KR100810190B1 - 염증에 대한 융합 피롤로카르바졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 선택된 융합 피롤로카르바졸, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용한 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 융합 피롤로카르바졸의 중간체 및 제조 방법에 관한 것이다.
융합 피롤로카르바졸, 염증, 전립선 장애, 맥관형성 장애, 병리학적 장애, 백혈병
Description
본 발명은 일반적으로 선택된 융합 피롤로카르바졸, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용한 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 융합 피롤로카르바졸의 중간체 및 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 인용된 간행물은 그 전문이 본 명세서에서 참고문헌으로 채택되었다.
생물학적으로 활성이고 당분야에서 일반적으로 "융합 피롤로카르바졸"이라고 공지된 각종 합성 작은 유기 분자가 제조되었다 (미국 특허 제5,475,110호; 제5,591,855호; 제5,594,009호; 및 제5,616,724호 참조). 또한, 미국 특허 제5,705,511호에는 각종 기능적 약리 활성을 가지는 융합 피롤로카르바졸 화합물이 개시되어 있다. 융합 피롤로카르바졸은 단독으로 또는 신경영양 인자(들) 및(또는) 인돌로카르보졸과 함께 신경세포계 세포의 기능 및(또는) 생존의 증강; 영양 인자 유도 활성의 증강; 단백질 키나제 C ("PKC") 활성의 억제; trk 티로신 키나제 활성의 억제; 전립선암 세포주의 증식의 억제; 염증 과정과 관련된 세포 경로의 억제; 및 사멸 위험이 있는 신경세포의 생존의 증강을 포함하는 각종 방법으로 사용된 다고 개시되어 있다.
본 발명자들은 미국 특허 제5,705,511호의 일반 화학식에서 선택되나 이 특허에 구체적으로 개시되지 않은 특정 선택된 융합 피롤로카르바졸이 미국 특허 제5,705,511호에 기재된 화합물과 비교하여 놀랍고 기대하지 못했던 생물학적 활성을 가진다는 것을 본 발명에 이르러 발견하였다.
<발명의 개요>
따라서, 본 발명의 한 목적은 하기 화학식 I로 표시되는 신규 융합 피롤로카르바졸 화합물을 제공하는 것이다.
화학식 I의 구성 요소는 하기 상세하게 개시되어 있다.
하기 화학식 II로 표시되는 융합 피롤로카르바졸이 바람직하다.
화학식 II의 구성 요소는 하기 상세하게 개시되어 있다.
본 발명의 융합 피롤로카르바졸은 맥관형성의 억제; 종양의 억제; 단독으로 또는 신경영양 인자(들) 및(또는) 인돌로카르보졸과 함께 신경세포계 세포의 기능 및(또는) 생존의 증강; 영양 인자 유도 활성의 증강; 키나제의 억제; 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제, 바람직하게는 VEGFR2의 억제; 혼합계 키나제 (MLK)의 억제; trk 키나제의 억제; 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제의 억제; NGF-자극 trk 인산화의 억제; 단백질 키나제 C ("PKC") 활성의 억제; trk 티로신 키나제 활성의 억제; 전립선암 세포주 증식의 억제; 염증 과정과 관련된 세포 경로의 억제; 및 사멸 위험이 있는 신경세포의 생존의 증강을 포함하는 각종 방법으로 사용될 수 있다. 또한, 융합 피롤로카르바졸은 근접막 도메인에서 내부 일렬 중복을 함유하는 돌연변이 Flt-3, c-메트(met) 및 c-키트(kit)의 억제에 유용할 수 있다. 개시된 화합물은 각종 활성으로 인해 연구 및 치료학 영역을 포함하여 각종 셋팅에서 유용하다고 발견된다.
본 발명의 다른 목적은 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 및 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 중 하나 이상, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함하는, 본 발명의 융합 피롤로카르바졸 함유 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 요하는 대상에게 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
융합 피롤로카르바졸의 상기 및 다른 목적, 특징 및 장점은 본 특허 명세서 의 하기 상세한 설명에 개시된다.
본 발명의 한 실시태양은 하기 화학식 I로 표시되는 융합 피롤로카르바졸이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 또는 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬에서 선택되고;
R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5
; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; 또는 -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;
R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R5는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고;
R6은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 또는 헤테로아릴이고;
R7은 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;
R8은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
y는 1 또는 2이다.
특정 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다.
<화학식 II>
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
특정 바람직한 실시태양에서,
R1은 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;
R2는 H이고;
R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5
; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; 또는 -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;
R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
특정 다른 바람직한 실시태양에서, R1은 -CH2CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OCOCH2N(CH3)2이고; R2
는 H이고; R3은 -CH2OR7이고; R7은 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이다.
특정 또다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 I 및 화학식 II의 융합 피롤로카르바졸은 하기 표 I에 나타낸 화합물이다.
화학식 II의 바람직한 융합 피롤로카르바졸의 구조를 하기 표 II에 나타낸다.
표 II의 특히 바람직한 화합물로는 화합물 1, 3, 4, 5, 6, 7 및 22가 포함되며, 화합물 3 및 22가 가장 바람직하다.
화학식 I 및 II로 표시되는 화합물 및 표 I 및 II에 나타낸 화합물을 "화합물", "본 발명의 화합물(들)", "융합 피롤로카르바졸(들)", "본 발명의 융합 피롤로카르바졸(들)" 등 이라고도 할 수 있다.
미국 특허 제5,705,511호의 특정 화합물은 하기 표 Iia에 나타낸다.
R1 및 R2의 정의에 대하여 본 명세서에서 사용되는 "아미노산"이란 용어는 아미노산기 및 카르복실기를 모두 함유하는 분자를 나타낸다. 이는 통상 카르복실기에 인접한 탄소상에 아미노 관능기를 함유하는 카르복실산을 의미하는 α-아미노산을 포함한다. α-아미노산은 자연 발생이거나 자연 발생이 아닐 수 있다. 아미노산은 또한 본 명세서에서 펩티드 결합으로 접합된 두개의 아미노산으로 정의되는 " 디펩티드"를 포함한다. 예를 들어, 디펩티드의 구성원은 α-아미노산에 제한되지 않으며, 아미노기 및 카르복실기를 모두 함유하는 임의의 분자일 수 있다. α-아미노산, 리실-β-알라닌과 같은 디펩티드, 및 탄소원자수 2 내지 8의 아미노알칸산, 예를 들어 3-디메틸아미노부티르산이 바람직하다.
본 발명의 융합 피롤로카르바졸의 제약상 허용되는 염은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 범위내에 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"이란 용어는 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트와 같은 무기산 부가염, 또는 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트와 같은 유기산 부가염을 의미한다. 제약상 허용되는 금속 염의 예는 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염 및 아연 염이다. 제약상 허용되는 암모늄 염의 예는 암모늄 염 및 테트라메틸암모늄 염이다. 제약상 허용되는 유기 아민 부가염의 예는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이다. 제약상 허용되는 아미노산 부가염의 예는 리신, 글리신 및 페닐알라닌과의 염이다.
본 명세서에서 제공되는 화합물은 제약상 허용되는 무독성 부형제 또는 담체와 함께 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 이러한 조성물은 비경구 투여, 특히 액상 용액 또는 현탁액; 또는 경구 투여, 특히 정제 또는 캡슐제 형태; 또는 비강내, 특히 분말, 비강 드롭제 또는 에어로졸의 형태로; 또는 피부로, 예를 들어 경피 패치로 사용되도록 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 면은 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물이다. 바람직하게는, 제약 조성물은 화학식 II의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 표 I 또는 표 II의 화합물을 포함한다.
특정 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 표 I 또는 표 II의 화합물 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체(들)를 포함하는, trk 키나제 활성, VEGFR 키나제 활성, PKC 또는 PDGFR 활성 중 하나 이상을 억제하기 위한 조성물이다. 다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 표 I 또는 표 II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 영양 인자 또는 척수 ChAT 활성을 증강시키기 위한 것이다.
다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 고형 종양 암, 자궁내막증, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 건선, 혈관아세포종, 안구 장애 또는 황반 변성과 같은 맥관형성 및 맥관형성 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 신생물, 류마티스성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 죽상경화증 또는 재협착증을 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 신경퇴행성 질환 또는 장애, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 졸중, 허혈, 헌팅톤병, AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 화학요법 유도 말초 신경병증, AIDS 관련 말초 신경병증, 또는 뇌 또는 척수 손상을 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 전립선암 또는 양성 전립선 비대증과 같은 전립선 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것이다. 또다른 바람직한 제약 조성물에서, 조성물은 다 발골수종, 및 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구 백혈병 또는 만성 림프구 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는 백혈병을 치료 또는 예방하기 위한 것이다.
