JP4481493B2 - 架橋インデノピロロカルバゾール - Google Patents

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、本明細書において「架橋インデノピロロカルバゾール」と称する、新規な縮合したアリール及びヘテロアリール架橋インデノピロロカルバゾールに関する。本発明はまたこれらの架橋インデノピロロカルバゾールの製造及び使用方法にも関する。
【０００２】
発明の背景
「Ｋ−２５２ａ」と呼ばれる微生物由来の物質は、それが保有する機能活性の多様性のために過去数年にわたって著しい注目を得ている独特な化合物である。Ｋ−２５２ａは、最初にノカルジオシス種（Ｎｏｃａｒｄｉｏｓｉｓ ｓｐ．）培養物から単離されたインドロカルバゾールアルカロイドである（Ｋａｓｅ，Ｈ ｅｔ ａｌ．３９ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １０５９，１９８６）。Ｋ−２５２ａは、細胞機能を調節することにおいて中心的役割を果たすプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、及びｔｒｋチロシンキナーゼを包含するいくつかの酵素のインヒビターである。Ｋ−２５２ａ及びその誘導体の報告された機能活性は非常に多く、多様である：腫瘍抑制（米国特許第４，８７７，７７６号、第４，９２３，９８６号及び第５，０６３，３３０号；Ｎｏｍａｔｏの名義の欧州公開２３８，０１１を参照）；抗−殺虫活性（米国特許第４，７３５，９３９号を参照）；炎症の抑制（米国特許第４，８１６，４５０号を参照）；ニューロン細胞と関連する疾病の処置（米国特許第５，４６１，１４６号；第５，６２１，１００号；第５，６２１，１０１号；並びにＣｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．及びＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の名義で１９９４年２月３日に公開されたＷＩＰＯ公開ＷＯ ９４／０２４８８を参照）；及び前立腺疾患の処置（米国特許第５，５１６，７７１号；及び第５，６５４，４２７号を参照）。Ｋ−２５２ａはまた、ＩＬ−２生産を抑制することも報告されている（Ｇｒｏｖｅ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９３：１７５−１８２，１９９１を参照）。
【０００３】
報告されたインドロカルバゾールはいくつかの共通の特性を共有する。特に、各々３個の５員環を含んでなり、それらは全て窒素成分を含み；（ストレプトミセス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）由来の）スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）及びＫ−２５２ａは各々さらに、２個のＮ−グリコシド結合により連結された糖成分を含んでなる。Ｋ−２５２ａ及びスタウロスポリンは両方とも、治療薬としてそれらの有用性に関して詳細に研究されている。これらのインドロカルバゾールは一般に親油性であり、そのためにそれらは生物学的膜を横切るのが比較的容易であり、そしてタンパク様物質と異なり、それらはより長いインビボ半減期を示す。
【０００４】
Ｋ−２５２ａは、通常、発酵工程により培養培地から得られるが、糖の３個のキラル炭素が反対の立体配置を有する天然の（＋）異性体及び非天然の（−）異性体の全合成が行われている（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：１０４１３，１９９５及びＷＩＰＯ公開ＷＯ ９７／０７０８１を参照）。しかしながら、この合成は商業用途のためには実用的でない。
【０００５】
Ｋ−２５２ａ及びスタウロスポリンにより代表されるインドロカルバゾールアルカロイドに加えて、生物学的に活性があり、そして縮合ピロロカルバゾールとして知られている合成小有機分子が製造されている（米国特許第５，４７５，１１０号；第５，５９１，８５５号：第５，５９４，００９号；第５，７０５，５１１号；及び第５，６１６，７２４号を参照）。
【０００６】
新たに化学的に合成することができる非インドール含有分子である縮合イソインドロンもまた既知である（ＷＩＰＯ公開ＷＯ ９７／２１６７７を参照）。ある種のビス−インドリルマレイミド大環状誘導体もまた報告されている（例えば、米国特許第５，７１０，１４５号；第５，６７２，６１８号；第５，５５２，３９６号；及び第５，５４５，６３６号を参照）。
【０００７】
インドロピロロカルバゾールの糖誘導体もまた報告されている（ＷＩＰＯ公開ＷＯ ９８／０７４３３を参照）。
【０００８】
有益な特性を保有する新規なピロロカルバゾール誘導体の必要性が依然としてある。本発明はこの及び他の重要な目的に関する。
【０００９】
発明の要約
本発明は、本明細書において「架橋インデノピロロカルバゾール」と称する、新規な縮合したアリール及びヘテロアリール架橋インデノピロロカルバゾールに関する。本発明の代表的な化合物は一般式Ｉ：
【００１０】
【化９】

【００１１】
を有する。
【００１２】
構成要素及び好ましい態様は以下に詳細に開示する。これらの化合物は、とりわけ、栄養因子応答細胞、例えばコリン作動性ニューロンの栄養因子により誘導される活性を増大するために有用であり、そして他のニューロン細胞タイプ、例えばドーパミン作動性及びグルタメート作動性の生存促進物質としても働くことができ、従って、有益な薬理学的及び治療的薬剤である。本発明の化合物はまた、減少したＣｈＡＴ活性または脊髄運動ニューロンの死亡もしくは損傷と関連する疾患の処置においても有用であり、そして中枢及び末梢神経系、免疫系のアポトーシス細胞死と関連する疾病並びに炎症性疾患においても有用性がある。
【００１３】
本明細書に記述するある種の架橋インデノピロロカルバゾール化合物はまた、癌のような悪性細胞増殖を含む疾病状態の処置においても有用性を見いだすことができる。
【００１４】
本発明の化合物を含有する組成物及び本発明の化合物の使用方法が開示される。また、本発明の架橋インデノピロロカルバゾールを製造するための方法論も開示される。いったん本開示が与えられると、他の有用な方法論は当業者に明らかである。本発明の化合物のこれら及び他の特徴は、以下にさらに詳細に記述される。
詳細な記述
本明細書において開示されるものは、以下の式Ｉ：
【００１５】
【化１０】

【００１６】
式中：
環Ｂ及び環Ｆは、独立して、そして各々それらが結合している炭素原子と一緒になって、
ａ）１〜３個の炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい不飽和の６員の炭素環式芳香環；
ｂ）不飽和の５員の炭素環式芳香環；及び
ｃ）１）１個の炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置換されているか；
２）２個の炭素原子が硫黄と窒素原子、酸素と窒素原子もしくは２個の窒素原子で置換されているか；または
３）３個の炭素原子が３個の窒素原子で置換されている
いずれかの不飽和の５員の炭素環式芳香環：
よりなる群から選択され；
Ｒ₁は、
ａ）Ｈ、１〜４個の炭素を有する置換されたもしくは未置換のアルキル、置換されたもしくは未置換のアリール、置換されたもしくは未置換のアリールアルキル、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールまたは置換されたもしくは未置換のヘテロアリールアルキル；
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、ここで、Ｒ⁹はアルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択される；
ｃ）−ＯＲ¹⁰、ここで、Ｒ¹⁰はＨ及び１〜４個の炭素を有するアルキルよりなる群から選択される；
ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰及び−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、ここで、ｐは１〜４であり；そして
１）Ｒ¹¹及びＲ¹²は各々独立してＨ及び１〜４個の炭素を有するアルキルよりなる群から選択されるか；または
２）Ｒ¹¹及びＲ¹²は一緒になって式−（ＣＨ₂）₂−Ｘ¹−（ＣＨ₂）₂−の連結基を形成し、ここで、Ｘ¹は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＣＨ₂−よりなる群から選択される：
よりなる群から選択され；
Ｒ²はＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素を有するアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、６〜１０個の炭素を有する置換されたまたは未置換のアリールアルキル及び置換されたまたは未置換のヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は各々独立して、
ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹；
ｂ）−ＣＨ₂ＯＲ¹⁴、ここで、Ｒ¹⁴はカルボキシル基のヒドロキシル基が除かれた後のアミノ酸の残基である；
ｃ）−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_pＮＨＲ¹⁴または−ＣＨ＝ＮＮＲ²Ｒ^2A、ここで、Ｒ^2AはＲ²と同じである；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）_yＲ²−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹⁴、ここで、ｙは０、１または２である；
ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣＯＮＨＲ²、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、−Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＣＨ＝ＮＮＲ²Ｒ^2A、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ²Ｒ^2A、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ¹⁰）₂、−ＯＲ¹⁴及び５〜７個の炭素を有する単糖よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素を有するアルコキシで置換されており；
Ｘ²はＯ、ＳまたはＮＲ¹⁰である：
よりなる群から選択され；
Ｒ⁷及びＲ⁸は各々独立してＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、１〜４個の炭素を有するアルコキシ、６〜１０個の炭素を有する置換されたもしくは未置換のアリールアルキル、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²及び−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²よりなる群から選択されるか；またはＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって式−ＣＨ₂−Ｘ³−ＣＨ₂−の連結基を形成し、ここで、Ｘ³はＸ²または結合であり；
ｍ及びｎは各々独立して０、１または２であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ⁺（Ｏ^-）（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（ＯＲ¹⁰）−及び−ＣＨ₂−よりなる群から選択され；
Ｚは結合、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（ＯＲ¹⁰）−、ＣＨ（ＮＲ¹¹Ｒ¹²）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁷）−、−Ｎ（Ｒ¹⁷）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）_yＮＲ¹¹Ｒ¹²）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹⁷）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵Ｒ¹⁶）−、−Ｎ⁺（Ｏ^-）（Ｒ¹⁰）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−及び−ＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ⁹）ＣＨ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^9A）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ^9AはＲ⁹と同じであり；
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は独立してＨ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹⁰、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ⁹、ヒドロキシアルキル及び−ＣＯ₂Ｒ¹⁰よりなる群から選択され；
Ｒ¹⁷はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ａ¹及びＡ²はＨ，Ｈ；Ｈ，ＯＲ²；Ｈ，−ＳＲ²；Ｈ，−Ｎ（Ｒ²）₂；並びにＡ¹とＡ²が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＲ²よりなる群から選択される成分を形成する基よりなる群から選択され；
Ｂ¹及びＢ²はＨ，Ｈ；Ｈ，−ＯＲ²；Ｈ，−ＳＲ²；Ｈ，−Ｎ（Ｒ²）₂；並びにＢ¹とＢ²が一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ及び＝ＮＲ²よりなる群から選択される成分を形成する基よりなる群から選択され；
ただし、対Ａ¹及びＡ²またはＢ¹及びＢ²の少なくとも１つは＝Ｏを形成する、
により表される架橋インデノピロロカルバゾールである。本発明のこれらの化合物には、置換基Ｒ²、Ｒ⁷及びＲ⁸が結合している炭素原子に関する全てのジアステレオマー及び鏡像異性体が包含される。
【００１７】
好ましい架橋インデノピロロカルバゾールは以下の式：
【００１８】
【化１１】

【００１９】
により表される。
【００２０】
式IIの化合物のある好ましい態様として、これらの化合物は式：
【００２１】
【化１２】

【００２２】
のジアステレオマーを有する。
【００２３】
式IIの化合物の別の好ましい態様として、これらの化合物は式：
【００２４】
【化１３】

【００２５】
の鏡像異性体を有する。
【００２６】
式Ｉ及びIIの化合物のある好ましい態様として、Ｒ¹はＨである。さらに好ましい態様として、Ｒ²はＨ、ヒドロキシルまたは置換されたもしくは未置換のアルキルである。
【００２７】
別の好ましい態様として、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立してＨ、置換されたもしくは未置換のアルキル、ハロゲン、置換されたもしくは未置換のアルコキシ、置換されたもしくは未置換のアミノまたは置換されたもしくは未置換のアリールである。さらに好ましい態様として、Ｒ⁷及びＲ⁸は独立してＨまたは置換されたもしくは未置換のアルキルである。
【００２８】
ある好ましい態様として、ＹはＯである。さらに好ましい態様として、Ｚは結合、Ｏ、Ｓまたは置換されたもしくは未置換のＮである。なおさらに好ましい態様として、ｍ及びｎは独立して１または２である。ある特に好ましい態様として、ＹはＯであり、Ｚは結合またはＯであり、そしてｍ及びｎは独立して１または２である。さらに好ましい態様として、Ａ¹Ａ²及びＢ¹Ｂ²は独立して＝ＯまたはＨ，Ｈである。
【００２９】
ある特に好ましい態様として、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々Ｈであり、Ｙは＝Ｏであり、ｎは１であり、Ａ¹Ａ²及びＢ¹Ｂ²は＝ＯまたはＨ，Ｈであり、Ｒ²はＨ、ＯＨまたは低級アルキルであり、Ｒ³はＨまたは置換されたアルキルであり、Ｒ⁵及びＲ⁸は各々Ｈまたはアルコキシであり、メトキシが好ましく、Ｚは結合またはＯであり、そしてｍは１または２である。
【００３０】
別の好ましい態様として、式IIの化合物は式：
【００３１】
【化１４】

