JP5399598B2 - 炎症に対する縮合ピロロカルバゾール - Google Patents
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Description
本発明は、全般として、それらの製薬学的組成物を包含する選択された縮合ピロロカルバゾールおよびそれらを用いる疾患の治療方法に関する。本発明はまた、これらの縮合ピロロカルバゾールを作成するための中間体および方法にも向けられる。
本開示全体で引用される刊行物はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる。
従って、本発明の一目的は、一般式I:
本発明の一態様は式I:
式中:
R1およびR2は同一もしくは異なり、かつ、H、または−OHもしくは−OR4(式中R4は1〜4個の炭素(すべて含めて)のアルキル、アリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である)で置換された1〜8個の炭素(すべて含めて)のアルキル、好ましくは1〜4個の炭素(すべて含めて)のアルキルから独立に選択され;ならびに
R3は−CH2OH;−CH2OR7;−(CH2)nSR5;−(CH2)nS(O)yR5;−CH2SR5;または、−OH、−OR5、−OR8、−CH2OR7、−S(O)yR6もしくはSR6で置換された1〜8個の炭素(すべて含めて)のアルキル、好ましくは1〜4個の炭素(すべて含めて)のアルキルであり;かつ、式中
R5は1〜4個の炭素(すべて含めて)のアルキル、またはアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチルであり;
R6はH、1〜4個の炭素(すべて含めて)のアルキル、6〜10個の炭素のアリール、好ましくはフェニルもしくはナフチル、またはヘテロアリールであり;
R7はHもしくは1〜4個の炭素(すべて含めて)のアルキルであり;
R8はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
nは1〜4(すべて含めて)の整数であり;そして
yは1もしくは2である。
式中、R1、R2およびR3は上の式Iについて定義されるとおりである。
R2がHであり;および、R3が−CH2OH;−CH2OR7;−(CH2)nSR5;−(CH2)nS(O)yR5;−CH2SR5;または−OH、−OR5、−OR8、−CH2OR7、−S(O)yR6もしくはSR6で置換された1〜8個の炭素(すべて含めて)のアルキル、好ましくは1〜4個の炭素(すべて含めて)のアルキルであり;
式中、R5、R6、R7およびR8は上の式Iについて定義されるとおりである。
6.酵素活性の阻害
6.栄養因子応答性の細胞の機能および/もしくは生存に対する効果
6.炎症に関連する応答の阻害
6.過剰増殖状態を伴う細胞の成長の阻害
6.発達的にプログラムされた運動ニューロン死の阻害
酵素活性の阻害は、例えば、VEGFR阻害(例えばVEGFR2阻害)、MLK阻害(例えばMLK1、MLK2もしくはMLK3阻害)、PDGFRキナーゼ阻害、NGFに刺激されるtrkリン酸化、PKC阻害、またはtrkチロシンキナーゼ阻害アッセイを使用して測定することができる。栄養因子応答性の細胞、例えば神経系統の細胞の機能および/もしくは生存に対する効果は、以下のアッセイ、すなわち(1)培養された脊髄コリンアセチルトランスフェラーゼ(「ChAT」)アッセイ;(2)培養された後根神経節(「DRG」)神経突起伸長アッセイ;(3)培養された基底前脳ニューロン(「BFN」)ChAT活性アッセイのいずれかを使用して確立することができる。炎症に関連する応答の阻害は、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(「IDO」)mRNAアッセイを使用して確立することができる。過剰増殖状態を伴う細胞の成長の阻害は、前立腺癌の場合のAT2系統のような目的の細胞系の成長を測定することにより決定することができる。発達的にプログラムされた運動ニューロン死の阻害は、ニワトリ胚体性運動ニューロン(その細胞は胎生第6日と10日との間の天然に生じる死を受ける)を使用しそして本明細書に開示される化合物により媒介されるところのこうした天然に生じる細胞死の阻害を分析して、インオボで評価することができる。
VEGFR阻害アッセイ
MLK阻害アッセイ
PKC活性阻害アッセイ
trkAチロシンキナーゼ活性阻害アッセイ
全細胞調製物におけるNGFに刺激されるtrkリン酸化の阻害
血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害アッセイ
