UA56145C2 - Нові проміжні продукти для одержання n,n'-місткових бісіндолілмалеімідів, спосіб отримання цих проміжних продуктів та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
Нові проміжні продукти для одержання n,n'-місткових бісіндолілмалеімідів, спосіб отримання цих проміжних продуктів та фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA56145C2 UA56145C2 UA98052516A UA98052516A UA56145C2 UA 56145 C2 UA56145 C2 UA 56145C2 UA 98052516 A UA98052516 A UA 98052516A UA 98052516 A UA98052516 A UA 98052516A UA 56145 C2 UA56145 C2 UA 56145C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction mixture
- solution
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 4
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- -1 for example Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 9
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007985 Tris NaCl EDTA buffer Substances 0.000 description 2
- UATOFRZSCHRPBG-UHFFFAOYSA-N acetamide;hydrate Chemical compound O.CC(N)=O UATOFRZSCHRPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCPFMUMJNJKLO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethoxy)-4-trityloxybutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CCO)OCCO)C1=CC=CC=C1 GHCPFMUMJNJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- PTLTWIBBPWVLLB-UHFFFAOYSA-N Br.Br.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.Br.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 PTLTWIBBPWVLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019025 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026870 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000764773 Inna Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YEULQIJMIOWCHB-UHFFFAOYSA-N isopropyl salicylate Chemical class CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1O YEULQIJMIOWCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940099373 sudan iii Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Винахід стосується сполук формули (II), способу одержання N,N'-місточкових бісіндолілмалеімідів з використанням сполуки формули (II), а також фармацевтичної лікарської форми. (II)
Description
Опис винаходу
Убіквітарна природа ізоферментів РКС та їх важлива роль у фізіології є стимулом до продукування 2 високовибіркових інгібіторів РКС(протеїнкінази С). Приймаючи до уваги свідчення, які демонструють зв'язок певних ізоферментів з хворобливими станами, можна зробити цілком обгрунтований висновок про те, що. інгібіторні сполуки, селективні по відношенню до одного або двох ізоферментів РКС, порівняльно до інших ізоферментів РКС. та інших протеїнкіназ, є чудовими терапевтичними агентами. Такі сполуки демонструють підвищену ефективність та знижену токсичність внаслідок їх специфічності. 70 Клас М,М'-місточкових бісіндолілмалеїмідів, вибіркових щодо ізоферментів РКС, було розкрито у
Європейському патенті Мо0657458(Неаїйй (Хіт) та інші), опублікованому 14 червня 1995 року. До переважної сполуки у цьому М,М'-містечковому ряді належить сполука формули І: н
Оки во о )
В (о де К - аміно, алкіламіно або діалкіламіно. Хіт та інші навели, як приклад, цілий ряд цих амінозаміщених
М,М' - містечкових бісіндолілмалеїмідів, які одержують наступним чином: н н
ОМ вО М рво ї (в) сч щі - - 6)
І х / х й
С М он- ь в Мо С М . тощИ т іс)
На жаль, було встановлено, що О-мезилатна функціональна група, яку використовують для одержання «І амінозаміщених М,М'-містечкових бісіндолілмалеїмідів, є токсичною і небажаною домішкою при одержанні амінозаміщених М,М'-містечкових бісіндолілмалеїмідів. Для забезпечення видалення О-мезилатного проміжного - продукта з кінцевого продукту необхідно застосувати дорогі способи очищення. Ге)
Цей винахід надає ключовий проміжний продукт при синтезуванні амінозаміщених М,М'-містечкових бісіндолілмалеімідів. Цей новий проміжний продукт легко перетворюється на амінозаміщені М,М'-місточкові о бісіндолілмалеїміди без проходження через етап О-мезилатного проміжного продукту. Проміжний продукт, крім того, значно більш реактивний. Цей проміжний продукт, у переважному варіанті, використовують для одержання амінозаміщених М,М'-місточкових бісіндолілмалеїмідів при нижчих температурах та за коротший час реагування, « наслідком чого є підвищений вихід з меншою кількістю побічних продуктів. Таким чином, цей проміжний продукт є З придатним для одержання М,М'-місточкових бісіндолілмалеїмідів з високим виходом та без небажаних токсичних с домішок.
Із» На додаток до цього, згадані сполуки є придатними, як ізоферментвибіркові інгібітори РКС. Як такі, сполуки є придатними для лікування станів, пов'язаних з цукровим діабетом та його ускладненнями, ішемії, запалень, розладів центральної нервової системи, серцево-судинних хвороб, дерматологічних захворювань та раку. і-й Цей винахід надає сполуку формули ІІ: н (е)) о шо - ї - їз М в в сп) 52 де Ку - Вг, І або О-тозил.
ГФ) Цей винахід додатково надає фармацевтичну лікарську форму, до складу якої входить сполука формули І! та юю один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів.
Додатковим аспектом цього винаходу є спосіб використання сполуки формули ІІ для одержання амінозаміщених М,М'-містечкових бісіндолілмалеїмідів формули І, який включає реагування сполуки формули І! з 60 аміном у інертному полярному розчиннику.
Для цілей цього винаходу, який розкривається та заявляється у цьому описі, наступні терміни та скорочення визначаються таким чином:
Термін "С.і-Су; алкіл" означає циклоалкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, який включає від одного до чотирьох атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, п-бутил, бо ізобутил, вторбутил, І-бутил та інші.
Термін "арил" означає заміщений або незаміщений бензил, феніл або нафтил.
Термін "амін", який використовують у цьому описі, означає -М(СЕ 3)СНз), -МН(СЕ»з) або -МЕзК, де Кз та Ку, незалежно, водень, С.--Су алкіл, феніл, бензил або поєднуються з азотом, з яким вони зв'язані, з утворенням насиченого або ненасиченого 5 або б-ч-ленного кільця.
Як згадувалось перед тим, цей винахід надає сполуку формули ІІ: н
В а ;
Ві (п) де К.-Вг, І або О-тозил.
Визначається, що можуть існувати різні стереоізомерні форми сполук формули Ії. Переважними сполуками цього винаходу є сполуки формул Іа та Ір: н
Ох ж» с на у 4
КІ гм
З (е с ;
Ві (тта) і9) н о кк ІФ) « ве 5 - н (Се) з, --ві (пь). юю
Однак, рацемати та окремі енантіомери та їх суміші утворюють частину цього винаходу.
Сполуки за цим винаходом найлегше одержують зі сполуки формули: н « чі) док - с ч М М "» м й он (ІІ)
Ге) Цей гідроксизаміщений М,М'-місточковий бісіндолілмалеїмід, сполука Ії, одержують за допомогою способів, - які було описано у Європейському патенті Ме0657458(Хіт та інші), опублікованому 14 червня 1995р., який включено сюди як посилання. ї Згадані сполуки одержують таким чином: н сл соц о й о с по шк сю їх С М іме) он ВІ (ТІ) (ІІ) 60 Ку - відповідає визначенню, наведеному перед тим. Переважно, К.-Вг або І, найбільш переважно, К.-Вг.
Згадані тозилатні(р-толуолсульфоніл) сполуки одержують шляхом реагування спирту з р--олуолсульфоновим ангідридом у присутності основи, наприклад, піридину у ТНЕ, ефірі, метиленхлориді або іншому інертному органічному розчиннику. Реакцію, звичайно, здійснюють у атмосфері азоту при температурі реакційної суміші від кімнатної до температури перегонки. 65 Згадані галогеніди одержують шляхом реагування спирту з джерелом брому або йоду. Джерелом брому або йоду може бути ряд реактивів, відомих у цій галузі техніки, до яких належить: НІ, НВг, ГіВг, СаВго, РВгіз,, КеРВг»,
М-бромсукцинімід, СВг/, аліл-Вг, бензил-Вг, 5ОВго; де Кь - феніл, фенілокси, алкіл або арил. Фахівцю у цій галузі техніки зрозуміло, що до реакційної суміші можна додавати різні активуючі агенти, наприклад, 1,1-карбонілдіїімідазол. Перетворення гідрокси (ІП) на галогенід (ІЇ) може здійснюватись за способами, відомими у цій галузі техніки і розкритими у роботі Річарда К. Ларока(Кіснага С. Іагоск), А Сціде То
Ешипсіопа! Стор Ргерагайопз, МСН Рибіїзпегв, стор. 356 - 63(1989), яку включено до цього опису посиланням.