【００３２】
を有する。
【００３３】
より好ましい態様として、Ｒ³及びＲ⁵は各々独立して、
ａ）Ｈ、ヘテロアリール、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹；
ｃ）−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＣＨ＝ＮＯＲ²、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_pＮＨＲ¹⁴；
ｄ）−Ｓ（Ｏ）_yＲ²−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹⁴、ここで、ｙは０、１または２である；及び
ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、
１）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹、−Ｘ²（ＣＨ₂）_pＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣＯＮＨＲ²、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰ＣＯ₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁹、−Ｓ（Ｏ）_yＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ²、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＣＨ＝ＮＲ⁹、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ²Ｒ^2A、−ＯＲ¹⁴及び５〜７個の炭素を有する単糖よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素を有するアルコキシで置換されている：
よりなる群から選択される。
【００３４】
さらにより好ましい態様として、Ｒ⁵は独立してＨ、−ＯＲ⁹、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ²Ｒ⁷、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＯＲ¹⁰、−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−ＮＲ¹⁰Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁹、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−（ＣＨ₂）_pＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）_yＲ²、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_yＲ⁹及び−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_yＲ¹⁴よりなる群から選択され、ここで、ｙは０、１または２である。
【００３５】
式IIの化合物のいくつかの特に好ましい態様は、化合物II−１、II−１ｂ、II−２、II−３、II−４ａ、II−４ｂ、II−５、II−６、II−７ａ、II−７ｂ、II−８、II−９、II−１０、II−１１、II−１２、II−１３、II−１４ａ、II−１４ｂ、II−１５、II−１６ａ及びII−１６ｂであり、これらの構造は以下の表８に記述される。式IIの化合物のある種の好ましいキラル的に特定の態様は以下の表９に記述される。
【００３６】
別の態様として、本発明は式Ｉまたは式IIの化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００３７】
ある種の好ましい製薬学的組成物として、組成物はｔｒｋキナーゼ活性、ＶＥＧＦＲキナーゼ活性またはＰＤＧＦＲ活性の１つまたはそれ以上を阻害するためであり、ここで、この組成物は式Ｉの化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる。別の好ましい製薬学的組成物として、組成物は栄養因子または脊髄ＣｈＡＴ活性を増大するためであり、ここで、この組成物は式Ｉの化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる。
【００３８】
別の好ましい製薬学的組成物として、組成物は前立腺癌または前立腺肥大症のような前立腺疾患を処置するかまたは予防するためである。別の好ましい製薬学的組成物として、組成物は充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、眼病または黄斑変性症のような血管形成性疾患を処置するかまたは予防するためである。別の好ましい製薬学的組成物として、組成物は腫瘍形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置するかまたは予防するためである。別の好ましい製薬学的組成物として、組成物はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、エイズ痴呆症、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシーまたは脳もしくは脊髄の損傷を処置するかまたは予防するためである。
【００３９】
別の態様として、本発明は、有効な阻害をもたらすために十分な量の式Ｉの化合物を与えることを含んでなるｔｒｋキナーゼ活性の阻害方法を提供する。好ましい態様として、式Ｉの化合物が炎症を処置するために与えられる。別の好ましい態様として、ｔｒｋキナーゼ受容体がｔｒｋ Ａである。
【００４０】
別の態様として、本発明は前立腺疾患の処置または予防方法を提供し、それは治療的に有効な量の式Ｉの化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主に投与することを含んでなる。好ましい態様として、前立腺疾患が前立腺癌または前立腺肥大症である。
【００４１】
別の態様として、本発明は、有効な阻害量の式Ｉの化合物と接触する血管内皮増殖因子受容体をもたらすために十分な量の該化合物を与えることを含んでなるＶＥＧＦＲキナーゼ活性が病的症状の一因となる血管形成性疾患の処置または予防方法を提供する。別の態様として、本発明は血管形成性疾患の処置または予防方法を提供し、それは治療的に有効な量の式Ｉの化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主に投与することを含んでなる。好ましい態様として、血管形成性疾患が充実性腫瘍の癌、眼病、黄斑変性症、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬または血管芽細胞腫である。
【００４２】
別の態様として、本発明は有効な阻害量の式Ｉの化合物と接触する血小板由来増殖因子受容体をもたらすために十分な量の該化合物を与えることを含んでなるＰＤＧＦＲ活性が病的症状の一因となる疾患の処置または予防方法を提供する。別の態様として、本発明は病的疾患の処置または予防方法を提供し、それは治療的に有効な量の式Ｉの化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主に投与することを含んでなる。好ましい態様として、病的疾患が腫瘍形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム性動脈硬化症または再狭窄である。
【００４３】
別の態様として、本発明は有効な活性を誘導する量の式Ｉの化合物と接触する栄養因子細胞受容体をもたらすために十分な量の該化合物を与えることを含んでなる栄養因子応答細胞の異常な活性を特徴とする疾患の処置方法を提供する。好ましい態様として、栄養因子応答細胞の活性がＣｈＡＴ活性である。別の態様として、本発明はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、エイズ痴呆症、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシーまたは脳もしくは脊髄の損傷の処置または予防方法を提供し、それは治療的に有効な量の式Ｉの化合物をそのような処置または予防を必要とする宿主に投与することを含んでなる。
【００４４】
本発明の化合物には全てのジアステレオマー及び鏡像異性体が包含される。式（Ｉ）の化合物はまた本明細書において化合物（Ｉ）とも呼ばれ、同じことが他の式番号の化合物に当てはまる。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「炭素環式」という用語は、環部分が全く炭素原子からなる環式基をさす。「ヘテロシクロ」及び「複素環式」という用語は、環部分がＯ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式基をさす。
【００４６】
本明細書において用いる場合、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピル及びシクロペンチルのような、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状、環式または分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルコキシ、アルコキシカルボニル及びアルキルアミノカルボニル基のような、アルキルを含有する基のアルキル部分は、上記定義のアルキルと同じ意味を有する。低級アルキル基が好ましく、それらは１〜４個の炭素を含有する上記定義のとおりのアルキル基である。「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を包含するものとする。アルケニル基の例には、エテニル及びプロペニル基が包含される。本明細書において用いる場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を包含するものとする。アルキニル基の例には、エチニル及びプロピニル基が包含される。
【００４７】
アシルオキシ基のようなアシルを含有する基のアシル部分は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルまたはヘキサノイルのような、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基を包含するものとする。
【００４８】
本明細書において用いる場合、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル及びナフチルのような６〜１２個の炭素原子を有する基を意味する。好ましいアリール基には、未置換のまたは置換されたフェニル及びナフチル基が包含される。「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いる場合、１個またはそれ以上の環炭素原子がＯ、ＮまたはＳのようなヘテロ（すなわち非炭素）原子で置換されているアリール基を表す。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及びベンゾチアゾリル基が包含される。
【００４９】
「アラルキル」（または「アリールアルキル」）という用語は、アリール基を保有するアルキル基からなる、７〜１５個の炭素を有する基を表すものとする。アラルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル及びナフチルメチル基が包含される。アルキル基並びにアラルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキル及びアシルオキシ基のような置換基内に含まれるアルキル部分は置換されていてもまたは未置換であってもよい。置換されたアルキル基は１〜３個の独立して選択された置換基、好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−アルコキシ、置換されたもしくは未置換のアリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールアルコキシ−低級アルコキシ、置換されたもしくは未置換のアリールアルコキシ、置換されたもしくは未置換のヘテロシクロアルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチオン、フラン、ラクトンまたはラクタムを有する。
【００５０】
置換されたアリール、置換されたヘテロアリール及び置換されたアラルキル基は各々、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ及びハロゲンである１〜３個の独立して選択された置換基を有する。
【００５１】
窒素原子と共に形成される複素環式基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、ピラゾール、ピラゾロン及びトリアゾール基が包含される。酸素原子と共に形成される複素環式基には、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン及びテトラヒドロピラン基が包含される。
【００５２】
「ヒドロキシアルキル」基は、付加されたヒドロキシル基を有するアルキル基である。ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が包含される。
【００５３】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有するアリールアルキル基を意味する。「オキシ」という用語は、酸素原子の存在を表す。従って、「アルコキシ」基は、酸素原子を介して結合しているアルキル基であり、そして「カルボニルオキシ」基は、酸素原子を介して結合しているカルボニル基である。
【００５４】
「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロ基を有するアルコキシ基を意味し、そして「アリールアルコキシ」という用語は、アルキル部分に結合したアリール基を有するアルコキシ基を意味する。「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルの基を意味する。
【００５５】
本明細書において用いる場合、「アルキルオキシ−アルコキシ」という用語は、アルキル部分に結合したアルキルオキシ置換基を含有するアルコキシ基を表す。「アルコキシ−アルキルチオ」という用語は、アルキル部分に結合したアルコキシ置換基を含有するアルキルチオ基（すなわち、式 −Ｓ−アルキルの基）を意味する。「ヒドロキシ−アルキルチオ」という用語は、アルキル部分に結合したヒドロキシ置換基を含有するアルキルチオ基（すなわち、式 −Ｓ−アルキルの基）を意味する。
【００５６】
本明細書において用いる場合、「単糖（ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）」という用語は、単糖（ｓｉｍｐｌｅ ｓｕｇａｒ）としてその慣例的意味を有する。
【００５７】
本明細書において用いる場合、「アミノ酸」という用語は、アミノ基及びカルボキシル基の両方を含有する分子を表す。アミノ酸の態様にはα−アミノ酸；すなわち、一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ₂）−（側鎖）のカルボン酸が包含される。アミノ酸の側鎖には、天然に存在する成分及び天然に存在しない成分が包含される。天然に存在しない（すなわち、非天然の）アミノ酸側鎖は、例えば、アミノ酸類似体において天然に存在するアミノ酸側鎖の代わりに用いられる成分である。例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版、Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ，１９７５、７３−７５頁を参照。
【００５８】
好ましいα−アミノ酸には、Ｄ立体配置、Ｌ立体配置を有するかまたはラセミ体としてのグリシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸及びリシンが包含される。
【００５９】
さらなる代表的なα−アミノ酸の側鎖を以下の表１に示す。
【００６０】
【表１】