を使用して測定することができる。
合成
本発明はまた本発明の縮合ピロロカルバゾールの製造方法も提供する。本発明の化合物は当業者に公知の多数の方法で製造してよい。該化合物は、例えば、下のスキームに記述される方法、もしくは当業者により認識されるところのそれに対する変形により合成することができる。適切な改変および置換は当業者に容易に明らかでありかつ学術文献から公知もしくは容易に得ることができる。本発明に関連して開示される全部の方法は、ミリグラム、グラム、多グラム、キログラム、多キログラムもしくは商業的な工業スケールを包含するいずれかのスケールで実施することを企図している。
化合物AおよびBは、米国特許第5 705 511号明細書に記述されるところの、DMF中NaHを使用してのインドールIの2−ブロモエチルベンジルエーテル(A)もしくは3−ブロモプロピルベンジルエーテル(B)でのアルキル化、次いで脱ベンジル化(Pd(OH)2/H2)により製造した。参照化合物Cは、有機合成の当業者に既知の標準的手順を使用して、Boc−ロイシンでBをカップリングすること、次いでBOC基の脱保護により製造した。化合物Bはまた、LiBH4のような還元剤でのエステルIVの還元、次いでベンズヒドロール保護基の除去により製造してもよい。ベンジルエーテルおよびチオールエーテルを製造するための経路をスキームに概説する。2つの方法を、3−ヒドロキシメチル中間体28−30、33−35を製造するのに使用する。スキーム1(方法A)はカルボニル化経路を詳細に描写する一方、スキーム2(方法B)はホルミル化法を利用する。スキーム1において、エチルアクリレートおよびDBUのような塩基とのIのミカエル反応はIIを生じさせ、次いでジメトキシベンズヒドロールでラクタムの窒素をIIIに保護する。ホウ水素化リチウムのような還元剤を使用するエチルエステルの還元、次いでN−ブロモスクシンイミドでのブロモ化は良好な全体収率で中間体Vを提供した。メトキシエタノール中のVのパラジウムに触媒されるカルボニル化はメトキシエトキシエステルVIを生じた。VIIの脱保護の後に、該エステルは還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)で還元してジオール29を生じさせることができた。ヒドロキシメチル化合物へのホルミル化経路(方法B、スキーム2)は、例えばTFA中のHMTAもしくはα,α−ジクロロメチルメチルエーテルおよびルイス酸を使用する。該アルデヒドは、ホウ水素化ナトリウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤を使用してヒドロキシメチル化合物に還元してよい。メチルエーテルもしくはチオエーテルの実施例は、スキーム4に概説される一般的手順を使用して製造してよい。一アプローチにおいて、例えば、ジオール29を、トリフルオロ酢酸無水物およびトリエチルアミンのような塩基でトリ−トリフルオロアセテート中間体に転化し、次いでこの中間体を適切なアルキルアルコールもしくはアルキルチールで処理してベンジルエーテル(1−25、27、31、32、36−40)を直接生じさせてよい。ある場合には、一級アルコールのトリフルオロ酢酸エステルを単離してよい。これらの実施例において、アルコールは水酸化リチウムのような塩基でのトリフルオロアセテートの処理により単離してよい。別のアプローチにおいては、エーテルおよびチオエーテルを、溶媒、例えばジクロロメタン、トルエンもしくは1,2−ジクロロエタン中、アルコールおよびp−トルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸のような酸触媒と、ジオール例えば28もしくは29を反応させることにより製造してよい。
実施例
本明細書で使用されるある種の略語は以下のとおりである。すなわち、「℃」は摂氏度、「d」は二重項、「dd」は二重項の二重項、「t」は三重項、「m」は多重項、「eq」は等量、「g」はグラム(1もしくは複数)、「mg」はミリグラム(1もしくは複数)、「mL」はミリリットル(1もしくは複数)、「H」は水素(1個もしくは複数)、「hr」は時間(1もしくは複数)、「m」は多重項、「M」はモル濃度、「min」は分(1もしくは複数)、「MHz」はメガヘルツ、「MS」は質量分析、「nmr」もしくは「NMR」は核磁気共鳴分光法。
化合物IIの製造:
