináz, a vérlemezkéből származó szaporodási faktor (PDGFR) kináz, ér eredetű szaporodási faktor receptor (VEGFR) kináz és NGF által serken t
-4tett trk foszforilálást gátló hatással rendelkeznek. A jelen találmány tárgya továbbá új vegyületek, amelyek növelik a trofikus faktor válaszért felelős sejtek trofikus faktor által indukált működését.
A jelen találmány tárgya továbbá a trk kinázt, a vérlemezkéből származó szaporodási faktor (PDGFR) kinázt, az ér eredetű szaporodási faktor receptor (VEGFR) kinázt és az NGF által serkentett trk foszforilálást gátló hatású valamint a trofikus faktorért felelős sejtek működését javító hatású gyógyszerkészítmények, amelyek hatásos mennyiségben tartalmaznak legalább egy találmány szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót.
A jelen találmány tárgya továbbá új eljárás olyan rendellenességek megelőzésére és kezelésére, amelyek kapcsolatban vannak a trk kináz, a vérlemezkéből származó szaporodási faktor receptor (PDGFR) kináz, az ér eredetű endoteliális szaporodási faktor receptor (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) kináz, az NGF által serkentett trk foszforilálás illetve a trofikus faktorért felelős sejtek normálistól eltérő működésével, ahol az eljárás magában foglalja az ilyen kezelésre rászoruló élőlény kezelését illetve megelőző kezelését legalább egy találmány szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségével.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a trk kináz, a vérlemezkéből származó szaporodási faktor (PDGFR) kináz, az ér eredetű endoteliális szaporodási faktor receptor (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) kináz, az NGF által serkentett trk működésének gátlására és a
-5trofikus válaszért felelős sejtek működésének javítására testfolyadékban, ahol az eljárás magában foglalja a testfolyadék minta kezelését legalább egy jelen találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségével.
A jelen találmány tárgya továbbá kit vagy tartóedény, amely legalább egy jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaz diagnosztikumként, standardként vagy reagensként való alkalmazáshoz megfelelő mennyiségben.
A fentiek és a találmány további tárgyai, amelyek a következő, részletes leírásból válnak megismerhetővé, a feltalálók azon felfedezésén alapulnak, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomer formái, a sztereoizomerek elegyei és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, ahol A, B, C, D, E, F, G, Q, X, W, Y, R2, R3, R4 és R5, jelentését az alábbiakban adjuk meg, hatásos kináz inhibitorok.
Egy megvalósítási mód szerint a jelen találmány az új (I) általános képletü vegyületekre, ezek sztereoizomerjeire és gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, ahol a D gyűrű fenil- vagy olyan ciklohexenil gyűrű, amelyben az a-b helyen kettős kötés van, a B és az F gyűrű jelentése egymástól függetlenül, azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, a következő csoportból választott gyűrű:
a) hattagú karbociklusos gyűrű, amelyben 1 - 3 szénatom helyén heteroatom állhat; és
b) öttagú karbociklusos gyűrű, amelyben vagy
i) egy szénatom helyén egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatom t
-6ál Ihat;
ii) két szénatom helyén egy oxigén- és egy nitrogénatom; egy kén- és egy nitrogénatom vagy két nitrogénatom állhat; vagy iii) három szénatom helyén három nitrogénatom vagy egy oxigén- és két nitrogénatom vagy egy kén és két nitrogénatom állhat;
a -G-X-W- általános képletü csoport jelentése -(A1A2)C-N(R1)-C(b1b2)‘ általános képletü csoport, -CH(R1A)-C( = O)-N(R1)- általános képletü vagy -N(R1)-C( = O)-CH(R1A)- általános képletü csoport;
R1 jelentése
a) hidrogénatom, 1—6 szénatomot tartalmazó adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített aralkilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport vagy adott esetben helyettesített heteroari laki lesöpört, bj -C(=O)R7 általános képletü csoport, ahol R7 jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített karbociklusos csoport vagy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
c) -OR8 általános képletü csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
d) -C( = O)NHR8, -NR9r1°, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pOR8, -O(CH2)pOR8 vagy -O(CH2)pNR9R10 általános képletü csoport, ahol p 1 és 4 közötti egész szám; és ahol
1) R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomot tartalmazó helyettesítetlen alkilcsoport vagy
-7 helyettesített alkilcsoport; vagy
2) R9 és R10 együttes jelentése egy
-(CH2)2-X!-(CH2)2- általános képletű csoport, ahol X1 jelentése -0- vagy -S- vagy -CH2- csoport;
R1A jelentése megegyezik R1 jelentésével;
R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül:
a) hidrogénatom, aril-, karbociklusos- vagy heterociklusos-csoport, -CN, -CF3, -NO2 vagy -OH csoport, -OR7 általános képletű csoport vagy bróm- vagy jódatom vagy -O(CH2)pNR9R!0, -OC( = 0)R7, -OC( = O)NR9R10, -O(CH2)pOR8 általános képletű csoport vagy fluor- vagy klóratom, vagy -CH2OR8, -NR9R10, -NR8S( = 0)2R7, -NR8C( = 0)R7 vagy
-NR8C( = S)R7 általános képletű csoport ;
b) -CH2OR11, ahol R11 egy aminosavnak a karboxicsoport hidroxicsoportja eltávolítása után kapott maradéka;
c) -NR8C( = O)NR9R10, -NR8C( = S)NR9R10, -CO2R12,
- C( = O)R12, -C( = O)NR9R10, -C( = S)NR9R10, -ch = nor12,
- CH = NR7, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHR11 vagy -CH = NNR12R12A általános képletű csoport; ahol
R12 jelentése H, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, -OH, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, -OC( = 0)R7, -OC( = O)NR9R10, -OC( = S)NR9R10, -O(CH2)pNR9R10,
- O(CH2)pOR8, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomot tartalmazó arilalkil-csoport, adott esetben helyettesített heterociklusos-alkil-csoport, vagy adott esetben helyettesített karbociklusos csoport; R12A jelentése megegyezik R12 jelen tésével;
d) -S(O)yR12, -(CH2)pS(O)yR7, -CH2S(O)yR11 általános
-8képletű csoport, ahol y jelentése 0, 1 vagy 2;
e) 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport ahol:
1) valamennyi alkil-, alkenil- és alkinil csoport helyettesítetlen; vagy
2) valamennyi alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport 1 - 3, a következő csoportból választott helyettesítővei van helyettesítve: 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, heterociklusos-, arilalkoxi-, heterociklusos-alkoxi-, hidroxi-alkoxi, alkoxialkoxi, hidroxialkiltio- vagy alkoxi-alkiltio-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CN, -NO2, -OH csoport vagy -OR 7 általános képletű csoport, -X2(CH2)pC( = O)NR9R10, -X2(CH2)pC( = S)NR9R10, -X2(CH2)pOC( = 0)NR9R1°, -X2(CH2)pCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2)pNR8C( = O)NR9R!0, -OC( = O)R7, -OC( = O)NHR12, -O-tetrahidropiranil, -NR9R10, -NR8CO2R7, -NR8C( = O)NR9R10, -NR8C( = S)NR9R10, -NHC( = NH)NH2 , -NR8C( = O)R7, -NR8C( = S)R7, -NR8S( = O)2R7, -S(0)yR7, -CO2R12, -C( = O)NR9R10, -C( = S)NR9R10, -C( = O)R!2, -ch2or8, -ch=nnr12r12A, -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N = NH)NH2, -S( = O)2NR12R12A, -P( = O)(OR8)2i -OR11, vagy egy 5-7 szénatomot tartalmazó monoszacharid csoporttal, ahol a monoszacharid valamennyi
-9hidroxicsoportja egymástól függetlenül helyettesítetlen vagy a hidroxicsoport helyén H, 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkilkarboniloxi-csoport vagy 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport áll;
X2 jelentése -0-, -S- vagy -NR8 általános képletű csoport;
Q jelentése -NR6 általános képletű csoprot, -O- vagy -S-;
R6 jelentése H vagy , -SO2R7, -CO2R7, -C( = 0)R7 vagy -C(=O)NR9R10 általános képletű csoport vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; és vagy
i) valamennyi alkil-, alkenil-, vagy alkinil-csoport helyettesítetlen; vagy ii) valamennyi alkil-, alkenil-, vagy alkinil-csoport egymástól függetlenül a fenti e) pontban az R2, R3, R4 és R5 helyettesítőknél megadott módon helyettesített;
Y jelentése
a) 1-3 szénatomot tartalmazó helyettesítetlen alkiléncsoport;
b) 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely az R13 csoporttal helyettesített, ahol R13 jelentése R12, 1 4 szénatomot tartalmazó tioalkilesöpört, halogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol
i) valamennyi 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport
-10vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport helyettesítetlen; vagy ii) valamennyi 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport egymástól függetlenül a fenti e) pontban az R2, R3, R4, és R5 helyettesítőkre megadott módon helyettesített; és
c) a következő reakcióképes csoportok közül választott csoport: -CH = CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(R6)2-, -C = C(R13)2:-, -C( = O)-, -C( = NOR 12)-, -C(OR12)R12-, -C( = 0)CH(R6)-, -CH(R6)C( = 0)-,
-C( = NORI2)CH(R6)-, -CHR8C( = NOR12)-, -C( = 0)N(R8)-, -N(R8)C( = 0)-, -CH2Z-, -ZCH2, és -CH2ZCH2-, ahol Z jelentése -C(R12)-, -0-, -S-, -CO2R12, -C( = N0R12)- vagy -N(R12)-;
A1 és A2 jelentése H és H; vagy H és -OR12; vagy H és -SR12; vagy H és -N(R12)2; vagy
A1 és A2 együttesen egy =0 vagy =S képletű vagy =NR12 általános képletű csoportot képez; és,
B1 és B2 jelentése H és H; vagy H és -OR12; vagy H és -SR12; vagy H és -N(R12)2; vagy
B1 és B2 együttesen egy =0 vagy =S csoportot vagy egy = NR12 általános képletű csoportot képez;
azzal a megkötéssel, hogy az A1 és A2 és a B és B párok közül legalább az egyik együttes jelentése =0 csoport.
A jelen találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a (XXII) általános képletű új vegyületek, sztereoizomerjeik és
-11 gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a D gyűrű jelentése fenil- vagy az a-b helyen kettős kötést tartalmazó ciklohexenil gyűrű, a B és az F gyűrű jelentése egymástól függetlenül, azokkal a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak,
a) hattagú karbociklusos gyűrű, amelyben 1 - 3 szénatom helyén heteroatom állhat; vagy
b) öttagú karbociklusos gyűrű, amelyben vagy
1) egy szénatom helyén egy oxigén-, nitrogénvagy kénatom áll;
2) két szénatom helyén egy kén- és egy nitrogénatom; vagy egy oxigén- és egy nitrogénatom; vagy két nitrogénatom áll; vagy
3) három szénatom helyén három nitrogénatom vagy egy oxigén- és két nitrogénatom vagy egy kén és két nitrogénatom áll;
a -G-X-W- általános képletű csoport jelentése:
a) -(A1 A2)C-N(R1 )-C(B1 B2)- általános képletű csoport;
b) -CH(R1 a)-C( = O)-N(R1)- általános képletű csoport; vagy
c) -N(R1)-C( = 0)-CH(R1A)- általános képletű csoport; vagy
R1 jelentése
a) H, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben helyettesített aril-, adott esetben helyettesített arilakil-, adott esetben helyettesített heteroaril-, vagy adott esetben helyettesített heteroarilalkilcsoport;
b) -C(=O)R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, adott esetben helyettesített aril-, adott esetben helyettesített aralkil- vagy adott esetben helyettesített karbociklusos vagy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
c) -OR 8, ahol R8 jelentése H vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
d) -C( = O)NHR8, -NR9R10, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pOR8, -O(CH2)pOR8 vagy -O(CH2)PNR9R!0 általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 és 4 közötti egész szám; és ahol vagy
i) R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül H, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, adott esetben helyettesített aril- vagy adott esetben helyettesített heteroaril-csoport; vagy ii) R9 és R10 együttesen -(CH2)2-X1-(CH2)2- általános képletű csoportot képeznek, ahol X1 jelentése -0-, -Svagy -CH2- csoport;
R1A jelentése megegyezik R1 jelentésével;
R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül:
a) H, aril-, karbociklusos- vagy heterociklusoscsoport vagy -CN, CF3, -N02, -OH képletű vagy -OR 7általános képletű csoport, vagy bróm- vagy jódatom,
-O(CH2)pNR9R10, -OC( = 0)R7, -OC( = O)NR9R10,
-O(CH2)pOR8 általános képletű csoport vagy fluorvagy klóratom, -CH20R 8, -NR9R10, -NR8S( = 0)2R7, -NR8C( = O)R7, vagy -NR8C( = S)R7;
b) -CH2OR11, ahol R11 egy aminosavnak a
-13karboxicsoport hidroxicsoportja eltávolítása után kapott maradéka,
c) -NR8C( = O)NR9R10, -NR8C( = S)NR9R10,
-CO2R12, -C( = O)R12, -C( = O)NR9R10, -C( = S)NR9R10, -ch = nor12, -ch = nr7, -CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHR11 vagy -CH = NNR12R12A; ahol
R12 jelentése H, -OH vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport
-OC( = O)R7, -OC( = O)NR9R10, -OC(=S)NR9R10, -O(CH2)pNR9R10, -O(CH2)pOR 8, 6-10 szénatomot tartalmazó adott esetben helyettesített arilalkilcsoport, 6 - 10 szénatomot tartalmazó adott esetben helyettesített heterociklusos-alkil-csoport, adott esetben helyettesített karbociklusos csoport; R12A jelentése megegyezik R12 jelentésével;
d) -S(0)yR12, -(CH2)pS(0)yR7, -CH2S(0)yR11 ahol y jelentése 0, 1 vagy 2;
e) 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 - 8 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport; ahol
1) valamennyi alkil-, alkenil-, és alkinil csoport helyettesítetlen; vagy
2) valamennyi alkil-, alkenil-, és alkinil csoport 13, a következő csoportból választott helyettesítővel van helyettesítve: 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport; heterociklusos-, arilalkoxi-, hetero
-14cikulosos-alkoxi-, hidroxialkoxi-, alkoxi-alkoxi-, hidroxialkiltio-, alkoxi-alkiltio-csoport vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CN, -NO2, -OH csoport vagy -OR 7 általános képletű csoport;
- X2(CH2)pC( = O)NR9R10,-X2(CH2)pC( = S)NR9R10, -X2(CH2)p0C( = 0)NR9Rlo,-X2(CH2)pC02R7, -X2(CH2)pS(O)yR7,
-X2(CH2)pNR8C(=0)NR9R1 °,
- OC( = O)R7, -OC( = O)NHR12, -O-tetrahidropiranil, -NR9R,o; -NR8CO2R7, -NR8C( = O)NR9R10,
- NR8C( = S)NR9R10. -NHC( = NH)NH2) -NR8C( = O)R7, -NR8C( = S)R7, -NR8S( = O)2R7, -S(O)yR7, -CO2R12, -C( = O)NR9R10, -C( = S)NR9R10, -C( = O)R12,
-ch2or8,
-ch=nnr12rI2A, -ch=nor 12, -ch=nr7, -CH = NNHCH(N = NH)NH2,-S( = O)2NRI2R12A -P( = O)(OR 8)2, -or11 általános képletű csoport, egy 5-7 szénatomos monoszacharid csoport, amelyben valamennyi hidroxicsoport helyettesítetlen vagy a hidroxicsoportok helyén egymástól függetlenül H, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-oxi-csoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport állhat;
X2 jelentése -0-,-S- csoport vagy -NR8 általános képletű csoport;
Q jelentése -0-, vagy -S- vagy -NR6 általános képletű csoport;
-15R6 jelentése H, -SO2R7, -CO2R7, -C( = O)R7, -C( = O)NR9R10, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 - 8 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport; és vagy
i) valamennyi alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport helyettesítetlen; vagy ii) valamennyi alkil-, alkenil-, vagy alkinil-csoport egymástól függetlenül a fenti e) pontban az R2, R3, R4 és R5 helyettesítőkre megadott módon van helyettesítve;
Y jelentése
a) 1 - 3 szénatomot tartalmazó helyettesítetlen alkiléncsoport;
b) 1-3 szénatomot tartalmazó, R13 csoporttal helyettesített alkiléncsoport, ahol R13 jelentése R12 csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó tioalkil-csoport, halogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol
i) valamennyi 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport helyettesítetlen vagy ii) valamennyi 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 28 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport egymástól függetlenül a fenti e) pontban az R2, R3, R4 és R5 helyettesítőkre megadott módon van helyettesítve
c) a következő reakcióképes csoportok közül választott csoport -CH = CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -0-, -S-,
-S( = 0)-, -S( = 0)2, -C(R6)2-, -C = C(RI3)2-, -C( = 0)-,
-CN(R13)-, -C( = NOR12)-, -C(OR12)R12-, -C( = O)CH(R6)-, -CH(R6)C(O)-, -C( = NOR12)CH(R6)-, -CHR8C( = NOR12)-, -C( = O)N(R8)-, -N(R8)C( = O)-, -CH2Z-, -ZCH2-, és -CH2ZCH2-, ahol Z jelentése -C(R12)-, -0-, -S-, -CO2R12, -C( = NOR 12)- vagy -N(R12)- általános képletü csoport;
A1 és A2 jelentése H és Η; vagy Η és -OR 12 általános képletü csoport; vagy H és -SR12 általános képletü csoport; vagy H és - N(R12)2 általános képletü csoport; vagy
A1 és A2 együttesen =0 vagy =S képletü vagy =NR12 általános képletü csoport; és
B1 és B2 jelentése H és Η; H és -OR12; H és -SR ; H és -N(R12)2; vagy
B1 és B2 együttesen egy =0 vagy =S képletü vagy =NR12 általános képletü csoportot alkot, azzal a megkötéssel, az A1 és A2 és a B1 és B2 párok közül legalább az egyik együttes jelentése =0 csoport.
Előnyösek az olyan találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 R3 és R5 jelentése H. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben a -G-X-Y- általános képletü csoport jelentése -CH2N(R1)C( = 0), -C( = 0)N(R1)CH2, vagy -C( = 0)N(R1)C( = 0) általános képletü csoport.
Más előnyös vegyületekben a B és az F gyűrűk jelentése egymástól függetlenül adott esetben helyettesített fenilvagy piridil gyűrű. Előnyösek az olyan vegyületek is, ahol Q jelentése -NR6 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített
-17rövid szénláncú alkilcsoport. Bizonyos további előnyös megvalósítási módok szerint Y jelentése helyettesítetlen 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, -C( = O)- -(CH2)-, -S-, -O- vagy -CH = CH- képletű csoport.
A találmány előnyösen a (II) általános képletű izomer kondenzált pirrolokarbazolokra vonatkozik.
A találmány előnyösen a (III) általános képletű izomer kondenzált pirrolokarbazolokra vonatkozik.