【００６１】
ある好ましい態様として、式Ｉ及びIIの化合物の置換基には、カルボキシル基のヒドロキシル部分を除いた後のアミノ酸の残基；すなわち、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ₂）−（側鎖）の基が包含される。
【００６２】
式Ｉの化合物上に存在する官能基は保護基を含有することができる。例えば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換することができる。保護基は、ヒドロキシル基及びカルボキシル基のような官能基に選択的に付加し且つ除くことができる化学官能基としてそれ自体既知である。これらの基は、化合物がさらされる化学反応条件にそのような官能基を不活性にするために化学化合物において存在する。様々な保護基のいずれを本発明で用いてもよい。一つのそのような保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基である。
本発明の他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に見いだすことができる。
【００６３】
架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、研究及び治療分野の両方を包含する様々な環境において有用性を見いだす明白に示された重要な機能的薬理学的活性を有する。これらの誘導体は治療薬として有用である。これらの化合物の活性は、栄養因子応答細胞の機能及び／または生存に対して正の作用を示す。栄養因子応答細胞、例えばニューロン系の細胞の機能及び／または生存に対する作用は、以下のアッセイ：（１）培養した脊髄コリンアセチルトランスフェラーゼ（「ＣｈＡＴ」）アッセイ；または（２）培養した基底前脳ニューロンＣｈＡＴ活性アッセイのいずれかを用いて示されている。
【００６４】
本明細書において用いる場合、「作用」という用語は、「機能」及び「生存」という用語を修飾するために用いる場合、正または負の改変または変化を意味する。正である作用は、本明細書において「増大」または「増大する」と呼ぶことができ、そして負である作用は、本明細書において「阻害」または「阻害する」と呼ぶことができる。
【００６５】
本明細書において用いる場合、「増大」または「増大する」という用語は、「機能」または「生存」という用語を修飾するために用いる場合、架橋インデノピロロカルバゾール化合物の存在が、化合物の非存在下の細胞と比較して栄養因子応答細胞の機能及び／または生存に対して正の作用を有することを意味する。例えば、限定としてではなく、例えばコリン作動性ニューロンの生存に関して、処置した集団が未処置の集団より比較的長い期間の機能性を有する場合、その化合物は、そのような化合物を与えられないコリン作動性ニューロン集団と比較した場合に（例えば、損傷、疾病状態、変性状態または自然の進行のために）死亡する危険にさらされているコリン作動性ニューロン集団の生存の増大を明白に示すと思われる。
【００６６】
本明細書において用いる場合、「阻害する」及び「阻害」は、指定物質の特定の応答（例えば酵素活性）が架橋インデノピロロカルバゾール化合物の存在下で比較的減少されることを意味する。
【００６７】
本明細書において用いる場合、「ｔｒｋ」という用語は、現在ｔｒｋ Ａ、ｔｒｋ Ｂ及びｔｒｋ Ｃを含んでなる高親和性ニューロトロフィン受容体のファミリー並びにニューロトロフィンが結合することができる他の膜結合タンパク質をさす。
【００６８】
本明細書において用いる場合、ＶＥＧＦＲの阻害は、例えば、充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫並びに他の眼病及び癌のような、血管形成が重要な役割を果たす疾病における有用性を意味する。
【００６９】
ｔｒｋの阻害は、例えば、前立腺癌及び前立腺肥大症のような前立腺の疾病並びに炎症性の痛みの処置における有用性を意味する。
【００７０】
血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の阻害は、例えば、様々な形態の腫瘍形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管形成術後の再狭窄等のような心臓血管終点を有する疾病における有用性を意味する。
【００７１】
本明細書において用いる場合、「癌」及び「癌性」という用語は、哺乳類における細胞のあらゆる悪性増殖をさす。例には、前立腺癌、前立腺肥大症、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、結腸癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、充実性腫瘍、頭部及び頸部癌、神経芽細胞腫、腎細胞癌、リンパ腫、白血病、造血系の他の認められた悪性疾患及び他の認められた癌が包含される。
【００７２】
本明細書において用いる場合、「ニューロン」、「ニューロン系の細胞」及び「ニューロン細胞」という用語には、単数もしくは複数の伝達物質及び／または単数もしくは複数の機能を有するニューロンタイプの不均一集団が包含されるが、これらに限定されるものではなく；好ましくは、これらはコリン作動性及び感覚ニューロンである。本明細書において用いる場合、「コリン作動性ニューロン」という語句は、神経伝達物質がアセチルコリンである中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）のニューロンを意味し；代表的なものは、基底前脳、線条体及び脊髄ニューロンである。本明細書において用いる場合、「感覚ニューロン」という語句には、例えば皮膚、筋肉及び関節からの環境的刺激（例えば温度、動き）に応答するニューロンが包含され；代表的なものは脊髄神経節からのニューロンである。
【００７３】
本明細書において定義する場合、「栄養因子応答細胞」は、栄養因子が特異的に結合することができる受容体を含む細胞であり；例には、ニューロン（例えばコリン作動性及び感覚ニューロン）及び非ニューロン細胞（例えば単球及び腫瘍性細胞）が包含される。
【００７４】
本明細書に記述する架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、例えば酵素活性の阻害における研究及び治療環境の両方で有用性を見いだす。例えば、研究環境において、これらの化合物は、セリン／トレオニンまたはチロシンプロテインキナーゼ（例えばＰＫＣ、ｔｒｋチロシンキナーゼ）の阻害が関連疾患及び疾病の機械論的面において果たす役割の理解をさらに高めるためのアッセイ及びモデルの開発に用いることができる。治療環境において、これらの酵素活性を阻害する化合物は、癌のような疾患に関してこれらの酵素の有害な結果を妨げるために用いることができる。
【００７５】
以下の実施例が示すように、架橋インデノピロロカルバゾール化合物を用いる酵素活性の阻害は、例えば、以下のアッセイを用いて測定することができる：
１．ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性阻害アッセイ；
２．全細胞調製物においてＮＧＦで刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害；
３．血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ阻害アッセイ；
４．ＰＫＣ活性阻害アッセイ；及び
５．ＰＤＧＦＲ阻害アッセイ。
【００７６】
開示する架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、哺乳類、例えばヒトにおけるニューロン系の細胞の機能及び／または生存を増大するために用いることができる。これらに関連して、これらの化合物は個々に、または他の縮合ピロロカルバゾール及び／もしくはインドロカルバゾールと一緒に、または指定細胞の機能及び／もしくは生存をもたらす能力を同様に明白に示す他の有益な分子と組み合わせて利用することができる。
【００７７】
様々な神経学的疾患は、死亡する、損傷を受けた、機能的に弱められた、軸索変性を受けている、死亡する危険にさらされている等のニューロン細胞を特徴とする。これらの疾患には：アルツハイマー病；運動ニューロン疾患（例えば筋萎縮性側索硬化症）；パーキンソン病；脳血管障害（例えば脳卒中、虚血）；ハンチントン病；エイズ痴呆症；癲癇；多発性硬化症；糖尿病性ニューロパシーを包含する末梢ニューロパシー（例えば化学療法関連末梢ニューロパシーにおいてＤＲＧニューロンを冒すもの）；興奮性アミノ酸により引き起こされる疾患；及び脳または脊髄の衝撃（ｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅ）または穿通損傷と関連する疾患が包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
ＣｈＡＴは神経伝達物質アセチルコリンの合成を触媒し、それは機能的コリン作動性ニューロンの酵素マーカーと考えられる。機能的ニューロンはまた生存することもできる。ニューロンの生存は、生存するニューロンによる色素（例えばカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭ）の特異的取り込み及び酵素的転化の定量によりアッセイされる。
【００７９】
本明細書に開示する架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、それらの多様な有用性のために、様々な環境において有用性を見いだす。これらの化合物は、ニューロン細胞の生存、機能、同定のインビトロモデルの開発において、または架橋インデノピロロカルバゾール化合物のものと同様の活性を有する他の合成化合物のスクリーニングのために用いることができる。これらの化合物は、機能的応答と関連する分子標的を調べ、定義し、決定するために研究環境において利用することができる。例えば、特定の細胞機能（例えば有糸分裂誘発）と関連する架橋インデノピロロカルバゾール化合物を放射性標識することにより、この誘導体が結合する標的存在を同定し、単離し、そして特性化のために精製することができる。
【００８０】
これらの化合物は、とりわけ、栄養応答細胞、例えばコリン作動性ニューロンの栄養因子により誘導される活性を増大するために有用であるだけでなく、他のニューロン細胞タイプ、例えばドーパミン作動性またはグルタメート作動性の生存促進物質としても働くことができる。増殖因子は、低分子量ＧＴＰ結合タンパク質ｒａｓ、ｒａｃ及びｃｄｃ４２の下流のシグナリングカスケードによりニューロンの生存を調節することができる（Ｄｅｎｈａｒｄｔ，Ｄ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９６，３１８．７２９）。詳細には、ｒａｓの活性化は細胞外受容体活性化キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化及び活性化を導き、それは生物学的増殖及び分化プロセスに連結している。ｒａｃ／ｃｄｃ４２の刺激は、ストレス、アポトーシス及び炎症と関連するＪＮＫ及びｐ３８応答の活性化の増加を導く。増殖因子応答は主としてＥＲＫ経路によるが、これらの後者のプロセスに影響を及ぼすことにより、増殖因子が高める生存特性に似ることができるニューロン生存の別の機構を導くことができる（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２７０，１３２６）。これらの化合物はまた、増殖因子によりもたらされる生存に関係するが異なる機構、例えば、アポトーシス細胞死プロセスの阻害により生存を導くことができるＪＮＫ及びｐ３８ ＭＡＰＫ経路の阻害によりニューロン及び非ニューロン細胞の生存促進物質としても働くことができる。
【００８１】
本発明の化合物は、減少したＣｈＡＴ活性または脊髄運動ニューロンの死亡、損傷に関連する疾患の処置において有用であり、そして例えば中枢及び末梢神経系、免疫系のアポトーシス細胞死と関連する疾病並びに炎症性疾患においても有用性がある。
【００８２】
本明細書に記述する架橋インデノピロロカルバゾール化合物はまた、多数の癌のような悪性細胞増殖を含む疾病状態の処置においても有用性を見いだすことができる。
【００８３】
化合物（Ｉ）の製薬学的に許容しうる塩には、製薬学的に許容しうる酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩及びアミノ酸付加塩が包含される。酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩及びリン酸塩のような無機酸付加塩並びに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩及び乳酸塩のような有機酸付加塩であり；金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩並びに亜鉛塩であり；アンモニウム塩の例はアンモニウム塩及びテトラメチルアンモニウム塩であり；有機アミン付加塩の例はモルホリン及びピペリジンとの塩であり；そしてアミノ酸付加塩の例はグリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸及びリシンとの塩である。
【００８４】
本明細書に提供する化合物は、製薬学的に許容しうる無毒の賦形剤及び担体との混合により製薬学的組成物に調合することができる。そのような組成物は、特に液状溶液もしくは懸濁液の形態で非経口投与；または特に錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与；または特に散剤、点鼻薬もしくはエアロゾルの形態で鼻内に；または例えば経皮パッチにより皮膚における使用のために製造することができる。
【００８５】
組成物は単位剤形で都合よく投与することができ、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記述されたように、製薬学的分野において周知の方法のいずれかにより製造することができる。非経口投与のための製剤は、一般的な賦形剤として滅菌水または食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、油及び植物起源、水素化されたナフタレン等を含有することができる。特に、生体適合性の生物分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するために有用な賦形剤である可能性がある。これらの活性化合物の他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透ポンプ、移植可能な注入系及びリポソームが包含される。吸入投与のための製剤は、賦形剤として例えばラクトースを含有し、または例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含有する水溶液、もしくは点鼻薬の形態での投与のための油状溶液、または鼻内に塗られるゲルとしてでもよい。非経口投与のための製剤はまた、頬投与のためにグリココール酸塩を、直腸投与のためにサリチル酸塩を、または膣投与のためにクエン酸を含むこともできる。経皮パッチのための製剤は、好ましくは親油性エマルジョンである。
【００８６】
本発明の化合物は、製薬学的組成物中の唯一の活性物質として用いることができる。あるいはまた、これらは他の有効成分、例えば疾病または疾患においてニューロンの生存または軸索の再生を促進する他の増殖因子と組み合わせて用いることができる。
【００８７】
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容しうる塩は、経口的にまたは非経口的に、例えば軟膏または注射として投与することができる。治療組成物中の本発明の化合物の濃度は変えることができる。濃度は、投与する薬剤の全投薬量、用いる化合物の化学的特性（例えば疎水性）、投与の経路、患者の年齢、体重及び症状等のような因子により決まる。本発明の化合物は、典型的には、非経口投与では約０．１〜１０％ ｗ／ｖの化合物を含有する生理緩衝水溶液中で与えられる。典型的な用量範囲は１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重であり；好ましい用量範囲は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり１回〜４回約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。投与する薬剤の好ましい投薬量は、疾病または疾患のタイプ及び進行の程度、特定の患者の総合的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的効能及び化合物賦形剤の調合、並びにその投与経路のような変数により決まると思われる。
【００８８】
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容しうる塩は、薬理学的活性及び投与の目的により、単独でまたは様々な製薬学的組成物の形態で投与することができる。本発明の製薬学的組成物は、有効成分として式Ｉの化合物またはその製薬学的に許容しうる塩の有効量を製薬学的に許容しうる担体と均一に混合することにより製造することができる。担体は、投与のために適当な組成物の形態により多種多様な形態をとることができる。そのような製薬学的組成物は、経口または非経口投与のために適当な単位剤形で製造されることが望ましい。非経口投与のための形態には軟膏及び注射が包含される。
【００８９】
錠剤は、ラクトース、グルコース、ショ糖、マンニトール及びメチルセルロースのような賦形剤、澱粉、アルギン酸ナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース及び結晶性セルロースのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム及びタルクのような潤滑剤、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースのような結合剤、ショ糖脂肪酸エステル及びソルビトール脂肪酸エステルのような界面活性剤等を用いて常法で製造することができる。各錠剤が１５〜３００ｍｇの有効成分を含有することが好ましい。
【００９０】
顆粒剤は、ラクトース及びショ糖のような賦形剤、澱粉ような崩壊剤、ゼラチンのような結合剤等を用いて常法で製造することができる。散剤は、ラクトース及びマンニトールのような賦形剤等を用いて常法で製造することができる。カプセル剤は、ゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビトール、グリセリン、結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いて常法で製造することができる。各カプセル剤が１５〜３００ｍｇの有効成分を含有することが好ましい。
【００９１】
シロップ製剤は、ショ糖のような糖、水、エタノール等をを用いて常法で製造することができる。
【００９２】
軟膏は、ワセリン、流動パラフィン、ラノリン及びマクロゴールのような軟膏基剤、ラウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びアラビアゴムのような乳化剤等を用いて常法で製造することができる。
【００９３】
注入可能な製剤は、水、生理食塩水、植物油（例えばオリーブ油及びラッカセイ油）、オレイン酸エチル及びプロピレングリコールのような溶媒、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム及びウレタンのような可溶化剤、塩化ナトリウム及びグルコースのような等張剤、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル及びクロロブタノールのような防腐剤、アスコルビン酸及びピロ亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤等を用いて常法で製造することができる。
【００９４】
本発明は、本発明を説明するものである以下の実施例によりさらに例示される。これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではなく、またそれらはそのように解釈されるべきではない。
実施例
実施例１
ｔｒｋＡチロシンキナーゼ活性の阻害
以前に記述された（Ａｎｇｅｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：４９−５５，１９９６）ようなＥＬＩＳＡに基づくアッセイを用いて、バキュロウイルスで発現させたヒトｔｒｋＡ細胞質ドメインのキナーゼ活性を阻害する能力に関して選択した架橋インデノピロロカルバゾール化合物を試験した。簡潔に言えば、９６穴マイクロタイタープレートを基質溶液（組換えヒトホスホリパーゼＣ−γ１／グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（Ｒｏｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１１：５５９−５６７、１９９２））で覆った。５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、４０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂、０．１％ ＢＳＡ、２％ ＤＭＳＯ及び様々な濃度のインヒビターを含有する１００μｌのアッセイ混合物中で阻害研究を行った。ｔｒｋＡキナーゼの添加により反応を開始し、３７℃で１５分間続けた。次に、ホスホチロシンに対する抗体（ＵＢＩ）、続いて酵素を結合した二次抗体のアルカリホスファターゼ標識したヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を加えた。結合した酵素の活性を増幅検出系（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）により測定した。阻害データをＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍにおいてＳ字状用量−応答（不定の傾き）方程式を用いて分析した。キナーゼ活性の５０％阻害をもたらした濃度を「ＩＣ₅₀」と称する。結果を表２に要約する。
【００９５】
【表２】