조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며, 제약 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980)]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 비경구 투여용 제제는 통상의 부형제, 멸균수 또는 염수, 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 오일 및 식물 기원 수소화 나프탈렌 등을 포함할 수 있다. 특히, 생물 적합성, 생물 분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 활성 화합물의 방출을 제어하기에 유용한 부형제일 수 있다. 이들 활성 화합물에 대한 다른 가능한 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식가능한 주입 시스템 및 리포솜을 포함한다. 흡입 투여용 제제는 부형제 (예를 들어, 락토즈)를 포함하거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 비강 드롭제의 형태로 투여하기 위한 오일성 용액 또는 비강내로 적용하기 위한 겔일 수 있다. 비경구 투여용 제제는 또한 협측 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 살리실레이트, 또는 질내 투여용 시트르산을 포함할 수 있다. 경피 패치용 제제는 바람직하게는 친유성 에멀젼이다.
본 발명의 화합물은 약제에서 단독 활성제로서 사용되거나, 다른 활성 성분, 예를 들어 질환 또는 장애 또는 다른 맥관형성에서 신경세포의 생존 또는 축삭 재생 을 촉진할 수 있는 다른 성장 인자 또는 항종양제와 조합되어 사용될 수 있다.
치료학적 또는 제약 조성물 중의 본 명세서에 기재된 화합물의 농도는 투여되는 약물의 용량, 사용되는 화합물의 화학적 특성 (예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 수많은 인자에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로 화합물을 약 0.1 내지 10% w/v 포함하는 생리적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 전형적 용량 범위는 일일 약 1 ㎍ 내지 약 1 g/체중 kg이고, 바람직한 용량 범위는 일일 약 0.01 mg 내지 100 mg/체중 kg이다. 투여되는 약물의 바람직한 용량은 질병 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 및 화합물 부형제의 제제, 및 투여 경로와 같은 변수에 의존하는 경향이 있다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 효과적인 억제를 일으키기 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는 trk 키나제 활성의 억제 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 염증, 예를 들어 신경성 염증 및 만성 관절염 염증을 치료하기 위해 제공된다. 다른 바람직한 실시태양에서, trk 키나제 수용체는 trkA이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 전립선 장애의 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 전립선 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 전립선 장애는 전립선암 또는 양성 전립선 비대증이다.
다른 실시태양에서, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체가 억제 유효량의 본 발 명의 화합물과 접촉되게 하기 충분한 양의 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, VEGFR 키나제 활성이 병리학적 상태에 기여하는 맥관형성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 맥관형성 장애의 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 맥관형성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 맥관형성 장애는 고형 종양 암, 안구 장애, 황반 변성, 자궁내막증, 당뇨병성 망막병증, 건선 또는 혈관아세포종이다.
다른 실시태양에서, 혈소판 유래 성장 인자 수용체가 억제 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉되게 하기 충분한 양의 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, PDGFR 활성이 병리학적 상태에 기여하는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 병리학적 장애의 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 병리학적 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 병리학적 장애는 신생물, 류마티스성 관절염, 만성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 죽상경화증 또는 재협착증이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 영양 인자 세포 수용체가 활성 유도 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 표 I 또는 표 II의 화합물과 접촉되게 하기 충분한 양의 화학식 I, 화학식 II, 표 I 또는 표 II의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 영양 인자 반응성 세포의 이상 활성을 특징으로 하는 장애의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 영양 인자 반응성 세포의 활성은 ChAT 활성이다. 다른 실시태양에 서, 본 발명은 신경퇴행성 질환 또는 장애, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 졸중, 허혈, 헌팅톤병, AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 화학요법 유도 말초 신경병증, AIDS 관련 말초 신경병증, 또는 뇌 또는 척수 손상의 치료 또는 예방을 요하는 숙주에게 치료학적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 표 I 및 표 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 "기능" 및 "생존"이란 용어를 변형하기 위해 사용될 때의 "효과"란 용어는 긍정적 또는 부정적 변경 또는 변화를 의미한다. 긍정적인 효과는 본 명세서에서 "증강" 또는 "증강하는"으로 지칭될 수 있으며, 부정적인 효과는 본 명세서에서 "억제" 또는 "억제하는"으로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "기능" 또는 "생존"이란 용어를 변형하기 위해 사용될 때 "증강하다" 또는 "증강하는"이란 용어는 융합 피롤로카르바졸의 존재가 융합 피롤로카르바졸 부재시의 세포와 비교하여 영양 인자 반응성 세포의 기능 및(또는) 생존에 긍정적 영향을 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 제한하지 않고, 예를 들어 콜린성 신경세포의 생존과 관련하여 융합 피롤로카르바졸은 처리된 세포 집단이 비처리 세포 집단보다 상대적으로 큰 작용 기간을 갖는다면, 이러한 융합 피롤로카르바졸이 존재하지 않는 콜린성 신경세포 집단과 비교하였을 때 (예를 들어, 손상, 질환 상태, 퇴행성 상태 또는 자연적 과정으로 인하여) 사멸 위험이 있는 콜린성 세포 집단의 생존을 증강시키는 증거일 수 있다. 추가 예로서, 또한 제한하지 않고, 예를 들어 감각신경세포의 기능과 관련하여 융합 피롤로카르바졸은 처리된 세 포 집단의 신경돌기 확대가 비처리 세포 집단보다 상대적으로 큰 경우, 이러한 융합 피롤로카르바졸이 존재하지 않는 감각신경세포 집단과 비교하였을 때 감각신경세포의 세포 집단의 기능 (예를 들어, 신경돌기 확대)을 증강시키는 증거일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "억제하다" 및 "억제"는 지정된 물질의 특정 반응 (예를 들어, 효소 활성)이 본 발명의 융합 피롤로카르바졸의 존재시 상대적으로 감소된다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "신경세포," "신경세포계 세포" 및 "신경성 세포"란 용어는 단일 또는 다수 전달물질 및(또는) 단일 또는 다수 기능을 갖는 신경세포형의 이질적 집단을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 콜린성 및 감각신경세포이다. 본 명세서에서 사용되는 "콜린성 신경세포"란 용어는 신경전달물질이 아세틸콜린인 중추신경계 (CNS) 및 말초신경계 (PNS)의 신경세포를 의미하며, 예로는 기저 전뇌 및 척수 신경세포가 있다. 본 명세서에서 사용되는 "감각신경세포"란 용어는 예를 들어, 피부, 근육 및 관절로부터 환경적 신호 (예를 들어, 온도, 운동)에 반응성인 신경세포를 포함하며, 예로는 DRG로부터의 신경세포가 있다.
본 명세서에서 사용되는 "영양 인자"는 직접 또는 간적적으로 영양 인자 반응성 세포의 생존 또는 기능에 영향을 미치는 분자이다. 영양 인자의 예로는 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 기본 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자 (예를 들어, IGF-I, IGF-II, IGF-III), 인터페론, 인터루킨, 시토킨, 및 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 뉴로트로핀-4/5 (NT-4/5) 및 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF)를 포함하는 뉴로트로핀이 포함된다.
본 명세서에서 정의되는 "영양 인자 반응성 세포"는 영양 인자가 특이적으로 결합할 수 있는 수용체를 포함하는 세포이며, 예로는 신경세포 (예를 들어, 콜린성 및 감각신경세포) 및 비신경세포성 세포 (예를 들어, 단핵구 및 신생물 세포)가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "영양 인자 활성" 및 "영양 인자 유도 활성"은 영양 인자 (예를 들어, NGF)가 영양 인자 수용체를 포함하는 세포 (예를 들어, trk를 포함하는 신경세포)에 결합함으로써 직접 또는 간적접으로 유발되는 임의의 반응으로서 정의된다. 예를 들어, NGF가 trk와 결합하는 경우, 대표적 반응으로는 증강된 신경세포 생존 및(또는) 기능을 유발하는 증가된 ChAT 활성을 유도하는 trk 티로신 잔기의 자가인산화가 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "영양 인자 활성" 및 "영양 인자 유도 활성"에서 "영양 인자"란 용어는 내생성 및 외생성 영양 인자 모두를 포함하며, "내생성"은 정상적으로 존재하는 영양 인자를 말하고, "외생성"은 체내 첨가된 영양 인자를 말한다. 정의한 바와 같이, "영양 인자 유도 활성"에는 (1) 내생성 영양 인자; (2) 외생성 영양 인자 및 (3) 내생성 및 외생성 영양 인자의 조합에 의해 유도되는 활성이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "trk"란 용어는 trk A, trk B 및 trk C, 및 뉴로트로핀이 결합할 수 있는 다른 막 관련 단백질을 포함하는 고친화도 뉴로트로핀 수용체의 과를 지칭한다.