A fenti általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R1, R3 és R5 jelentése hidrogénatom. Más előnyös vegyületekben A1 és A2 jelentését a következő csoportból választjuk: Η, Η; H, OH; H, -OCH3; H, -N(R12)2; előnyösek az olyan vegyületek, amelyekben B1 és B2 együttesen = 0 csoportot vagy =NR12 általános képletű csoportot képez, ahol R12 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, hidroxivagy metoxicsoport. Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport. Y jelentése előnyösen helyettesítetlen 1 - 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, -C( = 0)-, -CH2O-, -S-, -0- vagy -CH = CH- csoport. Még előnyösebbek az 1 - 4 táblázatokban meghatározott vegyületek.
A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítmények is. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek az 1, 2, 3 vagy 4 táblázatban meghatározott vegyületeket tartalmazzák.
Az előnyös, (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készít
-18mények egy vagy több trk kináz, a VEGFR kináz illetve a PDGFR aktivitását gátolják. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyászati készítmények is, amelyek növelik a trofikus faktor vagy a gerincben lévő ChAT aktivitását.
Előnyösek a prosztata rendellenességek, így például a prosztata rák és a jóindulatú prosztata megnagyobbodás kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények. Előnyösek az angiogén rendellenességek, így szolid tumoros rákos megbetegedések, endometriózis, diabéteszes retinopátia, pszoriázis, hemangiobIasztóma, a szem rendellenességeinek vagy a makuláris degeneráció kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények. Előnyösek a neoplázia, a reumatoid artritisz, a pulmonáris fibrózis, a mielofibrózis, a rendellenes sebgyógyulás, az ateroszklerózis és a resztenózis kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények is. Előnyösek az Alzheimer kór, az amiotrófiás laterális szklerózis, a Parkinson kór, a stroke, az iszkémia, a Huntington betegség, az AIDS által okozott demencia, az epilepszia, a szklerózis multiplex, a perifériális neuropátia valamint az agy és a gerinc sérüléseinek kezelésére illetve megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények.
A találmány tárgyához tartozik a trk kináz aktivitásának gátlására szolgáló eljárás is, amelynek során egy (I) általános képletű vegyületet olyan mennyiségben adagolunk az élőlénynek, amely elegendő a hatásos gátlás kiváltásához. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen gyulladás gátlására adagoljuk. A trk kináz inhibitor előnyösen trk A.
-19A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás prosztata rendellenességek kezelésére és megelőzésére, amelynek során egy ilyen kezelésre vagy a megelőzésre rászoruló élőlénynek egy (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk. A prosztata rendellenesség prosztata rák vagy jóindulatú prosztata megnagyobbodás.
A találmány tárgyához tartozik továbbá eljárás olyan angiogén rendellenességek kezelésére illetve megelőzésére, ahol a VEGFR kináz aktivitása hozzájárul a betegség létrejöttéhez, ahol az eljárás során egy (I) általános képletü vegyületet olyan mennyiségben adagolunk az élőlénynek, amely elegendő ahhoz, hogy az (I) általános képletü vegyület olyan mennyiségben kerüljön kapcsolatba az ér eredetű endoteliális szaporodási faktor receptorral, amely elegendő annak gátlásához. A találmány tárgya eljárás olyan angiogén rendellenességek kezelésére és megelőzésére, amelynek során az ilyen kezelésre vagy megelőzésre rászoruló élőlénynek egy (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk. Az angiogén rendellenesség előnyösen szolid tumoros rák, a szemet érintő rendellenesség, makuláris degeneráció, endometriózis, diabéteszes retinopátia, pszoriázis vagy hemangioblasztóma.
A találmány tárgya előnyösen olyan rendellenességek kezelésére illetve megelőzésére szolgáló eljárás, amelyek kialakulásához hozzájárul a PDGFR aktivitása, ahol az eljárás során egy (I) általános képletü vegyületet olyan mennyiségben adunk az élőlénynek, amely elegendő ahhoz, hogy a vérlemezkéböl származó szaporodási faktor receptor a gát
-20lást kiváltó mennyiségben érintkezzen az (I) általános képletű vegyülettel. A találmány tárgya más vonatkozásban eljárás patológiás rendellenességek kezelésére és megelőzésére, ahol az eljárás során ilyen kezelésre vagy megelőzésre rászoruló élőlénynek egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. A patológiás rendellenesség előnyösen neoplázia, reumatoid artritisz, pulmonáris fibrózis, mielofibrózis, rendellenes sebgyógyulás, ateroszklerózis vagy resztenózis.
A találmány tárgyát képezi az olyan rendellenességek kezelésére szolgáló eljárás is, amelyekre a trofikus faktorért felelős sejtek normálistól eltérő működése jellemző. Az eljárás során egy (I) általános képletű vegyületet olyan mennyiségben adunk az élőlénynek, amely elegendő ahhoz, hogy a trofikus faktor sejt receptor a működését serkentő mennyiségben érintkezzen az (I) általános képletű vegyülettel. A trofikus faktorért felelős sejtek aktivitása ChAT aktivitás. A találmány tárgya más vonatkozásban eljárás Alzheimer kór, amiotrófiás laterális szklerózis, Parkinson-kór, stroke, iszkémia, Huntington betegség, AIDS által okozott demencia, epilepszia, szklerózis multiplex, perifériális neuropátia illetve az agy vagy a gerinc sérüléseinek kezelésére, ahol az eljárás során az ilyen kezelésre vagy megelőzésre rászoruló élőlénynek egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a továbbiakban röviden (I) vegyületekként is említjük, más általános képletű vegyületekhez hasonlóan.
-21 Meghatározások
A következő kifejezések és meghatározások alatt a megadott jelentéseket értjük. A „stabil vegyület” vagy „stabil szerkezet” meghatározás alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek elég stabilak ahhoz, hogy megfelelő tisztaságban el lehessen különíteni őket a reakcióelegyből, és nehézség nélkül ki lehessen alakítani az ezeket tartalmazó hatásos gyógyászati formákat. A „helyettesített” kifejezés alatt azt értjük, hogy a meghatározott atomhoz kapcsolódó egy vagy több hidrogénatom helyett valamilyen csoport áll, amit „helyettesítőnek”, „szubsztituensnek” nevezünk, azzal a megkötéssel, hogy a helyettesített atom vegyértéke nem több az atomra jellemző értéknél és a helyettesítés stabil vegyületet eredményez.
Az „alkil” meghatározás alatt egyenes láncú, gyűrűs vagy elágazó láncú 1-8 szénatomot tartalmazó csoportot értünk, példaként említhetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izoamil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, oktil-, ciklopropil- és a ciklopentilcsoportot. Az alkilcsoportot tartalmazó csoportok, például az alkoxi-, alkoxikarbonil- és alkilaminokarbonil-csoportok alkilcsoportja alatt is a fentiekben meghatározott alkilcsoportot értjük. Előnyösek a rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek alatt olyan, a fentiekben definiált alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak.
Az alkilcsoportot tartalmazó csoportok, például az aralkil-, alkoxi-, arilalkoxi-, hidroxialkoxi-, alkoxi-alkoxi-, hidroxi-aIki11iο-, alkoxi-alkiltio-, alkiIkarboniΙ-oxi-, hidroxialkil
-22és aciloxicsoportok lehetnek helyettesítettek vagy helyettesítetlenek. A helyettesített alkilcsoport 1 - 3 egymástól függetlenül választott helyettesítőt, előnyösen hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkoxi-alkoxi-, adott esetben helyettesített arilalkoxi-rövid szénláncú alkoxi-, adott esetben helyettesített heteroarilalkoxi-rövid szénláncú alkoxi-, adott esetben helyettesített arilalkoxi-, adott esetben helyettesített heterociklusos-alkoxi-csoportot, halogénatomot, karboxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, mono- vagy di rövid szénláncú alkilamino-, dioxolán, dioxán, ditiolán, dition, furán, lakton vagy laktám csoportot hordoz.
Az „alkenil” meghatározás alatt egyenes láncú, ciklusos vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokat értünk, amelyek legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmaznak. Példaként említhetjük az etenil-, propenil-, 3-metilbutenil- és a ciklhexenilcsoportot. Az „alkinil” meghatározás alatt egyenes láncú, ciklusos vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokat értünk, amelyek legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmaznak. Az alkinil csoportokra példa az etinil, propinil-, 3-metil-butinil- és a ciklohexinilcsoportok.
Az acilcsoportot tartalmazó csoportok, például aciloxicsoport acilcsoportja alatt 1 - 6 szénatomot tartalmazó egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos alkanoilcsoportokat, például formil-, acetil-, propanoil-, butiril-, valeril-, pivaloil- és a hexanoil-csoportot értünk.
A „karbociklusos” meghatározás alatt olyan ciklusos csoportokat értünk, amelyek valamennyi gyúrűatomja szénatom. Ezek közé tartozik például a ciklopropil, ciklobutil-,
-23ciklopentiI-, ciklohexil-, cikoheptil- és a ciklooktilcsoport. A „heterociklus” és „heterociklusos” kifejezés alatt olyan gyűrűs csoportokat értünk, amelyek gyűrűje legalább egy heteroatomot, így például oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaznak. A heterociklusos csoportok lehetnek heteroarilvagy heteroalkilcsoportok.
Az „aril” kifejezés alatt 6-12 szénatomot tartalmazó aromás gyűrűs csoportokat értünk, így például fenil-, bifenilés naftilcsoportot. Előnyös arilcsoportok az adott esetben helyettesített fenil- és naftilcsoportok. A „heteroaril” kifejezés alatt olyan arilcsoportot értünk, amelyben egy vagy több gyűrűszénatom helyén heteroatom (azaz nem szénatom) , így oxigén-, nitrogén- vagy kénatom áll. Előnyös heteroarilcsoport a piridil-, pirimidinil-, pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, kinolinil-, izoki no I i n i I-, benzimidazolil-, tiazolil-, pirazolil- és a benzotiazolilcsoport. A „heteroalkil” kifejezés alatt olyan cikloalkilcsoportot értünk, amelyben egy vagy több gyűrű szénatom helyén heteroatom, így például oxigén-, nitrogén- vagy kénatom áll.
Az „aralkii” (vagy „arilkakil”) kifejezés alatt olyan 7-15 szénatomot tartalmazó csoportot értünk, amely egy arilcsoportot hordozó alkilcsoportot tartalmaz. Aralkilcsoportra példaként említhetjük a benzil-, feniletil-, benzhidril- és a naftilmetilcsoportot. A helyettesített aril, helyettesített heterociklusos és a helyettesített aralkii csoportok 1 - 3, egymástól függetlenül választott helyettesítőt hordoznak, ahol a helyettesítő előnyösen rövid szénláncú alkil-, hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, karboxi-, rövid szénláncú alkoxikarbonil-,
-24nitro-, amino-, mono- vagy di(rövid szénláncú alkiljaminocsoport vagy halogénatom.
Előnyös nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok a pirrolidinil-, piperidinil-, piperidino-, morfolinil-, morfolino-, tiomorfolino-, N-metilpiperazinil-, indolil-, izoindolil-, imidazol-, imidazolin-, oxazolin-, oxazol-, triazol-, tiazolin-, tiazol-, izotiazol-, tiadiazol-, triazin-, izoxazol-, oxindol-, indoxil-, pirazol-, pirazolon-, pirimidin-, pirazin-, kinolin-, izokinolin- és a tetrazolcsoport. Előnyös oxigéntartalmú heterociklusos csoportok a furanil-, tetrahidrofuranil-, piranil-, benzofuranil-, izobenzofuranil- és a tetrahidro-piranil-csoport. Előnyös kéntartalmú heterociklusos csoport a tienil-, tianaftil-, tetrahidrotieniI-, tetrahidrotiapiranil- és a benzotienil-csoport.
A „hidroxialkil” csoport olyan alkilcsoportot jelent, amelyhez egy hidroxicsoport kapcsolódik. A „hidroxialkoxi” csoport olyan alkoxi csoportot jelent, amelyhez egy hidroxicsoport kapcsolódik. A „halogén” meghatározás alatt fluor, klór, bróm és jódatomot értünk.
A „heteroarilalkil” kifejezés olyan arilalkil-csoportot jelent, amely heteroatomot tartalmaz az arilrészben heteroatomot tartalmaz. Az „oxi” kifejezéssel az oxigénatom jelenlétét jelezzük. Az „alkoxi” csoportok oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokat, a „karboniloxi” csoportok oxigénatomon keresztül kapcsolódó karbonilcsoportokat jelentenek.
A „heterocikloalkil” és a heterocikloalkoxi” kifejezések alatt olyan alkil- vagy alkoxicsoportokat értünk, amelyekben
-25az alkil részhez heterociklusos csoport kapcsolódik. Az „alkilkarboniloxi” kifejezés -O-C(=O)-alkil képletű csoportokat jelöl.
Az „alkiloxi-alkoxi” kifejezés alatt olyan alkoxicsoportokat értünk, amelyekben alkoxi helyettesítő kapcsolódik az alkil részhez. Az „alkoxi-alkiltio” meghatározás alatt olyan alkiltio csoportokat értünk (azaz -S-alkil képletű csoportokat), amelyekben az alkil részhez alkoxi helyettesítő kapcsolódik. A „hidroxi-alkiltio” kifejezés alatt olyan alkiltio (azaz S-alkil képletű) csoportokat értünk, amelyekben az alkil részhez hidroxicsoport kapcsolódik.
A „monoszacharid” meghatározás alatt a szokásnak megfelelően egy egyszerű cukor csoportot értünk. Az „aminosav” meghatározás alatt olyan molekulát értünk, amely tartalmaz amino- és karboxicsoportot is. Az aminosavak közé tartoznak az α-aminosavak; azaz a HOOC-CH(NH2)(oldallánc) általános képletű karbonsavak. Az aminosavak oldallánca lehet természetben előforduló vagy nem előforduló oldallánc. A nem természetes aminosavak oldallánca olyan csoport, amely a természetben előforduló aminosavak oldallánca helyén áll, például az aminosav származékokban. Erre vonatkozóan Id. például Lehninger, Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers Inc. 73-75 oldalak (1975), amit a jelen leírásba referenciaként beépítünk. Bizonyos megvalósítási módok szerint az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek olyan aminosav maradékot tartalmaznak, amelyeket az aminosavak karboxicsoportjában lévő hidroxicsoport eltávolítása után kapunk, azaz például -C( = O)CH(NH2)-(oldal
-26lánc) általános képletű csoportokat.
Az (I) általános képletű vegyületekben jelenlévő funkciós csoportok védett formában is jelen lehetnek. Előnyös védőcsoport a benziloxikarbonil (Cbz; Z) csoport és a terc-butoxikarbonil (Boc) csoport. További előnyös csoportokat ismertetnek a Greene, T. W. és Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesis” második kiadás, Wiley & Sons, 1991, amelynek a tartalmát referenciaként beépítjük a jelen leírásba.
A gyógyászati hatóanyagok biológiai hatásának leírására a biológiai rendszerekre, kísérletekre (esszékre) stb. szokásosan használt kifejezéseket a technika állásának megfelelő értelemben alkalmazzuk. A „hatás” szót a „működés” és a „túlélés” kifejezések módosítására alkalmazzuk, akár pozitív, akár negatív változásról van szó. A pozitív hatást „javulásnak”, a negatív hatást „gátlásnak” nevezzük.
A „javulás”, „növelés” szót a „működés” és a „túlélés” kifejezések módosítására akkor alkalmazzuk, amikor egy izomer kondenzált pirrolokarbazol vagy izoindolon vegyület pozitív hatást fejt ki egy trofikus faktorért felelős sejt működésére és/vagy túlélésére, a vegyület hiányában mutatott működéshez illetve túléléshez képest. A túléléssel kapcsolatban példaként említve - azonban a korlátozás szándéka nélkül a kolinerg neuronok túlélését, egy vegyület akkor javítja igazolhatóan a kolinerg neuronális populáció túlélési esélyeit a például sérülés, betegség, degeneratív állapotok és természetes elöregedés okozta pusztulással szemben, a vegyület jelenléte nélkül meglévő esélyekhez képest, ha a kezelt po
-27puláció mérhetően nagyobb időszak alatt fejt ki működést, mint a kezeletlen populáció.
A „gátlás” és „gátol” kifejezést alatt azt értjük, hogy egy bizonyos anyag valamilyen meghatározott válasza (például enzimaktivitása) mérhetően csökken az izomer kondenzált pirrolokarbazol vagy izoindol jelenlétében.
A „trk” rövidítéssel nagy affinitású neurotróp receptorok családját jelöljük, amely jelenleg trk A-t, trk B-t és trk C-t és más olyan membránnal asszociátumot képező proteint tartalmaz, amelyekhez egy neurotropin kötődhet.
A „rák” és „rákos” kifejezések alatt az emlősökben végbemenő rosszindulatú sejtszaporodást értjük. Példaként említhető a prosztata rák, a jóindulatú prosztata hiperplázia, a petefészek, az emlő, a tüdő és a hasnyálmirigy rákos elváltozásai, a vastag- és végbélrák, a limfómák, a leukémia, a vérképző szervek más ismert rosszindulatú megbetegedései és más ismert rákos megbetegedések.
A „neuron, „idegsejt család” és „idegsejt” kifejezések alatt - bár nem korlátozva ezekre - idegsejt fajták olyan heterogén populációját értjük, amelyek egy vagy több transzmitterrel és/vagy egy vagy több funkcióval rendelkeznek; ezek előnyösen a kolinerg és a szenzoros neuronok. A „kolinerg neuron” kifejezés alatt a központi idegrendszer (Central Nervous System, CNS) és a perifériás idegrendszer (Peripheral Nervous System, PNS) olyan neuronjait éretjük, amelyeknek a neurotranszmitterje az acetilkolin, ezekre példaként említhetjük a bazális előagy, a striatum és a gerincoszlop neuronjait. A „szenzoros neuronok” meghatározás alatt
-28neuronok olyan csoportját értjük, amelyekbe beletartoznak a környezeti ingerekre (pl. hőmérséklet, mozgás) adott válaszért felelős neuronok, a bőr, izom és ízületek neuronjai. Ilyen neuronokra példaként említhető a hátsó gyökér idegdúc, a dorsal root ganglion.
A „trofikus faktorért felelős sejt” alatt olyan sejtet értünk, amely rendelkezik olyan receptorral, amelyhez a trofikus faktor specifikusan kötődhet; példaként említhetők a neuronok (pl. a kolinerg és a szenzoros neuronok) és a nem neuronális sejtek (például a monociták és a neoplasztikus sejtek).
A „gyógyászatilag hatásos mennyiség” alatt egy jelen találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét értjük, amilyen mennyiségben a vegyület képes egy bizonyos rendellenességet megelőzni vagy tüneteit csökkenteni. Az ilyen rendellenességek közé tartoznak többek között az olyan kóros neurológiai rendellenességek, amelyek a fentiekben meghatározott receptorok rendellenes működésével hozhatók kapcsolatba; a megelőzés illetve kezelés magában foglalja a fenti receptorok működésének gátlását, serkentését vagy javítását azáltal, hogy egy (I) általános képletű vegyületet érintkezésbe hozunk egy fenti receptorral.