До переважних умов належить бром або йод у присутності галогеніду фосфору, наприклад РХз, (феніл)зРХ»о або (фенокси)зРХ», де Х - бром або йод. Реакцію, звичайно, здійснюють у ТНЕ, ацетонітрилі, метиленхлориді або інших інертних розчинниках, відомих у цій галузі техніки. Придатним також є ОМЕ або інші розчинники, /о внаслідок утворення реактивів вілсомеєрівського типу, які було описано у Барленга Дж.(Вагіцепда 34.),), зЗупіпевів, стор. 426(1985) та Ходосі Г.(Нодові 5.) Сагропуагае Кезеагсі 230: 327-42(1992).
Сполуки формули ІІ перетворюють на амінозаміщені М,М'-місточкові бісіндолілмалеіїміди формули ІМ таким чином: о, Н о К й й х
ІННИ
М що
В
(11) (чу) де К.-Вг, І або О-тозил; Ко - -М(СЕз)СНз), -МН(СЕз) або -МКзК., де Кз та Ку, незалежно, водень, С.4-С/ алкіл, феніл, бензил або поєднуються з азотом, з яким вони зв'язані, з утворенням насиченого або ненасиченогої /--СМ 5 або б-членного кільця. У переважному варіанті, Ко-М(СН3). г)
Спосіб використання сполуки ІЇ для одержання сполуки ІМ включає реагування сполуки ІІ з аміном наступних формул: Н(СЕз)СНз), НМН(СЕз) або НМЕзК,, де Кз та Ку, незалежно, водень, С--С; алкіл, феніл, бензил або поєднуються з азотом, з яким вони зв'язані, з утворенням насиченого або ненасиченого 5 або б-членного кільця, у інертному полярному апротонному розчиннику. Реакцію, у переважному варіанті, здійснюють у розчині ОМЕ, о ТНЕ: води або диметилацетаміду при температурі реакційної суміші, яка коливається від ОС до температури «г перегонки. Реакція, як правило, завершується впродовж 1 - 20 годин. Реакцію, у переважному варіанті, здійснюють при температурі від кімнатної до 50"С. Сполука ІМ може відокремлюватись з реакційної суміші за 87 допомогою стандартних способів, однак, у переважному варіанті, вона кристалізується безпосередньо з «о реакційної суміші. 3о Вкрай несподівано, наслідком використання заявленого проміжного продукту для одержання о амінозаміщеного М,М'-бісіндолілмалеіїміду є підвищений вихід і запобігання включенню токсичних домішок.
Заявлений проміжний продукт є набагато активнішим, ніж відомий мезилатний проміжний продукт. Хімічна активність різних відщеплюваних груп відносно НМ(СН5з)» представлена у Таблиці 1. Відносна хімічна « активність, прогнозована у цій галузі, описана у роботі Кері(Сагеу) та Сандберга(Зипарего), Частина А, З 40 видання, сторінка 291(1990). З с чі нн ій
Ф
-ї 2 кю сл
Дані у Таблиці 1 демонструють, що тозил, бром та йод є, несподівано, хімічно активними - особливо бром та йод, хімічна активність яких у 8 - 36 разів перевищує хімічну активність відомого мезилатного проміжного продукта. Така підвищена хімічна активність відносно МеО також спостерігалась з НоМСНз, НоМ(бензил). іФ) Наслідком підвищення хімічної активності є знижена температура реакції, яка завершується впродовж короткого ко періоду часу. Наслідком використання заявленого проміжного продукта є також зменшення кількості домішок у продукті. У разі використання відомого О-мезильного проміжного продукту, наслідком реакції для одержання бо амінозаміщеного М,М'-бісіндолілмалеіїміду є рівень домішок від 15 до З09о внаслідок побічних продуктів, утворених під час реакції на малеїімід-карбонільній групі. У разі використання заявленого проміжного продукту, рівень домішок складає менш, ніж 595, що є суттєвим поліпшенням.
Як згадувалось перед тим, було встановлено, що О-мезилатна функціональна група, яку використовують для одержання амінозаміщених М,М'-місточкових бісіндолілмалеїмідів, є токсичною і небажаною домішкою при 65 одержанні амінозаміщених М,М'-місточкових бісіндолілмалеїмідів. Для забезпечення видалення О-мезилатного проміжного продукту з кінцевого продукту необхідно застосувати дорогі способи очищення. Таким чином,
додатковою перевагою даних проміжних продуктів та способу одержання амінозаміщених М,М'-місточкових бісіндолілмалеїмідів з використанням заявлених проміжних продуктів є виключення важких етапів очищення для видалення токсичних домішок.
Переважними сполуками, які одержують з використанням заявлених проміжних продуктів, є такі: (5)-13-(диметиламіно)метилі-10,11,14,15-тетрагідро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е,К|Іпіроло|3,4-НІ(1,4,13 оксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон, зокрема, мезилатна сіль; (5)-13-Кмонометиламіно)метил|д-10,11,14,15-тетрагідро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е, К|піролоїЇ3,4-НІ(1,4, 13|оксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон; 70 (5)-13-Кпіролідино)метил/д-10,11,14,15-тетрагідро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е, КІпіроло|3,4-НІ(1,4,1310 ксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон моногідрохлорид; та (5)-13-(бензиламінометилі-10,11,14,15-тетрагідро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е,КІпіроло|3,4-НІ 1,4,13)оксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон.
Переважні монозаміщені аміни формули ІМ можна одержувати безпосередньо зі згаданих сполук. 7/5 Безпосереднє одержання цих сполук з мезилатним проміжним продуктом з високим виходом є неможливим.
Сполуки формули ІМ одержують у вигляді вільної основи і, у переважному варіанті, перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль за допомогою способів, відомих у цій галузі техніки. До переважних солей належать хлористоводнева та мезилатна.