"세포"란 용어와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 "과증식 상황(state)"이 란 용어는 조절되지 않는 및(또는) 비정상적 성장이 원치않는 상태, 예를 들어 암적 상태 또는 건선 상태를 발병시킬 수 있는 세포를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "암" 및 "암적"은 포유동물에서 세포의 임의의 악성 증식을 지칭한다. 예로는 전립선, 양성 전립성 비대증, 난소, 유방 및 다른 인지된 암이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 "건선" 및 "건선 상태"란 용어는 각질세포 과증식, 염증 세포 침윤 및 시토킨 경과와 관련된 장애를 지칭한다.
생물학적 물질, 예를 들어 신경세포과 같은 세포와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 "사멸 위험이 있는"이란 용어는 생물학적 물질에 부정적인 영향을 미쳐서 이로 인해 물질의 사멸가능성을 증가시키는 상황 또는 상태를 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 프로그램된 세포 사멸의 난내 (in ovo) 모델에서 자연적으로 사멸할 위험이 있는 운동신경세포의 생존을 "구조" 또는 증강시킬 수 있다. 유사하게, 예를 들어 신경세포는 신경세포의 사멸을 일으키는 자연 노화 과정으로 인해, 또는 머리 외상과 같은 손상으로 인해 사멸 위험이 있으며, 예를 들어 이러한 외상에 의해 영향받은 신경세포 및(또는) 아교세포는 사멸 위험이 있을 수 있다. 또한, 예를 들어 ALS 질환에 의해 유발되는 사멸 위험이 있는 신경세포의 경우 질환 상황 또는 상태로 인해 사멸 위험이 있을 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물을 사용함으로써 사멸 위험이 있는 세포의 생존을 증강시킨다는 것은 이러한 화합물이 세포의 사멸 위험을 감소 또는 예방한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "접촉하는"이란 용어는 직접 또는 간접적으로 잔기가 함께 배치되어 잔기가 직접 또는 간적접으로 서로 물리적으로 군집을 이루어, 이 에 의해 원하는 결과가 달성되는 것을 의미한다. 그러므로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표적 세포를 본 명세서에 개시된 화합물과 "접촉"시킬 수 있으나, 원하는 결과가 달성되는 한 (예를 들어, 세포 생존의 증강) 화합물과 세포는 함께 필수적으로 물리적으로 접합하지는 않는다 (예를 들어, 리간드와 수용체가 물리적으로 함께 접합하는 경우). 그러므로, 접촉으로는 용기에 잔기를 함께 배치하는 것과 같은 행위 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물을 시험관내 연구용 세포를 포함하는 용기에 첨가함) 뿐만 아니라 화합물을 표적 실체 (entity)에 투여하는 것 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물을 생체내 시험용 실험 동물, 또는 치료학 또는 치료 목적으로 인간에게 주사하는 것)이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 "프로드럭"은 상기 프로드럭을 포유동물 대상에게 투여하였을 때 생체내에서 본 발명의 화합물로서 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 프로드럭은 제약의 많은 요망되는 성질 (예를 들어, 가용성, 생체이용률, 제조 등)을 증강하는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 화합물은 프로드럭 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭, 이를 포함하는 조성물, 및 이러한 프로드럭에 의한 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 화합물에 존재하는 관능기를 통상의 조작 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 변형에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 프로드럭으로는 예를 들어, 프로드럭이 포유동물 대상에 투여될 때 절단되어 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 카르복실산을 각각 형성하는 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가 임의의 기에 결합 된 본 발명의 화합물이 포함된다. 예로는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기, 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체; 및 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질 및 페네틸 에스테르 등과 같은 알킬, 카르보시클릭, 아릴 및 알킬아릴 에스테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 융합 피롤로카르바졸은 연구 및 치료학 영역을 모두 포함하여 각종 셋팅에서 유용하다고 발견된 중요한 기능적 약리 활성을 갖는다. 표시의 용이성을 위하여 그리고 이들 화합물을 특징화할 수 있는 유용성의 범위를 제한하지 않기 위하여 본 발명자들은 일반적으로 융합 피롤로카르바졸의 활성을 아래와 같이 기재한다:
6. 효소 활성의 억제
6. 영양 인자 반응성 세포의 기능 및(또는) 생존에 대한 효과
6. 염증 관련 반응의 억제
6. 과증식 상황과 관련된 세포 성장의 억제
6. 발생적으로 프로그램된 운동신경세포 사멸의 억제
효소 활성의 억제는, 예를 들어 VEGFR 억제 (예를 들어, VEGFR2 억제), MLK 억제 (예를 들어, MLK1, MLK2 또는 MLK3 억제), PDGFR 키나제 억제, NGF-자극 trk 인산화, PKC 억제 또는 trk 티로신 키나제 억제 검정을 사용하여 결정할 수 있다. 영양 인자 반응성 세포, 예를 들어 신경세포계 세포의 기능 및(또는) 생존에 대한 효과는 임의의 하기 검정을 통하여 입증할 수 있다: (1) 배양된 척수 콜린 아세틸트 랜스퍼라제 ("ChAT") 검정; (2) 배양된 후근 신경절 ("DRG") 신경돌기 확대 검정; (3) 배양된 기저 전뇌 신경세포 ("BFN") ChAT 활성 검정. 염증 관련 반응의 억제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 ("IDO") mRNA 검정을 사용하여 입증될 수 있다. 과증식 상황과 관련된 세포 성장의 억제는 대상 세포주, 예컨대 전립선암의 경우 AT2 주의 성장을 측정하여 결정할 수 있다. 발생적으로 프로그램된 운동신경세포 사멸의 억제는 배아 6 내지 10일째에 자연적으로 사멸하는 배아 병아리 신체 운동신경세포를 사용하고, 본 명세서에 개시된 화합물에 의해 매개되는 이러한 자연 발생 세포 사멸의 억제를 분석하여 난내에서 검정할 수 있다.
본 발명의 융합 피롤로카르바졸 화합물에 의한 효소 활성의 억제는 예를 들어 하기 검정을 사용하여 측정할 수 있다.
VEGFR 억제 검정
MLK 억제 검정
PKC 활성 억제 검정
trkA 티로신 키나제 활성 억제 검정
전체 세포 제제에서 NGF-자극된 trk 인산화의 억제
혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제 검정
특히, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 (VEGFR)의 억제는 예를 들어, 고형 종양 암, 자궁내막증, 당뇨병성 망막병증, 건선, 혈관아세포종 뿐만 아니라 다른 안구 질환 및 암과 같은 맥관 형성이 중요한 역할을 하는 질환에서의 유용성을 포함한다. MLK의 억제는 예를 들어 신경학적 질환에서의 유용성을 포함한다. trk의 억제 는 예를 들어, 전립선암 및 양성 전립선 비대증과 같은 전립선 질환, 및 염증성 동통의 치료에서의 유용성을 포함한다. 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR)의 억제는 예를 들어, 다양한 형태의 신생물, 류마티스성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 비정상적 상처 치유, 죽상경화증, 재협착증, 혈관형성술 후의 재협착증과 같은 심혈관 종말점(end point)을 갖는 질환 등에서의 유용성을 포함한다.
융합 피롤로카르바졸은 또한 신경세포의 생존을 증진시킴으로써 영양 인자 반응성 세포의 기능 및 생존에 긍정적 효과를 갖는 것으로 나타났다. 예를 들어, 콜린성 신경세포의 생존과 관련하여, 예를 들어 화합물은 사멸 위험이 있는 (예를 들어, 손상, 질병 상태, 퇴행성 상태 또는 자연적 진행으로 인한) 콜린성 신경세포 집단의 생존을 이러한 화합물이 존재하지 않는 콜린성 신경세포 집단과 비교하였을 때 처리한 집단이 비처리 집단에 비하여 상대적으로 긴 기능기를 갖는다면 이를 지켜줄 수 있다.