窒素下室温のアセトニトリル(300mL)中のI(8.0g、0.258mol)の懸濁物に、エチルアクリレート(4.19mL、0.387mol)、次いで1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(DBU)(1.93mL、0.013mol)を添加した。DBUの添加後に、反応は色を橙色から緑色に変えた。反応混合物を一夜還流に加熱した。混合物は反応の経過を通じて不均質のまま留まり、そして色が濃くなった。少量のアリコートを18時間後に取り出し、そして固形物を濾過により収集した。サンプルの1H NMRは残存する出発原料を示さなかった。反応混合物を室温に冷却し、そして固形物を濾過により収集した。固形物を冷アセトニトリルで数回洗浄し、そして55℃で真空中乾燥して薄橙色固形物(5.4g、78%収率)を生じた。1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 9.72(t、3H、J=6.8)、2.87(m、2H)、3.89(q、2H、J=6.8)、4.49(s、2H)、4.88(s、2H)、4.92(m、2H)、7.29−7.48(m、3H)、7.50−7.73(m、3H)、7.96(d、1H、J=7.33)、8.56(s、1H)、9.47(d、1H、J=7.33)。
化合物IIIの製造:
窒素下室温のベンゼン(300mL)およびN−メチルピロリジン(NMP)(60mL)中のII(5.62g、0.0137mol)の懸濁物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(2.48g、0.013mol)および4,4’−ジメトキシベンズヒドロール(3.19g、0.013mol)を添加した。フラスコの内容物を還流に8時間加熱した。45分後に、当初は不均質な反応混合物が均質になった。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(300mL)で希釈し、そして、飽和重炭酸溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして橙色固形物(8.31g、95%収率)まで真空中で濃縮した。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 1.18(t、3H、J=7.1)、2.84(m、2H)、3.80(6H、s)、4.12(q、2H、J=7.1)、4.38(s、2H)、4.72(2H、s)、4.94(m、2H)、6.90(d、4H、J=8.5)、6.955(s、1H)、7.26(d、4H、J=8.5)、7.34−7.49(m、5H)、7.61(d、1H、J=7.4)、7.69(d、1H、J=7.7)、9.65(d、1H、J=7.8)。
化合物IVの製造:
THF(480mL)およびメタノール(93mL)中のIII(7.8g、0.0122mol)の攪拌された溶液に、ホウ水素化リチウム(18.9mLの2.0M溶液、0.0379mol)を一滴ずつ添加した。反応混合物は当初均質であったが、しかしながら、反応が進行するとともに混合物は不均質になった。出発原料の全部が消費された場合に、反応混合物を氷浴中で冷却し、そして2N HCl(60mL)で慎重にクエンチした。反応混合物が均質かつ色が薄橙色になった。水(750mL)を混合物に添加し、そして乳状の白色沈殿物が生じた。沈殿物を濾過により収集しそして真空中で乾燥してふわふわした白色固形物(7.2g、99%収率)を生じた。1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.93(m、2H)、3.66(m、2H)、3.71(s、6H)、4.55(s、2H)、4.73(m、2H)、4.79(s、2H)、6.70(s、1H)、6.93(d、4H、J=8.44)、7.22(d、4H、J=8.4)、7.26(m、1H)、7.34−7.46(m、2H)、7.49(m、1H)、7.65(d、1H、J=7.01)、7.70(d、1H、J=8.26)、7.86(d、1H、J=7.82)、9.49(d、1H、J=7.49)。
化合物Vの製造:
窒素下室温のTHF(131mL)中のIV(2.02g、0.0034mol)の懸濁物に、N−ブロモスクシンイミド(0.63g、0.0036mol)を一部分で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応溶媒を真空中で除去して淡黄色固形物を残した。固形物を冷メタノールとともに摩砕しそして濾過により収集した。固形物を真空中で乾燥して淡黄色固形物(1.98g、87%収率)を生じた。1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.91(m、2H)、3.44(m、2H)、3.72(s、6H)、4.53(s、2H)、474(m、2H)、4.87(s、2H)、6.71(s、1H)、6.93(d、4H、J=8.14)、7.25(d、4H、J=8.1)、7.37(m、2H)、7.59−7.69(m、3H)、8.08(s、1H)、9.50(d、1H、J=7.01)。