【００９６】
実施例２
全細胞調製物においてＮＧＦで刺激されるｔｒｋリン酸化の阻害
以前に記述されたもの（米国特許第５，５１６，７７１号を参照）から以下に記述するように改変した方法を用いて、選択した架橋インデノピロロカルバゾール化合物によるｔｒｋのＮＧＦで刺激されるリン酸化の阻害を実施した。ｔｒｋＡでトランスフェクションしたＮＩＨ３Ｔ３細胞を１００ｍｍ皿中で増やした。化合物（１００ｎＭ及び１μＭ）またはＤＭＳＯ（コントロールに加えた）を含有する無血清０．０５％ ＢＳＡ−ＤＭＥＭで培地を３７℃で１時間置き換えることによりほとんど融合した細胞を血清飢餓状態にした。次に、これらの細胞にＮＧＦ（Ｈａｒｌａｎ／Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を１０ｎｇ／ｍｌの濃度で５分間加えた。溶剤及びプロテアーゼインヒビターを含有するバッファー中で細胞を溶解した。清澄にした細胞ライセートをＢＣＡ法を用いてタンパク質に対して正規化し、抗−ｔｒｋ抗体で免疫沈降させた。ポリクローナル抗−ｔｒｋ抗体は、ｔｒｋのカルボキシ末端の１４アミノ酸に相当するペプチドに対して製造された（Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２４−３３，１９８９）。免疫複合体をプロテインＡセファロースビーズ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｉｓ，ＭＯ）上に集め、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分離し、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜に移した。膜を抗−ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）で免疫ブロットし、続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼを連結したヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）とインキュベーションした。リン酸化されたタンパク質をＥＣＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｔｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）を用いて視覚化した。ｔｒｋタンパク質バンドの面積を測定し、ＮＧＦで刺激したコントロールと比較した。ｔｒｋタンパク質バンドの減少％に基づく用いた阻害評点系は以下のとおりであった：０＝減少なし；１＝１〜２５％；２＝２６〜４９％；３＝５０〜７５％；４＝７６〜１００％。結果を以下の表３に示す。
【００９７】
【表３】

【００９８】
実施例３
血管内皮増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
上記のｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡアッセイのために記述した方法を用いて、バキュロウイルスで発現させたＶＥＧＦ受容体（ヒトｆｌｋ−１、ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ２）キナーゼドメインのキナーゼ活性に対する阻害効果に関して架橋インデノピロロカルバゾール化合物を調べた。５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、４０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂、０．１％ ＢＳＡ、２％ ＤＭＳＯ及び様々な濃度のインヒビターからなるキナーゼ反応混合物をＰＬＣ−γ／ＧＳＴで覆ったプレートに移した。ＶＥＧＦＲキナーゼを加え、反応を３７℃で１５分間続けた。抗−ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）の添加によりリン酸化された生成物の検出を実施した。抗体−リン酸化されたＰＬＣ−γ／ＧＳＴ複合体を捕獲するために酵素を結合した二次抗体を加えた。結合した酵素の活性を増幅検出系（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）により測定した。阻害データをＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍにおいてＳ字状用量−応答（不定の傾き）方程式を用いて分析した。結果を表４に要約する。
【００９９】
【表４】

【０１００】
実施例４
プロテインキナーゼＣ活性の阻害
Ｐｉｔｔ，Ａ．Ｍ．及びＬｅｅ，Ｃ．（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１：４７−５１，１９９６）に記述されたようなＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ＴＣＡ「イン−プレート」アッセイを用いてプロテインキナーゼＣ活性を評価した。アッセイを９６穴Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ−ＤＰプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中で行った。各４０ｍｌのアッセイ混合物は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、８０ｍｇ／ｍｌホスファチジルセリン、３．２ｍｇ／ｍｌジオレイン、２００ｍｇ／ｍｌヒストンＨ−１（Ｆｌｕｋａ）、５ｍＭ［γ−³²Ｐ］ＡＴＰ、１．５ｎｇプロテインキナーゼＣ（ＵＢＩ；ａ、ｂ、ｇの混合したアイソザイム）、０．１％ ＢＳＡ、２％ ＤＭＳＯ及び試験架橋縮合ピロロカルバゾール化合物を含有した。反応を３７℃で１０分間続け、次に、よく冷えた５０％トリクロロ酢酸を加えることによりクエンチした。プレートを４℃で３０分間平衡化させ、次に、よく冷えた２５％ ＴＣＡで洗浄した。プレートにシンチレーションカクテルを加え、Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ １４５０ ＰＬＵＳシンチレーションカウンターを用いて放射能を測定した。データをＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍにおいてＳ字状用量−応答（不定の傾き）方程式に合わせることによりＩＣ₅₀値を計算した。結果を表５に要約する。
【０１０１】
【表５】

【０１０２】
実施例５
血小板由来増殖因子受容体キナーゼ活性の阻害
上記のｔｒｋＡキナーゼＥＬＩＳＡを用いて、バキュロウイルスで発現させたＰＤＧＦβ受容体キナーゼドメインのキナーゼ活性に対する阻害作用に関して架橋インデノピロロカルバゾール化合物を調べた。基質（ＰＬＣ−γ／ＧＳＴ）で覆った９６穴マイクロタイタープレート中でアッセイを行った。各１００μｌの反応混合物は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４、２０μＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂、０．１％ ＢＳＡ、２％ ＤＭＳＯ及び様々な濃度のインヒビターを含有した。予めリン酸化した組換えヒト酵素（１０ｎｇ／ｍｌ ＰＤＧＦＲβ）の添加により反応を開始し、３７℃で１５分間続けた。予めリン酸化した酵素は、２０μＭ ＡＴＰ及び１０ｍＭ ＭｎＣｌ₂を含有するバッファー中でキナーゼを４℃で１時間インキュベーションすることにより使用前に調製した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を結合した抗−ホスホチロシン抗体（ＵＢＩ）を加えることによりリン酸化された生成物の検出を行った。その後、３，３’−５，５’−テトラメチルベンジジン及び過酸化水素を含有するＨＲＰ基質溶液を加え、プレートを室温で１０分間インキュベーションした。反応を酸でクエンチし、得られた吸光度をＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｂｉｏ−ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＥＬ ３１２ｅ）を用いて４５０ｎｍで読み取った。阻害データをＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍにおいてＳ字状用量−応答（不定の傾き）方程式を用いて分析した。結果を表６に要約する。
【０１０３】
【表６】

【０１０４】
実施例６
脊髄ＣｈＡＴ活性の増大
上記説明のように、ＣｈＡＴは機能的コリン作動性ニューロンの特異的生化学マーカーである。コリン作動性ニューロンは、海馬体（ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、嗅覚核、脚間核、皮質、扁桃及び視床の一部への主要なコリン作動性入力を示す。脊髄において、運動ニューロンはＣｈＡＴを含有するコリン作動性ニューロンである（Ｐｈｅｌｐｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７３：４５９−４７２（１９８８））。ＣｈＡＴ活性は、コリン作動性ニューロンの生存及び／または機能に対するニューロトロフィン（例えばＮＧＦまたはＮＴ−３）の作用を研究するために用いられている。ＣｈＡＴアッセイはまた、コリン作動性ニューロン内のＣｈＡＴレベルの調節の指標としても役立つ。
【０１０５】
架橋インデノピロロカルバゾール化合物は、解離させたラット胚の脊髄培養アッセイにおいてＣｈＡＴ活性を増加した（表７）。例えば、これらのアッセイでは、解離させた脊髄培養物に化合物を直接加えた。ＣｈＡＴ活性をコントロール活性の少なくとも１２０％増加した化合物は活性があるとみなされた。結果を表７に要約する。
【０１０６】
【表７】

【０１０７】
方法：胎児ラット脊髄細胞を解離させ、記述されたように（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０１：１６０８−１６２１（１９８５）；Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６１：２１０−２２１（１９９３））実験を行った。標準的なトリプシン解離技術（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，上記）により、ラット（胚日１４〜１５）から切断した脊髄より解離させた細胞を調製した。０．０５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を補足した無血清Ｎ２培地中でポリ−１−オルニチン被覆したプラスチック製組織培養ウェル上で細胞を６ ｘ １０⁵細胞／ｃｍ²で平板培養した（Ｂｏｔｔｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ７６：５１４−５１７（１９７９））。培養物を５％ ＣＯ₂／９５％空気の吸湿した大気中３７℃で４８時間インキュベートした。ＭｃＭａｎａｍａｎ ｅｔ ａｌ．及びＧｌｉｃｋｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ＭｃＭａｎａｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １２５：３１１−３２０（１９８８）；Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，上記）に従ってＦｏｎｎｕｍ法（Ｆｏｎｎｕｍ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２４：４０７−４０９（１９７５））の改変を用いてＣｈＡＴ活性をインビトロで２日後に測定した。
【０１０８】
実施例において記述する式IIの化合物を表８に記載する。Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＲ⁷の意味はＨであり；ＹはＯであり；そしてｎは１である。
【０１０９】
【表８】