A „gyógyászatilag elfogadható” kifejezés alatt olyan vegyületeket, anyagokat, készítményeket és/vagy egységdózis formákat értünk, amelyek orvosi, gyógyszerészi megítélés szerint alkalmasak arra, hogy ember vagy állat szöveteivel érintkezzenek, és nem váltanak ki komoly mérgezést, irritációt, allergiás választ vagy egyéb gondot okozó komplikációt,
-29ésszerű előny/kockázat mérlegelés szerint.
A „gyógyászatilag elfogadható sók” alatt a találmány szerinti vegyületek olyan sóit értjük, amelyekben a vegyületet savas vagy bázisos só képzésével módosítottuk. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak többek között a bázisos csoportok, például aminok ásványi vagy szerves savakkal képzett sói; a savas csoportok, például karboxicsoport alkáli vagy szerves sói és hasonlók. A „gyógyászatilag elfogadható sók” közé tartoznak például a szokásos nem mérgező sók és az alapvegyület nem mérgező szervetlen vagy szerves savakkal képzett kvaterner ammonium sói. A szokásos nem mérgező sók közé tartoznak a szerves savakkal, például hidrokloriddal, hidrobromiddal, kénsavval, szulfaminsavval, foszfor savval, salétromsavval képzett sók, a szerves savakkal képzett sók közé tartoznak többek között az ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, sztearinsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, pamoilsavval, maleinsavval, hidroximaleinsavval, fenilacetilsavval, glutaminsavval, benzoesavval, szalicilsavval, szulfanilsavval, 2-acetoxibenztoesavval, fumársavval, tolulszulfonsavval, metánszulfonsavval, etán-diszulfonsavval, oxálsavval, izetionsavval és hasonlókkal képzett sók.
A jelen találmány szerint a gyógyászatilag elfogadható sókat kémiai módszerekkel állíthatjuk elő a bázisos vagy savas csoportot tartalmazó alapvegyületböl. Ezeket a sókat általában úgy állítjuk elő, hogy a vegyület szabad sav vagy bázis formáját a megfelelő bázis vagy sav sztöchiometrikus
-30mennyiségével reagáltatjuk vízben, megfelelő szerves oldószerben vagy ezek elegyében. A nem-vizes közeg előnyösen éter, etilacetát, etanol, izopropanol vagy acetonitril. Az alkalmazható sók felsorolását tartalmazza a Reminton’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1418. oldal (1985), aminek a tartalmát teljes egészében beépítettük a jelen leírásba.
Az „elövegyület” kifejezés alatt kovalens kötéssel kapcsolódó hordozókat értünk, amelyek a hatásos (I) általános képletű vegyületet vagy más jelen találmány szerinti vegyületet in vivo kibocsátják, ha az elővegyületet az emlősnek adagoljuk. Ismertek olyan elővegyületek, amelyekkel a gyógyszerkészítmények számos kedvező tulajdonsága (pl. oldhatóság, biológiai elérhetőség, gyárthatóság, stb.) javítható, így a jelen találmány szerinti vegyületek elővegyületek formájában is adagolhatok. A jelen találmány ezért az igényelt vegyületek elővegyületeire, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek alkalmazási eljárásaira is vonatkozik. A jelen találmány szerinti vegyületek, például az (I) általános képletű vegyületek elővegyületeit előállíthatjuk egy jelen találmány szerinti vegyület funkciós csoportjának olyan módosításával, amely módosítás akár szokásos módszerekkel, akár in vivo történő megszüntetésével az alapvegyületet kapjuk meg. Ennek alapján a jelen találmány szerinti vegyületek elővegyületei közé tartoznak az olyan vegyületek, amelyekben egy hidroxi-, amino- vagy karboxicsoporthoz egy olyan csoport kapcsolódik, amelyből az emlősnek történő adagolás után felszabadul a szabad hidroxil- vagy szabad
-31 amino-csoport vagy a karboxicsoport. Az ilyen csoportokra példaként említhetjük az alkoholos és amino funkciós csoportok acetát, formiát és benzoát származékait; az alkil-, karbociklusos-, aril- és alkilaril-észtereket, így például a metil-, etil-, propil-, izo-propil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklopropil-, fenil-, benzil- és feniletil-észtereket és hasonlókat.
Előállítási eljárások
A jelen találmány szerinti vegyületeket sokféle, a technika állásában jártas szakember által ismert úton előállíthatjuk. A vegyületeket előállíthatjuk például az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal vagy ezeknek a szakember számára megvalósítható változataival. A jelen találmánnyal kapcsolatban tárgyalt valamennyi eljárás bármilyen méretben megvalósítható, beleértve a milligrammos, grammos, több grammos, kilogrammos, több kilogrammos és a kereskedelmi és ipari méreteket.
A jelen találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikusan helyettesített szénatomot, ezért elkülöníthetők optikailag aktív vagy racém formában. Valamennyi egy szerkezeti képlettel meghatározott vegyület alatt a vegyület valamennyi királis, diasztereomer és racém formáját és geometriai izomerjét is beleértjük, hacsak nem jelezzük, hogy a képlet egy meghatározott sztereokémiái vagy izomer formára vonatkozik. A szakember által jól ismert, hogy hogyan lehet előállítani és elkülöníteni az optikailag aktív formákat. A sztereoizomerek elegyét szokásos módszerekkel választhatjuk el, például a racém formák kristályosításával,
-32szokásos, reverz-fázisú vagy királis kromatográfiával, előnyösen sóképzéssel, újrakristályosítással és hasonlókkal; királis előállítási eljárásokkal vagy királis vegyületekből kiindulva vagy az előállítani kívánt királis centrummal rendelkező vegyület célzott előállításával.
Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes csoportjai az előállítás során tartalmazhatnak védöcsoportokat. Az (I) általános képletű vegyületek aminosav-oldallánc helyettesítője benzoiloxikarbonil vagy terc-butoxikarbonil csoporttal lehet helyettesítve. A védőcsoportok, mint ilyenek ismert kémiai funkciós csoportok, amelyek szelektíven csatlakoztathatók és távolíthatók el a reakcióképes csoportokról, például a hidroxi- és a karboxicsoportokról. A vegyületekben azért alkalmaznak védőcsoportokat, hogy egy különben reakcióképes csoport semleges legyen az adott reakciókörülmények között. Bármilyen védöcsoport alkalmazható a jelen találmány értelmében. Előnyös védőcsoport a benziloxikarbonil (CbZ; Z) csoport és a terc-butoxikarbonil (Boc) csoport. Előnyös csoportok találhatók a következő irodalmi helyen: Greene, T. W. és Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesis” második kiadás, Wiley & Sons, 1991.
A jelen találmány szerinti vegyületek előállíthatok a következő reakcióvázlatokon bemutatott módon. Az imid vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
1. reakcióvázlat
Maleimid és a (II) általános képletű ciklusos-2-vinilszármazék cikloaddíciós reakciójával a (III) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyeket a technika állásából is
-33 mert eljárásokkal lehet dehidrogénezni (1. reakcióvázlat). A cikloaddíciós reakciót kivitelezhetjük oldószer nélkül, kb. 150 °C és kb. 200 °C közötti hőmérsékleten, vagy oldószerben, például toluol, xilol vagy klórbenzol jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, hozzáadott Lewis sav katalizátor jelenlétében vagy anélkül. A (II) általános képletű diéneket egy adott esetben helyettesített 2-lítio-indol vegyület és egy ciklusos, adott esetben helyettesített (hetero)aril-l-keton, például 1-indanon, 1-tetralon, 4-kromanon, 4-keto-4,5,6,7-tetrahidrotianaftalin reakciójával, például a Tetrahedron Lett. 26. kötet, 5935 oldal (1985) irodalmi helyen leírt módon, aminek a tartalmát referenciaként beépítjük a jelen leírásba.
A 2. reakcióvázlaton bemutatjuk a laktám izomerek, azaz az olyan vegyületek előállítását, amelyekben a -G-X-Wáltalános képletű csoport jelentése -C( = O)-N(R1 )-C(B1 B2)vagy -C(A1 A2)-N(R1 )-C( = O)- általános képletű csoport.
A (III) általános képletű diének és az etil-cisz-βcianoakrilátok cikloaddíciós reakciója olyan körülmények között, amelyeket az imidek 1. reakcióvázlat szerinti előállítására írtunk le, az (V) és (VI) általános képletű cianoészter tetrahidrokarbazol regioizomereket eredményezi. A kapott (V) és (VI) általános képletű regioizomereket a szokásos átkristályosítási és kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el. A tetrahidrokarbazol ciano-észtereket szokásos eljárásokkal, például 2,3-diklór-4,5-diciano-1,4-benzokinonnal dehidrogénezhetjük, a (VII) és a (Vili) általános képletű aromás karbazolok előállítására (2. reakcióvázlat). A (IX) és a (X) általános képletű laktámokat külön vagy együtt a nitril
-34észterek redukálószerekkel végzett reduktív ciklizációjával állíthatjuk elő, katalizátorként például Raney nikkel/H2, vagy aktív szénhordozóra felvitt palládiumoxid és palládium vagy platina katalizátort alkalmazva. A (IV) általános képletű imid származékok redukálásával a (IX) és (X) általános képletű laktám izomereket állíthatjuk elő, szokásos eljárások szerint, például cink amalgám-HCI, ecetsavban lévő cinkkel hidrid redukálószer, például lítium vagy lítium alumínium hidrid segítségével. A kapott laktám regioizomereket szokásos eljárásokkal, például átkristályosítással vagy kromatográfiával különíthetjük el.
Azok a vegyületek, amelyekben a -G-X-W- általános képletű csoport jelentése -CH(R'A)-C( = O)-N(R')- vagy -N(R1 )-C( = O)-CH(R1 A)-általános képletű csoport valamint azok, amelyekben a -G-X-W- általános képletű csoport jelentése laktám vagy imid, ismert eljárások szerint állíthatók elő, például az 5 616 724 vagy 5 801 190 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, amelyeknek a tartalmát referenciaként teljes egészében beépítjük a jelen leírásba.
3. reakcióvázlat
A B vagy F gyűrűben heteroarilcsoportot tartalmazó vegyületeket a 3. és 4. reakcióvázlaton bemutatott eljárások szerint állíthatjuk elő. Az indol fenilgyűrűje helyén állhat egy heterociklusos csoport is, többek között 7-azaindol.
4. reakcióvázlat
A kapott, az 1. reakcióvázlaton szereplő (l-i) általános képletű alkohol-származékok vízelvonással (II) általános kép
-35letü vegyületekké alakíthatók, a technika állásából ismert reakciókörülmények között, így például acetonos sósavval vagy benzolos p-toluol-szulfonsavval, a (II) általános képletű diéneket előállíthatjuk palládiummal katalizált „kereszt kapcsolásos” módszerrel is; egy megfelelő bróm-, jód- vagy trifluormetán-szulfonát származékot egy 2-ón- vagy 2-bórsav indollal kapcsolva, az 5. reakcióvázlaton bemutatott módon.
5. reakcióvázlat
A (III) általános képletű, tetrahidrokarbazol cikloaddíciós adduktokat szokásos módszerekkel dehidrogénezhetjük, például 2,3-diklór-4,5-diciano-1,4-benzokinonnal; így a (IV) általános képletű aromás karbazol-származékokat kapjuk (1. reakcióvázlat).
6. reakcióvázlat
A 6. reakcióvázlaton bemutatunk egy alternatív eljárást a (X) általános képletű laktám izomerek előállítására. Egy adott esetben helyettesített (II) általános képletű diént oxalilkloriddal és egy alkohollal reagáltatva előállítjuk a (XIX) általános képletű ketoésztereket. A szakember számára a technika állásából ismert olefinezési reakciókkal, így például egy (XIX) általános képletű keton és egy dietil-ciano-metilfoszfonát reakciójával (XX) általános képletű cianoésztert kapunk. Palládium katalizátor alkalmazásával illetve oxidatív reakciókörülmények között végzett aromás gyűrúzárással (XXI) illetve (Vili) általános képletű cianoészter karbazolokat kapunk (2. reakcióvázlat). Reduktív gyűrűzárással a (X) általános képletű laktámokat kapjuk.
Az olyan találmány szerinti (IV), (IX) vagy (X) általános
-36képletű vegyületekbe, amelyekben Y jelentése -CH2- csoport, a 7. reakcióvázlaton bemutatott eljárással további helyettesítőket is bevihetünk.
7. reakcióvázlat
Az olyan vegyületeket, amelyekben Re jelentése hidrogénatom, alkilezhetjük bázis (például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidridek, -alkoxidok, -hidroxidok vagy szerves lítium vegyületek jelenlétében) jelenlétében egy R6L általános képletü vegyülettel - ahol L jelentése kilépő csoport, így például halogénatom - reagáltatva. A kapott pirrolokarbazolok egy adott esetben helyettesített alkilcsoportot tartalmazhatnak például az indol nitrogénatomhoz kapcsolódva, Id. például a IV-20 és IV-41 vegyületeket. A (IV), (IX) és (X) általános képletü vegyületeket, amelyekben R6 jelentése hidrogénatom, Michael reakciókörülmények között bázis, így például DBU és egy Michael akceptor, így például egy akrilsavszármazék vagy acetonitril segítségével IV-20, IV-21 illetve IV-22 vegyietekké alakíthatjuk. Az ilyen típusú reakciókat a 8. reakcióvázlaton szemléltetjük.
8. reakcióvázlat
A halogénszármazékokkal, így például a brómmal helyettesített IV-9 általános képletü vegyületekkel tovább módosíthatjuk az indol gyűrűt, amint azt a 9. és a 10. reakcióvázlaton bemutatjuk.
9. reakcióvázlat
Palládium katalizátor jelenlétében végzett Heck reakcióval a (IV-9) általános képletü vegyületekből kiindulva, kapcsoló vegyületként egy vinil-aril- vagy -heteroaril
-37 származékot, akrilsav-származékot vagy akril-nitriIt alkalmazva előállíthatjuk a IV-36, -37, -39 és -43 képletü vegyületeket. A vinilszármazékok redukálásával előállíthatjuk a IV-38 és -40 képletü alkán-származékokat, reduktív körülmények között, például hidrogén atmoszférában, szénhordozóra felvitt palládium katalizátor jelenlétében.
0. reakcióvázlat
A találmány további jellemzőit a leírás következő részével és a példákkal tesszük egyértelművé. A példákat a találmány bemutatásának céljából közöljük, a korlátozás szándéka nélkül.
Példák
A következő rövidítéseket alkalmazzuk:
TETRAHIDROFURÁN
BuLi
NMP
DMSO
CDCI3
RaNi
TLC
EtOAc
TBAF kb.
psi mm °C tetrahidrofurán, butil-lítium, N-metil-pirrolidinon, dimetilszulfoxid, deutero-kloroform, Raney nikkel, vékonyréteg kromatográfia, etilacetát, tercbutilammónium fluorid, körülbelül, pond/négyzet inch, Hgmm, Celsius fok,
d duplet,
dd egy vagy több duplet,
t triplet,
m multiplet,
eq ekvivalens,
g gramm,
mg mg,
ml milliliter,
H hidrogén vagy hidrogének,
hr óra,
M mólos,
min perc,
MHz megaherz,
op. olvadáspont,
MS tömegspektroszkópia,
nmr NMR magmágneses rezonancia spektroszkópia.
1. példa (IV-1) vegyület
1. lépés: l-ia intermedier [Y = CH2, R2=R4=H, R6=H (2-(1-hidroxi)-indanil)-indol)]
4,0 g (34,1 mmól) indol 200 ml-es tetrahidrofurános oldatához -78 °C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként, 15 perc alatt hozzáadtunk 34,1 mmól butil-lítiumot, 13,7 ml 2,5 mólos hexános oldatban. 30 percen át kevertük, szén-dioxid gázt vezettünk át az oldaton 10 percen keresztül, majd a ki
-39tisztult oldatot hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, ezután fele térfogatra pároltuk be csökkentett nyomáson. A tetrahidrofurán mennyiségét 200 ml-re kiegészítettük, majd -78 °C-ra lehűtöttük. Lassanként hozzáadtunk 34,1 mmól terc-butil-lítiumot, 20 ml 1,7 mólos hexános oldatban, miközben a hőmérsékletet -68 °C alatt tartottuk. Ezután 2 órán át -78 °Con kevertük. Hozzáadtunk 5,0 g (37,4 mmól) 1-indanont 25 ml tetrahidrofurános oldatban, az elegyet 1 órán át kevertük, 5 ml víz hozzáadásával megbontottuk, majd 250 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntöttük. Az elegyet 1 x 200 ml éterrel extraháltuk, 100 ml telített ammónium-kloriddal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, amit csökkentett nyomáson bekoncentrálva olajos terméket kaptunk. Ezt dietil-éter-hexán elegyből átkristályosítva 5,1 g (63 %) l-i-a vegyületet kaptunk. Op.: 123-124 °C. 1H NMR (CDCIg) δ: 2,3-2,5 (m, 1H), 2,55-2,7 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,05-7,04 (m, 7H), 7,5 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).
2. lépés: Ha intermedier [Y=CH2, R2 * = R4 *=H, R6=H (2-(1-i nden i I )-i ndo I)]
4,0 g (16,1 mmól) la vegyület 50 ml acetonos oldatához hozzáadtunk 5 ml 2 N sósavat. 15 percen át szobahőmérsékleten kevertük, vizet adtunk hozzá és a kivált csapadékot leszűrtük, vízzel alaposan mostuk, szárítottuk. 3,7 g (100 %)
Ha intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában.
1H NMR (CDCI3): δ 3,6 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,17,5 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,35 (bs,
1H). MS (ES+) m/e 254 (M+23).
-403. lépés: Illa intermedier (Y=CH2, R2=R4 *=H, R6=H)
660 mg (2,9 mmól) Ha intermedier és 550 mg (5,7 mmól) maleimid keverékét 10 cm-es lezárt reakciós edényben 180-190 °C-on 30 percen át kevertük. Körülbelül 50-60 °C-ra hútöttük, majd 3 ml metil-alkoholt adtunk hozzá. A terméket eldörzsölés után összegyűjtöttük, 880 mg (92 %) Illa vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 210214 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,1-3,4 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,35 (d, 1H), 6,9-7,4 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 11,05 (s, 1H), 11,25 (s, 1H). MS(ES'): m/e 327 (m - 1).
4. lépés: IV-1 vegyület
500 mg (1,52 mmól) Illa intermedier 60 ml toluolos szuszpenziójához egy adagban hozzáadtunk 865 mg (3,81 mmól) szilárd 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont. Az oldatot 60-65 °C-on tartottuk 6 órán keresztül. Jeges fürdőben lehűtöttük, a kivált csapadékot leszűrtük, 20 ml metil-alkoholban szuszpendáltuk, majd leszűrtük. Acetonból történő átkristályosítás után 350 mg (71 %) IV-1 vegyületet kaptunk sárga szilárd anyag formájában. Op.: >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4,38 (s, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,45-7,5 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,15 (s, 1H), 12,15 (s, 1H). MS(FAB). m/e 324 (m+). Elemanalízis a C2iHi2N202.0,7H20 összegképletre: számított: C, 74,86; H, 4,01; N, 8,31; talált: C, 74,85; H, 3,62; N 8,52.