化合物VIの製造:
シュレックチューブ中に、メトキシエタノール(25mL)中のV(0.79g、0.0017mol)、次いで酢酸ナトリウム(0.57g、0.00702mol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(0.082g、0.000117mol)を入れた。チューブを排気しそして一酸化炭素で充填した。反応混合物を、封止されたチューブ中で油浴中155℃で3時間加熱した。反応を室温に冷却しそして追加の一酸化炭素を添加した。混合物を別の3時間150℃に再加熱した。追加のCOおよびPdCl2(PPh3)2を添加し、そして混合物を4時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてセライトのパッドを通して洗い流した。濾液を真空中で残渣まで濃縮し、それを酢酸エチルに溶解しかつ水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして固形物まで真空中で濃縮し、それを酢酸エチルとともに摩砕しかつ濾過により収集して、薄橙色固形物(0.7g、85%収率)を生じた。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ 2.14(m、2H)、3.44(s、3H)、3.67−3.78(m、4H)、3.81(s、6H)、4.44(s、2H)、4.51(m、2H)、4.81(m、4H)、6.91(d、4H、J=8.53)、6.98(s、1H)、7.28(d、4H、J=8.6)、7.34−7.7.61(m、4H)、8.21(d、1H、J=8.32)、8.42(s、1H)、9.67(d、1H、J=7.61)。
化合物VIIの製造:
窒素下0℃のCH2Cl2(30mL)中のVI(0.96g、0.00138mol)の溶液に、チオアニソール(3.2mL、0.110mol)、次いでトリフルオロ酢酸(TFA)(8.5mL、0.0276mol)を添加した。TFAの添加に際して、反応混合物は色が赤色に変わった。混合物を0℃で1時間攪拌し、そして一夜室温に加温した。反応溶媒を真空中で除去して暗赤色油状物を残した。エチルエーテルを油状物に添加し、そして反応混合物は色が黄色に変わり、そして黄褐色固形物が溶液から沈殿した。固形物を濾過により収集した(0.6g、92%収率)。1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 2.29(m、2H)、3.3(m、2H)、3.73(m、2H)、4.45(m、2H)、4.54(m、3H)、4.82(m、2H)、4.99(s、2H)、7.40(m、2H)、7.58(d、1H)、7.85(d、1H)、8.13(d、1H)、8.52(s、1H)、8.6(s、1H)、9.49(d、1H)。
化合物Xの製造:
ジクロロメタン/トルエン(3:1、30/10mL)中のII(2.77g、6.75mmol)の攪拌された溶液に、塩化スズ(15等量)およびα,α−ジクロロメチルメチルエーテル(20等量)を添加した。混合物は色を橙色から暗緑色に変えた。反応混合物を出発原料の消失についてHPLCによりモニターした。混合物を0℃に冷却し、そして水性HClでクエンチした。物質を丸底フラスコに移し、そして緑褐色油状物まで真空中で濃縮した。追加のHClおよび酢酸エチルを添加し、そして物質を再度真空中で濃縮した。帯褐桃色固形物が溶液から沈殿した。固形物をヘキサンとともに摩砕しそして溶媒をデカンテーションした。この手順を5回反復した。固形物を濾過により収集しそして薄帯桃褐色固形物2.65g(90%収率)を生じた。MS(ESI):m/e 439(M+H)+、1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ 1.00(t、3H)、2.94(m、2H)、3.93(q、2H)、4.50(s、2H)、4.97(m、4H)、7.37(m、2H)、7.65(d、1H)、7.96(d、1H)、8.03(d、1H)、8.52(s、1H)、8.67(s、1H)、9.48(d、1H)、10.49(s、1H)。
化合物VIIIの製造:
窒素下0℃のジクロロメタン(30mL)中の化合物29(1.13mmol、1等量)の懸濁物に、トリフルオロ酢酸無水物(3等量)、次いでトリエチルアミン(3等量)を添加した。反応混合物は徐々に均質になり、そして0℃で1時間攪拌し、その後一夜室温に加温した。混合物をジクロロメタンで希釈しかつ水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しかつ固体まで真空中で濃縮した。この物質をさらなる精製なしに続行した。