【０１１０】
合成方法の一般的な記述及び実施例
本発明の架橋インデノピロロカルバゾールを製造するために用いる一般的な合成経路を図１及び２に示す。インデノピロロカルバゾール（III）／（VIII）の合成の一般的な方法は、米国特許第５，７０５，５１１号に記述されたように行うことができ、その開示は引用することによりその全部が本明細書に取り込まれる。Ｒ¹がＨである場合、インデノピロロカルバゾール（III）／（VIII）のラクタム窒素は適当な保護基で保護され、（IV）／（IX）がもたらされる。これらの保護された化合物は無水有機溶媒（１つまたは複数）中で適当な塩基で処理され、これによりカルボアニオンであると考えられる濃赤色溶液の生成がもたらされる。カルボアニオンと二官能試薬（Ｖ）との反応により（Ｖ）のＣ＝Ｙ結合への求電子付加が起こり、最初の中間体（VI）／（Ｘ）がもたらされる。スルホン酸またはルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテレートのいずれかでの中間体（１つまたは複数）（VI）（Ｘ）及び／または（VII）（XI）の処置により架橋インデノピロロカルバゾール（Ｉ）／（II）が得られる。
【０１１１】
（図３及び４に示す）ラクタム窒素保護方法は、酸または塩基のいずれかにより触媒される工程により実施することができる。酸により触媒される反応は、インデノピロロカルバゾール（III）／（VIII）をポリスチレンに基づくＲｉｎｋ酸樹脂（XII）のようなポリマー支持体に固定させる樹脂に結合した試薬を用いて実施することができ（図３）、（ＸIII）が得られる。あるいはまた、酸により触媒される反応は、可溶性試薬を用いて実施することができ、化合物（ＸIV）が得られる（図４）。シリルで保護された化合物（ＸＶ）は、塩基触媒作用下で製造される（図４）。
【０１１２】
図５は、中間体（Ｖ）を製造するためのいくつかの方法を記述する。方法（ａ）は、様々なアセタール（ＸVI）の（ＸVII、Ｚ＝結合）への転化を記述する。例えば、エステル−アセタール／ケタール（ＸVI、Ｄ＝ＣＯＯＲ）は対応するアルコールに完全に還元され、続いてアルデヒド−アセタール／ケタール（ＸVII、Ｒ⁸＝Ｈ）に酸化される（例えばＳｗｅｒｎまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）。あるいはまた、エステル−アセタール／ケタール（ＸVI、Ｄ＝ＣＯＯＲ）はＤＩＢＡＬで部分的に還元されて直接アルデヒド（ＸVII、Ｒ⁸＝Ｈ）が得られる。同様に、ニトリル−アセタール（ＸVI、Ｄ＝ＣＮ）をＤＩＢＡＬで還元することによりアルデヒド（ＸVII、Ｒ⁸＝Ｈ）が得られる。ケト−アセタール／ケタールは、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド−アセタール／ケタール（ＸVI、Ｄ＝ＣＯＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ）にグリニャール試薬を加えることにより製造される。
【０１１３】
中間体（ＸVII、Ｚ＝結合）はまた、方法（ｂ）に略述する２段階の方法により得ることができる。アセタール／ケタール（ＸVIII）に有機金属試薬（ＸIX）を加えることによりアルケン（ＸＸ）が得られ、それをオゾン分解の際に続いて還元的処理することによりケト−アセタール／ケタール（ＸVII）が得られる。２段階の方法による中間体（ＸVII、Ｚ＝ヘテロ原子）の製造は方法（ｃ）に略述する。アルケン（ＸＸＩ）とアセタール（ＸＸII）とをカップリングし、続いて、得られたアルケンを（還元的処理で）オゾン分解することによりケト−アセタール／ケタール（ＸVII）が得られる。あるいはまた、中間体（ＸVII、Ｚ＝ヘテロ原子）は、方法（ｄ）に略述する２段階の方法により製造される。アセタール／ケタール（ＸVIII）と化合物（ＸＸIV）の反応により（ＸＸＶ）が得られ、それは方法（ａ）に記述する方法によりケト−アセタール／ケタール（ＸVII）に転化される。ケト−アセタール／ケタール（ＸVII）とヒドロキシルアミン、ヒドラジン、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミン及びアミンとの縮合により、求電子性Ｃ＝Ｎ官能基を保有する中間体（ＸＸVI）が得られる。
【０１１４】
樹脂に結合したインデノピロロカルバゾール（ＸIII）［図６、方法Ａ］は塩基として過剰のグリニャール試薬で処理され、それによりカルボアニオンの濃赤色溶液の生成がもたらされる。次の（Ｖ）との反応により、Ｃ＝Ｙ基への求電子付加から誘導される生成物がもたらされる。水性処理及び樹脂からの希酸（塩化メチレン中１％のＴＦＡ）での生成物（１つまたは複数）の切断により、化合物（１つまたは複数）（ＸＸVII）及び／または（ＸＸVIII）の単離がもたらされる。スルホン酸またはルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エーテレートのいずれかでの中間体（１つまたは複数）（ＸＸVII）及び／または（ＸＸVIII）の処置により、架橋インデノピロロカルバゾール（II）が得られる。
【０１１５】
同様の方法が可溶性のラクタム保護された中間体、例えば（ＸＶ）の反応に用いられる（図７、方法Ｂ）。しかしながら、この場合、中間体（ＸＶ）は、グリニャール試薬の代わりに塩基としてピリジン中でＴｒｉｔｏｎ Ｂで処理される。ラクタム保護基が損なわれずに中間体（１つまたは複数）（ＸＸIX）及び／または（ＸＸＸ）を単離することができ、それは容易にクロマトグラフィー精製することができる。方法Ａにおけるように（図６）、（三フッ化ホウ素エーテレートのような）ルイス酸での処理により、架橋インデノピロロカルバゾール（II）、ここでＲ¹＝Ｈが得られる。
【０１１６】
基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の導入は、米国特許第５，７０５，５１１号及び第４，９２３，９８６号に記述されたように実施することができ、これらの開示は引用することによりその全部が本明細書に取り込まれる。そうでなければ、図８に示すように、架橋インデノピロロカルバゾールの構築後にＲ³置換基を導入することができる。Ｂ環の３位はＮＢＳで臭素化され、化合物（ＸＸXI）が得られる。続いて、パラジウムにより触媒されるＳｔｉｌｌｅ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｅｃｋ、ＫｕｍａｄａまたはＣａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓ反応を用いることにより炭素フラグメントを導入してタイプ（ＸＸＸII）、（ＸＸＸIII）等の化合物が得られる。さらに、化合物（ＸＸＸＩ）は、Ｂｕｃｈｗａｌｄのパラジウムで触媒されるアミノ化化学反応の利用により臭素基がヘテロ原子、例えばアミンに基づく基で置換されている化合物に到達することができる。
【０１１７】
図９に示すように、酸化的工程により、Ｅ環のインデン炭素で酸素連結基を導入することができる、化合物（ＸＸＸIV）。示すように、この化学反応はまたラクタム（Ａ環）のメチレン基の酸化ももたらし、イミド誘導体が得られる。
実施例７
Ｒｉｎｋ樹脂に結合した中間体：（ＸIII−Ａ）、（ＸIII−Ｂ）及び（ＸIII−Ｃ）の製造（図３）
実施例７−Ａ
頭上機械撹拌機及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた三つ口丸底フラスコにＲｉｎｋ酸樹脂XII（１０．００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ／ｇ）、１−メチル−２−ピロリジノン（８０ｍＬ）、ベンゼン（３５０ｍＬ）、VIII−Ａ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ］（３．００ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．００ｇ）を順次加えた。この反応混合物を温めて２０時間還流させ、次に濾過した。樹脂をＴＨＦ（５ ｘ １７５ｍＬ）で洗浄し、濾過液をとっておいた。次に、樹脂をＤＭＳＯ（４ ｘ １００ｍＬ）、２％ ＮａＨＣＯ₃水（４ ｘ １００ｍＬ）、水（４ ｘ １００ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２ ｘ ２００ｍＬ）、ＴＨＦ（４ ｘ １００ｍＬ）及び酢酸エチル（４ ｘ １００ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させて（２４時間）１１．７０（０．４７ｍｍｏｌ／ｇ）の樹脂に結合したVIII−Ａ（ＸIII−Ａ）を得た。
【０１１８】
最初のＴＨＦ洗浄液を蒸発させ、残留物を水（７５０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水、２％ ＮａＨＣＯ₃水（４ ｘ １００ｍＬ）及び水（４ ｘ １００ｍＬ）で順次洗浄した。真空下で乾燥させた後、VIII−Ａ（１．２８ｇ）を回収した。
実施例７−Ｂ
同様にして、VIII−Ｂ［Ａ¹、Ａ²＝Ｏ、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｈ₂、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ］（０．５ｇ）をＲｉｎｋ酸樹脂XII（１．５２ｇ）に連結して１．５８ｇの樹脂に結合したVIII−Ｂ（ＸIII−Ｂ）を得た。
実施例７−Ｃ
同様にして、VIII−Ｃ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝１０−ＯＭｅ］（１．０２ｇ）をＲｉｎｋ酸樹脂XII（３．１２ｇ）に連結して３．７０（０．４６ｍｍｏｌ／ｇ）の樹脂に結合した化合物VIII−Ｃ（ＸIII−Ｃ）を回収された化合物VIII−Ｃ（０．４４ｇ）と一緒に得た。
実施例８
化合物（II−１）、化合物（II−２）、化合物（II−３）、化合物（II−４ａ）、−化合物（II−４ｂ）、化合物（II−６）及び化合物（II−８）の製造［方法Ａ、図６］
実施例８−Ａ
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の（ＸIII−Ａ）（１．２５ｇ）の懸濁液に、ＥｔＭｇＢｒの１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ中６．２５ｍＬ）を加え、反応を１時間撹拌し、その後でＨＭＰＡ（５．０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、［Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｂａｃｋｈａｕｓ，Ｄ．，Ｂｒａｕｍ，Ｒ．，Ｕｎｄｅｒｉｎｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＦｕｃｈｓ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，９６６２−７１の文献方法に従って製造した］ジエトキシブチルアルデヒド（３．０ｇ）を加え、反応を２０時間撹拌した。反応を１０％ ＮＨ₄Ｃｌ水（５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。樹脂を１０％ ＮＨ₄Ｃｌ水（３ ｘ １０ｍＬ）、水（３ ｘ １０ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ １０ｍＬ）、ＤＭＦ（３ ｘ １０ｍＬ）、水（３ ｘ １０ｍＬ）、ＴＨＦ（３ ｘ １０ｍＬ）及びエーテル（３ ｘ １０ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させ、塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）で処理した。１時間撹拌した後、反応を濾過し、濾過液を蒸発させた。得られた残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムトシラート（５０ｍｇ）で処理し、得られた溶液を４時間撹拌した。この時点で反応を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、４ ｘ ２５ｃｍ、６０％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出した）により精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ₃で中和し、塩化メチレン中に抽出し（３ ｘ ５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、７０．２ｍｇの化合物II−１が白色粉末として得られ、それは以下の特性を有した：¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１７１．８、１４３．３、１４２．４、１４１．４、１４０．１、１４０．０、１３６．６、１２９．２、１２７．９、１２７．４、１２７．１、１２６．８、１２４．１（２Ｃ）、１２２．７、１２１．６、１２１．５、１１８．３、１１２．１、８８．１、７９．２、５６．６、４５．６、３３．４、２４．８；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２１（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．４、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．４、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．３、１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７９、実測値３７９。
【０１１９】
この反応生成物混合物の分取ＨＰＬＣにより同様に単離されたものは化合物II−２（０．５ｍｇ）であり、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．１７（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、７．４、１Ｈ）、７．４４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．４３−５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５７（ｍ、１Ｈ）、０．２９（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０７、実測値４０７。
実施例８−Ｂ
同様にして、化合物II−１について上に記述したように、樹脂（ＸIII−Ａ）（７０．３ｍｇ）を［Ｓｗｏｒｉｎ，Ｍ．及びＮｅｕｍａｎ，Ｗ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４８９４−６の文献方法に従って製造した］１，１−ジエトキシ−２−ペンタノン（０．７５ｍＬ）で処理して化合物II−３（３．５ｍｇ）を得、それを分取ＴＬＣ（シリカゲル、５０％ ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出した）により単離し、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４２（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．１）、７．５０−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、２．３５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．００（ｍ、１Ｈ）、０．３５−０．１５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値３９３、実測値３９３。
実施例８−Ｃ
同様にして、（ＸIII−Ａ）（７４．３ｍｇ）を［Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｊ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，２２−７の文献方法に従って製造した］１，１−ジエトキシ−２−ヘキサノン（０．７５ｍＬ）で処理して化合物II−４ａ（２．１０ｍｇ）及び化合物II−４ｂ（１．０６ｍｇ）を得、それらを分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、４ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により個々に単離した。化合物II−４ａは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．３０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．２、１Ｈ）、７．３９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．９、５．５、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）他の脂肪族のシグナルは溶媒ピーク下で分からなかった；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０７、実測値４０７。化合物II−４ｂは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４３（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、６．４、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、８．１、１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）他の脂肪族のシグナルは溶媒ピーク下で分からなかった；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０７、実測値４０７。
実施例８−Ｄ
同様にして、（ＸIII−Ｃ）（１．００ｇ）をジエトキシブチルアルデヒド（３．６５ｇ）で処理して化合物II−６（８７．８ｍｇ）を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により単離し、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０９（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．０、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、７．０、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．６５−５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝３．９、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．５０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値４３１、実測値４３１。
実施例８−Ｅ
同様にして、樹脂（ＸIII−Ｂ）（１５３．２ｍｇ）をジエトキシブチルアルデヒド（１．５ｍＬ）で処理して化合物II−８（３．６ｍｇ）を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により単離し、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０９（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．５、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）、５．６３−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．６１−０．５６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７９、実測値３７９。実施例９
化合物II−７ａ及び化合物II−７ｂの製造（方法Ａ、図６）
実施例９−Ａ
（１，１−ジエトキシエトキシ）アセトンの製造
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（２．６８ｇ、６０％）の冷えた（０℃）懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［Ｚｉｒｋｌｅ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，３９５−４０７の文献方法に従って製造した］１．１−ジエトキシエタノール（９．００ｇ）の溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、塩化メタリル（８．０ｍＬ）を加えた。
反応混合物を加熱して一晩還流させ、冷却し、セライトの詰め物を通して濾過した。溶媒を回転蒸発により除き、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％エーテル／ヘキサン）により精製して１，１−ジエトキシエチルメタリルエーテル（１１．５、９０％）を得た。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中のこのエーテル（６．００ｇ）の冷却した（−３０℃）溶液のオゾン分解を、出発原料がＴＬＣにより検出できなくなるまで（１時間）実施した。この時点で、反応を酸素でパージし、Ｐｄ（ＯＨ）₂（１５０ｍｇ）で処理し、水素の大気下で一晩撹拌した。触媒を濾過して除き、濾過液を回転蒸発により濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物（４．５３ｇ、８２％）を得た。
実施例９−Ｂ