2. példa
IV-2 vegyület
IV-1 vegyület 2 ml NMP-s oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 10 mg 95 %-os nátriumhidridet. A reakcióelegy színe narancssárgáról zöldre változott. 0,5 óra elteltével vizet adtunk hozzá, és a kapott vörös színű csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 7,34 (t, 1H, 7,45 (t, 1H), 7,6-7,75 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,95 (d, 1H). MS(ES'): m/e 337 (m-1).
3. példa
IX-1 vegyület
1. lépés: Va intermedier (Y = CH2, R2=R4=H, R6=H)
2,0 g (8,7 mmól) Ha intermedier és 3,3 g (26,0 mmól) etil-cisz-3-cianoakrilát elegyét gömblombikban nitrogén átáramoltatás közben, 190 °C-on 1 órán át kevertük. Szobahőmérsékletre hűtöttük, 10 ml metil-alkoholt adtunk hozzá és további 0,5 órán át kevertük. Az oldatot egy éjjelen át fagyási hőmérsékleten tartottuk, és a kivált csapadékot leszűrve 880 mg (28 %) Va intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában. ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 1,28 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,00-3,08 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,97-7,09 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 357,379 (M + 1, M + 23).
-421b lépés: Az 1a lépésben kapott metanolos réteget csökkentett nyomáson bekoncentrálva olajos terméket kaptunk, a cianoakrilát fölöslegét Kugelrohr desztillációval eltávolítottuk (hőmérséklet 80 °C, 1 mm). A maradékot éterrel eldörzsölve sárga szilárd terméket kaptunk, amit összegyűjtöttünk. Az NMR vizsgálat szerint Va és Via (Y = CH2) izomerek 2:1 arányú elegyét kaptuk. MS (ES+) m/e 357,379 (M + 1, M + 23).
2. lépés: Vila intermedier (Y=CH2, R2=R3 4 *=H, R6=H)
650 mg (1,8 mmól) 1a lépésben kapott Via intermedier 60 ml toluolos oldatához egy részletben hozzáadtunk 1,05 g (4,6 mmól) szilárd 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont. Az oldatot 65 °C-os olajfürdőn tartottuk 6 órán keresztül. Fagyási hőmérsékletre hűtve a kapott csapadékot leszűrtük és 20 ml metil-alkoholban szuszpendáltuk. Szűrés után 620 mg (98 %) sárga szilárd terméket kaptunk. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,18 Hz, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,54-7,63 (m, 2H), 7,71-7,78 (m, 2H), 8,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,22 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 353,375 (M + 1, M + 23).
3. lépés: IX-1 vegyület
500 mg (1,4 mmól) a 2. lépésben kapott Vila intermedier 40 ml dimetil-formamidos oldatához hozzáadtunk egy kis spatulányi Raney-nikkel katalizátort, és az elegyet 60 psi nyomáson Parr készülékben 24 órán át hidrogéneztük, amíg a
-432:1 arányú etil-acetát:hexánnal végzett vékonyrétegkromatográfia szerint a reakció befejeződött. Az oldatot celiten leszűrve eltávolítottuk a katalizátort, majd csökkentett nyomáson bekoncentráltuk. A kapott szilárd terméket metil-alkohollal eldörzsöltük, leszűrtük, szárítottuk és így 325 mg (71 %) IX-1 vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4,30 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,727,76 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,51-8,54 (m, 2H), 11,92 (s, 1H). MS(FAB): m/e 311 (m + ).
4. példa
X-1 vegyület
1. lépés: Villa intermedier (Y = CH2, R2=R4=H, R6=H)
A 3. példa 1b lépésében kapott Va és Via képletű ciano-észter izomerek keverékéből 880 mg-ot (2,3 mmól-t) 50 ml toluolban szuszpendáltunk, majd egy részletben hozzáadtunk 1,3 g (5,6 mmól) szilárd 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont. Az oldatot 65 °C-os olajfürdőn tartottuk 6 órán keresztül. Fagyási hőmérsékletre hútöttük, a kivált csapadékot leszűrtük, 20 ml metil-alkoholban szuszpendáltuk, és a csapadékot leszűrve 700 mg (88 %) terméket kaptunk. NMRes vizsgálat szerint ez a termék a (Villa) és a (Vila) képletű ciano-észter-karbazol izomereket körülbelül 2:1 arányban tartalmazta.
’H NMR. MS (ES+) m/e 353 (M + 1). Ezt a keveréket közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
2. lépés: X-1 vegyület
Az 1. lépésben kapott (Villa) és (Vila) képletű ciano-észter izomerekből 700 mg-ot (2,0 mmól) bemértünk 40 ml dimetil-formamidba, majd egy teljes spatulányi Raney-nikkel katalizátort adtunk hozzá. Az elegyet 60 psi nyomáson hidrogéneztük Parr készülékben 24 órán keresztül, amíg a 2:1 arányú etil-acetát:hexán eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfia a reakció befejeződését mutatta. Az oldatot celit segédanyagon keresztül leszűrve eltávolítottuk a katalizátort, majd csökkentett nyomáson bekoncentráltuk. A terméket metil-alkohollal eldörzsöltük, szűrtük, szárítottuk. 550 mg (89 %) fehér szilárd terméket kaptunk. NMR-es elemzés szerint a kapott termék a X-1 és a IX-1 vegyületek 2:1 arányú elegye volt. A X-1 vegyületet szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával elkülönítettük, toluoktetrahidrofuránnal eluálva, a tetrahidrofurán arányát 30 %-ról 50 %-ra növelve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomáson bekoncentráltuk. A terméket leszűrtük és metil-alkohollal eldörzsöltük. Op.: >300 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64-7,7 7,1 (m, 2H), 8,53-8,56 (s, 2H), 9,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H). MS (ES + ): m/e 311 (M + 1).
5. példa
111-1 vegyület
1. lépés: l-ib intermedier [Y = CH2, R2=R4=H, R5 6=H (1-meti 1-2-((1 -hidroxi)-indanil)]-indol)]
-453,0 g (22,9 mmól) 1-metilindol 20 ml éteres oldatához lasan hozzáadtunk 9,6 ml (24,1 mmól) butil-lítiumot. Az oldatot keverés közben 4 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraltuk, szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 10 ml éterben oldott 1-indanont. 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldatot 30 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntöttük. Az éteres réteget 2 x 20 ml vízzel, 2 x 20 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. 2:1 arányú éter-hexán eleggyel eldörzsölve 3,7 g (62 %) Ib vegyületet kaptunk. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 2,5-2,6 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,9-3 (m, 1H), 3,13,2 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 2H), 7,45-7,5 (m, 7H).
2. lépés: 1-Metil-2-(1-indenil)-indol (llb intermedier) 500 mg (1,9 mmól) l-ib intermedier acetonos oldatához lassan, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2 N sósavat. 2 óra elteltével vizet adtunk a reakcióelegyhez, és a kivált csapadékot leszűrtük, vízzel alaposan mostuk és szárítottuk. 445 mg (96 %) llb intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: >250 °C. 1H NMR (CDCI3): δ 3,66 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,15-7,4 (m) 7,5-7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H). MS (ES1) m/e 245 (M - 1).
3. lépés: III-1 vegyület (lllb intermedier, Y = CH2,
R2 = R3 4 *=H, R6=H)
380 mg (1,6 mmól) llb vegyület és 190 mg (1,9 mmól) maleimid elegyét lezárt reakcióedényben 30 percen keresztül
-46180 °C-on tartottuk. Az elegyet hagytuk 60 °C alá lehűlni, majd 3 ml metil-alkoholt adtunk hozzá. Eldörzsölés után leszűrtük a terméket, így 450 mg (82 %) fehér szilárd anyagot kaptunk. Op.: 205-210 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2,9-2,95 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,9 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,05 (s, 1H). MS (ES) m/e 341 (M - 1).
6. példa
IV-3 vegyület
330 mg (1,0 mmól) az 5. példában kapott 111-1 vegyületet 50 ml tolulban szuszpendáltunk, majd egy részletben hozzáadtunk 550 mg (2,5 mmól) szilárd 2,3-d i k I ór-5,6-diciano-1,4-benzokinont. Az oldatot 4 órán át visszafolyatási hőmérsékleten tartottuk. Jeges fürdőben lehűtöttük, a kivált csapadékot leszűrtük, 20 ml metil-alkoholban szuszpendáltuk. Szűrés után 280 mg (86 %) sárga szilárd terméket kaptunk. Op.: > 262-265 °C. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,4 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 11,1 (s, 1H). MS (ES) m/e 337 (M - 1).
7. példa
IV-4 vegyület
1. lépés: llc intermedier (Y = 0Η2, R2=H, R4=5-Br, R6=H).
A vegyületet a la-lla vegyületekre leírt eljárással állítottuk elő, 10,0 g (85,3 mmól) indol és 19,0 g (90 mmól) 5-bróm-1-indanon reagáltatásával. Nyers termékként a le alko
-47hol intermediert kaptuk, sötét színű olajos maradék formájában, amit 250 ml acetonban oldottunk, hozzáadtunk 25 ml 2 N sósavat, majd 50 ml vizet. 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az elegyet vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos réteget vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bekoncentráltuk. A terméket dietil-éterrel eldörzsöltük, szűrtük és így 8,7 g llc intermediert kaptunk. 1H NMR (CDCh): δ 3,56 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 8,26 (s, 1H). MS(ES+): m/e 311 (m + 1).
2. lépés: lile intermedier (Y = CH2, R2=H, R3 4 *=5-Br, R6 = H)
A vegyületet ugyanúgy állítottuk elő, ahogy a le vegyületet, 300 mg (0,97 mmól) llc és 300 mg (3,1 mmól) maleimid reagáltatásával. 210 mg (57 %) lile intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában. 1H NMR (DMSO-d6): 6 3,72-2,80 (m, 1H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 6,95-7,206 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,66-7,75 (m, 2H), 10,69 (s, 1H), 11,33 (s, 1H). MS(ES + ): m/e 407 (m + ).
3. lépés: IV-4 vegyület
A vegyületet ugyanúgy állítottuk elő, mint a IV-1 vegyületet, 160 mg (0,4 mmól) lile vegyület és 228 mg (1,0 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon reagáltatásával.
-48158 mg (100 %) IV-4 vegyületet kaptunk sárga szilárd anyag formájában. 1H NMR DMSO-de): δ 4,34 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,73-7,82 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 11,18 (s, 1H), 12,18 (s, 1H). MS(ES): m/e 402 (m - 1).
8. példa
IV-5 vegyület
1. lépés: l-id intermedier [Y = CH2CH2, R2 *=R4 *=H, R6=H (2-( 1 -hidroxi-1,2,3,4-tetrah i dronaft i I) -i nd οI)]
Ezt a vegyületet ugyanúgy állítottuk elő, mint az l-ia vegyületet, 15 g (132 mmól) indol és 20 g (139 mmól) 1tetralon reagáltatásával. 18 g (46 %) Id intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában. 1H NMR (CDCh): δ 1,84-1,93 (m, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,17-2,35 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,88-2,92 (, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,13-7,19 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).
2. lépés: lld intermedier [Y = CH2CH2, R2=R4=H, R6 = H (2-[1 -(3,4-dih idronafti l)]-i ndol)] g (57 mmól) l-id alkohol 150 ml acetonos oldatához 3 ml 2 N sósavat adtunk. 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vizet adtunk hozzá a vegyület kicsapására. A csapadékot leszűrtük, szárítottuk és így 14 g (100 %) lld intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában. 1H NMR (CDCI3): δ 2,39-2,46 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 6,38 (t, 1H),
6,59 (s, 1H), 7,09-7,25 (m, 5H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,61 (d,
-491H), 8,11 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 246 (M + 1).
3. lépés: Ilid intermedier (Y = CH2CH2, R2=R4=H, R6=H)
330 mg (1,4 mmól) lld dién és maleimid elegyét 1 órán át 190 °C-on kevertük. A reakcióelegyet lehütöttük, 50 ml etilacetátban oldottuk, majd a maleimid fölöslegének eltávolítására többször mostuk forró vízzel. Az etil-acetátos réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk, bekoncentráltuk, és a kapott szilárd anyagot vákuumban 80 °C-on szárítottuk. 425 mg (89 %) Ilid vegyületet kaptunk. MS (ES') m/e 341 (M - 1).
4. lépés: IV-5 vegyület
A Ilid imid intermediert 10 ml toluolban szuszpendáltuk, majd egy részletben hozzáadtunk 160 mg (0,7 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont. A reakcióelegyet 6065 °C-on tartottuk 16 órán át. A szuszpenziót bekoncentráltuk, és a terméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilikagél, etil-acetát:hexán 1:1). 90 mg sárga szilárd anyagot kaptunk. 1H NMR δ 2,81 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,40-7,54 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 11,10 (s, 1H), 11,85 (s, 1H). DMS0-d6, 300 MHz: δ MS (ES') m/e 337 (M - 1).
9. példa
IV-6 vegyület
1. lépés: l-ie intermedier [Y = CH2CH2, R2=5-OCH3, R4=H, R6=H (2-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftil)-5-metoxi-
-50i ndo I)]
Az l-ie intermediert ugyanúgy állítottuk elő, mint az l-ia vegyületet, 5,0 g (34 mmól) 5-metoxiindol és 5,3 g (34 mmól) 1-tetralon reagáltatásával. 6,2 g (62 %) l-ie intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában. 1H NMR (CDCI3): δ 1,84-1,90 (m, 1 H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,13-7,25 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 8,31 (s, 1H).
2. lépés: He intermedier [Y = CH2CH2, R2=5-OCH3, R3 4 *=H, R6 = H (2-(1-(3,4-dihidronaftil)]-5-metoxiindol)]
300 mg (1,0 mmól) l-ie alkohol 10 ml acetonos oldatához 1 ml 2 N sósavat adtunk. 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a csapadék kiválás megindítására vizet adtunk hozzá. A csapadékot leszűrtük és szárítottuk, 200 mg (73 %) He vegyületet kaptunk vörös szilárd anyag formájában. 1H NMR (CDCI3): δ 2,41-2,45 (m, 2H), 2,81-2,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,35 (m, 1 H), 6,52 (s, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,12-7,25 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 276 (M + 1).
3. lépés: lile intermedier (Y = CH2CH2, R2=5-OCH3, R4=H, R6=H)
A vegyületet ugyanúgy állítottuk elő, mint a Illa vegyületet, 150 mg (0,54 mmól) He vegyület és 105 mg (1,1 mmól) maleimid reagáltatásával. 100 mg (50 %) lile vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. MS (ES+) m/e (M + 1).
4. lépés: IV-6 vegyület
A vegyületet ugyanúgy állítottuk elő, mint a IV-1 vegyületet, 80 mg (0,22 mmól) a 3. lépésben kapott lile imid és 3 ml dioxánban oldott 103 mg (0,45 mmól) 2,3-dikiór-5,6-diciano-1,4-benzokinon reagáltatásával. 75 mg (95 %) terméket kaptunk. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,82 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,36-7,59 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 11,69 (s, 1H). MS (ES‘) m/e 367 (M - 1).
10. példa
IV-7 vegyület
1. lépés: l-if intermedier [Y=CH2CH2, R2 *=H, R4 *=6OCH3, R6=H (2-(1 -hidroxi-1,2,3,4-(6-metoxi)-tetrahidronaftil)2-indol]
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint az l-ia intermediert, (7,0 g (59,8 mmól) indol és 11,6 g (65,8 mmól) 6-metoxi-1-tetralon reagáltatásával. 12,7 g (73 %) l-if intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában. 1H NMR (CDCIs): δ 1,83-2,01 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,67-6,73 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,40 (bs, 1H).
2. lépés: llf intermedier [Y = CH2CH2, R2=H, R4=6-OCH3,
R6=H (2-(6-metoxi-(3,4-dihidronaftil))-2-indol)]
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint a Ha vegyületet, 300 mg (1,03 mmól) l-if intermedier és
-523 ml 2 N sósav reagáltatásával. 280 mg (100 %) llf vegyületet kaptunk fehér hab formájában. 1H NMR (CDCI3): δ 2,37-2,43 (m, 2H), 2,78-2,85 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 8,10 (bs, 1H). MS (ES+) m/e 276 (M + 1).
3. lépés: lllf intermedier (Y=CH2CH2, R2=H, R4 *=6-OCH3, R6=H)
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint a Illa vegyületet, 250 mg (0,91 mmól) llf intermedier és 265 mg (2,7 mmól) maleimid reagáltatásával. 225 mg (67 %) lllf vegyületet kaptunk fehér hab formájában. 1H NMR (CDCI3): δ 1,60-1,72 (m, 2H), 2,70-2,9 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1-7,35 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 8,0 (d, 1H). MS (ES_) m/e 371 (M - 1).
4. lépés: IV-6 vegyület
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint a IV-1 vegyületet, 35 mg (0,094 mmól) a 3. lépésben kapott lllf imid és 54 mg (0,237 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon reagáltatásával. 31 mg (85 %) IV-6 vegyületet kaptunk sárga szilárd anyag formájában. 1H NMR (DMSOd6). δ 2,80 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 7,03 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,87 (d,
1H), 11,05 (s, 1H), 11,76 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 369 (M + 1), 391 (M + 23).
11. példa
IV-8 vegyület
1. lépés: l-ig intermedier [Y=CH2CH2, R2 *=6-OCH3, R4 *=5-(2-etoxi)-etoxi), R6=H]
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint az l-ia intermediert, 1,5 g (9,8 mmól) 6-metoxiindol és 2,35 g (10,0 mmól) 5-[(2-etoxi)-etoxi]-1-tetralon reagáltatásával. 1,8 g (47 %) l-ig intermediert kaptunk fehér szilárd anyag formájában. 1H NMR (CDCI3): δ 1,23 (t, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,10-2,32 (m, 4H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,02 (m, 1H), 6,72-6,80 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,41 (bs, 1H).
2. lépés:
llg intermedier [Y=CH2CH2, r2=6-OCH3, R4=5-(2-etoxi)etoxi), R6=H]
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint a Ha vegyületet, 200 mg (0,52 mmól) lg intermedier és 2 ml 2 N sósavi reagáltatásával. 175 mg (95 %) llg intermediert kaptunk fehér por formájában. 1H NMR (CDCI3): δ 1,25 (t, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,81-3,85 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,49 (s,
1H), 6,76-6,86 (m, 3H), 7,02-7,15 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,97 (bs, 1H). MS (ES+) m/e 364 (M + 1).
3. lépés: Illg intermedier [Y=CH2CH2, R2=6-0CH3, R4=5-(2-etoxi)-etoxi), R6 = H]
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint a Illa vegyületet. 100 mg (0,29 mmól) llg vegyületet és 55 mg (0,58 mmól) maleimidet reagáltatva 55 mg (41 %) lllg vegyületet kaptunk fehér hab formájában. 1 MS (ES‘) m/e 459 (M - 1).