エーテル形成のための一般的手順(一般構造IX):
VIIIを適切なアルコールに溶解し(0.025M)、そして油浴中で80℃に加熱した。反応混合物を出発原料の消失についてモニターした。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空中で除去して固形物を残した。生じる固形物をエーテルとともに摩砕しそして濾過により収集した。いくつかの場合には、クロマトグラフィー技術を使用して生成物をさらに精製した。
実施例1:R5=Oet、精製された収率18%;MS(m/z):427(M++1);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):1.148(t、3H)、1.94(m、2H)、3.46−3.52(m、4H)、4.53(s、2H)、4.60(s、2H)、4.73(m、2H)、4.91(s、2H)、7.36(m、3H)、7.48(d、1H)、7.64(m、2H)、7.90(s、1H)、8.55(s、1H)、9.47(d、1H)。
化合物XIの製造:
1,2−ジクロロエタン/ジクロロメタン(1:1;8mL)中の塩化アルミニウム(3等量)の懸濁物に、窒素下に塩化アセチル(3等量)を添加した。反応混合物が均質になり、そして氷浴中で0℃に冷却した。ジクロロメタン(3mL)中のB(0.84mmol、1等量)の懸濁物を一滴ずつ添加し、そして混合物は色が褐色に変わった。氷浴を除去し、そして反応混合物を室温に加温した。混合物を還流に2時間加熱し、その後室温に冷却した。HPLCは存在する出発原料を示さなかった。混合物を氷水に注ぎ、そして濃HCl(5mL)を添加した。沈殿物が生じ、そして濾過により収集しかつ乾燥した。340mg(89%収率);MS(m/z):453(M++1);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):2.02(s、3H)、2.18(m、2H)、2.74(s、3H)、4.12(m、2H)、4.56(s、2H)、4.83(m、2H)、5.05(s、2H)、7.43(m、2H)、7.68(d、1H)、7.86(d、1H)、8.17(d、1H)、8.56(s、1H)、8.72(1H)、9.53(d、1H)。
実施例10:R5=Oet、68%収率;MS(m/z):441(M++1)、395(M+−OCH2CH3);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ(ppm):1.08(t、3H)、1.41(d、3H)、1.93(m、2H)、3.47(m、2H)、4.52(s、2H)、4.60(m、1H)、4.73(m、2H)、4.90(m、2H)、7.33−7.39(m、2H)、7.47(d、1H)、7.63(d、1H)、7.69(d、1H)、7.86(s、1H)、8.55(s、1H)、9.47(d、1H)。
実施例19:MS(m/z):566(M++1)
実施例20:MS(m/z):569(M++1)
実施例21:MS(m/z):512(M++1)
実施例22:MS(m/z):554(M++1)
実施例23:MS(m/z):526(M++1)
実施例24:MS(m/z):554(M++1)
XIIIの製造:
実施例31(0.33mmol)をDMF(10mL)に溶解し、そして半分の容量を蒸留により除去した。フラスコを室温に冷却し、そして水素化ナトリウム(1等量)を添加し、そして混合物を1時間攪拌した。メシルグリシドール(1.5等量)を添加し、そして混合物を50℃に24時間加温し、その後室温に冷却した。混合物を濾過しそして溶媒を真空中で除去した。反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、XIIIを73%収率で生じた。1.19(t、3H)、2.78(t、1H)、3.53(m、4H)、4.53(s、2H)、4.65(s、2H)、4.78(dd、1H)、4.96(s、2H)、5.20(d、1H)、7.35−7.47(m、2H)、7.51(d、1H)、7.68(d、1H)、7.75(d、1H)、7.95(s、1H)、8.62(s、1H)、9.55(d、1H)。
血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