方法Ａ（図６）に従って、樹脂（ＸIII−Ａ）（２３０．２ｍｇ）をＥｔＭｇＢｒ（１．２５ｍＬ）続いて（１，１−ジエトキシエトキシ）アセトン（実施例８−Ａ）（１．２ｍＬ）で処理した。処理及び樹脂からの切断後、粗反応生成物混合物の一部（１０．５ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（２０μＬ）で処理した。２．５時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除いた後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、４ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して化合物II−７ａ（２．３４ｍｇ）及び化合物II−７ｂ（１．３４ｍｇ）を得た。化合物（II−７ａ）は以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．３５−９．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．５、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．２０−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１２．７、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１１．８、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１２．７、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１１．８、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０９、実測値４０９。化合物II−７ｂは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．５８−９．２２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、５．１０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１３．５、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．３、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１３．１、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．２、１Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０９、実測値４０９。
実施例１０
化合物II−５の製造（図８）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物II−１（８．１ｍｇ）の溶液にＮＢＳ（４．６ｍｇ）を加え、反応を一晩撹拌した。さらにＮＢＳ（４．５ｍｇ）を加え、反応を２．５時間撹拌した。不溶性物質を濾過して除き、濾過液を回転蒸発により濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ₃で中和し、塩化メチレン中に抽出し（３ ｘ ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、化合物II−５（５．１ｍｇ）が白色粉末として得られ、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２２（ｄ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．３、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．２、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝３．１、１Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．５０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４５７／９（１：１）、実測値４５７／９（１：１）。
実施例１１
中間体ＸＶの製造（図４）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物VIII−Ａ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ］（１．０５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．７５ｍＬ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ−Ｃｌ）（０．６５ｇ）を加えた。３時間撹拌した後、反応を飽和したＮａＨＣＯ₃水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた残留物をエーテルで研和して化合物ＸＶ（８４８ｍｇ）を得た。洗浄液を蒸発させて残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカ、１％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製し、さらなる生成物（５０２ｍｇ、９４％の総合収率）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．９４（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．６、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．６、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．３、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．４６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４２５、実測値４２５。
実施例１２
方法Ｂによる化合物II−１の製造（図７）
メタノール中のＴｒｉｔｏｎ Ｂの４０％溶液（１０ｍＬ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解することによりピリジン中のＴｒｉｔｏｎ Ｂの溶液（０．４５Ｍ）を調製した。溶媒を減圧下（２０ｍｍＨｇ）で〜８ｍＬの最終容量まで除いた。残留物をピリジンで５０ｍＬに希釈し、濾過し、窒素下で保存した。ピリジン（２．０ｍＬ）中のＸＶ（２０．３ｍｇ）の溶液をアルゴンでフラッシし、３００μＬのＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ）及びジエトキシブチルアルデヒド（５０μＬ）で処理した。２時間撹拌した後、反応をＥｔＯＡｃ中に抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、付加物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理した。２．０時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、６５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ₃で中和し、塩化メチレン中に抽出し（３ ｘ ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、II−１（１１．８ｍｇ、６５％収率）が得られ、その¹Ｈ ＮＭＲ及びＭＳスペクトル及びＨＰＬＣ保持時間は、実施例８−Ａにおいて記述した、方法Ａにより製造され単離された物質と同一であった。
実施例１３
化合物II−９の製造（図８）
１−プロパノール（４．０ｍＬ）中のブロモ化合物II−５（６．２ｍｇ）の懸濁液に３−アミノフェニルホウ酸（３．８ｍｇ）を加えた。０．２５時間撹拌した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２．０ｍｇ）、Ｐｈ₃Ｐ（４．８ｍｇ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２．８ｍｇ）及び水（２．０ｍＬ）を順次加えた。混合物を還流で０．７５時間加熱し、冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、５０％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ₃で中和し、塩化メチレン中に抽出し（３ ｘ ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、化合物II−９（３．１ｍｇ、４９％収率）が得られ、以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２２（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、７．０、１Ｈ）、６．９５−６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．５７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４７０、実測値４７０。
実施例１４
化合物II−１０の製造（図９）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物II−１（５．０ｍｇ）の溶液にＮａＣＮ（４．３ｍｇ）を加え、混合物を１４５℃に１時間温めた。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、水（３ ｘ ２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、それを分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、２．５ ｘ ２５ｃｍ、５５％ ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。適当な画分をＮａＨＣＯ₃で中和し、塩化メチレン中に抽出し（３ ｘ ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、化合物II−１０（２．７ｍｇ、５０％収率）が得られ、以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．４（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．４、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．３、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．４、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．４０−５．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８２−０．７７（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５
化合物II−１１の製造（方法Ａ、図６）
方法Ａに従って、樹脂（ＸIIIａ）（１５０．２ｍｇ）をＥｔＭｇＢｒ（１．０ｍＬ）続いて２，５−ジオキソペンタン酸エチル［Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｕ．，Ｒｅｉｄｌ，Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，８０９］（１．５ｍＬ）と反応させた。処理及び樹脂からの切断後、粗反応生成物混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（２０μＬ）で処理した。２．５時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を除いた後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−８、４ ｘ ２５ｃｍ、５５％−７５％勾配ＭｅＣＮ／水 ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して化合物II−１１（６．４ｍｇ）を得、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．３６（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．５８−７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、２．４２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１）、１．２５−０．６３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６
化合物II−１２の製造
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物II−１１（３．４ｍｇ）の溶液をＬｉＢＨ₄の２Ｍ溶液（ＴＨＦ中１．０ｍＬ）で処理し、反応を１．５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水（４ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。２０分間撹拌した後、１０％ ＮａＯＨ水（１５ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレン中に抽出した（３ ｘ １０ｍＬ）。ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて化合物II−１２（０．３２ｍｇ）を得、それは以下の特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．３５（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４２−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２５−０．６３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０９、実測値４０９。
実施例１７
中間体II−１３の製造
実施例１１の方法に従って、VIII−Ｃ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｈ、Ｒ⁶＝ＯＭｅ］及びVIII−Ｄ［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁶＝Ｈ、Ｒ⁵＝ＯＭｅ］の約９５−５混合物（１．２５ｇ）の溶液をＤＭＦ（４５ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．８５ｍＬ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６５ｇ）でシリル化してVIIIＢ−ＴＤＢＭＳ（１．４１ｇ）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．９１（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．６、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．５、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．４５（ｓ、６Ｈ）。カラムクロマトグラフィーにより同様に単離されたものはVIIIＤ−ＴＢＤＭＳ（６５ｍｇ）であり、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．１、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．１、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．７、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．４６（ｓ、６Ｈ）。
化合物II−１３の溶液相合成
実施例１２の方法に従って、ピリジン（２．０ｍＬ）中のVIIIＤ−ＴＢＤＭＳ（１０．３ｍｇ）の溶液をアルゴンでフラッシし、３５０μＬのＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ）及び（Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｂａｃｋｈａｕｓ，Ｄ．，Ｂｒａｕｍ，Ｒ．，Ｕｎｄｅｒｉｎｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＦｕｃｈｓ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，９６６２−７１の文献方法に従って製造した、その開示は引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる）ジエトキシブチルアルデヒド（５０μＬ）で処理した。２時間撹拌した後、反応をＥｔＯＡｃ中に抽出し、１０％ ＣｕＳＯ₄水（３ ｘ ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルを通して溶出し（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ活性画分を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理した。２．０時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それをエーテルで研和して純粋な化合物II−１３（４．６ｍｇ）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．９２（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．６、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．４、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．０）、５．５５−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４０９、実測値４０９。
実施例１８
化合物II−１４ａ及び化合物II−１４ｂの合成
VIIIＡ−ＴＢＤＰＳの合成。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のVIII−Ａ（６．２ｇ）の溶液にＴＥＡ（９．７ｍＬ）、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ｔＢＤＰＳ−Ｃｌ、１０．５ｍＬ）及び触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を５０℃で１５時間加熱した。さらにトリエチルアミン（５．０ｍＬ）及びｔＢＤＰＳ−Ｃｌ（５．０ｍＬ）を加え、反応を５０℃でさらに２０時間続けた。反応をＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を水（２ ｘ １００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を１：１ エーテル：ヘキサンで研和してVIIIＡ−ＴＢＤＰＳの生成物（９．１ｇ、８３％）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．９５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．８０−７．２０（ｍ、１６Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．７、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値５４９、実測値５４９。
II−１７の溶液相合成
ピリジン（４．０ｍＬ）中のVIIIＡ−ＴＢＤＰＳ（１０２．５ｍｇ）の溶液をアルゴンでフラッシし、１．０ｍＬのＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ）及び［Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｂａｃｋｈａｕｓ，Ｄ．，Ｂｒａｕｍ，Ｒ．，Ｕｎｄｅｒｉｎｅｒ，Ｔ．Ｌ．及びＦｕｃｈｓ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，９６６２−７１の文献方法に従って製造した］ジエトキシブチルアルデヒド（１４０μＬ）で処理した。２時間撹拌した後、反応をＥｔＯＡｃ中に抽出し、１０％ ＣｕＳＯ₄水（３ ｘ ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルを通して溶出し（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ活性画分を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理した。０．５時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して生成物（７５．５ｍｇ）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．０８（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、７．７０−７．２４（ｍ、１５Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝３．３、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値６３９、実測値６３９。