각종 신경학적 장애는 신경 세포가 사멸, 손상, 기능적 손상, 축삭 퇴행을 경험하거나, 사멸의 위험이 있는 등을 특징으로 하는 것이다. 이들 장애로는 신경학적 질환 및 장애, 알쯔하이머병; 운동신경세포 장애 (예를 들어, 근위축성 측삭 경화증); 파킨슨병; 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌졸중, 허혈); 헌팅톤병; AIDS 치매; 간질; 다발성 경화증; 당뇨병성 신경병증 및 AIDS 관련 말초 신경병증을 포함하는 말초 신경병증 (예를 들어, 화합요법 관련 말초 신경병증에서 DRG 신경세포에 영향을 주는 것); 흥분성 아미노산에 의해 유도되는 장애; 및 뇌 또는 척수의 진탕성 또는 투과성 손상과 관련된 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
화합물은 영양 반응성 세포, 예를 들어 콜린성 신경세포의 영양 인자 유도 활성을 증강하는데 유용할 뿐만 아니라 다른 신경성 세포 유형 (예를 들어, 도파민성 또는 글루타민성)에 대한 생존 증진제로 작용할 수 있다. 성장 인자는 작은 GTP 결합 단백질 ras, rac 및 cdc42의 하류 신호 전달 캐스케이드에 의해 신경세포의 생존을 조절할 수 있다 (문헌 [Denhardt, D.T., Biochem. J., 1996, 318, 729]). 구체적으로, ras의 활성은 세포외 수용체 활성화 키나제 (ERK)의 인산화 및 활성화를 일으키며, 이는 생물학적 성장 및 분화 과정에 연결된다.
rac/cdc42의 자극은 JNK 및 p38, 스트레스, 자연괴사(apoptosis) 및 염증과 연관된 반응의 활성화를 증가시킨다. 성장 인자 반응은 일차적으로 ERK 경로를 통한 것이지만, 영향받은 이들 후속 과정은 성장 인자 증강 생존 특성을 모방할 수 있는 신경세포 생존의 별개 기전에 이를 수 있다 (문헌 [Xia et al., Science, 1995, 270, 1326]). 본 발명의 화합물은 또한 성장 인자 매개 생존, 예를 들어 자연괴사 세포 사멸 과정의 억제에 의해 생존에 이를 수 있는 JNK 및 p38 MAPK 경로의 억제와 관련되나 이와 구별되는 기전에 의해 신경성 및 비신경성 세포에 대한 생존 증진제로 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 감소된 ChAT 활성 또는 사멸, 척수 운동신경세포의 손상과 관련된 장애의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어 중추 및 말초 신경계, 면역계의 자연괴사 세포 사멸과 관련된 질환 및 면역 질환에 유용성을 갖는다. ChAT는 신경전달물질 아세틸콜린의 합성을 촉매하고, 이는 기능적 콜린성 신경세포에 대한 효소적 마커(marker)로 여겨진다. 기능적 신경세포는 또한 생존할 수 있다. 신경세포 생존은 살아있는 신경세포에 의한 염료 (예를 들어, 칼 세인(calcein) AM)의 특이적 취득(uptake) 및 효소적 전환의 정량화에 의해 검정할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물은 많은 암과 같은 악성 세포 증식을 포함하는 질환 상태의 치료에서의 유용성을 발견할 수 있다.
이들의 각종 유용성으로 인하여 이성질체 융합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론의 특성은 연구와 같은 다른 환경에서 탐구될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 신경성 세포 생존, 기능, 동정의 시험관내 모델의 개발, 또는 이성질체 융합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 화합물과 유사한 활성을 갖는 다른 합성 화합물의 스크리닝에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 제약 연구 프로그램에서 약제의 활성을 측정하기 위한 시험 또는 검정에서 사용하기 위한 표준 또는 기준 화합물로 유용하다.
화합물은 또한 기능적 반응과 관련된 분자 표적을 조사탐구, 규정 및 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 세포 기능 (예를 들어, 유사분열)과 관련된 이성질체 융합 피롤로카르바졸 또는 이소인돌론 화합물의 방사선표지에 의해 유도체가 결합하는 표적 실체를 특징화하기 위해 확인, 단리 및 정제할 수 있다. 더 설명하기 위하여, 화합물은 세린/트레오닌 또는 티로신 단백질 키나제 (예를 들어, PKC, trk 티로신 키나제)의 억제가 관련 장애 및 질환의 기전 면에서 하는 역할을 이해하는 것을 더 증진시키는 검정 및 모델의 개발에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기술되는 검정과 같은 진단 검정에서 진단 시약으로 유용하다.
VEGFR 및 MLK 검정에서 얻은 결과를 하기 기재하였다. 다른 검정은 보다 상 세하게 기재하였다. 이는 본 개시사항의 범위를 제한하려는 것이 아니며 이렇게 해석되어서도 안된다. 하기 결과를 기술하기 위해 사용된 특정 약어는 하기 정의한 바와 같다: "㎍"은 마이크로그람, "mg"는 밀리그람, "g"는 그람, "㎕"는 마이크로리터, "mL"은 밀리리터, "L"은 리터, "nM"은 나노몰, "μM"은 마이크로몰, "mM"은 밀리몰, "M"은 몰, "nm"은 나노미터를 나타낸다.
합성법
본 발명은 또한 본 발명의 융합 피롤로카르바졸의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 화합물을 예를 들어 하기 반응식에 기재된 방법 또는 당업자에 의해 이해되는 그의 변형법에 의해 합성할 수 있다. 적절한 변형 및 치환은 매우 자명하고 널리 공지된 것이거나, 또는 과학 문헌으로부터 당업자가 용이하게 습득할 수 있을 것이다. 본 발명과 관련하여 개시된 모든 방법은 밀리그람, 그람, 멀티그람, 킬로그람, 멀티킬로그람 또는 상업용 산업적 규모를 비롯하여 어떠한 규모로도 실시되는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있음을 잘 알 것이다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 구체적으로 언급하지 않는다면, 모든 키랄, 부분입체 이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태의 구조를 나타내는 것이다. 이러한 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 입체 이성질체의 혼합물은 라세미 형태의 분할, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그 래피, 우세한 염 형성, 재결정화 등을 비롯한 이로 제한되지 않는 표준 기술에 의해, 또는 활성 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해 또는 표적 중심의 신중한 키랄 합성에 의해 분리될 수 있다.
잘 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물상에 존재하는 관능기는 보호기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 아미노산 측쇄 치환기는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기와 같은 보호기로 치환될 수 있다. 보호기는 히드록실기 및 카르복실기와 같이 선택적으로 관능성을 부가하거나 제거할 수 있는 화학 관능기로 알려져 있다. 이들 기는 화합물이 노출된 화학 반응 조건에 상기 관능성이 불활성화되도록 화학 화합물에 존재한다. 임의의 다양한 보호기를 본 발명에 이용할 수 있다. 바람직한 보호기로는 벤질옥시카르보닐기 (Cbz; Z) 및 tert-부틸옥시카르보닐기 (Boc)가 포함된다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 보호기는 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 확인할 수 있다.
합성법에 대한 설명
화합물 A 및 B는 DMF 중 NaH를 이용하여 인돌 I과 2-브로모에틸 벤질 에테르 (A) 또는 3-브로모프로필 벤질 에테르 (B)를 알킬화시킨 후, 미국 특허 제5,705,511호에 기재된 바와 같이 탈벤질화 (Pd(OH)2/H2)시킴으로써 제조하였다. 참고 화합물 C는 화합물 B와 Boc-류신을 커플링시킨 후, 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 절차를 이용하여 BOC기를 탈보호시킴으로써 제조하였다. 화합물 B 또한 LiBH4와 같은 환원제로 에스테르 IV를 환원시킨 후, 벤즈히드롤 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 벤질 에테르 및 티올 에테르의 제조 경로는 상기 반응식에 도시하였다. 3-히드록시메틸 중간체 28 내지 30, 33 내지 35의 제조를 위해서는 2가지 방법이 이용된다. 반응식 1 (방법 A)은 카르보닐화 경로를 나타내고, 반응식 2 (방법 B)는 포르밀화 방법을 이용한다. 반응식 1에서는, 화합물 I과 에틸 아크릴레이트 및 DBU와 같은 염기를 마이클 (Michael) 반응시켜 화합물 II를 수득한 후, 디메톡시벤즈히드롤로 락탐 질소를 보호하여 화합물 III을 수득한다. 리튬 보로히드리드과 같은 환원제를 이용하여 에틸 에스테르를 환원시킨 후, N-브로모 숙신이미드로 브롬화시켜, 중간체 V를 양호한 수율로 수득한다. 메톡시에탄올중에서 화합물 V의 팔라듐 촉매된 카르보닐화에 의해 메톡시에톡시 에스테르 VI을 수득한다. 화합물 VII을 탈보호시킨 후, 에스테르를 환원제, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드리드 (DIBAL-H)로 환원시켜 디올 29를 수득할 수 있다. 히드록시메틸 화합물 (방법 B, 반응식 2)의 포르밀화 경로에서는 예를 들어, TFA 중 HMTA 또는 α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 및 루이스 산을 이용한다. 알데히드는 환원제, 예컨대 소듐 보로 히드리드 또는 디이소부틸알루미늄 히드리드를 이용하여 히드록시메틸 화합물로 환원시킬 수 있다. 메틸 에테르 또는 티오 에테르 실시예는 반응식 4에 도시한 일반 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 한 접근법으로, 예를 들어 디올 29는 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리에틸아민과 같은 염기를 이용하여 트리-트리플루오로아세테이트 중간체로 전환시킨 후, 이 중간체를 적절한 알킬 알콜 또는 알킬 티올로 처리하여 벤질 에테르 (1 내지 25, 27, 31, 32, 36 내지 40)을 직접 수득할 수 있다. 특정 경우에는, 1급 알콜의 트리플루오로아세테이트 에스테르를 단리할 수 있다. 예를 들어, 트리플루오로아세테이트를 수산화리튬과 같은 염기로 처리함으로써 알콜을 단리할 수 있다. 또다른 접근법으로, 에테르 및 티오 에테르는 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 또는 1,2-디클로로에탄중에서 디올, 예를 들어 28 또는 29와 알콜 및 산 촉매, 예컨대 p-톨루엔 술폰산 또는 캄포르술폰산을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
알콜 33 내지 35를 이용하여 에테르 실시예 10 내지 13, 15, 16 및 36을 제조하였다. 실시예 33 내지 35는 반응식 3에 도시한 바와 같이 케톤 XI 및 XII으로부터 제조하였다. 에테르 및 티오 에테르는 반응식 4에 상기 기재하고 도시한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 7은 반응식 5에 도시한 바와 같이 제조하였다. 실시예 31은 메실 글리시돌로 알킬화시켜 화합물 XIII을 수득하였다. THF 중 트리에틸보로히드리드로 환원시켜 2급 알콜 실시예 7을 수득하였다. 실시예 14는 화합물 XIV를 메틸렌 클로라이드/메탄올중에서 탄산세슘 및 아세트알데히드로 처리하여 제조하였다 (반응식 6). 실시예 40은 반응식 7에 도시한 바와 같이 제조하였다. 트리톤 B/피리딘을 이용하여 파라포름알데히드에 의해 디-TBS 보호된 XVIII을 알킬화시킨 후, TMSCl을 이용하여 탈보호시켜 실시예 40을 수득하였다. 아미노산 에스테르 실시예 18 내지 23은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 커플링 반응을 이용하여 실시예 3 및 상응하는 카르복실산으로부터 제조하였다.