縮合ピロロカルバゾール化合物を、下述されるtrkAキナーゼELISAアッセイについて記述された手順を使用して、バキュロウイルスで発現されたVEGF受容体(ヒトflk−1、KDR、VEGFR2)キナーゼドメインのキナーゼ活性に対するそれらの阻害効果について検査した。50mM Hepes、pH7.4、40μM ATP、10mM MnCl2、0.1%BSA、2%DMSOよりなるキナーゼ反応混合物、および多様な濃度の阻害剤を、PLC−γ/GST被覆されたプレートに移した。VEGFRキナーゼを添加し、そして反応を37℃で15分間進行させた。リン酸化された生成物の検出は抗ホスホチロシン抗体(UBI)の添加により達成した。二次酵素結合抗体を、抗体−リン酸化されたPLC−γ/GST複合体を捕捉するために送達した。結合された酵素の活性を、増幅検出系(ギブコ−BRL(Gibco−BRL))を介して測定した。阻害データは、GraphPad PrismでS字状の用量−応答(変動可能な傾き)等式を使用して分析した。結果を表IIIに要約する。
MLK1のキナーゼ活性を、プロテインキナーゼCについて記述されたところのミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Multiscreen)TCA「プレート中(in−plate)」形式(PittとLee,J.Biomol.Screening,1:47−51、1996)を使用して評価した。簡潔には、各50μlのアッセイ混合物は、20mM Hepes、pH7.2、5mM EGTA、15mM MgCl2、25mM β−グリセロリン酸、60μM ATP、0.25μCi[γ−32P]ATP、0.1%BSA、500μg/mlミエリン塩基性タンパク質(UBI #13−104)、2%DMSO、1μMの試験化合物、および1μg/mlのバキュロウイルスのGST−MLK1KDを含有した。サンプルを37℃で15分間インキュベートした。反応を、氷冷50%TCAを添加することにより停止し、そしてタンパク質を4℃で30分間沈殿させた。その後、プレートを氷冷25%TCAで洗浄した。スーパーミックス(Supermix)シンチレーションカクテルを添加し、そして、ワラック(Wallac)マイクロベータ(MicroBeta)1450プラス(PLUS)シンチレーション計数器を使用して計数する前に、プレートを1〜2時間平衡化させた。
混合系統キナーゼ−2(MLK2)活性の阻害
アッセイは、MLK1について記述されたところのミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Multiscreen)プレート形式を使用して実施した。各50μlのアッセイ混合物は、20mM Hepes、pH7.2、5mM EGTA、15mM MgCl2、25mM β−グリセロリン酸、100μM ATP、0.25μCi[γ−32P]ATP、0.1%BSA、500μg/mlミエリン塩基性タンパク質(UBI #13−104)、2%DMSO、多様な濃度の試験化合物、および3μg/mlのバキュロウイルスのGST−MLK2KDLZを含有した。サンプルを37℃で15分間インキュベートした。反応を、氷冷50%TCAを添加することにより停止し、そしてタンパク質を4℃で30分間沈殿させた。その後、プレートを氷冷25%TCAで洗浄した。スーパーミックス(Supermix)シンチレーションカクテルを添加し、そして、計数する前にプレートを1〜2時間平衡化させた。
混合系統キナーゼ−3(MLK3)活性の阻害
アッセイは、MLK1について記述されたところのミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Multiscreen)プレート形式を使用して実施した。簡潔には、各50μlのアッセイ混合物は、20mM Hepes、pH7.2、5mM EGTA、15mM MgCl2、25mM β−グリセロリン酸、100μM ATP、0.25μCi[γ−32P]ATP、0.1%BSA、500μg/mlミエリン塩基性タンパク質(UBI #13−104)、2%DMSO、多様な濃度の試験化合物、および2μg/mlのバキュロウイルスのGST−MLK3KDを含有した。サンプルを37℃で15分間インキュベートした。反応を、氷冷50%TCAを添加することにより停止し、そしてタンパク質を4℃で30分間沈殿させた。その後、プレートを水冷25%TCAで洗浄した。スーパーミックス(Supermix)シンチレーションカクテルを添加し、そして、計数する前にプレートを1〜2時間平衡化させた。