4. lépés: IV-8 vegyület
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint a IV-1 vegyületet. 50 mg (0,11 mmól) a 3. lépésben kapott lllg imid és 54 mg (0,24 mmól) 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon reagáltatásával 45 mg (90 %) IV-8 vegyületet kaptunk. 1H NMR (DMS0-d6): δ 1,13 (t, 3H), 2,77 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,51 (q, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 1,04 (s, 1H), 11,65 (s, 1H). MS (ES') m/e 455 (M - 1).
12. példa
IV-9 vegyület mg (0,15 mmól) IV-4 vegyület 2 ml dimetilformamidos oldatához hozzáadtunk 31 mg (0,18 mmól) NBS-t, majd 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 3 ml metil-alkohollal eldörzsöltük, a csapadékot leszűrtük és metil-alkohollal mostuk. 55 mg (89 %) IV-9 vegyületet kaptunk sárga szilárd anyag formájában. Op.: >300 °C. *H NMR
-55(DMSO-d6, 300 MHz): δ 2,82 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 7,43-7,53 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 12,05 (s, 1H). MS (ES ) m/e 416 (M - 1).
13. példa
X-2 vegyület
1. lépés:
1,0 g (4,1 mmól) ll-d intermedier (2-[1-(3,4-dihidronaftil)]-indol) és 2,0 g (16,0 mmól) cisz-3-ciano-etilakrilát elegyét 1 órán át 190 °C-on kevertük. Szobahőmérsékletre hűtöttük, 10 ml metil-alkoholt adtunk hozzá és további 0,5 órán át kevertük. A kivált csapadékot leszűrtük, 1,2 g (79 %) fehér szilárd anyagot kaptunk. A termék a két izomer 1:1 arányú elegye volt. Op.: >300 °C. MS (ES+) m/e 371 (M + 1). Az intermediert közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
2. lépés: 500 mg (1,35 mmól) az 1. lépésben kapott izomer elegy 50 ml toluolos oldatához 678 mg (3,0 mmól) szilárd 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinont adtunk egy részletben. Az elegyet 18 órán át 60-65 °C-on tartottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott anyagot 75 ml etil-acetátban oldottuk, 2 x 50 ml 2 N nátrium-hidroxiddal, 2 x 50 ml vízzel, 2 x 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Bepárlás után 480 mg (97 %) terméket kaptunk, ami a 3-ciano- és 4-ciano-izomerek 1:1 arányú elegye volt. Ezt az intermediert közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
3. lépés:
ml 1:1 arányú dimetil-formamid:metil-alkohol elegybe bemértünk 450 mg-ot (1,2 mmól-t) a 2. lépésben kapott 1:1 arányú izomer elegyből, majd egy teljes spatulányi Raneynikkel katalizátort adtunk hozzá, és a keveréket 55 psi nyomáson 18 órán át hidrogéneztük. A katalizátort leszűrtük, majd az oldószert is eltávolítottuk csökkentett nyomáson. A csapadékot éterrel eldörzsöltük, így 350 mg (90 %) terméket kaptunk, ami a IX-2 és a X-2 laktám izomerek 1:1 arányú elegye volt.
4. lépés: X-2 vegyület
300 mg (0,93 mmól) a 3. lépésben kapott laktám izomer keverék 10 ml dimetil-formamidos oldatához 190 mg (0,25 ml) trietilamint és 285 mg (1,9 mmól) terc-butildimetilszilil-kloridot adtunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, az 1 óra elteltével a szilikagélen éterhexán 1:1 arányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfia szerint a reakció 50 %-ban ment végbe. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a maradékot etil-acetátban oldottuk és vízzel és nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot eltávolítottuk, a kapott szilárd anyagot éterrel eldörzsöltük. A X-2 vegyületet szűrtük és szárítottuk. Op.: >300 °C. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 2,8 (b, 4H), 4,5 (s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,37-7,51 (m, 4H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,14 (d, J = 7,7 Hz), 11,48 (s, 1H). MS (ES ) m/e 371 (M + 1).
14. példa
IX-2 vegyület
A 13. példa 4. lépésében kapott éteres oldatot bekoncentráltuk, tetrahidrofuránt, majd 2 ml-t TBAF 1 mólos tetrahidrofurános oldatából. Az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, az oldószert eltávolítottuk és a kapott szilárd anyagot vízzel eldörzsöltük és leszűrtük. A terméket éterrel mostuk és 60 °C-on (1 mm) szárítottuk. IX-2 vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: >300 °C. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 2,77-2,81 (m, 2H), 3,49-3,52 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,61 (s, 1H). MS (ES‘) m/e 371 (M + 1).
15. példa
XIII vegyület
1. lépés: XI intermedier (R2=R4=R6=H)
5,2 g (44 mmól) 7-azaindol 120 ml száraz tetrahidrofurános oldatát -78 °C-ra hűtöttük és nitrogénatmoszférában lassan hozzáadtunk 46,2 mmól butil-lítiumot, 18,5 ml 2,5 mólos hexános oldatban. 30 percen át kevertük, majd szén-dioxid gázt vezettünk át az oldaton 10 percen keresztül, majd a kitisztult oldatot térfogatának körülbelül kétharmadára bekoncentráltuk csökkentett nyomáson. A tetrahidrofurán térfogatát körülbelül 125 ml-re kiegészítettük, és az elegyet -78 °C-ra hűtöttük. A hőmérsékletet -68 °C alatt tartva lassan hozzáadtunk 44 mmól terc-butillítiumot, 26 ml 1,7 mólos hexános oldatban. Az oldatot ezután -78 °C-on tartva 2 órán át
-58kevertük. A narancssárga színű oldathoz cseppenként hozzáadtuk 6,8 g (46,2 mmól) 1-tetralon 10 ml tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet további 1,5 órán át kevertük, majd 150 ml 2 N sósavba öntöttük, 1 x 150 ml etil-acetáttal extraháltuk, és a sóssavas réteget 18 órán át kevertük. A sósavas oldatot 2 N nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítottuk, a kivált csapadékot leszűrve 6,7 g (63 %) XIII intermediert kaptunk. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,35 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 11,76 (s, 1H). MS (ES+) m/e 247 (M + 1).
2. lépés: XII intermedier (R2=R3 4 *=R6 = H)
100 mg (0,41 mmól) XI intermedier és 79 mg (0,81 mmól) maleimid 8 ml xilolos oldatát 14 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a kivált csapadékot leszűrtük, éterrel mostuk és szárítottuk. 90 mg (64 %) XII vegyületet kaptunk barna szilárd anyag formájában. MS (ES ) m/e 341 (M - 1).
3. lépés: XIII vegyület mg (0,1 mmól) XII vegyület 3,5 ml dioxános szuszpenziójához 45 mg (0,2 mmól) szilárd DDQ-t adtunk. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük. 5 ml metanolt adtunk hozzá, majd az elegyet fagyási pontra hűtöttük. Világosbarna csapadék vált ki, amit leszűrtünk és szárítottunk. 20 mg (58 %) XIII vegyületet kaptunk. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,88 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 4H),
-598,17 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,14 (d, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,48 (s, 1H). MS(ES'): m/e 338 (m - 1).
16. példa
III-3 vegyület
1. lépés: llg intermedier [Y = S, R2 *=R4 *=R6=H (2-(3-benzotieno)-indol)]
9,5 g (21,0 mmól) 1-karboxi-2-tributilónindol és 3,0 g (14,1 mmól) 3-brómbenzotiofén 75 ml etil-alkoholos oldatához 771 mg (1,1 mmól) diklórbisz(bisztrifenilfoszfin)-palládium(lI)ot adtunk. Az elegyet kevertetés közben 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraltuk, szobahőmérsékletre hűtöttük és csökkent nyomáson bekoncentráltuk. A kapott sötét színű olajat éter-hexán 1:1 arányú elegyével mostuk és kétszer dakantálva barna szilárd anyagot kaptunk. A termék forró metil-alkoholból történő átkristályosítása után 3,2 g (65 %) barna szilárd anyagot kaptunk. 1H NMR (DMSO-d6): δ 6,94 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,43-7,62 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 11,55 (s, 1H). MS(ES + ): m/e 250 (m + 1).
2. lépés: III-2 vegyület ml toluolba bemértünk 100 mg (0,4 mmól) az 1. lépésben kapott llg 2-(3-benzotieno)-indolt, 77 mg (0,8 mmól) maleimidet és körülbelül 10 csepp trifluorecetsavat. Az elegyet 12 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraltuk. Szobahőmérsékletre hűtöttük, a kivált csapadékot toluollal és éterrel mostuk. 75 mg (54 %) III-2 vegyületet kaptunk barna
-60szilárd anyag formájában. 1H NMR (DMSO-de): δ 3,73 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 10,45 (s, 1H), 11,38 (s, 1H). MS(ES'): m/e 345 (m - 1).
17. példa
IV-1 0 vegyület mg (0,09 mmól) III-2 vegyület (lllg) 4 ml dioxános szuszpenziójához hozzáadtunk 60 mg (0,26 mmól) szilárd DDQ-t. Az elegyet 12 órán át 65 °C-on tartottuk, bekoncentráltuk, a terméket metanollal eldörzsöltük, szűrtük és szárítottuk. 24 mg (78 %) IV-10 vegyületet kaptunk. 1H NMR (DMSO-de): δ 7,37 (t, 1H), 7,56-7,82 (m, 4H), 8,23 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,00 (d, 1H), 11,32 (s, 1H), 12,37 (s, 1H). MS(ES'): m/e 341 (m - 1).
18. példa
XVII vegyület
1. lépés: XIV intermedier (R2=H)
A vegyületet ugyanúgy állítottuk elő, mint az l-ia vegyületet. 3,5 g (29,9 mmól) indol és 5,0 g (32,9 mmól) 4-keto4,5,6,7-tetrahidrotianaftalin reagáltatásával 6,5 g (81 %) XIV vegyületet kaptunk fehér szilárd anyag formájában. 1H NMR (CDCh): δ 1,93-2,09 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,86-2,93 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,44 (s, 1H).
2. lépés: XV intermedier (R2=H)
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint a Ha vegyületet. 200 mg (0,74 mmól) XIV vegyület és XV dién reagáltatásával fehér üvegszerű terméket kaptunk, ami nem volt stabil. 1H NMR (CDCI3): δ 2,52-2,59 (m, 2H), 2,892,95 (m, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,08-7,22 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,14 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 252 (M + 1).
3. lépés: XVI vegyület (R2=H)
A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint a Illa vegyületet. 250 mg (1,0 mmól) XV dién és 194 mg (2,0 mmól) maleimid reagáltatásával 225 mg (66 %) metilalkohol-éter elegyből. MS (ES+) m/e 347 (M - 1).
4. lépés: XVII vegyület mg (0,2 mmól) XVI vegyület és 136 mg (0,6 mmól) DDQ elegyét 40 órán át 65 °C-on tartottuk. A bepárlás után kapott terméket (Rf 0,4) szilikagélen végzett oszlopkromatogáfiával különítettük el (etil-acetát:hexán 2:1), sárga szilárd anyag formájában. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 7,43 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 9,13 (d, 1H), 11,25 (s, 1H), 12,21 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 341 (M - 1).
19. példa
IV-11 vegyület
1. lépés: l-ih intermedier (Y=CH20, R2=R4=R6=H)
-62A vegyületet ugyanazzal az eljárással állítottuk elő, mint az l-ia vegyületet. 7,0 g (35 mmól) indol és 9,74 g (65,8 mmól) 4-kromanon reagáltatásával 12,5 g (79 %) olajos nyersterméket kaptunk, amit éter-hexán elegyből átkristályosítottunk. 1H NMR (CDCI3): δ 2,30-2,49 (m, s, 3H), 4,26-4,43 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,07-7,27 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7m54 (d, 1H), 8,39 (s, 1H).
2. lépés: Uh intermedier (Y = CH20, R2=R4 *=R6=H)
Az 1. lépésben kapott olajos terméket 125 ml acetonban oldottuk, majd 20 ml 2 N sósavat adtunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk. 11 g (76 % 2 lépés) terméket kaptunk. 1H NMR (CDCI3): δ 4,82 (d, 2H), 6,06 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,11-7,25 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (ES+) m/e 248 (M +1).
3. lépés: IIIh intermedier (Y=CH20, R2=R4=R6=H)
A vegyületet ugyanúgy állítottuk elő, mint a Illa vegyületet, 300 mg (1,2 mmól) Uh dién és 235 mg (2,4 mmól) maleimid reagáltatásával. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldottuk, majd 3 x 50 ml forró vízzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Szárazra párlás után sárga szilárd anyagot kaptunk. MS (ES') m/e 343 (M - 1).
4. lépés: IV-11 vegyület
A 3. lépésben kapott Uh vegyület 10 ml toluolos olda-63tához hozzáadtunk 684 mg (3,0 mmól) DDQ-t, és 16 órán át 65 °C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, a kivált csapadékot szűrtük, metil-alkohollal mostuk és szárítottuk. 290 mg (71 % 2. lépés) szilárd anyagot kaptunk nyerstermékként, amit szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítottunk (toluoktetrahidrofurán 10%-30% tetrahidrofurán). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 7,24 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 339 (M - 1).
20. példa
IX-3 vegyület
1. lépés:
880 mg (3,6 mmól) Uh dién és 1,8 g (14,4 mmól) ciszβ-ciano-etilakrilát elegyét kevertetés közben 1 órán át 190 °C-on tartottuk. Ezután még a forró elegyhez hozzáadtunk 15 ml metil-alkoholt, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot leszűrtük és vákuumban szárítottuk. 550 mg (41 %) 4-ciano izomert kaptunk (V intermedier, Y = CH2O, R2=R4=H), sárga szilárd anyag formájában. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 1,33 8t, 3H), 3,113,17 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,31-4,41 (m, 4H), 4,77 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 10,69 (s, 1H). MS (ES+) m/e 373 (M + 1). A metanolos réteget csökkentett nyomáson körülbelül a fele térfogatúra pároltuk be, majd étert adtunk hozzá a csapadék kiválás megindítására. Fagyási hő
-64mérsékletre hűtve egy éjjelen át állni hagytuk. 325 mg szilárd terméket különítettünk el, ami az V (Y = CH2O, R2=R3 4=H) és VI (Y = CH2O, R2=R4=H) izomerek 1:1 arányú elegye volt, az NMR-rel végzett elemzés szerint.
2. lépés:
Toluolba bemértünk 500 mg (1,3 mmól) 1. lépésben kapott 4-ciano izomert és 740 mg (3,3 mmól) DDQ-t, majd 18 órán át 60 °C-on tartottuk az elegyet. Az oldatot bepároltuk, a maradékot etil-acetátban oldottuk, kétszer 2 N nátriumhidroxiddal, vízzel, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldat bepárlása után kapott terméket metanollal eldörzsöltük. 320 mg (67 %) terméket kaptunk. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,43 (t, 3H), 4,48 (q, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,36-7,49 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 12,12 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 369 (M + 1).
3. lépés: IX-3 vegyület ml dimetil-formamid:metil-alkohol 1:1 arányú elegyébe bemértünk 300 mg (0,82 mmól) 2. lépésben kapott ciano-észtert és egy teljes spatulányi Raney-nikkel katalizátort, az elegyet 55 psi nyomáson Parr készülékben hidrogéneztük 14 órán át. Az oldatot celit szűrési segédanyagon leszűrtük és bepároltuk. A terméket metanolból átkristályosítottuk, 200 mg (75 %) fehér szilárd anyagot kaptunk. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 4,90 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,02 (d,
-651H), 8,22 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,73 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 326 (M + ).
21. példa
X-3 vegyület
330 mg (0,9 mmól) a 20. példa 1. lépésében kapott izomer elegyet 607 mg (2,7 mmól) DDQ-val oxidálva a 20. példa 3. lépésében leírt eljárással 300 mg (90 %) terméket kaptunk. Az izomer elegyet 30 ml 1:1 arányú dimetil-formamid:metil-alkohol elegyben oldottuk, majd a 20. példa 4. lépése szerinti módon hidrogéneztük. 175 mg terméket kaptunk, amit metanolból átkristályosítva elkülönítettük a X-3 vegyületet. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 4,58 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,15-7,50 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,60 (s, 1H). MS (ES + ) m/e 326 (M + ).
22. példa
X-4 vegyület
1. lépés: XVIII intermedier (R2=R4=H)
1,0 g (4,1 mmól) lld dién 40 ml száraz dimetil-formamidos oldatához hozzáadtuk 325 mg (8,2 mmól) nátrium-hidrid 60 %-os olajos diszperzióját. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,9 g (8,2 mmól) 2-benziloxietanol-mezilátot. A reakcióelegyet 70 °C-os olajfürdőn tartottuk 18 órán át, majd szobahőmérsékletre hútöttük és 100 ml vízbe öntöttük. A terméket 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd 2 x 100 ml vízzel és 2 x 100 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett
-66szárítottuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bekoncentráltuk, és a kapott terméket éterhexán 1:1 arányú elegyével eldörzsölve 1,45 g (95 %) barna szilárd anyagot kaptunk. 1H NMR (CDCI3): δ 2,38 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,10-7,25 (m, 9H), 7,38 (d, 1H), 7,62 (d, 1H). MS (ES + ) m/e 380 (m + 1).
2. lépés: XlXb intermedier (R2=R3 4=H)
650 mg (1,7 mmól) az 1. lépésben kapott termék 25 ml diklór-metános oldatához jeges fürdőben hozzáadtunk 0,15 ml (1,7 mmól) oxalil-kloridot. Az oldatot 0,5 órán át kevertük, 2 ml vízmentes metil-alkoholt adtunk hozzá, majd további 0,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldatot bekoncentráltuk, etil-acetátban oldottuk, majd kétszer mostuk 2 N nátrium-hidroxiddal, kétszer vízzel, kétszer nátrium-kloridoldattal, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A kapott sötét olajat oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amit szilikagélen végeztük etil-acetát:hexán 1:1 arányú elegyével eluálva. 0,5 g (63 %) olajos terméket kaptunk. 1H NMR (CDCI3): δ 2,35-2,42 (m, 2H), 2,83-2,89 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,51-3,68 (m, 2H), 3,96-4,06 (m, 1H), 4,10-4,24 (m,
1H), 4,31 (s, 2H), 6,11 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,04-7,09(m,
2H), 7,18 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,40(m,
1H), 8,45 (m, 1H). MS (ES + ) m/e 466 (m +1).
3. lépés: XX intermedier (R2=R4=H) ml száraz tetrahidrofuránba bemértünk 160 mg (0,34
-67 mmól) XIX cianometildietil-foszfonát intermediert, 43 mg (0,41 mmól) nátrium-karbonátot, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraltuk. Szobahőmérsékletre hűtöttük és bepároltuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldottuk, kétszer mostuk 2 N nátrium-hidroxiddal, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal, ezután magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. 150 mg (90 %) sárgás szilárd terméket kaptunk. 1H NMR (CDCh): δ 2,40 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,5-3,65 (m, 2H), 2,954,05 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,3 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,05-7,1 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,45 (m, 1H), 7,7 (m, 1H). IR cm’1 2240 (CN). MS (ES + ) m/e 489 (m + 1).