본 발명의 다른 특징은 하기하는 실시 태양의 기재를 통해 알게 될 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 주어진 것이며, 본 발명을 제한하지 않는다.
본 명세서에 사용된 특정 약어는 다음과 같다: "℃"는 섭씨 온도, "d"는 이중선, "dd"는 2개의 이중선, "t"는 삼중선, "m"은 다중선, "eq"는 당량, "g"는 그람, "mg"는 밀리그람, "mL"은 밀리리터, "H"는 수소, "hr"은 시, "m"은 다중선, "M"은 몰농도, "min"은 분, "MHz"는 메가헤르쯔, "MS"는 질량 분광법, "nmr" 또는 "NMR"은 핵자기 공명 분광법을 나타낸다.
화합물 II의 제조
아세토니트릴 (300 mL) 중 화합물 I (8.0 g, 0.258 mol)의 현탁액에 실온에서 질소하에 에틸 아크릴레이트 (4.19 mL, 0.387 mol)에 이어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) (1.93 mL, 0.013 mol)을 첨가하였다. DBU를 첨가한 후, 반응색이 오렌지색에서 녹색으로 변하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 과정을 거치는 동안 혼합물은 불균질하게 유지되었고, 어두 운 색으로 되었다. 18시간 후 소량의 분취액을 제거하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 샘플의 1H NMR은 출발 물질이 전혀 잔류하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 저온 아세토니트릴로 수회 세척하고, 55℃에서 진공하에 건조시켜, 밝은 오렌지색 고체 (5.4 g, 78％ 수율)를 수득하였다.
화합물 III의 제조
벤젠 (300 mL) 및 N-메틸피롤리딘 (NMP) (60 mL) 중 화합물 II (5.62 g, 0.0137 mol)의 현탁액에 실온에서 질소하에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.48 g, 0.013 mol) 및 4,4'-디메톡시벤즈히드롤 (3.19 g, 0.013 mol)을 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 8시간 동안 환류 가열하였다. 45분 후, 처음에는 불균질이었던 반응 혼합물이 균질화되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 포화 중탄산염 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 오렌지색 고체 (8.31 g, 95％ 수율)를 수득하였다.
화합물 IV의 제조
THF (480 mL) 및 메탄올 (93 mL) 중 화합물 III (7.8 g, 0.0122 mol)의 교반된 용액에 리튬 보로히드리드 (2.0 M 용액 18.9 mL, 0.0379 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물은 초기에는 균질하였으나, 반응이 진행됨에 따라 혼합물은 불균질화되었다. 출발 물질이 모두 소비되었을 때, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2N HCl (60 mL)로 조심해서 켄칭시켰다. 반응 혼합물은 균질화되었고, 밝은 오렌지색으로 되었다. 물 (750 mL)을 혼합물에 첨가하였고, 우유빛 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜, 보풀성 백색 고체 (7.2 g, 99％ 수율)를 수득하였다.
화합물 V의 제조
THF (131 mL) 중 화합물 IV (2.02 g, 0.0034 mol)의 현탁액에 실온에서 질소하에 N-브로모숙신이미드 (0.63 g, 0.0036 mol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 진공에서 제거하여 담황색 고체가 남게 하였다. 고체를 저온 메탄올로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 담황색 고체 (1.98, 87％ 수율)를 수득하였다.
화합물 VI의 제조
슐렌크관 (Schlenk tube)에 메톡시에탄올 (25 mL) 중 화합물 V (0.79 g, 0.0017 mol)에 이어 아세트산나트륨 (0.57 g, 0.00702 mol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (0.082 g, 0.000117 mol)을 넣었다. 관을 배기시키고, 일산화탄소로 충전시켰다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 오일욕에서 3시간 동안 155℃하에 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 추가의 일산화탄소를 첨가하였다. 혼합물을 150℃로 3시간 더 재가열하였다. 추가의 CO 및 PdCl2(PPh3)2를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 플러싱하였다. 여액을 진공에서 농축시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 고체를 수득하였고, 이를 에틸 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여, 밝은 오렌지색 고체 (0.7 g, 85％ 수율)를 수득하였다.
화합물 VII의 제조
CH2Cl2 (30 mL) 중 화합물 VI (0.96 g, 0.00138 mol)의 용액에 0℃에서 질소하에 티오아니솔 (3.2 mL, 0.110 mol)에 이어 트리플루오로아세트산 (TFA) (8.5 mL, 0.0276 mol)을 첨가하였다. TFA를 첨가한 후, 반응 혼합물은 적색이 되었다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 용매를 진공에서 제거하여, 암적색 오일이 남게 하였다. 에틸 에테르를 오일에 첨가하였고, 반응 혼합물은 황색이 되었고, 황갈색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체 (0.6 g, 92％ 수율)를 여과에 의해 수집하였다.
실시예 29 (방법 A)
CHCl2 (220 mL) 중 화합물 VII (4.4 g, 0.00935 mol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 질소하에 DIBAL-H를 천천히 적가하였다. 반응물이 점차 균질화되었다. 오렌지색 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고, 먼저 물 (50 mL)을 매우 천천히 첨가하였다. 강력한 가스 분출이 관찰되었다. NaOH (1M, 300 mL)의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었고, 여과에 의해 수집하여, 황갈색 고체 (3.6 g, 96％)를 수득하였다.
화합물 X의 제조
메틸렌 클로라이드/톨루엔 (3:1, 30/10 mL) 중 화합물 II (2.77 g, 6.75 mmol)의 교반된 용액에 염화주석 (15 당량) 및 α,α-디클로로메틸메틸 에테르 (20 당량)를 첨가하였다. 혼합물의 색이 오렌지색에서 암녹색으로 변하였다. 반응 혼합물을 출발 물질의 사라짐에 대하여 HPLC로 모니터하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 HCl로 켄칭시켰다. 물질을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 진공에서 농축시켜, 녹갈색 오일을 수득하였다. 추가의 HCl 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물질을 다시 진공에서 농축시켰다. 갈색-분홍색 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 헥산으로 분쇄하고, 용매를 경사분리하였다. 이 절차를 5회 반복하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 밝은 분홍색-갈색 고체 2.65 g (90％ 수율)을 수득하였다.
실시예 29 (방법 B)
THF (50 mL) 중 화합물 X (2.37 g, 0.005 mol)의 현탁액에 0℃에서 질소하에 리튬 보로히드리드 (10 당량)를 첨가하였다. 밝은 갈색 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, HPLC에서는 출발 물질이 전혀 관찰되지 않았다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 가스 방출이 관찰되지 않을 때까지 메탄올을 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물은 균질화되었고, 이어서 침전물이 형성되기 시작하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 담황색 고체를 수득하였고, 이를 물로 분쇄하고, 생성물 2.0 g (96％ 수율)을 여과에 의해 수집하였다.