Наступні приклади та препарати наведено тільки з метою додаткового ілюстрування цього винаходу. Обсяг цього винаходу не розглядається, як такий, що обмежується наступними прикладами. У наступних прикладах та препаратах точка плавлення, спектри ядерного магнітного резонансу, мас-спектри, рідинна хроматографія високого тиску на силікагелі, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран та етилацетат скорочуються таким чином:
М.РІ, ММК, М5, НРІС, ОМЕ, ТНЕ та ЕЮАс, відповідно. Терміни "ММК" та "М5" вказують на те, що спектр відповідає необхідній структурі. с
Препарат 1 3-(2-Кметилсульфоніл)окси|етокси1|-4-«(трифенілметокси)-1-бутанолметансульфонат і)
Тритилхлорид(175,2г, 0,61бмоль) розчиняли у 500мл СН Сі» у атмосфері Мо. Додавали триетиламін(71,9г, 10Омл, 0,71Омоль), потім К,б-гліцидний спирт(50,О0г, 0,648моль), і реакційну суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі 42"С впродовж 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної ю зо температури і двічі екстрагували 250мл водного насиченого розчину хлориду амонію та 250мл розсолу. Водні шари піддавали зворотному екстрагуванню 100мл СНе»Сі», органічний шар сушили(Ма5ЗО»)) та випарювали іп - масо до одержання тритилгліцидного спирту у вигляді масла, яке перекристалізовували з етанолу до «- одержання 104,4г(5490) тритилгліцидного спирту у вигляді твердої речовини. 1 М ТНЕ розчину вінілмагнійброміду(5Омл, 5Оммоль, 2,0екв.) охолоджували до -20"С у атмосфері М» і ісе)
Зз5 додавали каталітичну кількість йодиду міді(0,24г, 1,2бммоль, 0,05екв.). Одержану суміш перемішували при -207С ю впродовж 5 хвилин, після чого впродовж 15 хвилин при -20"С прикраплювали розчин тритилгліцидного спирту(7,91г, 25,0ммоль) у 40мл сухого ТНЕ. Реакційну суміш перемішували впродовж З годин при -20"С, після чого витримували до нагрівання до кімнатної температури і перемішували впродовж 15 хвилин. Реакцію припиняли охолодженням реакційної суміші до -30"С і повільно додавали 125мл водного насиченого розчину « хлориду амонію. Одержану суміш екстрагували 200мл етилацетату. Після цього органічний шар екстрагували з с водним розчином 0,93г(2,50ммоль, 0,Текв.) дигідрату динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти(ЕОТА) у 125мл деїіонізованої води для видалення будь-яких металів. Водні шари піддавали зворотному екстрагуванню ;» 5Омл етилацетату; змішані органічні шари промивали 100мл розсолу, сушили(Ма5О)) випарювали іп масцо до одержання масла, яке фільтрували через діоксид кремнію(7бг) з застосуванням 1,2/л(3/1) гексанів/етилацетату. Фільтрат випарювали іп масо до одержання 9,07г 1-0-(«трифенілметил)-2-гідроксипентанолу у формі масла с світло-жовтого кольору(1009б). 6095 суспензію гідриду натрію у мінеральному маслі(6б,13г, 0,153моль, 1,5екв) суспендували у 175мл сухого
Ме, ТНЕ, який додавали при кімнатній температурі. Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі - впродовж 1,5 години, після чого за допомогою шприца додавали 17,7мл(0,204ммоль, 2,Оекв.) 5р бвіжодистильованого алілброміду. Реакційну суміш нагрівали до 45"С впродовж 1 години. Розвиток реакції пи контролювали за допомогою ТІ С або НРІ С. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і для гасіння надлишкової сп основи повільно додавали 400мл водного насиченого розчину хлориду амонію. Утворену суміш екстрагували 80Омл етилацетату і органічний шар промивали 500мл води. Водні шари піддавали зворотному екстрагуванню 100О0мл етилацетату; змішані органічні шари промивали 200мл розсолу, сушили(МазО)) і випарювали іп масцо ов до одержання 41,51 100965) 1,1,17-Щ2-(2-пропенілокси)-4-пентеніл|окси|)метилідинІтрисІбензолу| у вигляді масла жовтого кольору.
Ф) 1,117-((2-(2-пропенілокси)-4-пентеніл|окси)метилідинІтрисІбензол)(39, Зг, О,102моль) розчиняли у ка розчині ЗОО0мл безводного метилового спирту та ббмл СН»оСі» і охолоджували до -407 - -507"С з одночасним барботуванням М» через в'язкий реакційний розчин. Озон барботували через реакційну суміш при температурі 6о Від -507С до -40"С впродовж 80 хвилин, доки колір реакційної суміші не став блідо-голубим. Одержану реакційну суміш витримували до нагрівання до 0"С у атмосфері М», після чого для зупинки реакції повільно додавали розчин борогідриду натрію(23,15г, 0,612моль, бекв.) у 8бмл етанолу/85мл води з одночасним підтримуванням температури реакційної суміші нижче 10"С. Реакційну суміш перемішували на льодяній бані впродовж 30 хвилин, після чого витримували до нагрівання до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Температура 65 після нагрівання підвищувалась до 31"С. Реакційну суміш розводили 400мл водного насиченого розчину хлориду амонію і екстрагували 800мл етилацетату. Органічний шар промивали 400мл води і водні шари піддавали зворотному екстрагуванню 150мл етилацетату. Змішаний органічний шар промивали 20Омл розсолу, сушили(Ма95О)) і випарювали іп масцо до одержання каламутного масла. Це масло перекристалізовували з (2/1) гексанів"оетилацетату трьома заходами до одержання 28,9г 3-(2-гідроксиетокси)-4-(трифенілметокси)- 1-бутанолу(72960). 3-(2-гідроксиетокси)-4--трифенілметокси)-1-бутанол(14,0г, З35,7ммоль) розчиняли у 140мл СН 5Сі», охолоджували до 0"С у атмосфері Мо і додавали триетиламін(10,8г, 14,9мл, 0,107моль, З,Оекв.). Після цього при «5"С прикраплювали метансульфонілхлорид(11,Ог, 7,4бмл, 96,4ммоль, 2,7екв.). Одержану реакційну суміш розводили додатковою кількістю СНьСіІ»(З0Омл) і промивали 200мл води і 200мл водного насиченого розчину 7/0 хлориду амонію. Водні шари піддавали зворотному екстрагуванню 50мл СНоСІ»; змішаний органічний шар промивали 1ООмл розсолу, сушили(М95О5) і випарювали іп масо до одержання 18,4г(94965) 3-(2-Кметилсульфоніл)окси|етокси1)|-4-(трифенілметокси)-1-бутанолметансульфонату у вигляді твердої речовини білого кольору.
Препарат 2 (3)-тритилгліцидний спирт
Тритилхлорид(286ббг, 10,Змоль) розчиняли у 7л СН 2Сі» у атмосфері Мо. Додавали триетиламін(1189Гг, 1638мл, 11,вмоль), потім (К)-(к)-гліцидний спирт(795,0г, 10,бмоль) з використанням Тл СН Сі», як рідини для промивки. Реакційний розчин нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі 42"С впродовж З - 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали Зл розсолу. Органічний шар 2о сушили(бО00г Ма»ЗО)) і випарювали іп масо до одержання цільової сполуки у вигляді масла, яке перекристалізовували з етанолу до одержання 2354г(7095) цільової сполуки у вигляді твердої речовини.
Препарат З (5)-3-І2-Кметилсульфоніл)окси|етокси|-4-(трифенілметокси)-1-бутанолметансульфонат 1 М ТНЕ розчину вінілмагнійброміду(5,7бл, 5,7бмоль, 1,9бекв.) охолоджували до -20"С у атмосфері М» і сч ов додавали каталітичну кількість йодиду міді(28,2г, 0,14в8ммоль, О,05екв). Одержану суміш перемішували при -207С впродовж 5 хвилин, після чого впродовж 1,5 годин при -20"С прикраплювали розчин (5)-тритилгліцидного і) спирту(929,0г, 2,94моль) у З,2л сухого ТНЕ. Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години при -20"6.
Реакцію припиняли охолодженням реакційної суміші до -30"С і повільно додавали бл насиченого розчину хлориду амонію. Після цього органічний шар двічі екстрагували їл 1095(маса/об'єм) розчину дигідрату ю
Зо динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти ЕОТА для видалення будь-яких металів. Органічний шар промивали 2л розсолу, сушили(Ма5О4) і випарювали іп масо до одержання /1061г(96905) - (5)-1-о-трифенілметил-4-гідроксипентанолу у вигляді масла. «- 6096 суспензію гідриду натрію у мінеральному маслі(268,9г, 6,72моль, 1,5екв.) суспендували у 2,в8л сухого
ТНЕ у атмосфері М», і при кімнатній температурі додавали розчин (5)-1-О-трифенілметил-4-гідроксипентанолу ісе) (1543Гг, 4,4в8моль) у 5,бл сухого ТНЕ. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 ю годин, потім, впродовж 20 хвилин, додавали 77Омл(8,89моль, 2,Оекв.) свіжодистильованого алілброміду.
Реакційну суміш нагрівали до 457"С впродовж 1 - 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 15 - 20"С і для гасіння надлишкової основи повільно додавали 2л водного насиченого розчину хлориду амонію. Утворену суміш розводили ї7л етилацетату та ї7л води і виділяли органічний шар. Водний шар піддавали зворотному « екстрагуванню 500мл етилацетату і змішані органічні шари сушили(М95О)) і випарювали іп масио до одержання Ше) с 1867г(9890) (5)-1,1,17-((2-(2-пропенілокси)-4-пентеніл|іокси|метилідинітрисІбензолу| у вигляді масла жовтого кольору. ;» (5)-1,117-((2-(2-пропенілокси)-4-пентеніл|окси)метилідинІтрисІбензол| (1281г, З,ЗЗмоль) розчиняли у розчині 4л безводного метилового спирту та З,бл СН»оСі»о і охолоджували до -40 - -50"С з одночасним барботуванням М» через в'язкий реакційний розчин. До реакційної суміші додавали індикатор судан ЇЇ, ії озон с барботували через реакційну суміш при температурі від -507С до -357"С впродовж 13 годин, доки колір реакційної суміші не змінювався з персикового на світло-зелений/жовтий. Одержану реакційну суміш витримували до
Ме, нагрівання до 0"С у атмосфері М» після чого впродовж 40 хвилин повільно додавали до розчину борогідриду - натрію(754г, 19, 9моль, бекв.) у 2,5л етанолу/2,5л води з одночасним підтриманням температури реакційної 5о буміші нижче З0"С. Після цього реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. ве Проходження реакції контролювали за допомогою НРІ С. Реакційну суміш охолоджували до 107С - 1572С і сп повільно додавали до 4л водного насиченого розчину хлориду амонію при «207"С. Після цього охолоджену реакційну суміш фільтрували і тверді речовини промивали Зл СНьоСі». Органічний шар виділяли і промивали Зл водного насиченого розчину хлориду амонію; водні шари піддавали зворотному екстрагуванню Тл СН»осСі».
Змішаний органічний шар сушили(М95О)5) і овипарювали іп масо до одержання 1361г( »100965) (5)-3-(2-гідроксиетокси)-4-«трифенілметокси)-1-бутанолу у вигляді масла.
Ф) (5)-3-(2-гідроксиетокси)-4-«трифенілметокси)-1-бутанол(іБООг, 1,27моль) розчиняли у 48вл СН Сі», ка охолоджували до 0"С у атмосфері Мо і додавали триетиламін(386,4г, 532мл, З,81моль, З,Оекв.). Після цього впродовж 30 хвилин при «5"С прикраплювали метансульфонілхлорид(396б,3г, 268мл, 3,4бмоль, 2,7екв.). бо Одержану реакційну суміш перемішували при 0 - 5"С впродовж 1 - 2 годин; розвиток реакції контролювали за допомогою НРІС. Реакційну суміш розводили додатковою кількістю СНоСі» і двічі промивали 2л води і 2л водного насиченого розчину хлориду амонію. Водні шари піддавали зворотному екстрагуванню Тл СН»осСі»; змішаний органічний шар сушили(Мо95О)) і випарювали іп масо до одержання неочищеної твердої речовини, яку перекристалізовували Кк) (1/1) гептану/етилацетату до одержання 6151(8890) 65 (5)-3-І2-Кметилсульфоніл)окси|етокси|-4-«(трифенілметокси)-1-бутанолметансульфонату трьома заходами у вигляді твердої речовини. ММК. М5.
Препарат 4 (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-(гідроксиметил)-4,9:16.21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е.КІшроло|3,4-НІ(1,4,13)ок садіазациклогексадецин-1 З(2Н)-діон 2,3-(біс)-(1Н-індол-3-іл)-М-метилмалеїімід(114,7г, О,3Збмоль) та (5)-3-І2-Кметилсульфоніл)окси|етокси|-4-(трифенілметокси)-1-бутанолметансульфонат(220,0г, 0,401моль, 1,2екв.) розчиняли у 4,Зл ЮОМЕ. Після цього цей розчин реактивів повільно додавали впродовж 70 годин(приблизно, ТІмл/хвилину) до 507С суспензії карбонату цезію(437 8г, 1,34моль, 4,Оекв.) у 7л ОМЕ. Через 70 - 72 години реакційну суміш охолоджували і фільтрували; ОМЕ видаляли іп масо до одержання залишку, який 7/0 розчиняли у 4,бл СНоСі». Органічний шар екстрагували 1,15л водної 1М НОСІЇ, потім 4,бл розсолу. Змішані водні шари піддавали зворотному екстрагуванню 1,1л СН»оСі». Змішаний органічний шар сушили(Ма»зоО)) і фільтрували. Більшу частину розчиннику видаляли іп масцо і утворений розчин фільтрували через 2Ккг силікагелю з застосуванням додаткової кількості СН 2СіІ5(4 - 5 галонів(15 - 19л)) для видалення вихідного матеріалу). Розчинник видаляли іп масо і одержану тверду речовину пурпурового кольору розчиняли у 7 /5 об'ємах ацетонітрилу(виходячи Кк! маси неочищеного (5)-10,11,14,15-тетрагідро-2-метил-13-Ктрифенілметокси)метил/і-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е, К|піролої 3,4-НІ(1,4,13)оксадіазациклогексадецин-1,93(2Н)-діону) до одержання 150,21(5796) (5)-10,11,14,15-тетрагідро-2-метил-13-Ктрифенілметокси)метил/і-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е, К|піролої 3,4-НІП1,4,13)оксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діону після сушіння(899о чистота за даними НРІ С у порівнянні зі 2о стандартом). (5)-10,11,14,15-тетрагідро-2-метил-13-Ктрифенілметокси)метил)/і-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо|(Е,КІтро ло|3,4-НІ1,4,13)оксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон(32,7г, 46,9ммоль) суспендували у 1,бл етанолу та 1,бл водного ТОМ КОН. Одержану суміш нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі 787 впродовж 19 годин. Більша частина твердих речовин розчинилась при досягненні температури перегонки. с
Реакційний розчин охолоджували до 10 - 157С, і при температурі «157С повільно додавали водну ТОМ НСЦІ1,2л) для доведення рН до рівня 1. Внаслідок підкислення утворилась суспензія червоного кольору. Реакційну суміш і) розводили 500мл СН»есСІі», перемішували впродовж 20 хвилин і фільтрували для видалення більшості солей. Солі промивали додатковою кількістю СНоСі»(1,5л) і фільтрат двічі екстрагували Тл води. Змішані водні шари піддавали зворотному екстрагуванню ї1л СН»оСі» і органічний шар сушили(Ма95О,). Розчинник видаляли іп масцо ю зо до одержання З6,ог »10090) (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-Ктрифенілметокси)метил)-4,9:16,21-диметено-13Н-дибензо|(Е,КІфурої3,4-НІ(1,4,131- - оксадіазациклогексадецин-1,3-діону у вигляді твердої речовини пурпурового кольору(8095 чистота за даними -
НРІ СО). (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-Ктрифенілметокси)метил)-4,9:16,21-диметено-13Н-дибензо(Е,КІфурої3,4-НІ(1,4, ісе) 13)-оксадіазациклогексадецин-1,3-діон(36,Ог, приблизно, 46,9ммоль) розчиняли у 320мл сухого ОМЕ у атмосфері ю
Мо і обробляли попередньо змішаним розчином 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану(9Омл, 75,7г, О0,469моль, 1бекв) та метанолу(9,5мл, 7,51г, 0,235моль, бекв). Утворений розчин нагрівали при 457"С впродовж 7 годин. Розвиток реакції можна контролювати за допомогою НРІ С. Більшу частину ОМЕ видаляли іп масцо; одержаний залишок екстрагували 200мл етилацетату і промивали 200мл води та двічі 10О0мл водного 590 розчину ГіСІ. Водні шари « піддавали зворотному екстрагуванню ЛООмл етилацетату. Змішаний органічний шар промивали 200мл птш) с насиченого водного розчину хлориду амонію. Змішаний органічний шар сушили(«Мо5О)) і випарювали іп умасцо . до одержання 35,9 »10096) неочищеного и?» (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-Ктрифенілметокси)метилі-4,9:16,21-диметено-1Н; 13Н-дибензо(Е, КІпіроло|3,4-НІ(1,4,13)оксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діону у вигляді твердої речовини пурпурового кольору. с (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-Ктрифенілметокси)метилі-4,9:16,21-диметено-1Н; 13Н-дибензо(Е, КІпіроло|3,4-НІ(1,4,13)оксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон(34,Ог, приблизно, 46, 8ммоль)
Ме, розчиняли у З5Омл СН Сі» і охолоджували до -25"С у атмосфері Мо. Безводну газоподібну НСІ барботували - через реакційну суміш впродовж, приблизно, 1 - 2 хвилин при «0"С. Утворену суміш витримували до нагрівання 5р до кімнатної температури і перемішували впродовж 7 години. Розвиток реакції можна контролювати за ве допомогою НРІ С. Суспензію фільтрували і тверді речовини промивали 200мл СНоСі». Тверді речовини сушили сп у вакуумній печі при с до одержання 18,6г(90905) (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-(гідроксиметил)-4,9:16,21-диметено-1Н, 13Н-дибензо(Е, КІпіроло|3,4-НІ(1,4,13)оксадіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діону у вигляді твердої речовини в Ппурпурового кольору(937о чистота за даними НРІ С).
Приклад 1
Ф) (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-Ібром(метил))-4.9:16.21-диметено-1Н,13Н-дибензо|(Е.КІпіроло|3,4-НІ(1.4,13)окс ка адіазациклогексадецин-1.3(2Н)-діон
Бром (2,Оекв.) та піридин (0,Текв.) вносили до метиленхлориду (10 об'ємів) і розчин охолоджували до -570. бо Бром титрували трифенілфосфітом (2,0екв.). Коли весь бром було витрачено, розчин з жовтого став прозорим.
До другої реакційної судини вносили (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-Ігідрокси(метил))-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е, К|піроло|3,4-НІ(1,4,13)окс адіазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон(1,0еквів.) у метиленхлориді(1О об'ємів). Суспензію охолоджували до -570.
До суспензії піролодіону додавали розчин трифенілфосфіту диброміда, реакційну суміш витримували до 65 нагрівання до кімнатної температури і перемішували впродовж 12 - 16 годин до завершення( «0,495 сполуки ЇЇ за даними НРІ С). Суспензію концентрували під вакуумом при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого реакцію припиняли додаванням 1 об'єму холодної деіонізованої води і перемішували впродовж 15 хвилин.
До реакційної суспензії додавали толуол(40 об'ємів) для осаджування продукту. Після перемішування при 107 впродовж 1 години, продукт відфільтровували і двічі промивали толуолом(5 об'ємів), деіонізованою водою(5 об'ємів) і, на завершення, промивали 5 об'ємами толуолу. Цільовий бромід сушили у вакуумній сушарці при 50"С. Вихід 85 - З095(домішки 1 - 2905).
З метою додаткового зменшення рівня домішок, продукт було ресуспендовано у розчинній системі, наприклад, ацетон : вода, метанол : вода, ізопропанол : вода або етилацетат. У переважному варіанті, продукт було ресуспендовано у ТНЕ : воді у співвідношенні від 1:1 до 5:1 (ТНЕ : вода). 70 Приклад 2 (5)-13-(диметиламіно)метилід-10,11,14,15-тетрагідро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е.КІпіроло|3.4-НІ(/1, 4,13)|оксадіаза-циклогексадепин-1,3(2Н)-діон
До розчину (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-Ібром(метил))|-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо|(Е,К|піроло|З3,4-НІ(1,4,13)окса-ді /5 азациклогексадецин-1,3(2Н)-діону(1,0екв.) у. М,М-диметилформаміді(17 об'ємів) додавали диметиламін(10,7Зкг, 12екв.). Реакційну суміш герметизували і нагрівали при 457"С впродовж 9 годин. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували впродовж 12 - 16 годин. До реакційної суміші додавали мМаон(12М, 1,Текв.) для одержання вільної основи. Розчин додатково перемішували впродовж 2 годин. Після видалення М,М-диметилформаміду іп масо до 5 - 7 об'ємів, до реакційної суміші(б0"С) впродовж 1 години 2о додавали мМеон(зо об'ємів) при 60"С. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі, після чого додатково охолоджували до 0 - 107"С. Продукт відфільтровували і промивали Меон/(З об'єми). Матеріал сушили у вакуумній сушарці при 507С до постійної маси. Вихід 85 - 92965.
Іншими розчинниками, які було використано у цій реакції, є ТНЕ/вода та диметилацетамід; внаслідок низької розчинності вихідного матеріалу та продуктів, реакцію необхідно здійснювати у полярному апротонному сч ов розчиннику. Для вивільнення бромистоводневої солі іп зіш, перевіряли інші основи(дивись далі), однак найбільш ефективними основами були 6 М Маон, 12 М Маон та КСО». і)
Приклад З (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-(Ійодо(метил))-4.9:16.21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е,КІтроло|3.4-НІ(1,4,13)окса діазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон ю зо (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-(Іметансульфонілокси1)-4,9:6,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е,К|піроло!|3,4-НІ(1,4, 13|окса-діазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон(1,Ог, 1,94ммоль) розчиняли у 20Омл М,М-диметилформаміду(20 - об'ємів). До розчину додавали йодид натрію(З,0г, 19,4ммоль, 10,О0еквів.); реакційну суміш перемішували і "де нагрівали при 507"С впродовж 36 годин. Після охолодження реакційної суміші до температури довколишнього середовища, продукт виділяли додаванням води(5Омл, 50 об'ємів). Продукт випадав до осаду у вигляді твердої ре) зв речовини пурпурового кольору, яку перекристалізовували з ТНЕ : Н»ьО(5:1) до одержання 0,87г(8190) цільової ю сполуки.
Приклад 4 (5)-10,11,14,5-тетрагідро-13-(р-толуолсульфонілокси(метил))|-4.9:16.21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е, К|піролої 3.4-НІ(1,4,13)окса-діазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон « (5)-10,11,14,15-тетрагідро-13-Ігідроксиметил/)-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е,КІпіроло|3,4-НІ(1,4,13)0 з с кса-діазациклогексадецин-1,3(2Н)-діон(1,0г, 2,27ммоль) розчиняли у 20мл дихлорметану(20 об'ємів). До розчину . додавали толуолсульфоновий ангідрид(2,22г, б, 8Оммоль, З, Оекв.) та піридин(0,72г, 9,08ммоль, 4,Оекв.); и?» реакційну суміш перемішували і нагрівали у колбі зі зворотним холодильником при температурі 427"С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури довколишнього середовища і розводили 40мл дихлорметану. Органічну фазу промивали 50мл 1М хлористоводневої 23 кислоти та 50мл розсолу. Водні шари с піддавали зворотному екстрагуванню ЗОмл дихлорметану, змішані органічні шари переносили з метиленхлориду до етанолу. Продукт осаджували у вигляді твердої речовини пурпурового кольору і відфільтровували до
Ме. одержання 1,25г(9390о вихід) цільової сполуки. - Приклад 5 (5)-13-Кмонометиламіно)метил|д-10,11,14,15-тетрагідро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е.К|піроло-|3,4-НІ ве 11,4,13)оксадіаза-циклогексадецин-1.3(2Н)-діон сп Метиламін(37,1г, 1,1У9моль, 20екв.) розчиняли у ббОмл М,М-диметилацетаміду з утриманням температури нижче 23"С. До розчину додавали сполуку Прикладу 1(30г, 0,0595моль). Реакційну суміш перемішували при температурі довколишнього середовища впродовж 24 годин у герметизованій судині. Триетиламін(8,З3мл, ов 9,0595мМоль, Текв.) додавали для видалення НВГг, який було утворено у реакційній суміші; реакційну суміш додатково перемішували впродовж ЗОхвилин, потім охолоджували до 4"7С і повільно додавали воду(45Омл) з
Ф) утриманням температури реакційної суміші нижче 257"С. Суспензію, яка утворилась після додавання води, ка перемішували впродовж 71 години і фільтрували. Відфільтровану тверду речовину промивали додатковими 200мл води. Тверду речовину сушили у вакуумній печі при 507С до одержання 25,03г(9395) цільової сполуки. во Приклад 6 (5)-13-Кпіролідино)метил/д-10,11,14,15-тетрагідро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е, КІпіроло-ІЗ,4-Н)(1,4 ,13|оксадіаза-циклогексадецин-1.3(2Н)-діону моногідрохлорид
Сполуку Прикладу 1(1,0г, 1,0екв.) розчиняли у бмл М,М-диметилацетаміду і додавали піролідин(1,бмл, 1Оекв.). Реакційну суміш нагрівали при 45"С впродовж 9 годин, після чого охолоджували до кімнатної б5 температури. До суспензії червоного кольору додавали 12М Маон(о,17мл, 1,О0екв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин до одержання розчину червоного кольору. Розчинник видаляли іп масцо,
масло розводили метиленхлоридом(10Омл) і промивали насиченим хлоридом амонію(1ООмл) та 595 розчином
Сг х 100мл). Після видалення метиленхлориду іп масцо одержали масло, з якого, внаслідок додавання метил
Ї-бутилефіру, було осаджено цільову сполуку у вигляді твердої речовини червоного кольору. Тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумній печі при 50"С впродовж ночі до одержання 0,8г(8195) продукту.
Приклад 7 (5)-13-(бензиламінометил!д-10,11,14,15-тетрагідро-4,9:16,21-диметено-1Н,13Н-дибензо(Е,КІпіроло-ІЗ3.4-НІ(1,4, 13|оксадіаза-циклогексадецин-1,3(2Н)-діон
Сполуку Прикладу 1 розчиняли у 20 об'ємах М,М-диметилацетаміду і однією порцією додавали 70 бензиламін(б,Оекв.). Реакційну суміш перемішували і нагрівали при 80"С впродовж 24 годин у герметизованій судині. Реакційну суміш охолоджували до температури довколишнього середовища і додавали триетиламін(Текв.) для видалення НВ"; реакційну суміш додатково перемішували впродовж 30 хвилин. Додавали етилацетат і органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію. Етилацетат розчину заміняли етанолом, внаслідок чого утворювалась суспензія червоного кольору, яку фільтрували до одержання цільової 7/5 бполуки у вигляді твердої речовини червоного кольору з 7995 виходом.
Приклад 8
Дослідження кінетики
Її, Її » об'ов--- ото що : х В с
Х - (Сполука А) Кк - чнНесНЗ(Сполука Е)
ХА Вг(Сполука В) Кк - М(СНз)з(Сполука б) о
Х - Сі(Сполука С) К - МНВп(Сполука Н)
Х - ОМв5(Сполука 0)
Х - ОТв(Сполука Е) І в)
Було виготовлено 2моль розчину диметиламіну у М,М-диметилацетамід(ОМА) для використання під час З проведення кінетичних досліджень. Кожну зі сполук А(0,25г, 0,45ммоль), В(0,229г, 0,45ммоль), С(0,209Гг, ч
О,45ммоль), Б(0,236г, О0,45ммоль) та Е(0,271г, 0,45ммоль) розчиняли у ОМА (-20Омл/г, 4 - бмл) і до кожної реакційної суміші додавали 2моль розчину диметиламіну у ОМА(4,5мл, 9,Оммоль, 20екв.). Реакційні розчини ї-о закривали у реакційних судинах, перемішували при 23"С і через деякий час відбирали зразки для НРІ С. Було юю використано колонку 2ограх 5В-СМ(4,бмм хх 25см) з ізократичною рухомою фазою(50/50 ТНЕ/ 0,190 трифтороцтова кислота, забуферена водою, тмл/хвилину) та УФ детектором, встановленим на 23Знм(К, сполуки А - 10,4 хвилини, К, сполуки В - 9,3 хвилини, К, сполуки С - 9,0 хвилин, К, сполуки О - 6,2 хвилини, К, « сполуки Е - 10,6 хвилин). Концентрації реакційних сумішей визначали за коефіцієнтом чутливості, який було 70 одержано для кожної сполуки з лінійного рівняння просторової калібрувальної кривої(концентрації О,Тмг/мл, - с О,О5мг/мл та 0,025мг/мл у залежності від відповідних площ чутливості). Зразки реакційних сумішей(0,Тмл) а розводили до 25мл у мірній колбі перед проведенням НРІ С аналізу, і концентрації(мг/мл) перетворювали на "» молярні концентраціїїммоль/мл). Натуральний логарифм концентрації диметиламіну, поділений на концентрації сполук А, В, С, О або Е наносили на графік у залежності від часу. Нахил кривої, одержаний з кожного графіку, було поділено на різницю вихідної концентрації аміну мінус вихідні концентрації сполуки для одержання о констант швидкості(реакції) другого порядку(одиниці - Л, М", год"). Результати відображено у Таблиці 1. о Приклад 9
Дослідження конкурентної швидкості реакції мезилату у співставленні з бромідом та диметиламіном, - метиламіном та бензиламіном ї» 50 Було виготовлено 2моль розчину метиламіну та диметиламіну у М,М-диметилацетаміді(ОМА) для використання під час проведення кінетичних досліджень. Сполуки С(1,03г, 1,98ммоль) та В(1,00г, 1,98ммоль) сл змішували у М,М-диметилацетаміді(2Омл/г для метиламінової та диметиламінової реакційної суміші та Збмл/г для бензиламінової реакційної суміші) і додавали 2-мольний розчин метиламіну у ОМА(19,вмл, 39,7ммоль, 2О0екв.) або 2-мольний розчин диметиламіну у ОМА(19,вмл, 39,7ммоль, 20екв.) або бензиламін(4,25г, 39,7ммоль, 20екв.). Реакційні розчини закривали у реакційних судинах, перемішували при 23"С і через деякий час відбирали о зразки для НРІ С. Було використано колонку 2ограх 58-СМ(4,бмм х 25см) з ізократичною рухомою фазою(45/55
ТНЕ/Ю,195 трифтороцтова кислота, забуферена водою, Тмл/хвилину) та УФ детектором, встановленим на іме) 23ЗнМ(К, сполуки О - 11,4 хвилини, К, сполуки В - 19,9 хвилини). Концентрації реакційних сумішей визначали за коефіцієнтом чутливості, який було одержано для сполук В та О з лінійного рівняння просторової калібрувальної 60 кривої(концентрації О,1мг/мл, О,О5мг/мл та 0,025мг/мл у залежності від відповідних площ чутливості). Зразки реакційних сумішей(О,мл) розводили до 25бмл У мірній колбі перед проведенням НРІС аналізу, і концентрації(мг/мл) перетворювали на молярні концентраціїїммоль/мл). Натуральний логарифм концентрацій аміну, поділений на концентрації сполук, наносили на графік у залежності від часу. Нахил кривої, одержаний з кожного графіку, було поділено на різницю вихідної концентрації аміну мінус вихідні концентрації сполуки для 65 одержання констант швидкості(реакції) другого порядку(одиниці - Л, М 7, год"). Похідні метиламіно та бензиламіно були одержані з високим виходом безпосередньо із згаданого бромідного проміжного продукту.
Безпосередньо з мезилатного проміжного продукту одержати метиламіно та бензиламіно похідну з високим виходом не вдалось.
Як згадувалось перед тим, сполуки за цим винаходом є активними, як вибіркові інгібітори протеїнкінази С.
Активність сполуки розкрито у Європейському патенті Мо0657458(Хіт та інші), опублікованому 14 червня 1995р.
Активність визначали за допомогою кальцієвої кальмодулин-залежної протеїнкіназної проби, казеїнової протеїнкіназної (І) проби, проби з цЦАМФ-залежною каталітичною підгрупою протеїнкінази та протеїн-тирозинкіназної проби. Було встановлено, що мезилатна сіль у цих пробах була активною та ізоферментвибірковою при значенні ІСсо менш, ніж 10мМкМ. 70 Сполуки з цією продемонстрованою фармакологічною активністю є придатними для лікування станів, у патології яких відіграє роль протеїнкіназа С.
До станів, що визначаються у цій галузі, належать: цукровий діабет та його ускладнення(у тому числі ретинопатія, невропатія та нефропатія), ішемія, запалення, розлади центральної нервової системи, серцево-судинні хвороби, хвороба Альцгеймера, дерматологічні захворювання та рак.
Сполуки формули ІІ, переважно, вводяться до складу лікарських форм перед введенням. Таким чином, ще одним варіантом втілення цього винаходу є фармакологічна лікарська форма, до складу якої входить сполука формули ІІ та один або більше фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.
Ці фармацевтичні лікарські форми виготовляють за відомими способами з використанням добре відомих та легкодоступних інгредієнтів. При виготовленні композицій за цим винаходом активний інгредієнт, звичайно, Змішують з носієм, розбавляють носієм або розміщують у такому носії, який може мати вигляд капсули, саше або поємника, виготовленого з паперу або іншого матеріалу. Коли носій використовують, як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як носій, наповнювач або середовище для активного інгредієнту. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, порошків, коржиків, саше, крохмальних облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів(як у твердому вигляді, так сч ов 1 У рідкому середовищі), м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для впорскування та стерильних розфасованих порошків. і)
До деяких прикладів придатних носіїв, наповнювачів та розріджувачів належать лактоза, декстроза, цукроза, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатина, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілліролідон, целюлоза, вода, сироп, метилцелюлоза, метил та ю зо пропілгідроксибензоати, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло. До складу лікарських форм додатково можуть входити: змащувальні речовини, зволожуючі речовини, емульгуючі та суспендуючи речовини, - консервуючі речовини, підсолоджуючі речовини або коригенти. Композиції за цим винаходом можна виготовляти - де таким чином, щоб забезпечити швидке, повільне або пролонговане виділення активного інгредієнту після введення хворому. ісе)
Фармацевтично ефективною кількістю сполуки є кількість, здатна інгібувати активність РКС у ссавців. До ю складу типової денної дози входить, приблизно, від О,01мг/кг до 2Омг/кг активної сполуки. Переважні дози складають, приблизно, від 0,01 до 1Омг/кг. Композиції, у переважному варіанті, виготовляються у стандартній дозованій формі, кожна доза містить, приблизно, від 1 до 500мг, більш переважно, приблизно, від 5 до ЗООмг активного інгредієнту. Слід розуміти, однак, що терапевтична доза, яка вводиться, буде визначатись лікарем у « світлі відповідних обставин, до яких належить стан, який піддається лікуванню, вибір сполуки для введення, з с обраний шлях для введення, внаслідок чого вищезгадані діапазони дозувань не призначені до обмеження обсягу цього винаходу будь-яким чином. Термін "стандартна дозована форма" означає фізично дискретні одиниці, ;» придатні, як одноразові дози для людей та інших ссавців; до складу кожної дози входить попередньо визначена кількість активного матеріалу, розрахована на викликання необхідного терапевтичного ефекту, у поєднанні з придатним фармацевтичним носієм. с Наведені далі приклади лікарських форм є тільки ілюстративними і не призначені до будь-якого обмеження обсягу цього винаходу.
Ме, Лікарська форма 1 - Тверді желатинові капсули виготовляють з використанням таких інгредієнтів: т» 50 Кількість (мг/капсулу) с Активний інгредієнт 5
Крохмаль, висушений 185
Стеарат магнію 10
Разом 200 мг
ГФ) Вищезгадані інгредієнти змішують і засипають до твердих желатинових капсул у кількості 200мг.
ГФ Лікарська форма 2
Таблетки виготовляють з використанням наведених далі інгредієнтів: бо Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт 20
Целюлоза мікрокристалічна 400
Кремнію діоксид, фумігований 10
Стеаринова кислота Б бо Разом АЗ35БМг
Компоненти змішують і пресують до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 435мг.
Лікарська форма З
Таблетки, до складу кожної з яких входить 1Омг активного інгредієнту, виготовляють таким чином:
Кількість (мг/капсулу)
Активний інгредієнт 1Омг
Крохмаль АБмМг
Целюлоза мікрокристалічна ЗБмг
Полівінілпіролідон(у вигляді 1095 розчину у воді) 4мг
Натрійкарбоксиметильований крохмаль 4, БмМг
Магнію стеарат О,Бмг
Тальк 1мг
Разом 100мг
Активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито Мо45(0,353мм) і ретельно змішують.
Розчин полівінілпіролідону змішують з утвореними порошками, які після цього пропускають Через сито
Мо14(1,41мм). Утворені таким чином гранули висушують при 507"С і пропускають через сито Мо18(1,00мм).
Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито
Моб6д(0,248мм), додають до гранул, які після перемішування пресують на таблетковій машині до утворення таблеток, маса кожної з яких складає 10Омг.
Лікарська форма 4
Капсули, кожна з яких вміщує 4Омг медикаменту, виготовляють таким чином: с
Кількість (мг/капсулу) Ге)
Активний інгредієнт АОмг
Крохмаль Бомг
Мікрокристалічна целюлоза БОмг
Стеарат магнію 2мМг о
Разом 200мг «І
Активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито Мо45 і 0057 засипають до твердих желатинових капсул у кількості 200мг. «со
У наведеному описі викладено принципи, переважні варіанти втілення та способи дії цього винаходу.
Зо Винахід, який захищається цим описом, однак, не повинен розглядатись як такий, що обмежується конкретними що) розкритими формами, оскільки вони повинні розглядатись, скоріше, як ілюстративні, аніж обмежувальні.
Фахівцями у цій галузі техніки можливе внесення варіацій та змін без відходу від духу цього винаходу.
Claims (16)
- « Формула винаходу з с з» 1. Сполука формули Нн ' ОМ а о "врннння їй Ф, У 4 й - М М ЧК» О- о Кі т де Ку - Вг, І або О-тозил.
- 2. Сполука за п. 1 формули 60 б5Н Ох М шо М М 5 о МА КІ
- 3. Сполука за п. 1 або п. 2, де К. - Вг або |.
- 4. Фармацевтична лікарська форма, до складу якої входить сполука за будь-яким з пп. 1-3 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів.
- 5. Спосіб одержання амінозаміщеного М,М'-місточкового бісіндолілмалеіїміду формули Н ' фе й Фі; Х / А с М М (8) . І « Ко «- де: К»о - -М(СЕз)СНз), -МН(СЕз) або -МКзЕ, де Кз та Ку, незалежно, - водень, С41-Су; алкіл, феніл, бензил або «со поєднуються з азотом, з яким вони зв'язані, з утворенням насиченого або ненасиченого 5- або б--ленного кільця, в якому піддають взаємодії сполуку за будь-яким з пп. 1-3 з аміном у інертному полярному розчиннику. Іс)
- 6. Спосіб за п. 5, де сполукою є Н ОМ шо « шк о) с з . / М М 1 Ф Ки ІФ); Д-1 - че Кі та Ку - Вгабо |. сл
- 7. Спосіб за п. 6, де аміном є НМЖ(СН»з)» або НоМ(СН»3).
- 8. Спосіб одержання М,М'-місточкового бісіндолілмалеїміду формули (М) Ф) іме) 60 б5Н (М, Ох Мао М М 5 МН М(СНз)2 в якому піддають взаємодії сполуку формули Нн , Ом ше о "(77 7 А М М с о ММ Кк І де Ку - Вг або І, з НІЩ(СН»З)» у інертному полярному розчиннику. «г
- 9. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-3, який включає перетворення сполуки формули Н ч- ох М 2 г) І й М М « ші с :» о он сл на сполуку за будь-яким з пп. 1-3.
- 10. Спосіб за п. 9, який здійснюють у присутності РХз, (феніл)зРХ» або (фенокси)зРХ», де Х - бром або йод. (о)
- 11. Спосіб за п. 10, який здійснюють у присутності (фенокси)зРВг». -
- 12. Спосіб одержання сполуки формули (М) М), їм 0 Н У Ох и М а» о сл Су ті М ' о М ю 5 бо б (м Н М(СНз) 2 який включає: а) взаємодію сполуки формули (Ша) б5. Н (Ша) ОМ шо че Й у М М 5 КО Н он з РХз, (феніл)зРХз або (фенокси)зРХ», де Х - бром або йод, до утворення сполуки формули (Па) Н (Па), ОМ 2 Й М М с о МА ІС) Кі « де Ку - Вгабо І; та Б) взаємодію сполуки формули (Іа) з НМЩ(СН»З)» у інертному полярному розчиннику. --
- 13. Спосіб за п. 12, де К. - Вг. со
- 14. Спосіб за п. 13, який додатково включає взаємодію сполуки формули (М) з СНЗЗОЗН.