4.lépés: XXI intermedier (R2=R4=H) ml diklórbenzolba bemértünk 500 mg (1,1 mmól) XX intermediert, 270 mg (1,2 mmól) Kloronilt, 240 mg (1,1 mmól) palládium-acetátot, és az elegyet nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraltuk. Ezután az oldatot bekoncentráltuk, a maradékot etil-acetátban oldottuk és háromszor extraháltuk 2 mólos nátrium-karbonáttal, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (Rf 0,5, szilikagél, etil-acetát:hexán 1:1). MS (ES+) m/e 487 (m + 1), 509 (m + 23).
5. lépés: X-4 vegyület ml dimetil-formamid és 5 ml metil-alkohol elegyébe átvittük a 4. lépésben kapott terméket, majd hozzáadtunk egy
-68teljes spatulányi Raney-nikkelt és Parr készülékben hidrogéneztük 14 órán át. Az oldatot leszűrve eltávolítottuk a katalizátort, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot 15 ml dimetil-formamid-metil-alkohol 1:1 arányú keverékében oldottuk, és hozzáadtunk 50 mg 20 %/C palládium(OH2) katalizátort, és Parr készülékben 12 órán át hidrogéneztük. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A terméket dietil-éter-hexán eleggyel eldörzsöltük és elkülönítettük a IX-4 terméket. 1H NMR (CDCI3): δ 2,95-3,0 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 4,4-4,5 (b, 6H), 7,21 (m, 1H), 7,28-7,46 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,18 (d, 1H). MS (ES + ) m/e 369 (m + 1), 391 (m + 23).
A IV-12 - IV-44, IX-4, IX-5 X-5 és X-6 vegyületeket ugyanolyan eljárásokkal állítottuk elő, mint amelyeket az 122. példákban ismertettünk. A vegyületek adatait és a korábbi példákban előállított vegyületek adatait az 1-4. táblázatokban közöljük, amit csak illusztratív célból közlünk, mindegyik vegyület szerkezete a közölt képletnek megfelelő.
1. táblázat (IV) általános képletű vegyületek
Vegyület Y R2 R4 R6
IV-1 ch2 H H H
IV-2 C=O H H H
IV-3 ch2 H H ch3
IV-4 ch2 H 10-Br H
IV-5 ch2ch2 H H H
Vegyület Y R2 R4 R6
IV-6 CH2CH2 3-OCH3 H H
IV-7 CH2CH2 H II-OCH3 H
IV-8 CH2CH2 2-OCH3 10O(CH2)2och2ch3 H
IV-9 CH2CH2 3-Br H H
IV-10 S H H H
IV-11 CH2O H H H
IV-12 CHCH2OCH3 H H H
IV-13 CH[CHOH(3Pyr)] H H H
IV-14 CH[CHOH(CH3)] H H H
IV-15 CHCH2OH H H H
IV-16 CH(2-tieno) H H H
IV-17 CH[CH2OCH2CH 2OCH3] H H H
IV-18 CH[CHOH(4Pyr)] H H H
IV-19 CH2CH2 H H CH2CH2CN
IV-20 CH2CH2 H H CH2CH2CH2CN
IV-21 CH2CH2 H H CHzCHzCOjEt
IV-22 CH2CH2 H H CH2CH2CO2H
IV-23 CH2CH2 H H CH2CH2CH2NH2
IV-24 CH2CH2 H H CH2CH2CH2NHS O2CH3
IV-25 CH2CH2 H H CH2CH2CH2NHC OCH3
IV-26 CH2CH2 H H CH2CH2CH2NHC SNHCH3
Vegyület Y R2 R4 R6
IV-27 CH2CH2 H H ch2ch2ch2nhc ONHPh
IV-28 ch2ch2 H H i Cl x^Xx^'NHC(O)— (a) α ”
IV-29 ch2ch2 H H H ,<\ (b) o boc
IV-30 ch2ch2 H H H /—\ (c) °
IV-31 ch2ch2 H H H r—\ (d) °
IV-32 ch2ch2 3-CN H H
IV-33 ch2ch2 3-CH2NH2 H H
IV-34 ch2ch2 3-CH2NHSO2CH3 H H
IV-35 ch2ch2 3-CH2NHCSNHch3 H H
IV-36 ch2ch2 3-CH=CHCO2'Bu H H
IV-37 ch2ch2 3-CH=CHCO2H H H
IV-38 ch2ch2 3-CH2CH2CO2 1Bu H H
IV-39 ch2ch2 3-CH=CH(2-Pyr) H H
IV-40 ch2ch2 3-CH2CH2CO2H H H
IV-41 ch2ch2 H H (CH2)3OBn
IV-42 ch2ch2 H H (CH2)3OH
IV-43 ch2ch2 3-CH=CHCN H H
IV-44 ch2ch2 3-CN H (CH2)3OBn
-Ί\ 2. táblázat (V) általános képletű vegyületek
Vegyület Y R2 R4 R6
III-1 ch2 H H CH3
m-2 s H H H
3. táblázat (VI) általános képletű vegyületek
Vegyület Y B-R2 F-R4 R6
XIII ch2ch2 X) H
XVII CH=CH s H
~724. táblázat (VII) általános képletű vegyületek
Vegyület A1,A2 B1,B2 Y R2 R4 R6
IX-1 H,H =0 ch2 H H H
IX-2 H,H =0 ch2ch2 H H H
IX-3 H,H =0 ch2o H H H
X-l =O H,H ch2 H H H
X-2 =0 H,H ch2ch2 H H H
X-3 =O H,H ch2o H H H
X-4 =O H,H ch2 H H CH2CH2OH
IX-4 H,H =0 ch2ch2 H H conhch2 ch2oh
X-5 =O H,H ch2 3-Br H H
X-6 =O H,H c=o H H H
IX-5 =0 ch2 3-Br H H
IX-6/X-7 (40:60) H,H/=0 =O/H,H ch2ch2 H H CH2(2-Pyr)
A jelen találmány szerinti kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok többek között gyógyászati hatóanyagokként alkalmazhatók. A vegyületek különösen alkalmasak kinázok gátlására. Az izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok például gátolnak egy vagy több trk kinázt, vérlemezkéből származó szaporodási faktor receptor (PDGFR) kinázt, ér eredetű endoteliális szaporodási faktor receptor (VEGFR) kinázt és az NGF által serkentett trk foszforilálást.
A jelen találmány szerinti vegyületek tulajdonságai elő
-73nyösek a gyógyászatban. A jelen találmány szerinti kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok bizonyos enzimeket gátló hatása az enzimek működése káros következményeinek kivédésére ellen használható. Az ér eredetű szaporodási faktor receptort gátló hatás miatt a vegyületek például olyan betegségek ellen alkalmazhatók, amelyek kialakulásában az angiogenezis fontos szerepet játszik, például a szolid tumoros rákok, endometriózis, diabéteszes retinopátia, pszoriázis, hemangioblasztóma és egyéb szembetegségek és rákok. A trk gátló hatás miatt a vegyületek például prosztata betegségek, így prosztata rák és jóindulatú prosztata megnagyobbodás és gyulladásos fájdalom ellen alkalmazhatók. A vérlemezkéből származó szaporodási faktor receptor (PDGFR) gátlása miatt a vegyületek alkalmazhatók neopláziák különböző formái, reumatoid artritisz, pulmonáris fibrózis, mielofibrózis, rendellenes sebgyógyulás, szív- és érrendszeri tüneteket okozó megbetegedések, például ateroszklerózis, resztenózis, érműtét utáni resztenózis és hasonlók.
A pirrolokarbazolok és izoindolonok a trofikus faktorért felelős sejtek működésére és túlélésére kedvezően hatnak, mivel elősegítik a neuronok túlélését. A kolinerg neuronok túlélésére kifejtett kedvező hatás miatt a vegyületek növelik a kolineg neuronális populáció túlélésének esélyét a (például sérülés, megbetegedés, degeneráció vagy természetes elöregedés által okozott) elpusztulás kockázatával szemben, ha a kezelt populáció hosszabb ideig őrzi meg működőképességét, mint a nem kezelt populáció.
Sokféle neurológiai megbetegedésre jellemző, hogy a
-74neuronok elpusztulnak, károsodnak, a működésük nem kielégítő, axonos degeneráció történik vagy az elpusztulás veszélye fenyeget. Az ilyen rendellenességek közé tartozik például a Parkinson kór, a cerebrovaszkuláris rendellenességek (például stroke, iszkémia), a Huntington betegség, az AIDS okozta demencia, az epilepszia, a szklerózis multiplex, a perifériális neuropátiák (például azok, amelyek károsítják a DRG neuronokat a kemoterápia által okozott perifériális neuropátiákban), ide értve a diabéteszes neuropátiát; az ingerlő hatású aminosavak által indukált rendellenességek valamint az agy és a gerincoszlop rázkódásos vagy behatoló sérülései.
A vegyületek nemcsak a trofikus faktorért felelős sejtek, például a kolinerg neuronok trofikus faktor által indukált működésének javítására alkalmazhatók, hanem más idegsejt fajták, például a dopaminerg és a gluatamáterg neuronok túlélését elősegítő szerként is alkalmazhatók A szaporodási faktor azáltal szabályozhatja a neuronok túlélését, hogy a kis GTP-hez kötődő protein ras, rác és cdc42 kaszkád leáramlását jelzik. A ras a sejten kívüli receptor által aktivált kináz (ERK) foszforilálását és aktiválást idézi elő, ami a biológiai szaporodásban és a differenciálódási folyamatokban játszik szerepet.
A rac/cdc42 serkentése a JNK és a p38 működésének serkentéséhez vezet, amelyek a stresszben, az apoptózisban és a gyulladásos folyamatokban játszanak fontos szerepet. A szaporodási faktorral kapcsolatos válaszok elsősorban az ERK úton át történnek, ez utóbbi folyamatok megváltozása az
-75idegsejtek túlélési mechanizmusainak megváltozását idézheti elő, ami hasonló a szaporodási faktor túléléséhez [Xia és munkatársai, Science, 270, 1326 (1995)] . A vegyületek az idegsejtek és a nem idegsejtek túlélését elősegítő szerekként is alkalmazhatók, többek között a szaporodási faktor által szabályozott túlélési mechanizmusokkal, így a JNK és a p38 MAPK gátlásával kapcsolatban, ami például az apoptotikus sejthalál gátlása következtében elősegíti a túlélést.
A jelen találmány szerinti vegyületek olyan rendellenességek kezelésében is alkalmazhatók, amelyek a csökkent ChAT aktivitással vagy a gerincoszlop motoros neuronjainak elpusztulásával vagy sérülésével kapcsolatosak, továbbá alkalmazhatók például a központi és a perifériás idegrendszerben és az immunrendszerben végbemenő apoptotikus sejthalállal kapcsolatos betegségekben valamint a gyulladásos megbetegedésekben. A ChAT katalizálja az acetilkolin neurotranszmitter szintézisét, valamint a funkciós kolinerg neuronok enzimes jelzésének tekintik. A funkcionális neuron is képes a túlélésre. A neuronok túlélését úgy mutatják ki, hogy meghatározzák az élő neuronok festékfelvételének (például kalcein AM felvételének) és enzimes konverziójának mennyiségét. A jelen vegyületek alkalmazhatók rosszindulatú sejtburjánzással kapcsolatos állapotok, így rákkal kapcsolatos állapotok kezelésében. Sokféle tulajdonságuk miatt az izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok más területeken, például a kutatásban is alkalmazhatók.
Az izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok alkalmazhatók például idegsejtek in vitro túlélési, működési,
-76azonosítási modelljeinek kialakításában más olyan, kémiai eljárással előállított vegyület screenelésében, amelyek hatása hasonló az izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok hatásához. így a jelen találmány szerinti vegyületek standardként vagy referenciaként alkalmazhatók gyógyászati kutatási programokban valamilyen hatóanyag hatásának a meghatározására szolgáló vizsgálatokban.
A vegyületek alkalmazhatók működéshez kötődő válaszokkal kapcsolatos célmolekulák felkutatására, definiálására és meghatározására. Egy meghatározott sejtműködéshez kötődő vegyület radioizotóppal való jelzésével a cél, amelyhez a vegyület kötődik, meghatározható, elkülöníthető és további vizsgálatok céljára tisztítható. A vegyületek alkalmazhatók olyan kísérleti tervek és modellek kifejlesztésére is, amelyek lehetővé teszik a jobb megértését annak, hogy a szerin/treonin és tirozin protein kináz (például PKC, trk tirozin kináz) gátlása milyen szerepet játszik a rendellenességekkel és betegségekkel kapcsolatos mechanizmusokban. A jelen találmány szerinti vegyületek ezért alkalmazhatók diagnosztikai reagensekként diagnosztikai kísérleti tervekben, például az itt leírt kísérleti tervekhez hasonlóan.
A jelen találmány szerinti izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok enzim működést gátló hatását például a következő kísérleti tervekkel lehet meghatározni: 1. Kísérleti terv az ér eredetű endoteliális szaporodási faktor (VEGFR) kináz gátlás meghatározásra;
2. Kísérleti terv a trk tirozin kináz működés gátlásának meg- határozásra;
3. Kísérleti terv a PKC működés gátlásának meghatározásra;
4. Kísérleti terv a vérlemezkéből származó szaporodási faktor receptor (PDGFR) működés gátlásának meghatározásra.
A kísérleti tervek leírását a továbbiakban ismertetjük, de a kapott eredmények nem azt a célt szolgálják, hogy általuk korlátozzuk a találmányt. Az egyszerűség kedvéért bizonyos rövidítéseket alkalmazunk, a szövegben meghatározott eredmények jelölésére. Egyéb rövidítések a következők: pg mikrogramm; mg milligramm, g gramm, μΙ mikroliter, ml milliliter, I liter, nM nanomol, μΜ mikromol, mM millimol, M mól és nm nanométer, BSA benzolszulfonsav, ATP adenozin-trifoszfatáz, EGTA 1,2-di(2-aminoetoxi)etán-N,N,N’,N’-tetraecetsav.
trk A tirozin kináz aktivitás gátlása
Bizonyos izomer kondenzált pirrolokarbazol és izoindolon vegyületeket vizsgáltunk olyan szempontból, hogy képesek-e gátolni a baculovirus által kibocsátott trk A citoplazmatikus domain kináz aktivitását ELISA alapú kísérleti tervet alkalmazva, amint azt a korábbiakban leírtuk [Angeles és munkatársai, Anal. Biochem. 236: 49-55 (1996)]. A 96 üreges mikrotiter lemezekre szubsztrát oldatot vittünk fel (rekombináns emberi foszfolipáz C-γ l/glutation S-transzferáz fúziós protein [Rotin és munkatársai, EMBO J., 11:559-567 (1992)]). 100 μΙ kísérleti elegyet állítottunk össze a gátlás vizsgálatára, a következő alkotórészekből: 50 mM Hepes, pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM mangándiklorid, 0,1 % BSA, 2 % dimetilszulfoxid és az inhibitor különböző koncentrációkban.
-78A reakciót trk A kináz hozzáadásával indítottuk és 15 percig folytattuk 37 °C-on. Foszfotirozin antitestet (UBI) adtunk hozzá, majd ismét egy enzimmel konjugált antitestet, alkáli foszfatázzal jelzett kecske anti-egér IgG-t (Bio-Rad). A kötött enzim aktivitását sokszorozó detekciós rendszerrel mértük (Gibco-BRL). A gátlásra kapott adatokat elemeztük, (változó meredekségű) szigmoid dózis-válasz egyenletet alkalmazva a GraphPadPrism rendszerben. Azt a koncentrációt, amely a kináz aktivitás 50 %-os gátlását eredményezte, IC50 koncentrációként jelöltük. A kapott eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze.
5. táblázat
Izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonoktrkA kináz működését gátló hatása
Vegyület száma trkA (% gátlás @300nM) IC50. nM
IV-1 (0)
IV-2 (2)
IV-3 (18)
IV-4 (23)
IV-5 (14)
IV-6 0
IV-7 (7)
IV-8 (4)
1V-9 (6)
IV-10 (6)
1V-11 (4)
III-l (1)
111-2 (5)
XIII 0
Vegyület száma trkA (% gátlás @ 300nM) IC50, nM
XVII (10)
IX-1 (9)
IX-2 (9)
1X-3 (25)
X-l (38)
X-2 (30)
X-3 (15)
X-4 (15)
Az ér eredetű endoteliális szaporodási faktor receptor kináz aktivitásának gátlása
Izomer kondenzált pirrolokarbazol és izoindolon vegyületeknek a baculovírus által kibocsátott VEGF receptor (emberi flk-1, KDR, VEGFR2) kináz domain kináz aktivitására gyakorolt gátló hatását vizsgáltuk, a trk A kináz ELISA kísérletnél leírt módszerrel. A kináz reakcióelegyet, amely 50 mM pH 7,4 Hepest, 40 μΜ ATP-t, 10 mM mangándikloridot, 0,1 % BSA-t, 2 % dimetilszulfoxidot és különböző koncentrációjú inhibitor vegyületet tartalmazott, átvittük PLC-y/GST-vel befedett lemezekre. VEGFR kinázt adtunk hozzá, és a reakciót 15 percig 37 °C-on folytattuk. A foszforilezett termék meghatározását anti-foszfotirozin antitest (UBI) hozzáadásával végeztük. Egy második enzimmel konjugált antitestet adtunk hozzá, hogy megkapjuk az antitest-foszforilezett PLC-y/GST komplexet. A kötött enzim aktivitását sokszorozó detekciós rendszerrel határoztuk meg. A gátlási adatokat (változó meredekségű) szigmoid dózis-válaszegyenlettel értékeltük ki a GraphPad
-80Prism rendszerben. A kapott eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk össze.