화합물 VIII의 제조
메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중 화합물 29 (1.13 mmol, 1 당량)의 현탁액에 0℃에서 질소하에 트리플루오로아세트산 무수물 (3 당량)에 이어 트리에틸아민 (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 점차 균질화되었고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 고체를 수득하였다. 이 물질은 정제하지 않았다.
에테르 형성에 대한 일반 절차 (화학식 IX)
화합물 VIII을 적절한 알콜 (0.025 M)에 용해시키고, 오일욕에서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 출발 물질의 사라짐에 대해 모니터하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하여, 고체가 남게 하였다. 생성된 고체를 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하였다. 일부 경우에는, 생성물을 크로마토그래피 기술에 의해 추가 정제하였다.
하기 화합물들을 상기 일반 절차에 따라 제조하였다.
실시예 1
실시예 2
실시예 3
실시예 4
실시예 5
실시예 6
실시예 8
실시예 9
실시예 17
실시예 25
실시예 26
실시예 27
실시예 37
실시예 38
실시예 39
실시예 30
실시예 31
실시예 32
화합물 XI의 제조
1,2-디클로로에탄/메틸렌 클로라이드 (1:1, 8 mL) 중 알루미늄 클로라이드 (3 당량)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (3 당량)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물은 균질화되었고, 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 화합물 B (0.84 mmol, 1 당량)의 현탁액을 적가하였고, 혼합물이 갈색으로 변하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 2시간 더 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. HPLC는 출발 물질이 존재하지 않음을 보여주었다. 혼합물을 빙수에 붓고, 진한 HCl (5 mL)을 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 여과에 의해 수집하였고, 건조시켜, 340 mg (89％ 수율)을 수득하였다.
실시예 33
THF (6 mL) 중 화합물 XI (0.18 mmol, 1 당량)의 현탁액에 질소하에 리튬 보 로히드리드 (10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 4시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 천천히 적가하였다. 과량의 보로히드리드를 켄칭시키는 동안 강력한 가스 분출이 관찰되었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 백색 고체 69 mg (90％ 수율)을 수득하였다.
하기 화합물들을 트리-트리플루오로아세테이트 중간체를 이용하는 에테르 형성 일반 절차에 따라 제조하였다:
실시예 10
화합물 10의 역상 HPLC 분리에 의해 이성질체 11 및 12를 수득하였다.
실시예 11 (키랄)
실시예 12 (키랄)
실시예 13
실시예 15
실시예 16
실시예 35
실시예 36
실시예 34
실시예 3의 에스테르 형성에 대한 일반 절차
기계적 교반기, 아르곤 벌룬에 연결된 3방향 스톱코크 및 침수 온도계가 구비된 오븐 건조된 3-L 3-목 둥근 바닥 플라스크를 화합물 3 (148.6 mmol)에 이어 무수 N,N-디메틸아세트아미드 (654 mL)로 충전시켰다. 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) (0.5 당량), 아미노산 (2.5 당량) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.5 당량)를 순차적으로 35℃에서 투명한 적색 용액에 첨가하였다. 반응 현탁액을 42 내지 45℃로 2시간 동안 가열하고, 추가량의 DMAP (0.08 당량), 아미노산 (0.5 당량) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.5 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 물로 켄칭시켰다. 냉욕을 제거하고, 생성된 담황색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하여, pH 8이 되었고, 하우스 진공을 이용하여 밤새 건조시켰다. 담황색 고체를 완전히 건조시키지 않고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 셀라이트상에서 여과시키고, 회전식 증발기를 이용하여 농축시켜, 조 고체를 수득하였다. 조 물질을 다시 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 기계적 교반기가 구비된 3-L 3-목 둥근 바닥 플라스크로 옮 겼다. 에틸 아세테이트 (1 L)를 계속 교반하면서 실온에서 70분 동안 투명한 적색 용액에 적가하였다. 에틸 아세테이트 (15 mL)를 첨가한 후, 침전물이 형성되었다. 슬러리를 2.5시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 다음, 침전물을 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메틸-tert 부틸 에테르 (3:2) 혼합물 및 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 회백색 고체 (78％ 수율)를 수득하였다.
실시예 18
MS (m/z): 498 (M++1)
실시예 19
MS (m/z): 566 (M++1)
실시예 20
MS (m/z): 569 (M++1)
실시예 21
MS (m/z): 512 (M++1)
실시예 22
MS (m/z): 554 (M++1)
실시예 23
MS (m/z): 526 (M++1)
실시예 24
MS (m/z): 554 (M++1)
화합물 XIII의 제조
실시예 31 (0.33 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 부피의 절반을 증류에 의해 제거하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메실글리시돌 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 50℃로 가온시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 XIII을 73％ 수율로 수득하였다.
실시예 7
화합물 XIII (100 mg)을 THF (10 mL)에 용해시키고, 트리에틸 보로히드리드 (2 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물질을 메탄올/물의 혼합물에 녹였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다.
실시예 14
메틸렌 클로라이드/메탄올/HMPA (4:2:1 mL) 중 화합물 XIV (0.75 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 (4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 아세트알데히드를 첨가하였다. 추가의 아세트알데히드를 TLC에 의해 변화가 거의 관찰되지 않도록 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물 XV를 컬럼 크로마토그래피 (33％ 수율)에 의해 정제하였다. 화합물 XV (0.3 mmol)를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 에탄티올 (2 액적) 및 트리플루오로아세트산 (TFA) (1 액적)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (2 액적)를 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 후 반응이 완료되었다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단일 부분 입체 이성질체 65 mg (53％)을 단리하였다.
화합물 XVII의 제조
TFA 중 헥사메틸렌테트라아민 (1.6 g, 11.4 mmol)의 용액에 화합물 XVI (2.0 g, 4.6 mmol)을 60 내지 65℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응을 실온 으로 냉각시킨 다음, 2N H2SO4-아세톤 (150 mL) (2:1)에 적가하였다. 고체를 수집하고, 디옥솔란 (150 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 환류 가열하였다. 용해되지 않은 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 대략 25 mL로 농축시켰다. MeOH (50 mL)를 첨가하여 생성물을 침전시키고, 이를 수집하고 건조시켜, 회색이 도는 황색 고체 700 mg을 수득하였다. MS ES+ 467 (M+1).
실시예 28
CHCl3/메탄올 (60 mL, 5/1) 중 화합물 XVII (500 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에 고체 NaBH4 (200 mg)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. CHCl3를 감압에서 제거한 후, 2 N HCl을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 수집하고 건조시켜, 회백색 고체 420 mg을 수득하였다. MS (ES+) 469 (M+1). 조 알콜을 CHCl3-MeOH (25 mL+10 mL)에 현탁시킨 다음, 1 M NaOMe 0.7 mL을 첨가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 고체를 MeOH로 분쇄하고, 생성물을 수집하여, 디올 420 mg (84％)을 수득하였다.
실시예 24
CHCl3 중 실시예 28 (50 mg, 0.13 mmol)의 현탁액을 캄포르술폰산 (30 mg, 0.26 mmol) 및 에탄 티올 (0.39 mmol)에 첨가한 다음, 질소하에 12시간 동안 교반하였다. 과량의 CHCl3을 첨가한 다음, 용액을 2 M Na2CO3 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 농축시키고, 생성물을 MeOH로 분쇄한 후 수집하였다.
실시예 40
DMF (10 mL) 중 실시예 3 (210 mg, 0.48 mmol)의 용액에 DMAP (1 mg), Et3N (267 ㎕, 1.92 mmol) 및 tBDMSCl (220 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 중간체 XVIII (70％) 225.1 mg을 수득하였다. 피리딘 (4 mL) 중 화합물 XVIII (68.1 mg, 0.10 mmol) 및 파라포름알데히드 (63.1 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 피리딘 중 트리톤 B의 0.25M 용액 (100 ㎕, 0.025 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 추가의 피리딘 중 트리톤 B (150 ㎕, 0.038 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 수성 CuSO4로 강력 세척하였다. 물, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 22％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 화합물 IXX 45.2 mg (64％)을 수득하였고, 이의 스펙트럼 특성은 다음과 같다.
iPrOH (10 mL) 중 화합물 XXI (22.5 mg, 0.032 mmol)의 용액에 TMSCl (100 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 분쇄하고 (3 x 1 mL), 건조시켜, 실시예 40 10.8 mg (72％)을 수득하였고, 이의 스펙트럼 특성은 다음과 같다.
혈관 내피세포 성장 인자 수용체 키나제 활성의 억제
융합 피롤로카르바졸 화합물을 하기 기술된 trkA 키나제 ELISA 검정에 대해 기술된 방법을 사용하여 바쿨로바이러스(baculovirus) 발현 VEGF 수용체 (인간 flk-1, KDR, VEGFR2) 키나제 도메인의 키나제 활성에 대한 억제 효과를 검사하였다. 50 mM 헤페스(Hepes), pH 7.4, 40 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1% BSA, 2% DMSO 및 다양한 농도의 억제제로 이루어지는 키나제 반응 혼합물을 PLC-γ/GST-코팅 플레이트로 전달하였다. VEGFR 키나제를 첨가하고, 반응을 15분간 37℃에서 진행하였다. 인산화 생성물의 검출은 항-포스포티로신 항체 (UBI)의 첨가에 의해 수행하였다. 이차 효소-컨쥬게이션 항체를 전달하여 항체-인산화 PLC-γ/GST 복합체를 포획하였다. 결합된 효소의 활성은 증폭 검출 시스템 (Gibco-BRL)을 통하여 측정하였다. 억제 자료를 그라프패드 프리즘에서 S상 용량-반응 (가변 기울기) 식을 사용하여 분석하였다. 결과를 표 III에 요약한다.
혼합계 키나제-1 (MLK1) 활성의 억제
단백질 키나제 C에 대해 문헌 [Pitt & Lee, J. Biomol. Screening, 1: 47-51, 1996]에 기술된 밀리포어(Millipore) 멀티스크린 TCA "플레이트내(in-plate)" 분석을 이용하여 MLK1의 키나제 활성을 검정하였다. 간단히 말하면, 각각의 50 ㎕ 검정 혼합물은 20 mM 헤페스, pH 7.2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-글리세로포스페이트, 60 μM ATP, 0.25 μCi [γ-32P]ATP, 0.1% BSA, 500 ㎍/ml 미엘린 기본 단백질 (UBI #13-104), 2% DMSO, 1 μM 시험 화합물 및 1 ㎍/ml 바쿨로바이러스 GST-MLK1KD를 함유하였다. 시료를 37℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 빙냉 50% TCA를 첨가하여 반응을 중단시키고, 단백질을 4℃에서 30분간 침전시켰다. 그 후, 플레이트를 빙냉 25% TCA로 세척하였다. 수퍼믹스 신틸레이션 칵테일을 첨가하고, 플레이트를 평형을 유지한 다음 1 내지 2시간 후에 왈락 마이크로베타 (Wallac MicroBeta) 1450 PLUS 신틸레이션 계수기를 이용하여 계수하였다.
혼합계 키나제-2 (MLK2) 활성의 억제
MLK1에 대하여 기재된 밀리포어 멀티스크린 플레이트 분석을 이용하여 검정을 수행하였다. 각각의 50 ㎕ 검정 혼합물은 20 mM 헤페스, pH 7.2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-글리세로포스페이트, 100 μM ATP, 0.25 μCi [γ-32P]ATP, 0.1% BSA, 500 ㎍/ml 미엘린 기본 단백질 (UBI #13-104), 2% DMSO, 다양한 농도의 시험 화합물 및 3 ㎍/ml 바쿨로바이러스 GST-MLK2KDLZ를 함유하였다. 시료를 37℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 빙냉 50% TCA를 첨가하여 반응을 중단시키고, 단백질을 4℃에서 30분간 침전시켰다. 그 후, 플레이트를 빙냉 25% TCA로 세척하였다. 수퍼믹스 신틸레이션 칵테일을 첨가하고, 플레이트를 평형을 유지한 다음 1 내지 2시간 후에 계수하였다.
혼합계 키나제-3 (MLK3) 활성의 억제
MLK1에 대하여 기재된 밀리포어 멀티스크린 플레이트 분석을 이용하여 검정을 수행하였다. 간단히 말하면, 각각의 50 ㎕ 검정 혼합물은 20 mM 헤페스, pH 7.2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-글리세로포스페이트, 100 μM ATP, 0.25 μCi [γ-32P]ATP, 0.1% BSA, 500 ㎍/ml 미엘린 기본 단백질 (UBI #13-104), 2% DMSO, 다양한 농도의 시험 화합물 및 2 ㎍/ml 바쿨로바이러스 GST-MLK3KD를 함유하였다. 시료를 37℃에서 15분간 인큐베이션하였다. 빙냉 50% TCA를 첨가하여 반응을 중단시키고, 단백질을 4℃에서 30분간 침전시켰다. 그 후, 플레이트를 빙냉 25% TCA로 세척하였다. 수퍼믹스 신틸레이션 칵테일을 첨가하고, 플레이트를 평형을 유 지한 다음 1 내지 2시간 후에 계수하였다.
trkA 티로신 키나제 활성의 억제
선택한 이성질체 융합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 화합물을 상기 기술된 바와 같은 ELISA에 기초한 검정 (문헌 [Angeles et al., Anal. Biochem. 236:49-55, 1996])을 사용하여 바쿨로바이러스 발현 인간 trkA 세포질 도메인의 키나제 활성을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 간단히 말하면, 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 기질 용액 (재조합 인간 포스포리파제 C-γl/글루타치온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질 (문헌 [Rotin et al., EMBO J., 11:559-567, 1992])로 코팅하였다. 억제 연구들은 50 mM 헤페스, pH 7.4, 40 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1% BSA, 2% DMSO 및 다양한 농도의 억제제를 포함하는 100 ㎕ 검정 혼합물에서 수행하였다. 반응을 trkA 키나제를 첨가하여 개시하였으며, 15분간 37℃에서 진행하였다. 이어서, 포스포티로신에 대한 항체 (UBI)를 첨가하였으며, 이어서 이차 효소-컨쥬게이션 항체, 알칼리 포스파타제-표시 염소 항-마우스 IgG (Bio-Rad)를 첨가하였다. 결합된 효소의 활성을 증폭 검출 시스템 (Gibco-BRL)을 통하여 측정하였다. 억제 자료를 그라프패드 프리즘 (GraphPad Prism)에서 S상 용량-반응 (가변 기울기) 식을 사용하여 분석하였다. 키나제 활성을 50% 억제하는 농도를 "IC50"이라 지칭한다.
완전 세포 제제에서 NGF-자극 trk 인산화의 억제
본 발명의 화합물에 의한 trk의 NGF-자극 인산화의 억제를 상기 기재한 절차 (미국 특허 제5,516,771호 참조)를 하기와 같이 변형한 절차를 이용하여 행하였다. trkA로 형질 감염된 NIH3T3 세포를 100 mm 접시에서 성장시켰다. 전면성장 이하 (subconfluent)의 세포를 37℃에서 1시간 동안 혈청이 없는 0.05% BSA-DMEM 함유 화합물 (100 nM 및 1μM) 또는 DMSO (대조군에 첨가됨)로 배지를 교환함으로써 혈청을 절식시켰다. 이어서, NGF (Harlan/Bioproducts for Science)를 10 ng/ml의 농도로 5분간 세포에 첨가하였다. 세제 및 프로테아제 억제제를 함유하는 완충액에서 세포를 용해시켰다. BCA 방법을 사용하여 맑아진 세포 용해액을 정규화하여 단백질로 만들고 항-trk 항체로 면역침전시켰다. trk의 카르복시 말단에서 14개의 아미노산에 대응하는 펩티드에 대한 다클론성 항-trk 항체를 제조하였다 (문헌 [Martin-Zanca et al., Mol. Cell. Biol. 9: 24-33, 1989]).
면역 복합체를 단백질 A 세파로스 비드 (미국 미주리주 세인트 로이스 소재 시그마 켐. 캄파니 (Sigma Chem. Co.)) 상에 모으고, SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기연동 (SDS-PAGE)으로 분리하고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF) 막으로 옮겼다. 이 막을 항-포스포티로신 항체 (UBI)로 면역 블로팅시킨 다음, 서양 고추냉이 퍼옥시다제 커플링된 염소 항-마우스 IgG (미국 캘리포니아 허큘즈 소재 바이오-래드 래보러토리즈 (Bio-Rad Loboratories))와 함께 인큐베이션하였다. ECL (미국 일리노이주 알링턴 하이츠 소재 아머샴 라이프 사이언스, 인크.(Amersham Life Science, Inc.))을 이용하여 인산화 단백질을 가시화하였다. trk 단백질 대역의 영역을 측정하고 NGF-자극 대조군과 비교하였다. trk 단백질 대역에서의 퍼센트 감소를 기준으로, 억제 평점 시스템은 다음과 같다: 0 = 감소 없음; 1 = 1 - 25%; 2 = 26 - 49%; 3 = 50 - 75%; 4 = 76 - 100%.
혈소판 유래 성장 인자 수용체 키나제 활성의 억제
이성질체 융합 피롤로카르바졸 및 이소인돌론 화합물을 상기 기술한 trkA 키나제 ELISA를 사용하여 바쿨로바이러스-발현 PDGFβ 수용체 키나제 도메인의 키나제 활성에 대한 억제 효과를 검사하였다. 검정은 기질 (PLC-γ/GST) 코팅 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각 100 ㎕ 반응 혼합물은 50 mM 헤페스, pH 7.4, 20 μM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1% BSA, 2% DMSO 및 다양한 농도의 억제제를 함유하였다. 반응을 예비인산화 재조합 인간 효소 (10 ng/ml PDGFRβ)의 첨가에 의해 개시하였으며, 15분간 37℃에서 진행하였다. 예비인산화 효소는 사용전에 키나제를 20 μM ATP 및 10 mM MnCl2를 함유하는 완충액에서 1 시간 동안 4℃에서 인큐베이션 하여 제조하였다. 인산화 생성물의 검출은 서양 고추쟁이 퍼옥시다제 (HRP)-컨쥬게이션 항-포스포티로신 항체 (UBI)를 첨가하여 수행하였다. 3,3'-5,5'-테트라메틸벤지딘 및 수소 퍼옥시드를 함유하는 HRP 기질 용액을 후에 첨가하고, 플레이트를 10분간 실온에서 인큐베이션하였다. 반응을 산으로 켄칭하고, 얻어진 흡광도를 마이크로플레이트 바이오-키네틱 리더 (Microplate Bio-kinetics Reader; Bio-Tek Instrument EL 312e)를 사용하여 450 nm에서 판독하였다. 억제 자료를 그라프패드 프리즘에서 S상 용량-반응 (가변 기울기) 식을 사용하여 분석하였다.
본 발명은 상당히 상세하게 기술되었으나, 당업자들은 본 발명의 실시태양 및 바람직한 실시태양에 대하여 수많은 변화 및 변형이 가능하며 이러한 변화 및 변형이 본 발명의 취지에서 벗어나지 않고 행해질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 취지에 포함되는 모든 동등한 변이를 포함하려는 것이다.
Claims (26)
- 하기 화학식 I의 화합물.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 또는 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬에서 선택되고;R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; 또는 -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬이고;R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;R5는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴이고;R6은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴이고;R7은 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R8은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;n은 1 내지 4의 정수이고;y는 1 또는 2이되,단, R1이 (CH2)3OH이고 R2가 H이면, R3은 -CH2OH, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2SCH2CH3가 아니다. - 하기 화학식 II의 화합물.<화학식 II>
상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 또는 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬에서 선택되고;R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; 또는 -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬이고;R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;R5는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴이고;R6은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴이고;R7은 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R8은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;n은 1 내지 4의 정수이고;y는 1 또는 2이되,단, R1이 (CH2)3OH이고 R2가 H이면, R3은 -CH2OH, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2SCH2CH3가 아니다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R2가 H이고;R3이 -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R4가 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;R5가 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴이고;R6이 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴이고;R7이 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R8이 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이되,단, R1이 (CH2)3OH이고 R2가 H이면, R3은 -CH2OH, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2SCH2CH3가 아닌 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 -CH2CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2OCOCH2N(CH3)2이고;R2가 H이고;R3이 -CH2OR7이고;R7이 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이되,단, R1이 (CH2)3OH이고 R2가 H이면, R3은 -CH2OCH2CH3가 아닌 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 표 I에 나타낸 화합물.<표 Ia>
<표 Ib>
<표 Ic>
- 삭제
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 전립선 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 또는 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬에서 선택되거나; 또는 R1은 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2는 H이고;R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬; -CH2S(2-피리딜); 또는 -CH2S(2-피리미딜)이고;R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;R5는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴이고;R6은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴이고;R7은 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R8은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;n은 1 내지 4의 정수이고;y는 1 또는 2이되,단, R1이 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2가 H이면, R3은 -CH2SCH2CH2CH3이고;R3이 -CH2S(2-피리딜)이거나 -CH2S(2-피리미딜)이면, R1은 -CH2CH2CH2OH이고 R2는 H이다. - 제7항에 있어서, 전립선 장애가 전립선암 또는 양성 전립선 비대증인 제약 조성물.
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 맥관형성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 또는 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬에서 선택되거나; 또는 R1은 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2는 H이고;R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬; -CH2S(2-피리딜); 또는 -CH2S(2-피리미딜)이고;R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;R5는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴이고;R6은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴이고;R7은 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R8은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;n은 1 내지 4의 정수이고;y는 1 또는 2이되,단, R1이 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2가 H이면, R3은 -CH2SCH2CH2CH3이고;R3이 -CH2S(2-피리딜)이거나 -CH2S(2-피리미딜)이면, R1은 -CH2CH2CH2OH이고 R2는 H이다. - 제9항에 있어서, 맥관형성 장애가 고형 종양 암, 안구 장애, 황반 변성, 자궁내막증, 당뇨병성 망막병증, 건선 또는 혈관아세포종인 제약 조성물.
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 암, 류마티스성 관절염, 만성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 죽상경화증 및 재협착증에서 선택된 병리학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 또는 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬에서 선택되거나; 또는 R1은 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2는 H이고;R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬; -CH2S(2-피리딜); 또는 -CH2S(2-피리미딜)이고;R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;R5는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴이고;R6은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴이고;R7은 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R8은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;n은 1 내지 4의 정수이고;y는 1 또는 2이되,단, R1이 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2가 H이면, R3은 -CH2SCH2CH2CH3이고;R3이 -CH2S(2-피리딜)이거나 -CH2S(2-피리미딜)이면, R1은 -CH2CH2CH2OH이고 R2는 H이다. - 삭제
- 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 뇌졸중, 헌팅톤병, AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 화학요법 유도 말초 신경병증, AIDS 관련 말초 신경병증, 또는 뇌 또는 척수 손상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 또는 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬에서 선택되거나; 또는 R1은 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2는 H이고;R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬; -CH2S(2-피리딜); 또는 -CH2S(2-피리미딜)이고;R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;R5는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴이고;R6은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴이고;R7은 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R8은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;n은 1 내지 4의 정수이고;y는 1 또는 2이되,단, R1이 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2가 H이면, R3은 -CH2SCH2CH2CH3이고;R3이 -CH2S(2-피리딜)이거나 -CH2S(2-피리미딜)이면, R1은 -CH2CH2CH2OH이고 R2는 H이다. - 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 다발골수종 및 백혈병의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 또는 -OH 또는 -OR4로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬에서 선택되거나; 또는 R1은 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2는 H이고;R3은 -CH2OH; -CH2OR7; -(CH2)nSR5; -(CH2)nS(O)yR5; -CH2SR5; -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 또는 -SR6으로 치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬; -CH2S(2-피리딜); 또는 -CH2S(2-피리미딜)이고;R4는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 아릴, 또는 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;R5는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 아릴이고;R6은 H, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10의 아릴이고;R7은 H 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;R8은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;n은 1 내지 4의 정수이고;y는 1 또는 2이되,단, R1이 -CH2CH2CH2OCOCF3이고 R2가 H이면, R3은 -CH2SCH2CH2CH3이고;R3이 -CH2S(2-피리딜)이거나 -CH2S(2-피리미딜)이면, R1은 -CH2CH2CH2OH이고 R2는 H이다. - 제14항에 있어서, 백혈병이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구 백혈병 또는 만성 림프구 백혈병인 제약 조성물.
- 하기 화학식의 화합물.
- 하기 화학식의 화합물.
- 치료학적 유효량의 제16항 또는 제17항의 화합물을 포함하는, 전립선 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 제18항에 있어서, 전립선 장애가 전립선암 또는 양성 전립선 비대증인 제약 조성물.
- 치료학적 유효량의 제16항 또는 제17항의 화합물을 포함하는, 맥관형성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 제20항에 있어서, 맥관형성 장애가 고형 종양 암, 안구 장애, 황반 변성, 자궁내막증, 당뇨병성 망막병증, 건선 또는 혈관아세포종인 제약 조성물.
- 치료학적 유효량의 제16항 또는 제17항의 화합물을 포함하는, 암, 류마티스성 관절염, 만성 관절염, 폐 섬유증, 골수섬유증, 죽상경화증 및 재협착증에서 선택된 병리학적 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 치료학적 유효량의 제16항 또는 제17항의 화합물을 포함하는, 신경퇴행성 질환 또는 장애, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 뇌졸중, 헌팅톤병, AIDS 치매, 간질, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 화학요법 유도 말초 신경병증, AIDS 관련 말초 신경병증, 또는 뇌 또는 척수 손상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 치료학적 유효량의 제16항 또는 제17항의 화합물을 포함하는, 다발골수종 및 백혈병의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
- 제24항에 있어서, 백혈병이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구 백혈병 또는 만성 림프구 백혈병인 제약 조성물.
- 하기 화학식의 화합물.
상기 식에서,R1은 CH2CH2CH2OCOCF3이고, R2는 H이고, R3은 CH2SCH2CH2CH3이거나,R1은 CH2CH2CH2OH이고, R2는 H이고, R3은 CH2S(2-피리미딜)이다.
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