- 15. М,М'-місточковий бісіндолілмалеїмід, який одержано за способом за будь-яким з пп. 5-8 або 12-14. юю
- 16. Сполука формули Н , Одкя ММ -о « шо - с т пр п М М 1 (22) - Кк їз 50 1 сл де Ку - Вг, І або О-тозил, яку одержано за способом за будь-яким з пп. 9-11. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US734595P | 1995-11-20 | 1995-11-20 | |
| PCT/US1996/018518 WO1997019080A1 (en) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Novel intermediates and their use to prepare n,n'-bridged bisindolylmaleimides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56145C2 true UA56145C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=21725638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98052516A UA56145C2 (uk) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Нові проміжні продукти для одержання n,n'-місткових бісіндолілмалеімідів, спосіб отримання цих проміжних продуктів та фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0776899B1 (uk) |
| JP (2) | JP4100708B2 (uk) |
| KR (1) | KR100342142B1 (uk) |
| CN (1) | CN1066734C (uk) |
| AR (2) | AR004718A1 (uk) |
| AT (1) | ATE191219T1 (uk) |
| AU (1) | AU701659B2 (uk) |
| BR (1) | BR9611709A (uk) |
| CA (1) | CA2237401C (uk) |
| CO (1) | CO4750824A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ150398A3 (uk) |
| DE (1) | DE69607443T2 (uk) |
| DK (1) | DK0776899T3 (uk) |
| EA (1) | EA000639B1 (uk) |
| ES (1) | ES2145978T3 (uk) |
| GR (1) | GR3033729T3 (uk) |
| HU (1) | HU225716B1 (uk) |
| IL (1) | IL124415A (uk) |
| MX (1) | MX9803791A (uk) |
| MY (1) | MY118946A (uk) |
| NO (1) | NO310195B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ323282A (uk) |
| PE (1) | PE17998A1 (uk) |
| PL (1) | PL184728B1 (uk) |
| PT (1) | PT776899E (uk) |
| TR (1) | TR199800876T2 (uk) |
| TW (1) | TW371661B (uk) |
| UA (1) | UA56145C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997019080A1 (uk) |
| YU (1) | YU49316B (uk) |
| ZA (1) | ZA969645B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2245029A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-13 | University Of British Columbia | Granulatimide compounds as g2 checkpoint inhibitors |
| WO1999047522A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-23 | The University Of British Columbia | Granulatimide derivatives for use in cancer treatment |
| US6127401A (en) | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
| US6300106B1 (en) | 2000-11-22 | 2001-10-09 | Ppg Industries Ohio, Inc. | Method of preparing 3-[2-{(Methylsulfonyl)oxy}-ethoxy ]-4-(triphenylmethoxy)-1-butanol, methane sulfonate |
| EP2181999A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-05 | Zentiva, A.S. | Method of manufacturing ruboxistarin |
| WO2023192984A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | 4M Therapeutics Inc. | N-desmethyl ruboxistaurin as kinase inhibitor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2015996C (en) * | 1989-05-05 | 2001-08-28 | Hartmut Osswald | Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals |
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| ES2162843T3 (es) | 1993-12-07 | 2002-01-16 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteina quinasa c. |
| US5559228A (en) * | 1995-03-30 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bisindolylmaleimides |
-
1996
- 1996-11-18 AT AT96308317T patent/ATE191219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 PT PT96308317T patent/PT776899E/pt unknown
- 1996-11-18 HU HU9901975A patent/HU225716B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 ES ES96308317T patent/ES2145978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 WO PCT/US1996/018518 patent/WO1997019080A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 EP EP96308317A patent/EP0776899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-18 JP JP51983897A patent/JP4100708B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 CN CN96199575A patent/CN1066734C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 AU AU77388/96A patent/AU701659B2/en not_active Ceased
- 1996-11-18 PE PE1996000828A patent/PE17998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-18 DE DE69607443T patent/DE69607443T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 IL IL12441596A patent/IL124415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 ZA ZA9609645A patent/ZA969645B/xx unknown
- 1996-11-18 KR KR1019980703626A patent/KR100342142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 PL PL96326753A patent/PL184728B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 DK DK96308317T patent/DK0776899T3/da active
- 1996-11-18 TW TW085114104A patent/TW371661B/zh active
- 1996-11-18 EA EA199800368A patent/EA000639B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 CZ CZ981503A patent/CZ150398A3/cs unknown
- 1996-11-18 CA CA002237401A patent/CA2237401C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 TR TR1998/00876T patent/TR199800876T2/xx unknown
- 1996-11-18 YU YU61096A patent/YU49316B/sh unknown
- 1996-11-18 BR BR9611709A patent/BR9611709A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-18 NZ NZ323282A patent/NZ323282A/xx unknown
- 1996-11-18 UA UA98052516A patent/UA56145C2/uk unknown
- 1996-11-19 CO CO96060836A patent/CO4750824A1/es unknown
- 1996-11-19 MY MYPI96004798A patent/MY118946A/en unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105256A patent/AR004718A1/es unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105257A patent/AR004719A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-08 NO NO19982105A patent/NO310195B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 MX MX9803791A patent/MX9803791A/es unknown
-
2000
- 2000-06-20 GR GR20000401423T patent/GR3033729T3/el not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-28 JP JP2007338808A patent/JP2008138006A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3348859B2 (ja) | プロテインキナーゼｃインヒビター | |
| WO1992018504A1 (fr) | DERIVE DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE ET AGENT ANTI-INFLAMMATOIRECONTENANT CE DERIVE | |
| AU2011292144B2 (en) | 1,5-diphenyl-penta-1,4-dien-3-one compounds | |
| US9975856B2 (en) | Process for the preparation of (E)-3-(4-((E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1H-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid | |
| ES2950825T3 (es) | Procedimiento para preparar 2-[(3R)-3--metilmofolin--4-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-8-(1H-pirazol-5-il)-1,7-naftiridina | |
| JP2008138006A (ja) | Ｎ，ｎ’−架橋ビスインドリルマレイミドの製造における新規中間体およびその用途 | |
| Baraldi et al. | Geiparvarin Analogs. 3. Synthesis and cytostatic activity of 3 (2H)-furanone and 4, 5-dihydro-3 (2H)-furanone congeners of geiparvarin, containing a geraniol-like fragment in the side chain. | |
| Stecko et al. | Double asymmetric induction in 1, 3-dipolar cycloaddition of five-membered cyclic nitrones to 2-(5H)-furanones | |
| US5721272A (en) | Intermediates and their use to prepare N,N'-bridged bisindolylmaleimides | |
| JPH02138252A (ja) | ５‐置換１‐〔４‐（１‐ピロリジニル）‐２‐ブチニル〕‐２‐ピロリドン類および類似化合物 | |
| US9771325B2 (en) | Tricyclic compounds and preparation thereof | |
| KR20090064454A (ko) | 신규한 프로게스테론 수용체 조절제 | |
| Frelek et al. | Synthesis, structure and chiroptical properties of isoxazolidin-5-ones | |
| WO2006003227A1 (es) | Síntesis de sistemas nitrogenados polioxigenados mediante reacciones de enaminaas de 1,3-dioxan-5-onas con nitroolefinas | |
| IE42991B1 (en) | Urea and carbamate derivatives | |
| JP2004315373A (ja) | 抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を有する化合物、ならびにその製造方法 | |
| WO2015121876A1 (en) | Novel tricyclic compounds and preparation thereof | |
| JPWO2003055854A1 (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体 | |
| NO790122L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider | |
| HU184763B (en) | Process for preparing n-/tetrazol-5-yl/-prostaglandin carboxa mides |