6. táblázat
Izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok VEGF receptor kináz aktivitás gátló hatása
Vegyület száma VEGFR kináz (% gátlás @300nM) IC50, nM
IV-1 71
1V-2 870
IV-3 332
IV-4 (23)
1V-5 160
IV-b (14)
IV-/ 431
IV-8 (20)
IV-9 2863
IV-10 5332
1V-I1 555
IV-12 (19)
IV-13 (8)
1V-14 (6)
1V-15 (7)
1V-16 (14)
IV-17 (3)
1V-IK (8)
IV-19 (4)
IV-20 (11)
IV-21 (7)
IV-22 (8)
IV-23 (0)
---------- ———
Vegyület száma VEGFR kináz (% gátlás @300nM) IC50, nM
IV-24 (0)
IV-25 (0)
IV-26 (10)
IV-27 (5)
IV-28 (4)
IV-29 (1)
1V-30 (1)
IV-31 (10)
IV-32 (27)
IV-33 (22)
IV-34 (54)
IV-35 (43); 316
IV-36 (17)
IV-37 (11)
IV-38 (5)
IV-39 (8)
JV-40 (10)
IV-41 (34)
IV-42 (42)
IV-43 (8)
IV-44 (3)
III-2 (31)
XIII 8391
XVII 796
IX-1 (10)
IX-2 8751
IX-3 (5)
IX-4 (21)
IX-5 (25)
IX-6/X-7 (86)
Vegyület száma ,oz ^GFKkiFá?-------- (/o gátlás @300nM) ICjo, nM
X-l 166 ------
X-2 ' 116 ------------
X-3 1477
X-4 138
X-5 (16)
X-6 ______________ (4ü)
A vérlemezkéból származó szaporodási faktor receptor kináz aktivitásának gátlása
Kondenzált pirrolokarbazol és izoindolon vegyületek kinázgátló aktivitását vizsgáltuk a baculovirus által kibocsátott PDGFp receptor kináz domaint felhasználva. A kísérletet (PLC-y/GST) szubsztráttal befedett 96 üreges mikrotíter lemezeken végeztük. Mindegyik 100 pl-es reakcióelegy 50 mM PH 7,4 HEPES-t, 20 pM ATP-t, 10 mM mangándikloridot, 0.1 % BSA-t. 2 % dimetilszulfoxidot és különböző koncentrációjú inhibitor vegyületet tartalmazott. A reakciót elófoszforilezett rekombináns emberi enzim (10 ng/PDGFRp) hozzáadásával indítottuk, majd 15 percen át 37 ’C-on folytattuk le. Az előfoszforilezetl enzimet előzetesen állítottuk elő, a kinázt 20 pM ATP-t és 10 mM mangándikloridot tartalmazó pufferben 1 órán át 4 C-on inkubálva. A foszforilezett termék meghatározását torma peroxidázt (HRP-t) tartalmazó konjugált antí-foszfotirozin antitest (UBI) hozzáadásával végeztük. A HRP szubsztrátot oldatot, amely 3.3'-5,5Metrametílbenzidint és hidrogénperoxidot tartalmazott, később adtuk
-83hozzá és a lemezeket 10 percen át szobahőmérsékleten inkubáltuk. A reakcióelegyet sav hozzáadásával megbontottuk, és az abszorpciót 450 nm-nél olvastuk le, Microplate Biokinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e) segítségével. A gátlásra kapott adatokat változó meredekségú szigmoid dózis-válasz egyenlettel analizáltuk GraphPadPrism rendszerben. A kapott adatokat a 7. táblázatban foglaltuk össze.
7. táblázat
Izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolonok PDGFR3 gátló hatása.
Vegyület száma PDGFRp (% gátlás @ 1 μΜ) ICso, nM
IV-1 (6)
IV-2 (17)
IV-3 (0)
IV-4 (0)
IV-5 (26)
IV-7 (15)
IV-9 (20)
Vegyület száma PDGFRP (% gátlás @ 1 μΜ) IC50, nM
IV-10 (H)
IV-11 (6)
II1-1 (44)
111-2 (9)
XIII (10)
XVII (24)
IX-1 (23)
IX-2 (8)
IX-3 (16)
X-l (19)
X-2 (16)
X-3 (0
Gyógyászati célokra a jelen találmány szerinti vegyieteket bármilyen módon adagolhatjuk, amely biztosítja, hogy a hatásos vegyület a hatás kifejtésének helyével érintkezzen. A vegyületeket bármilyen, gyógyszereknél szokásos módon adagolhatjuk, akár önmagukban akár más hatóanyagokkal együttesen. Előnyösen a vegyületeket egyetlen hatóanyagként adagoljuk a gyógyászati készítményekben, de más, gyógyászatiig hatásos vegyülettel együttesen is adagolhatjuk, például más szaporodási faktorokkal, amelyek elősegítik az idegsejtek túlélését és az axonos regenerációt különböző betegségekben illetve rendellenességekben. A vegyületeket előnyösen gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálhatjuk, amelyeket a kiválasztott adagolási módszernek megfelelően választunk meg.
-85A vegyületeket gyógyászati készítményekké formázhatjuk, például gyógyászatilag elfogadható nem toxikus adalékok és hordozók hozzákeverésével. Előállíthatunk parenterális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítményeket, előnyösen folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában; vagy szájon át bevehető készítményeket, előnyösen tabletták vagy kapszulák formájában; vagy intranazális készítményeket, porok, orrcseppek vagy aeroszolok formájában; vagy bőrre felvihető készítményeket, például transzdermális tapaszokat.
A jelen találmány szerinti gyógyászati termékeket dózisegységek formájában adagolhatjuk, amelyeket a technika állásából jól ismert módszerekkel állíthatunk elő; ilyen módszereket ismertetnek például a következő irodalmi helyen: Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack. Pub. Co., Easton, PA 1980). A parenterális adagolásra kialakított készítmények szokásos adalékként steril vizet vagy sóoldatot, polialkilén glikolokat, így például polietilén-glikolt vagy olajat, növényi eredetű termékeket, hidrogénezett naftalinokat és hasonlókat tartalmazhatnak. A hatóanyag felszabadulásának szabályozására a termékek előnyösen biokompatibilis, biológiailag lebontható laktid polimereket, laktid/gIikolid kopolimereket vagy polioxietilén-polioxipropilén kopolimereket tartalmazhatnak.
A vegyületek parenterális adagolására alkalmas más készítmények tartalmazhatnak etilén-vinilacetát kopolimereket, ozmózis pumpákat, beültethető infúziós rendszereket és liposzómákat. Az inhalációs készítmények adalékként például laktózt tartalmazhatnak vagy lehetnek polioxietilén-9
-86-lauril-éter, glikokolát és dezoxikolát vizes oldatai. Orrcseppként olajos oldatokat, intranazális adagolásra géleket alkalmazhatunk. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények közül a száj nyálkahártyán át felszívódó adagoláséi készítmények tartalmazhatnak glikokolátokat, rektális adagolásra szállodátokat illetve vaginális adagolásra citromsavat. A transzdermális tapaszok előnyösen lipofil emulziót tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit szájon át vagy más módon adagolhatjuk, például kenőcsben vagy injekcióban. A gyógyászati készítményekben a találmány szerinti vegyületek koncentrációja különböző lehet. A koncentráció függ az adagolandó hatóanyag mennyiségétől, kémiai jellemzőitől (pl. hidrofób jelleg mértéke), a kezelés módjától, a beteg testtömegétől és tüneteitől, stb. A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan körülbelül 0,1-10 tömeg/tf %-os vizes fiziológiás puffer oldatban adagolhatjuk. Az alkalmazandó napi dózis általában körülbelül 1 mg és körülbelül 1 pg/testtömegkg; előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és 100 mg/kg, még előnyösebben 0,1 és 20 mg/kg közötti érték, naponta 1-4 alkalommal. Az adagolandó hatóanyag előnyös dózisa függhet például a betegség vagy rendellenesség típusától és előrehaladottságának mértékétől, a kezelendő beteg általános egészségi állapotától, a választott vegyülete relatív biológiai hatásosságától, a készítmény kialakításától és az adagolás módjától.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét
-87gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverjük. A kezelés módjának megfelelően különböző hordozókat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket előnyösen szájon át vagy más módon alkalmazható dózisegységek formájában alakítjuk ki. A nem szájon át történő adagolás például kenőcs vagy injekció lehet.
A tablettákat szokásos módon állíthatjuk elő, adalékként laktózt, glükózt, szukrózt, mannitot vagy metil-cellulózt, szétesést elősegítő szert, például keményítőt, nátrium-alginátot, kálcium-karboximetil-cellulózt vagy kristályos cellulózt, kenőanyagokat, például magnézium-sztearátot vagy talkumot, kötőanyagokat, például zselatint, polivinilalkoholt, polivinilpirrolidont, hidroxipropilcellulózt vagy metilcellulózt, felületi feszültséget csökkentő anyagokat, például szukróz zsírsavésztert vagy szorbit zsírsavészter és hasonlókat alkalmazva. Egy tabletta előnyösen 15 - 300 mg hatásos vegyületet tartalmaz.
Granulátumokat a szokásos módon állíthatunk elő, adalékként laktózt vagy szukrózt, szétesést elősegítő szerként keményítőt, kötőanyagként zselatint és hasonlókat alkalmazva. Kapszulákat is a szokásos módon állíthatunk elő, adalékként zselatint, vizet, szukrózt, gumiarábikumot, szorbitot, glicerint, cellulózt, magnézium-sztearátot, talkumot vagy hasonlókat alkalmazva. Egy kapszula előnyösen 15 - 300 mg hatásos vegyületet tartalmaz.
Szirupokat szokásos módon előállíthatunk adalékként szukrózt, vizet, etanolt és hasonlókat alkalmazva.
Kenőcsöket előállíthatunk kenőcs alapként vazelint, fo
-88lyékony paraffint, lanolint és Makrogolt, emulgeálószerként nátrium-lauril-laktátot, benzalkónium-kloridot, szorbitán-monozsírsavésztert, nátrium-karboximetil-cellulózt, gumiarábikumot és hasonlókat alkalmazva.
Az injekciós készítményeket a szokásos módon .állíthatjuk elő oldószerként vizet, fiziológiás sóoldatot, növényi olajokat (például olívaolajat vagy mogyoróolajat), etiloleátot vagy propilénglikolt, oldódást elősegítő szerként nátrium-benzoátot, nátrium-szílicilátot vagy uretánt, izotóniás szerként nátrium-kloridot vagy glükózt, konzerválószerként fenolt, krezolt, p-hidroxibenzoesav-észtereket vagy klórbutanolt, antioxidánsként aszkorbinsavat vagy nátrium-piroszulfátot és hasonlókat alkalmazva.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány sokféle módosítása lehetséges és a találmány sokféle változatban megvalósítható a megadott kitanítás alapján. A mellékelt igénypontok oltalmi körén belül a találmány a gyakorlatban nemcsak a jelen leírásban részletesen ismertetett módon valósítható meg, és az igénypontok oltalmi körébe valamennyi változat beletartozik.

Claims (33)

-89Igénypontok
1) valamennyi alkil-, alkenil-, és alkinil csoport helyettesítetlen; vagy
1) egy szénatom helyén egy oxigén-, nitrogénvagy kénatom áll;
1) R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomot tartalmazó helyettesítetlen alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport; vagy
1. Az (I) általános képletü vegyületek, sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a D gyűrű fenil- vagy olyan ciklohexenil gyűrű, amelyben az a-b helyen kettős kötés van, a B és az F gyűrű jelentése egymástól függetlenül, azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, a következő csoportból választott gyűrű:
a), hattagú karbociklusos gyűrű, amelyben 1 - 3 szénatom helyén heteroatom állhat; és
b) öttagú karbociklusos gyűrű, amelyben vagy
i) egy szénatom helyén egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatom állhat;
ii) két szénatom helyén egy oxigén- és egy nitrogénatom; egy kén- és egy nitrogénatom vagy két nitrogénatom állhat; vagy iii) három szénatom helyén három nitrogénatom vagy egy oxigén- és két nitrogénatom vagy egy kén és két nitrogénatom állhat;
a -G-X-W- általános képletü csoport jelentése
-(A1 A2)C-N(R1)-C(B1 B2)- általános képletü csoport, -CH(R1A)-C( = O)-N(R1)- általános képletü vagy -N(R1)-C( = O)-CH(R1A)- általános képletü csoport;
R1 jelentése
a) hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített aralkilcsoport, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport vagy adott esetben
-90helyettesített heteroari laki lesöpört,
b) _q( = O)R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített arilcsoport, adott esetben helyettesített karbociklusos csoport vagy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
c) -OR 8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
d) -C(=O)NHR8, -NR9R10, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pOR8,
-O(CH2)POR8 vagy -O(CH2)PNR9R10 általános képletű csoport, ahol p 1 és 4 közötti egész szám; és ahol
2) valamennyi alkil-, alkenil-, és alkinil csoport 13, a következő csoportból választott helyettesítővel van helyettesítve: 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport; heterociklusos-, arilalkoxi-, heterocikulosos-alkoxi-, hidroxialkoxi-, alkoxi-alkoxi-, hidroxialkiItio-, alkoxi-alkiltio-csoport vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CN, -NO2, -OH csoport vagy -OR 7 általános képletű csoport;
- X2(CH2)pC( = O)NR9R10,-X2(CH2)pC( = S)NR9R10, -X2(CH2)pOC( = O)NR9Rlo,-X2(CH2)pCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7,
-X2(CH2)pNR8C(=O)NR9R10,
- OC( = O)R7, -OC( = O)NHR12, -O-tetrahidropiranil, -NR9R'o; -NR8CO2R7, -NR8C( = O)NR9R10,
- NR8C( = S)NR9R10, -NHC( = NH)NH2) -NR8C( = O)R7, -NR8C( = S)R7, -NRbS( = O)2R7, -S(O)yR7, -CO2R12,
- C( = O)NR9R10, -C( = S)NR9R10, -C( = O)R12,
-ch2or8,
- ch=nnr12rI2A, -ch=nor 12, -ch=nr7,
- CH = NNHCH(N = NH)NH2,-S( = O)2NRt2R12A,
-98-P( = O)(OR 8)2, -OR11 általános képletű csoport, egy 5-7 szénatomos monoszacharid csoport, amelyben valamennyi hidroxicsoport helyettesítetlen vagy a hidroxicsoportok helyén egymástól függetlenül H, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-oxi-csoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport állhat;
X2 jelentése -O-,-S- csoport vagy -NR8 általános képletű csoport;
Q jelentése -0-, vagy -S- vagy -NR6 általános képletű csoport;
R6 jelentése H, -SO2R7, -CO2R7, -C( = 0)R7, -C( = O)NR9R1 °, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport; és vagy
i) valamennyi alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport helyettesítetlen; vagy ii) valamennyi alkil-, alkenil-, vagy alkinil-csoport egymástól függetlenül a fenti e) pontban az R2, R3, R4 és R5 helyettesítőkre megadott módon van helyettesítve;
Y jelentése
a) 1 - 3 szénatomot tartalmazó helyettesítetlen alkiléncsoport;
b) 1- 3 szénatomot tartalmazó, R13 csoporttal helyettesített alkiléncsoport, ahol R13 jelentése R12 csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó tioalkil-csoport, halogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalma
-99zó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol
i) valamennyi 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport helyettesítetlen vagy ii) valamennyi 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 28 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport egymástól függetlenül a fenti e) pontban az R2, R3, R4 és R5 helyettesítőkre megadott módon van helyettesítve
c) a következő reakcióképes csoportok közül választott csoport -CH = CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -0-, -S-,
-S( = 0)-, -S(=0)2, -C(R6)2-, -C = C(RI3)2-, -C( = 0)-, -CN(R13)-, -C( = NOR12)-, -C(OR12)R12-, -C( = O)CH(R6)-, -CH(R6)C(O)-, -C( = NOR 12)CH(R6)-, -CHR8C( = NOR 12)-, -C( = O)N(R8)-, -N(R8)C( = O)-, -CH2Z-, -ZCH2-, és -CH2ZCH2-, ahol Z jelentése -C(R12)-, -0-, -S-, -CO2R12, -C( = N0R 12)- vagy -N(R12)- általános képletü csoport;
A1 és A2 jelentése H és H; vagy H és -OR 12 általános képletü csoport; vagy H és -SR12 általános képletü csoport; vagy H és - N(R12)2 általános képletü csoport; vagy
A1 és A2 együttesen =0 vagy =S képletü vagy =NR12 általános képletü csoport; és
B1 és B2 jelentése H és Η; H és -OR12; H és -SR12; H és -N(R12)2; vagy
B1 és B2 együttesen egy =0 vagy =S képletü vagy =NR12 általános képletü csoportot alkot, azzal a megkötéssel, az A1 és A2 és a B1 és B2 párok közül legalább az egyik együttes
-100jelentése =0 csoport.
2) két szénatom helyén egy kén- és egy nitrogénatom; vagy egy oxigén- és egy nitrogénatom; vagy két nitrogénatom áll; vagy
2. A (XXII) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a D gyűrű jelentése fenil- vagy az a-b helyen kettős kötést tartalmazó ciklohexenil gyűrű, a B és az F gyűrű jelentése egymástól függetlenül, azokkal a szénatomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak,
a) hattagú karbociklusos gyűrű, amelyben 1-3 szénatom helyén heteroatom állhat; vagy
b) öttagú karbociklusos gyűrű, amelyben vagy
2) R9 és R10 együttes jelentése egy
-(CH2)2-X1-(CH2)2- általános képletű csoport, ahol X1 jelentése -0- vagy -S- vagy -CH2- csoport;
R1A jelentése megegyezik R1 jelentésével;
R2 r3 r4 és R5 jelentése egymástól függetlenül:
a) hidrogénatom, aril-, karbociklusos- vagy heterociklusos-csoport, -CN, -CF3, -NO2 vagy -OH csoport, -OR7 általános képletű csoport vagy bróm- vagy jódatom vagy -O(CH2)pNR9R10, -OC( = 0)R7, -OC( = O)NR9R10, -O(CH2)pOR8 általános képletű csoport vagy fluor- vagy klóratom, vagy -CH2OR8, -NR9R10, -NR8S(=0)2R7, -NR8C( = 0)R7 vagy
-NR8C( = S)R7 általános képletű csoport ;
b) -CH2OR11, ahol R11 egy aminosavnak a karboxiesoport hidroxiesoportja eltávolítása után kapott maradéka,
-93függetlenül a fenti e) pontban az R2, R3, R4 és R5 helyettesítőknél megadott módon helyettesített;
Y jelentése
a) 1-3 szénatomot tartalmazó helyettesítetlen alkilén csoport;
b) 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, amely az R13 csoporttal helyettesített, ahol R13 jelentése R12, 1 4 szénatomot tartalmazó tioalkilcsoport, halogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol
i) valamennyi 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport helyettesítetlen; vagy ii) valamennyi 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport egymástól függetlenül a fenti e) pontban az R2, R3, R4, és R5 helyettesítőkre megadott módon helyettesített; és
c) a következő reakcióképes csoportok közül választott csoport: -CH = CH-, -CH(OH)-CH(OH)-, -0-, -S-, -S( = 0)-, -S(=0)2-, -C(R6)2-, -C = C(R13)2:-, -C( = 0)-, -C( = NOR 12)-, -C(OR12)R12-, -C( = 0)CH(R6)-, -CH(R6)C( = O)-,
-C( = NORI2)CH(R6)-, -CHR8C( = NOR12)-, -C( = 0)N(R8)-,
-N(R8)C(=0)-, -CH2Z-, -ZCH2, és -CH2ZCH2-, ahol Z jelentése -C(R12)-, -0-, -S-, -CO2R12, -C( = NOR12)- vagy
-94-N(R12)-;
A1 és A2 jelentése H és H; vagy H és -OR 12; vagy H és -SR12; vagy H és -N(R12)2; vagy
A1 és A2 együttesen egy =0 vagy =S képletű vagy =NR12 általános képletű csoportot képez; és,
B1 és B2 jelentése H és H; vagy H és -OR12; vagy H és -SR12; vagy H és -N(R12)2i vagy
B1 és B2 együttesen egy =0 vagy =S csoportot vagy egy = NR12 általános képletű csoportot képez;
azzal a megkötéssel, hogy az A1 és A2 illetve B1 és B2 párok közül legalább az egyik együttes jelentése =0 csoport.