【０１２０】
ＴＢＤＰＳで保護されたII−１ａの鏡像異性体のキラルＨＰＬＣによる分離並びに化合物II−１４ａ及びII−１４ｂの製造
ＴＢＤＰＳで保護されたII−１ａを最少量の（１：４、ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ₃：ＥｔＯＨに溶解し、５００μＬ分をＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤカラム（１ｃｍ ＩＤ ｘ ２５ｃｍ）上に注入し、１００％エタノール(１．５ｍＬ／分）を溶離剤として用いた。鏡像異性体Ａ（２４．０〜２７．０分）及び鏡像異性体Ｂ（３６．０〜３９．０分）に相当する各実験からの画分を集め、別個に濃縮した。ＴＢＤＰＳで保護されたII−１ａの個々の鏡像異性体をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＨＦ（０．１２５ｍＬの０．１Ｍ水溶液）でｐＨ調節したＫＦの０．１Ｍ水溶液（４．６ｍＬ）に加えた。各溶液を４０時間撹拌した。溶液をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ₃水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し（３ ｘ １００ｍＬ）、合わせた有機層をすぐにＭｇＳＯ₄の詰め物に通し、蒸発させて残留物を得、それを１：１エーテル：ヘキサンで研和し、実施例８−Ａにおいて記述したように分取ＨＰＬＣにより精製した。各鏡像異性体のＨＰＬＣ保持時間及びＭＳスペクトルデータは真のII−１ａと一致した。キラルＨＰＬＣにより測定した場合に化合物II−１４ａ（２．８４ｍｇ）は９７％ ｅｅで得られ、化合物II−１４ｂ（３．５２ｍｇ）は９０％ ｅｅで得られた。個々の鏡像異性体のキラル純度を溶離剤として１：１ メタノール／エタノール（０．２５ｍＬ／分）を用いてＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤカラム（０．４６ｃｍ ＩＤ ｘ ５ｃｍ）を用いて測定した。II−１４ａのＲ_t：１４．０分及びII−１４ｂのＲ_t：２０．５分。
実施例１９
化合物II−１５の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物VIII−Ａ（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮＢＳ（６３２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、得られた黄色−橙色固体をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁した。スラリーを濾過し、固体をさらに多くのメタノールで洗浄した。乾燥させた後、ブロモ化合物（Ｒ³＝Ｂｒ）（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、８８％収率）を淡黄色固体として回収した（ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８９、３９１）。
【０１２１】
ベンゼン（６０ｍＬ）及びＮ−メチルピロリジノン（６ｍＬ）中の上記臭化物（１．０９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に４，４’−ジメトキシベンズヒドロール（８１８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５３２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流させた。２４時間後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ₃（２ｘ）、Ｈ₂Ｏ（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除いた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して所望するＤＭＢで保護された３−ブロモインドール誘導体（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、８７％収率）を橙色固体として得た：（ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１５、６１７）。
【０１２２】
２５０ｍＬの密封可能なチューブにＤＭＢで保護された３−ブロモ化合物（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィニル）パラジウムジクロリド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（３．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びメトキシエタノール（５０ｍＬ）を加えた。チューブを交互に排気してＣＯを満たし、それをＣＯの大気下にした。次に、それを１５０℃で油浴中に沈めた。４時間後、チューブを室温に冷却し、ＣＯを再び満たした。これをもう１回繰り返し、反応は全部で１０時間になった。反応を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させた。残留物をメタノールで研和して３−カルボキシ化合物（１．２９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６３９。
【０１２３】
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の上記エステル（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にチオアニソール（１ｍＬ）続いてＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾過液が無色になるまで固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空中で乾燥させてエステル（６３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を黄色がかった白色の固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４１３。
【０１２４】
上記エステル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に懸濁し、塩化メチレン中の水素化アルミニウムジイソブチルの溶液（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。室温で２時間後、反応をメタノールでクエンチした。溶媒を回転蒸発により除き、残留物に水を加えた。スラリーを濾過し、固体を真空中で乾燥させた。所望する生成物［Ａ¹、Ａ²＝Ｏ、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｈ₂、Ｒ³＝３−ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ］（３６７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）が淡黄色固体として得られた：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４１ ｍ／ｅ。
【０１２５】
上記アルコール（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）［Ａ¹、Ａ²＝Ｏ、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｈ₂、Ｒ³＝３−ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ］をエタノール（１５ｍＬ）と密封可能なチューブ中に置いた。この懸濁液に無水トリフルオロ酢酸（２５４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を７０℃で１５時間加熱した。チューブを冷却し、溶媒を真空中で除いた。得られた固体をメタノールで研和し、濾過し、乾燥させて所望するエーテル（２３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、７２％収率）を橙色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３６９。
【０１２６】
実施例１１の方法に従って、上記エーテル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中でトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８１．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）でシリル化した。水性処理及び溶媒蒸発後、固体をエーテル／ヘキサン（１：１）で研和して生成物（１１４．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８８％）を橙色固体として得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４８３。
【０１２７】
実施例１２の方法に従って、ピリジン（４．９ｍＬ）中の上記エーテル（２３．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでフラッシし、２００μＬのＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ）及び５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロピオンアルデヒド（５０μＬ）で処理した。Ｋｈａｎｎａ，Ｉ．Ｋ．；Ｗｅｉｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｙｕ．Ｙ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｗ．；Ｍｉｙａｓｈｉｒｏ，Ｊ．Ｍ．；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６１９−３３、引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる。０．５時間後、さらにＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍを２００μＬ）を加えた。これをもう２回繰り返した。最後に、反応をＥｔＯＡｃ中に抽出し、１０％ ＣｕＳＯ₄水（３ ｘ ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルを通して溶出し（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ活性画分を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）に溶解し、触媒量のピリジニウムトシラート（１ｍｇ）で処理した。混合物を加熱して４８時間還流させ、次に溶媒を真空中で除いた。得られた残留物をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶解し、ＨＦ（０．０９ｍＬの０．１Ｍ水溶液）でｐＨ調節したＫＦの０．１Ｍ水溶液（２．９ｍＬ）に加えた。２０時間撹拌した後、溶液をＤＣＭ中に抽出し、ＮａＨＣＯ₃水で洗浄した。水層をＤＣＭ（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をすぐにＭｇＳＯ₄の詰め物に通し、蒸発させて残留物を得、それを１：１ エーテル／ヘキサンで研和し、実施例８−Ａにおいて記述したように分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより所望する生成物II−１５（１．２６ｍｇ、６．０％）が得られ、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．４１（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）、１．１０−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値４３７、実測値４３７。
実施例２０
化合物II−１ｂの合成
ＸIV（ＤＭＢ−VIIIＡ）の製造。頭上機械撹拌機及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた三つ口丸底フラスコにＤＭＢ−ＯＨ（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）、１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）、ベンゼン（２７０ｍＬ）、VIII−Ａ（３．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）を順次加えた。反応混合物を加熱して還流させた。２時間後、反応混合物は均質になり、加熱をさらに２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（４ ｘ １００ｍＬ）、水（４ ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで研和し、得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させてＸIV（図４）［Ａ¹、Ａ²＝Ｈ₂、Ｂ¹、Ｂ²＝Ｏ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈ、Ｑ＝ＮＨ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ］（５．２ｇ、９８％）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ｄ₆）δ９．５４（ｄ、Ｊ＝７．８２、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．６０−６．７０（ｍ、１５Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値５３７、実測値５３７。
【０１２８】
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のＸIV（図４）（１０２．５ｍｇ）の溶液にＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（０．８ｍＬの１．０Ｍ）を加え、混合物を１時間撹拌した。［Ｋｈａｎｎａ，Ｉ．Ｋ．；Ｗｅｉｅｒ，Ｒ．Ｍ．；Ｙｕ．Ｙ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｗ．；Ｍｉｙａｓｈｉｒｏ，Ｊ．Ｍ．；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６１９−３３の文献方法に従って製造した］５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロピオンアルデヒド（３００μＬ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応をＮＨ₄Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２つのジアステレオマー付加物に対応する２つの画分を得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７０９。より極性の画分（２５ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理した。
【０１２９】
１．５時間撹拌した後、溶液をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を実施例８−Ａにおいて記述したように分取ＨＰＬＣにより精製して生成物（１．７５ｍｇ）を得、それは以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２０（ｄ、Ｊ＝７．４６、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．５２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）計算値３７９、実測値３７９。
実施例２１
化合物II−１６ａ及びII−１６ｂの合成
ピリジン（４．０ｍＬ）中のVIIIＡ−ＴＢＤＰＳ（実施例１８参照）（２１４ｍｇ）の溶液をアルゴンでフラッシし、７５０μＬのＴｒｉｔｏｎ Ｂ（ピリジン中０．４５Ｍ）及びピリジン（２ｍＬ）中、［Ａｐａｒｉｃｏ，Ｆ．Ｊ．Ｌ．；Ｂｅｎｉｔｅｚ，Ｆ．Ｚ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｆ．Ｓ．；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８３，２９７−３０２の文献方法に従って製造した、その開示は引用することによりその全部が本明細書に組み込まれる］２，２−ジエトキシ−エトキシ−アセトアルデヒド（２００ｍｇ）の溶液で処理した。２時間後にさらにＴｒｉｔｏｎ Ｂ（２５０μＬ）を加えた。さらに０．５時間撹拌した後、反応をＥｔＯＡｃ中に抽出し、１０％ ＣｕＳＯ₄水（３ ｘ ５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルを通して溶出し（３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＵＶ活性画分を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理した。０．５時間撹拌した後、溶液を飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２つのジアステレオマー付加物に対応する２つの画分を得た：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７２５。各付加物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理した。０．５時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発により除き、各残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＨＦ（０．２０ｍＬの０．１Ｍ水溶液）でｐＨ調節したＫＦの０．１Ｍ水溶液（５．８ｍＬ）に加えた。各溶液を２０時間撹拌し、ＤＣＭ中に抽出し、ＮａＨＣＯ₃水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し（３ ｘ １００ｍＬ）、合わせた有機層をすぐにＭｇＳＯ₄の詰め物に通し、蒸発させた。得られた残留物対をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ₃エーテレート（１０μＬ）で処理し、４８時間撹拌した。
【０１３０】
各反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に抽出し、飽和したＮａＨＣＯ₃水及びブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除いて残留物を得、それを実施例８−Ａにおいて記述したように分取ＨＰＬＣにより精製した。一方のジアステレオマー、化合物II−１６ａ（２．３８ｍｇが単離された）は以下のスペクトル特性を有した：¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１７２．０、１４２．６、１４２．５、１４２．１、１４１．０、１３９．８、１３４．８、１３０．６、１２８．０、１２７．２、１２７．０、１２６．６、１２４．４、１２４．２、１２２．７、１２１．７、１２１．０、１１６．８、１１２．１、８０．０、７０．０、６９．１、６５．６、５４．１、４５．７；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２３（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２２、１Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．００（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値３９５、実測値３９５。
【０１３１】
もう一方のジアステレオマー、化合物II−１６ｂ（１．００ｍｇが単離された）は以下のスペクトル特性を有した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）、７．７７−７．３０（ｍ、６Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、他のシグナルは溶媒ピーク下で分からなかった；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）計算値３９５、実測値３９５。
【０１３２】
式IIの化合物は、式IIIと称するある種の好ましい態様を記述する表９を参照することによりさらに理解することができ、ここで、キラル中心（＊）が明記される。Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁶Ｒ及び⁷の意味はＨであり；ＹはＯであり；そしてｎは１である。
【０１３３】
【表９】

【０１３４】
【表１０】

【０１３５】
【表１１】

【０１３６】
【表１２】

【０１３７】
本特許書類に記載される特許、出願及び発行された（ｐｒｉｎｔｅｄ）公開の各々は引用することによりその全部が本明細書に組み込まれるものとする。当業者が認識するように、本発明の精神からそれずに本発明の好ましい態様に多数の変形及び改変を行うことができる。全てのそのような改変は本発明の範囲内に入るものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 架橋インデノピロロカルバゾールの一般的な製造を示す概要図である。
【図２】 架橋インデノピロロカルバゾールの一般的な製造を示す概要図である。
【図３】 樹脂に結合したインデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。
【図４】 保護された可溶性インデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。
【図５】 中間体Ｖの製造を示す概要図である。
【図６】 方法Ａを用いる架橋インデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。
【図７】 方法Ｂを用いる架橋インデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。
【図８】 Ｂ環置換された架橋インデノピロロカルバゾールの製造を示す概要図である。
【図９】 架橋インデノピロロカルバゾールのＥ環の誘導化を示す概要図である。

Claims (32)

1. 式ＩＩで表される化合物：
   

   

   式中：
   Ｒ ^１ はＨであり；
   Ｒ ^２ はＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素を有するアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ^９ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｐ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｐ ＯＲ ^１０ 、６〜１０個の炭素を有する置換されたまたは未置換のアリールアルキル及び置換されたまたは未置換のヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
   Ｒ ^３ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 及びＲ ^６ は各々独立して、
   ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ _３ 、−ＮＯ _２ 、−ＯＨ、−ＯＲ ^９ 、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｐ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ^９ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^２ Ｒ ^７ 、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｏ（ＣＨ _２ ） _ｐ ＯＲ ^１０ 、−ＣＨ _２ ＯＲ ^１０ 、−ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−ＮＲ ^１０ Ｓ（＝Ｏ） _２ Ｒ ^９ 、−ＮＲ ^１０ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^９ ；
   ｂ）−ＣＨ _２ ＯＲ ^１４ 、ここで、Ｒ ^１４ はカルボキシル基のヒドロキシル基が除かれた後のアミノ酸の残基である；
   ｃ）−ＮＲ ^１０ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−ＣＯ _２ Ｒ ^２ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−ＣＨ＝ＮＯＲ ^２ 、−ＣＨ＝ＮＲ ^９ 、−（ＣＨ _２ ） _ｐ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−（ＣＨ _２ ） _ｐ ＮＨＲ ^１４ または−ＣＨ＝ＮＮＲ ^２ Ｒ ^２Ａ 、ここで、Ｒ ^２Ａ はＲ ^２ と同じである；
   ｄ）−Ｓ（Ｏ） _ｙ Ｒ ^２ −（ＣＨ _２ ） _ｐ Ｓ（Ｏ） _ｙ Ｒ ^９ 、−ＣＨ _２ Ｓ（Ｏ） _ｙ Ｒ ^１４ 、ここで、ｙは０、１または２である；
   ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、
   １）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
   ２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ _２ 、−ＯＨ、−ＯＲ ^９ 、−Ｘ ^２ （ＣＨ _２ ） _ｐ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｘ ^２ （ＣＨ _２ ） _ｐ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｘ ^２ （ＣＨ _２ ） _ｐ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｘ ^２ （ＣＨ _２ ） _ｐ ＣＯ _２ Ｒ ^９ 、−Ｘ ^２ （ＣＨ _２ ） _ｐ Ｓ（Ｏ） _ｙ Ｒ ^９ 、−Ｘ ^２ （ＣＨ _２ ） _ｐ ＮＲ ^１０ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ^９ 、−ＯＣＯＮＨＲ ^２ 、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−ＮＲ ^１０ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^９ 、−ＮＲ ^１０ ＣＯ _２ Ｒ ^９ 、−ＮＲ ^１０ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２ 、ＮＲ ^１０ Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^９ 、−Ｓ（Ｏ） _ｙ Ｒ ^９ 、−ＣＯ _２ Ｒ ^２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^２ 、−ＣＨ _２ ＯＲ ^１０ 、−ＣＨ＝ＮＮＲ ^２ Ｒ ^２Ａ 、−ＣＨ＝ＮＯＲ ^２ 、−ＣＨ＝ＮＲ ^９ 、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ _２ 、−Ｓ（＝Ｏ） _２ ＮＲ ^２ Ｒ ^２Ａ 、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ ^１０ ） _２ 、−ＯＲ ^１４ 及び５〜７個の炭素を有する単糖よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素を有するアルコキシで置換されており；
   Ｘ ^２ はＯ、ＳまたはＮＲ ^１０ である：
   Ｒ ^７ はＨであり；
   Ｒ ^８ はＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、１〜４個の炭素を有するアルコキシ、６〜１０個の炭素を有する置換されたもしくは未置換のアリールアルキル、置換されたもしくは未置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ _２ ） _ｐ ＯＲ ^１０ 、−（ＣＨ _２ ） _ｐ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ 及び−（ＣＨ _２ ） _ｐ ＮＲ ^１１ Ｒ ^１２ よりなる群から選択され；
   Ｒ ^９ はアルキル、アリールまたはヘテロアリールよりなる群から選択され；
   Ｒ ^１０ はＨまたは１〜４個の炭素を有するアルキルよりなる群から選択され；
   Ｒ ^１１ とＲ ^１２ は独立してＨもしくは１〜４個の炭素を有するアルキルよりなる群から選択されるか；またはＲ ^１１ 及びＲ ^１２ は一緒になって式−（ＣＨ _２ ） _２ −Ｘ ^１ −（ＣＨ _２ ） _２ −の連結基を形成し、ここで、Ｘ ^１ は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ _２ −であり；
   ｍは１または２であり；
   ｎは１であり；
   ｐは１〜４のいずれかであり；
   ＹはＯであり；
   Ｚは結合または−Ｏ−であり；
   Ａ ^１ 及びＡ ^２ はＨ，Ｈ；及びＡ ^１ とＡ ^２ が一緒になって＝Ｏを形成する基よりなる群から選択され；
   Ｂ ^１ 及びＢ ^２ はＨ，Ｈ；Ｈ及びＢ ^１ とＢ ^２ が一緒になって＝Ｏを形成する基よりなる群から選択され；
   ただし、対Ａ ^１ 及びＡ ^２ またはＢ ^１ 及びＢ ^２ の少なくとも１つは＝Ｏを形成する。
2. 式：
   

   

   のジアステレオマーである請求項１記載の化合物。
3. 式：
   

   

   の鏡像異性体である請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^２がＨ、ヒドロキシルまたは置換されたもしくは未置換のアルキルである請求項１記載の化合物。
5. Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が独立してＨ、置換されたもしくは未置換のアルキル、ハロゲン、置換されたもしくは未置換のアルコキシ、置換されたもしくは未置換のアミノまたは置換されたもしくは未置換のアリールである請求項１記載の化合物。
6. Ｒ^８がＨまたは置換されたもしくは未置換のアルキルである請求項１記載の化合物。
7. Ｒ ^４ 及びＲ ^６ が各々Ｈであり、Ｒ ^２ がＨ、ＯＨまたは低級アルキルであり、Ｒ ^３ がＨまたは置換されたアルキルであり、そしてＲ ^５ 及びＲ ^８ が独立してＨまたはアルコキシである請求項１記載の化合物。
8. 下記式のいずれかで表される化合物：
   

   

   上記式中、Ｒ^３及びＲ^５は、各々独立して、
   ａ）Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^１０、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９；
   ｂ）−ＣＨ_２ＯＲ^１４；
   ｃ）−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ＝ＮＯＲ^２、−ＣＨ＝ＮＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^１４または−ＣＨ＝ＮＮＲ^２Ｒ^２Ａ、ここで、Ｒ^２ＡはＲ^２と同じである；
   ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１４、ここで、ｙは０、１または２である；
   ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、
   １）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
   ２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^９、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣＯＮＨＲ^２、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＣＨ_２ＯＲ^１０、−ＣＨ＝ＮＮＲ^２Ｒ^２Ａ、−ＣＨ＝ＮＯＲ^２、−ＣＨ＝ＮＲ^９、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＨ（Ｎ＝ＮＨ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２Ｒ^２Ａ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１０）_２、−ＯＲ^１４及び５〜７個の炭素を有する単糖よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素を有するアルコキシで置換されており；かつ、上記において、Ｘ^２はＯ、ＳまたはＮＲ^１０であり；
   Ｒ^２はＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、−ＯＨ、１〜４個の炭素を有するアルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、６〜１０個の炭素を有する置換されたまたは未置換のアリールアルキル及び置換されたまたは未置換のヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
   Ｒ ^７ はＨであり；
   Ｒ^９はアルキル、アリール及びヘテロアリールよりなる群から選択され；
   Ｒ^１０はＨまたは１〜４個の炭素を有するアルキルよりなる群から選択され；
   Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立してＨ及び１〜４個の炭素を有するアルキルよりなる群から選択されるか；またはＲ^１１及びＲ^１２は一緒になって式−（ＣＨ_２）_２−Ｘ^１−（ＣＨ_２）_２−の連結基を形成し、ここで、Ｘ^１は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＣＨ_２−よりなる群から選択され；
   Ｒ^１４はカルボキシル基のヒドロキシル基が除かれた後のアミノ酸の残基よりなる群から選択され；
   ｐは１〜４のいずれかであり；
   そして
   Ｘ^２はＯ、ＳまたはＮＲ^１０である。
9. Ｒ^３及びＲ^５が各々独立して、
   ａ）Ｈ、ヘテロアリール、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^１０、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９；
   ｃ）−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＣＨ＝ＮＯＲ^２、−ＣＨ＝ＮＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^１４；
   ｄ）−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１４、ここで、ｙは０、１または２である；及び
   ｅ）１〜８個の炭素を有するアルキル、２〜８個の炭素を有するアルケニル及び２〜８個の炭素を有するアルキニル、ここで、
   １）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は未置換であるか；または
   ２）各アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基は、６〜１０個の炭素を有するアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ−アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ−アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^９、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９、−Ｘ^２（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣＯＮＨＲ^２、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＮＲ^１０ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＮＲ^１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^９、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＣＨ_２ＯＲ^１０、−ＣＨ＝ＮＲ^９、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２Ｒ^２Ａ、−ＯＲ^１４及び５〜７個の炭素を有する単糖よりなる群から選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、単糖の各ヒドロキシル基は独立して未置換であるかまたはＨ、１〜４個の炭素を有するアルキル、２〜５個の炭素を有するアルキルカルボニルオキシもしくは１〜４個の炭素を有するアルコキシで置換されている：
   よりなる群から選択される請求項８記載の化合物。
10. Ｒ^５が独立してＨ、−ＯＲ^９、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^７、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１０、−ＣＨ_２ＯＲ^１０、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−ＮＲ^１０Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^２−（ＣＨ_２）_ｐＳ（Ｏ）_ｙＲ^９及び−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｙＲ^１４よりなる群から選択され、ここで、ｙが０、１または２である請求項９記載の化合物。
11. 式：
    

    

    で表される請求項１０記載の化合物。
12. 式：
    

    

    の鏡像異性体である請求項１１記載の化合物。
13. 式：
    

    

    のジアステレオマーである請求項１１記載の化合物。
14. 請求項１または請求項８記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
15. 請求項１１記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
16. 請求項１または請求項８記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる前立腺疾患を処置するかまたは予防するための製薬学的組成物。
17. 前立腺疾患が前立腺癌または前立腺肥大症である請求項１６記載の製薬学的組成物。
18. 請求項１または請求項８記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる血管形成性疾患を処置するかまたは予防するための製薬学的組成物。
19. 血管形成性疾患が充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、眼病または黄斑変性症である請求項１８の製薬学的組成物。
20. 請求項１または請求項８記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる腫瘍形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置するかまたは予防するための製薬学的組成物。
21. 請求項１または請求項８記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなるアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、エイズ痴呆症、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシーまたは脳もしくは脊髄の損傷を処置するかまたは予防するための製薬学的組成物。
22. 請求項１または請求項８記載の化合物のｔｒｋキナーゼ活性の阻害剤を製造するための使用。
23. ｔｒｋキナーゼがｔｒｋ Ａである請求項２２記載の使用。
24. ｔｒｋキナーゼ活性の阻害剤が炎症を処置するものである請求項２２記載の使用。
25. 請求項１または請求項８記載の化合物の前立腺疾患の処置または予防用の製薬学的製剤を製造するための使用。
26. 前立腺疾患が前立腺癌または前立腺肥大症である請求項２５記載の使用。
27. 請求項１または請求項８記載の化合物の血管形成性疾患の処置または予防用の製薬学的製剤を製造するための使用。
28. 血管形成性疾患が充実性腫瘍の癌、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、乾癬、血管芽細胞腫、眼病または黄斑変性症である請求項２７記載の使用。
29. 請求項１または請求項８記載の化合物のＰＤＧＦＲ活性が病的症状の一因となる疾患の処置または予防用の製薬学的製剤を製造するための使用。
30. 請求項１または請求項８記載の化合物の腫瘍形成、慢性関節リウマチ、肺線維症、骨髄線維症、異常な創傷治癒、アテローム性動脈硬化症または再狭窄の処置または予防用の製薬学的製剤を製造するための使用。
31. 請求項１または請求項８記載の化合物の栄養因子応答細胞の異常な活性を特徴とする疾患の処置または予防用の製薬学的製剤を製造するための使用。
32. 請求項１または請求項８記載の化合物のアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、虚血、ハンチントン病、エイズ痴呆症、癲癇、多発性硬化症、末梢ニューロパシーまたは脳もしくは脊髄の損傷の処置または予防用の製薬学的製剤を製造するための使用。

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