選択された異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物を、以前に記述された(Angelesら、Anal.Biochem.236:49−55、1996)ところのELISAに基づくアッセイを使用して、バキュロウイルスで発現されたヒトtrkA細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害するそれらの能力について試験することができる。簡潔には、96穴マイクロタイタープレートを基質溶液(組換えヒトホスホリパーゼC−γ1/グルタチオンS−トランスフェラーゼ融合タンパク質(Rotinら、EMBO J.、11:559−567、1992))で被覆する。阻害研究は、50mM Hepes、pH7.4、40μM ATP、10mM MnCl2、0.1%BSA、2%DMSOおよび多様な濃度の阻害剤を含有する100μlのアッセイ混合物中で実施する。反応を、trkAキナーゼの添加により開始し、そして37℃で15分間進行させる。その後、ホスホチロシンに対する抗体(UBI)を、次いで二次酵素結合抗体、アルカリホスファターゼ標識ヤギ抗マウスIgG(バイオラッド(Bio−Rad))を添加する。結合された酵素の活性を、増幅検出系(ギブコ−BRL(Gibco−BRL))を介して測定する。阻害データはGraphPad PrismのS字状の用量−応答(変動可能な傾き)等式を使用して分析する。キナーゼ活性の50%阻害をもたらす濃度を「IC50」と称する。
全細胞調製物中のNGFに刺激されるtrkリン酸化の阻害
本発明の化合物によるtrkのNGFに刺激されるリン酸化の阻害は、以前に記述された(米国特許第5,516,771号明細書を参照されたい)ものからの下述されるとおりに改変された手順を使用して実施することができる。trkAでトランスフェクトされたNIH3T3細胞を100mm皿中で成長させる。コンフルエント以下の細胞を、化合物(100nMおよび1□M)もしくはDMSO(対照に添加される)を含有する血清を含まない0.05%BSA−DMEMで培地を置き換えることにより、37℃で1時間、血清を欠乏させる。その後、NGF(ハルラン/バイオプロダクツ フォー サイエンス(Harlan/Bioproducts for Science))を10ng/mlの濃度で細胞に5分間添加する。細胞を、洗剤およびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液中で溶解する。澄明にされた細胞ライセートを、BCA法を使用してタンパク質に対して正規化し、そして抗trk抗体で免疫沈降させる。ポリクローナル抗trk抗体は、trkのカルボキシ末端の14アミノ酸に対応するペプチドに対して調製する(Martin−Zancaら、Mol.Cell.Biol.9:24−33、1989)。
血小板由来増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
異性体の縮合ピロロカルバゾールおよびイソインドロン化合物は、上述されたtrkAキナーゼのELISAを使用して、バキュロウイルスで発現されたPDGFβ受容体キナーゼドメインのキナーゼ活性に対するそれらの阻害効果について検査することができる。アッセイは基質(PLC−γ/GST)で被覆された96穴マイクロタイタープレートで実施する。各100μlの反応混合物は、50mM HEPES、pH7.4、20μM ATP、10mM MnCl2、0.1%BSA、2%DMSOおよび多様な濃度の阻害剤を含有する。反応は、前リン酸化された組換えヒト酵素(10ng/mlのPDGFRβ)の添加により開始し、そして37℃で15分間進行させる。リン酸化された酵素は、20μM ATPおよび10mM MnCl2を含有する緩衝液中での4Cで1時間のキナーゼのインキュベーションにより使用前に調製する。リン酸化された生成物の検出は、ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗ホスホチロシン抗体(UBI)を添加することにより行う。3,3’−5,5’−テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素を含有するHRP基質溶液を後に添加し、そしてプレートを室温で10分間インキュベートする。反応を酸でクエンチし、そして生じる吸光度を、マイクロプレートバイオキネティックスリーダー(Microplate Bio−kinetics Reader)(バイオテック インストゥルメント(Bio−Tek Instrument)EL 312e)を使用して450nmで読取る。阻害データは、GraphPad PrismのS字状の用量−応答(変動可能な傾き)等式を使用して分析する。
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