3 Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1, R3 és R5 jelentése hidrogénatom.
3) három szénatom helyén három nitrogénatom
-95vagy egy oxigén- és két nitrogénatom vagy egy kén és két nitrogénatom áll;
a -G-X-W- általános képletű csoport jelentése:
a) -(A1A2)C-N(R1)-C(B1 B2)- általános képletű csoport;
b) -CH(R1A)-C( = 0)-N(R1)- általános képletű csoport; vagy
c) -N(R1)-C(=0)-CH(R1A)- általános képletű csoport; vagy R1 jelentése
a) H, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben helyettesített aril-, adott esetben helyettesített arilakil-, adott esetben helyettesített heteroaril-, vagy adott esetben helyettesített heteroarilalkilcsoport;
b) -C( = O)R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, adott esetben helyettesített aril-, adott esetben helyettesített aralkil- vagy adott esetben helyettesített karbociklusos vagy adott esetben helyettesített heterociklusos csoport;
c) -OR 8, ahol R8 jelentése H vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
d) -C( = O)NHR8, -NR9R10, -(CH2)pNR9R10, -(CH2)pOR8, -O(CH2)pOR8 vagy -O(CH2)pNR9R10 általános képletű csoport, ahol p jelentése 1 és 4 közötti egész szám; és ahol vagy
i) R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül H, adott esetben helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, adott esetben helyettesített aril- vagy adott esetben helyettesített heteroaril-csoport; vagy ii) R9 és R10 együttesen -(CH2)2-X1-(CH2)2- általános képletű csoportot képeznek, ahol X1 jelentése -0-, -S-
-96vagy -CH2- csoport;
R1A jelentése megegyezik R1 jelentésével;
R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül:
a) H, aril-, karbociklusos- vagy heterociklusoscsoport vagy -CN, CF3, -NO2, -OH képletű vagy -OR 7általános képletű csoport, vagy bróm- vagy jódatom,
-O(CH2)pNR9R10, -OC(=0)R7, -OC( = O)NR9R10,
-O(CH2)pOR 8 általános képletű csoport vagy fluorvagy klóratom, -CH2OR 8, -NR9R10, -NR8S( = 0)2R7, -NR8C( = O)R7, vagy -NR8C( = S)R7;
b) -CH2OR11, ahol R11 egy aminosavnak a karboxicsoport hidroxicsoportja eltávolítása után kapott maradéka,
c) -NR8C( = O)NR9R10, -NR8C( = S)NR9R10, -CO2R12, -C( = O)R12, -C( = O)NR9R10,
-C( = S)NR9R10, -CH = NOR12, -CH = NR7, -CH2)pNR9R10, -(CH2)pNHR11 vagy -CH = NNR12R12A; ahol
R12 jelentése H, -OH vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport
-OC( = O)R7, -OC( = O)NR9R10, -OC( = S)NR9R10, -O(CH2)pNR9R10, -O(CH2)pOR8, 6-10 szénatomot tartalmazó adott esetben helyettesített arilalkilcsoport, 6-10 szénatomot tartalmazó adott esetben helyettesített heterociklusos-alkil-csoport, adott esetben helyettesített karbociklusos csoport;
-97R12A jelentése megegyezik R12 jelentésével;
d) -S(0)yR12, -(CH2)pS(0)yR7, -CH2S(0)yR11 ahol y jelentése 0, 1 vagy 2;
e) 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-8 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2-8 szénatomot tartalmazó alkinil-csoport; ahol
4 . A 3. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a -G-X-Y általános képletü csoport jelentése CH2N(R1)(C = O)-, -C(=O)N(R1)CH2- vagy
-C(=0)N(R1)C( = 0)- általános képletü csoport.
5 Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a B és az F gyűrű jelentése egymástól függetlenül adott esetben helyettesített fenil- vagy piridilgyűrű.
6 Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Q jelentése olyan -NR6 általános képletü csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.
7 Ί igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése helyettesítetlen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilén-, -C( = O)-, -CH20-, -S-, -O- vagy
-CH=CH- képletü csoport.
8 Az 1 igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (II) általános képletü vegyületek.
9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a B és az F gyűrűk jelentése fenilgyűrű.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1, R3 és R5 jelentése hidrogénatom.
11. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy A1 és A2 helyettesítőket a következő csoportokból választjuk: H és Η; H és -OH; H és -OCH3; H és -N(R,2)2; vagy
-101 az A1 és A2 helyettesítők együttesen egy =0 vagy =NR12 csoportot képeznek; a
B1 és B2 helyettesítők jelentése H és Η; H és -OH; H és -OCH3; H és -N(R12)2 vagy B1 és B2 együttesen =0 vagy = NR12 általános képletű csoportot alkot, ahol R12 jelentése H, metil-, etil-, propil-, -OH vagy metoxicsoport.
12. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R6 jelentése H vagy adott esetben helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport.
13. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Y jelentése helyettesítetlen 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, -C( = O)-, -CH20-, -S-, -0- vagy -CH = CH- csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (1) - (56) képletű vegyületek.
15. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
16. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 14. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
17. Gyógyászati készítmény prosztata rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
18. A 17. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a prosztata rendellenesség prosztata rák vagy jóindulatú prosztata megnagyobbodás.
18. A 17. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a prosztata rendellenesség prosztata rák vagy jóindulatú prosztata megnagyobbodás.
-102 -
19. Gyógyászati készítmény angiogén rendellenesség kezelésére és megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az angiogén rendellenesség szolid tumoros rák, endometriózis, diabéteszes retinopátia, pszoriázis, hemangioblasztóma, a szem rendellenessége vagy makuláris degeneráció
21. Gyógyászati készítmény neoplázia, reumatoid artritisz, pulmonáris fibrózis, mielofibrózis, rendellenes sebgyógyulás, ateroszklerózis, vagy resztenózis kezelésére és megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
22. Gyógyászati készítmény Alzheimer kór, amiotrófiás laterális szklerózis, Parkinson kór, stroke, iszkémia, Huntington betegség, AIDS által okozott demencia, epilepszia, szklerózis multiplex, perifériális neuropátia vagy az agy vagy a gerinc sérüléseinek kezelésére és megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz
- 103-
23. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása trk kináz aktivitásának gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
24. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet trk A kináz aktivitásának gátlására szolgáló gyógyszer előállítására alkalmazzuk.
25. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet gyulladás kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására alkalmazunk.
26. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása prosztata rendellenességek kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
27. A 26. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületeket prosztata rák vagy jóindulatú prosztata megnagyobbodás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására alkalmazzuk.
28. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása angiogén rendellenességek kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
29. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet az angiogén rendellenességek körébe tartozó szolid tumoros rák, endometriózis, diabéteszes retinopátia, pszoriázis, hemagioblasztóma, szem rendellenesség vagy makuláris de- <f
-104generáció kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására alkalmazzuk.
30. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyszerkészítmények előállítására amelyek olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, amelyek kialakulásához hozzájárul a vérlemezkéből származó szaporodási faktor receptor (PDGFR) működése, és amely gyógyszerkészítmények az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet olyan mennyiségben tartalmazzák, amely elegendő ahhoz, hogy a gyógyszerrel való kezelés során a vérlemezkéből származó szaporodási faktor receptor a gátlást kiváltó mennyiségben kerüljön érintkezésbe a vegyülettel.
31. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása neoplázia, reumatoid artritisz, pulmonáris fibrózis, mielofibrózis, rendellenes sebgyógyulás, ateroszklerózis és resztenózis kezelésére és megelőzésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
32. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása a trofikus faktorért felelős sejtek rendellenes működésével kapcsolatos rendellenességek kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, ahol a gyógyszerkészítmény az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet olyan mennyiségben tartalmazza, amely elegendő ahhoz, hogy a gyógyszerkészítménnyel való kezelés során a trofikus faktor sejt receptor a működését kiváltó mennyiségben érintkezzen a vegyülettel.
-105-
33. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása Alzheimer kór, amiotrofiás laterális szklerózis, Parkinson kór, stroke, iszkémia, Huntington betegség, AIDS által okozott demencia, epilepszia, szklerózis multiplex, perifériális neuropátia és az agy vagy a gerinc károsodásainak megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A bejelentő helyett a meghatalmazott
DANUBIA
Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Molnár Imre szabadalmi ügyvivő
HU0202758A 1999-08-20 2000-08-18 Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones and their intermediates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HUP0202758A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15036799P 1999-08-20 1999-08-20
US09/640,825 US6399780B1 (en) 1999-08-20 2000-08-17 Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
PCT/US2000/022724 WO2001014380A1 (en) 1999-08-20 2000-08-18 Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202758A2 true HUP0202758A2 (hu) 2002-12-28
HUP0202758A3 HUP0202758A3 (en) 2004-12-28

Family

ID=26847579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202758A HUP0202758A3 (en) 1999-08-20 2000-08-18 Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones and their intermediates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6399780B1 (hu)
EP (1) EP1206473B1 (hu)
JP (1) JP4776842B2 (hu)
KR (1) KR100756686B1 (hu)
CN (1) CN1370173A (hu)
AT (1) ATE280172T1 (hu)
AU (1) AU776475C (hu)
BG (1) BG65545B1 (hu)
BR (1) BR0013811A (hu)
CA (1) CA2381885C (hu)
CZ (1) CZ2002616A3 (hu)
DE (1) DE60015153T2 (hu)
EA (1) EA005920B1 (hu)
ES (1) ES2230140T3 (hu)
HK (1) HK1046904B (hu)
HU (1) HUP0202758A3 (hu)
IL (2) IL148180A0 (hu)
IS (1) IS2186B (hu)
MX (1) MXPA02001789A (hu)
NO (1) NO323375B1 (hu)
NZ (1) NZ517174A (hu)
PL (1) PL354180A1 (hu)
PT (1) PT1206473E (hu)
SK (1) SK286805B6 (hu)
TR (1) TR200200474T2 (hu)
WO (1) WO2001014380A1 (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US7122679B2 (en) * 2000-05-09 2006-10-17 Cephalon, Inc. Multicyclic compounds and the use thereof
US7018999B2 (en) * 2001-05-16 2006-03-28 Cephalon, Inc. Methods for the treatment and prevention of pain
WO2003027093A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2005000194A2 (en) * 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
JP4584713B2 (ja) 2002-10-08 2010-11-24 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 神経成長因子アンタゴニストを投与することによって術後疼痛を処置するための方法および神経成長因子アンタゴニストを含有する組成物
UA80447C2 (en) * 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
CN101014364B (zh) * 2002-12-24 2012-01-18 里纳特神经系统学公司 抗ngf抗体及其使用方法
PL379983A1 (pl) * 2003-02-19 2006-11-27 Rinat Neuroscience Corp. Sposoby leczenia bólu polegające na podaniu antagonisty czynnika wzrostu nerwów i niesteroidowego leku przeciwzapalnego oraz zawierające je kompozycje
US7169802B2 (en) 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
EP3372614B1 (en) * 2004-04-07 2022-06-08 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
US20060058250A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Cephalon, Inc. Methods of treating proliferative skin diseases using carbazole derivatives
EP1804818A4 (en) * 2004-09-17 2009-07-22 Ford Henry Health System METHOD AND COMPOSITIONS FOR USE OF ANGIOGENESIS INHIBITORS FOR THE PREVENTION AND / OR CONTROL OF EPILEPSIA
PT1846394E (pt) 2005-02-04 2012-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores da quinase
AU2006215394B2 (en) * 2005-02-16 2009-10-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2308731T3 (es) * 2005-02-16 2008-12-01 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
AU2006248780B2 (en) * 2005-05-16 2010-06-03 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2007049041A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
CN101426774B (zh) 2006-04-19 2012-04-25 安斯泰来制药有限公司 唑类甲酰胺衍生物
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
WO2008016184A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alpha-carboline derivatives and methods for preparation thereof
US8362066B2 (en) * 2006-11-17 2013-01-29 Treventis Corporation Compounds and methods for treating protein folding disorders
US8889271B2 (en) 2006-11-26 2014-11-18 Duksan High Metal Co., Ltd. Compound containing a 5-membered heterocycle and organic light-emitting diode using same, and terminal for same
CN101679429A (zh) * 2007-04-18 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 5-氨基吡唑-3-基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物及其治疗癌的用途
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
ATE521609T1 (de) * 2007-05-04 2011-09-15 Astrazeneca Ab Aminothiazolylpyrimidinderivate und ihre verwendung bei der behandlung von krebs
RU2461551C2 (ru) 2007-10-24 2012-09-20 Астеллас Фарма Инк. Азолкарбоксамидное соединение или его фармацевтически приемлемая соль
EP2292089A1 (en) 2008-01-11 2011-03-09 Astellas Pharma Inc. Model animal having both pain in testis or testis-related discomfort actions and frequent urination
AU2009259026B2 (en) * 2008-06-11 2012-10-04 Astrazeneca Ab Tricyclic 2,4-diamin0-L,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
KR20110071098A (ko) * 2008-09-30 2011-06-28 아스트라제네카 아베 복소환 ｊａｋ 키나제 억제제
JP2012509282A (ja) 2008-11-19 2012-04-19 セファロン、インク． インダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール化合物の新しい形態
WO2010114267A2 (ko) * 2009-03-30 2010-10-07 덕산하이메탈(주) 유기전기소자 및 그 화합물, 단말
CA2808577C (en) 2010-08-19 2018-09-25 Abbott Laboratories Anti-ngf antibodies and their use
KR101497122B1 (ko) * 2011-08-09 2015-03-06 덕산네오룩스 주식회사 2개 이상의 오원자 헤테로고리를 포함하는 화합물 및 이를 이용한 유기전기소자, 그 단말
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
AU2013271564A1 (en) 2012-06-06 2014-12-04 Zoetis Services Llc Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof
KR101478884B1 (ko) 2012-12-24 2015-01-05 충남대학교산학협력단 비스인돌일말레이미드계 화합물 및 이의 제조방법
EP3672957A1 (en) 2017-11-23 2020-07-01 BioMed X GmbH Pyrimidine derivatives as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors
CA3093772C (en) 2018-03-12 2024-04-16 Zoetis Services Llc Anti-ngf antibodies and methods thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816450A (en) 1986-09-15 1989-03-28 Duke University Inhibition of protein kinase C by long-chain bases
US4735939A (en) 1987-02-27 1988-04-05 The Dow Chemical Company Insecticidal activity of staurosporine
DE3752123T2 (de) 1987-03-09 1998-05-14 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivate des physiologisch aktiven mittels k-252
JPH07113027B2 (ja) 1987-12-24 1995-12-06 協和醗酵工業株式会社 Ｋ−２５２誘導体
FR2631199B1 (fr) 1988-05-09 1991-03-15 Centre Nat Rech Scient Reacteur a plasma
US5621101A (en) 1992-07-24 1997-04-15 Cephalon, Inc. Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders
DE69409641T2 (de) 1993-05-28 1998-11-26 Cephalon, Inc., West Chester, Pa. Anwendung von indolocarbazol-derivaten zur behandlung von prostataerkrankungen
US5624949A (en) 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ATE456367T1 (de) 1993-12-23 2010-02-15 Lilly Co Eli Proteinkinase c inhibitoren
US5545636A (en) 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
GB9416467D0 (en) * 1994-08-13 1994-10-05 Wellcome Found Compounds for use in medicine
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) * 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) * 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
ZA969646B (en) 1995-11-20 1998-05-18 Lilly Co Eli Protein kinase C inhibitor.
US5808060A (en) * 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
US5616724A (en) * 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
AU710669B2 (en) 1996-08-22 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Cytotoxic amino sugar and related sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles
US6399780B1 (en) * 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Also Published As

Publication number Publication date
KR100756686B1 (ko) 2007-09-07
AU6647100A (en) 2001-03-19
PL354180A1 (en) 2003-12-29
DE60015153T2 (de) 2006-02-09
EP1206473B1 (en) 2004-10-20
TR200200474T2 (tr) 2002-06-21
CZ2002616A3 (cs) 2003-04-16
HK1046904A1 (en) 2003-01-30
CA2381885C (en) 2009-10-27
JP2003507480A (ja) 2003-02-25
BG65545B1 (bg) 2008-11-28
US6635669B2 (en) 2003-10-21
JP4776842B2 (ja) 2011-09-21
US6399780B1 (en) 2002-06-04
MXPA02001789A (es) 2003-07-14
CA2381885A1 (en) 2001-03-01
HUP0202758A3 (en) 2004-12-28
US6872746B2 (en) 2005-03-29
BG106423A (en) 2002-09-30
IS2186B (is) 2006-12-15
DE60015153D1 (de) 2004-11-25
EA005920B1 (ru) 2005-08-25
ES2230140T3 (es) 2005-05-01
AU776475C (en) 2005-04-07
US20050107458A1 (en) 2005-05-19
WO2001014380A1 (en) 2001-03-01
EA200200271A1 (ru) 2002-08-29
EP1206473A1 (en) 2002-05-22
IS6266A (is) 2002-02-12
BR0013811A (pt) 2002-07-23
IL148180A0 (en) 2002-09-12
AU776475B2 (en) 2004-09-09
SK286805B6 (sk) 2009-05-07
NO20020809D0 (no) 2002-02-19
PT1206473E (pt) 2005-01-31
US20030216419A1 (en) 2003-11-20
KR20020038730A (ko) 2002-05-23
SK2462002A3 (en) 2002-12-03
IL148180A (en) 2008-04-13
HK1046904B (en) 2005-05-06
US7291732B2 (en) 2007-11-06
NO20020809L (no) 2002-02-20
ATE280172T1 (de) 2004-11-15
NZ517174A (en) 2003-09-26
NO323375B1 (no) 2007-04-16
CN1370173A (zh) 2002-09-18
US20020147341A1 (en) 2002-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0202758A2 (hu) Izomer kondenzált pirrolokarbazolok és izoindolok és intermedierjeik, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP5399598B2 (ja) 炎症に対する縮合ピロロカルバゾール
JP4481493B2 (ja) 架橋インデノピロロカルバゾール
EA027533B1 (ru) Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps
EP1165562A1 (en) Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
EA012295B1 (ru) Конденсированные пирролокарбазолы
WO2023001133A1 (zh) Prmt5抑制剂
FR2940285A1 (fr) Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2022171198A1 (zh) 一种流感病毒抑制剂及其用途
WO2001014384A1 (en) Tricyclic dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents
KR100399704B1 (ko) 축합다환식헤테로환유도체
CN117043153A (zh) 作为gls1抑制剂的杂环化合物
JP4070810B2 (ja) タンパク質キナーゼｃの阻害剤としての縮合イソインドロン
UA73140C2 (en) Isomeric condensed pyrolocarbazoles and isoindolones
PT93284A (pt) Processo para a preparacao de derivados lactamicos

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees