KR100342142B1 - 신규한중간체및n,n'-가교된비스인돌릴말레이미드를제조하기위한그의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다. 더욱이, 본 발명은 포유류에서 프로테인 키나제 C를 억제하기 위한 제약 제형 및 그의 사용 방법이 제공된다.
<화학식 II>

Description

신규한 중간체 및 Ｎ,Ｎ'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하기 위한 그의 용도{Novel Intermediates and Their Use to Prepare N,N'-Bridged Bisindolylmaleimides}
프로테인 키나제 C 이소자임의 독특한 성상 및 생리학상에서의 그들의 중요한 역할은 높은 선택성의 PKC 억제제의 제조를 위한 동기를 제공한다. 질환에 대한 특정 이소자임의 연결을 나타내는 증거를 고려할 때, 다른 PKC 이소자임 및 다른 프로테인 키나제에 비하여 하나 또는 두 종류의 프로테인 키나제 이소자임에 대하여 선택성인 억제 화합물이 더 우수한 치료제라고 생각할 수 있다. 이러한 화합물은 그 특이성 때문에 더 큰 효과 및 더 낮은 독성을 나타낸다.
PKC 이소자임 선택적인 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드 유형은 1995년 6월 14일 공고된 헤쓰 등의 유럽 특허 공고 EP0 657 458호에 개시되어 있다. 이러한 N,N'-가교된 유형의 바람직한 화합물에는 화학식 I의 화합물이 포함된다.
(식중, R은 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다)
헤쓰 등은 이들 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드가 하기와 같이 제조되는 것으로 예시하였다.
불행히도, 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하기 위하여 사용되는 O-메실레이트 반응기는 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드의 제조에서 독성을 나타내며, 바람직하지 못한 불순물이다. 최종 산물로부터 O-메실레이트 중간체를 제거하기 위하여 값비싼 정제 기술이 사용되어야 한다.
본 발명은 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드의 합성에서 중요한 중간체를 제공한다. 이러한 신규한 중간체는 O-메실레이트 중간체를 통하지 않고 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드로 용이하게 전환된다. 또한, 상기 중간체는 더욱 크게 반응성이다. 바람직하게는, 상기 중간체는 더 낮은 온도 및 더 짧은 반응 시간으로 부산물을 거의 발생시키지 않으면서 높은 수율로 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하는 데 사용된다. 따라서, 상기 중간체는 바람직하지 못한 독성의 불순물 없이 높은 수율로 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하는 데 유용하다.
이외에, 청구된 화합물은 이소자임 선택적인 PKC 억제제로 유용하다. 그에따라, 상기 화합물은 당뇨병 및 그 합병증, 허혈, 염증, 중추신경계 질환, 심장혈관 질환, 피부 질환 및 암과 관련된 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
(식중, R1은 Br, I 또는 O-토실이다)
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제형을 제공한다.
본 발명의 또 다른 관점은 비반응성의 극성 용매중에서 화학식 II의 화합물을 아민과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하기 위하여 화학식 II의 화합물을 사용하는 방법이다.
본원에서 개시되고 청구된 본 발명의 목적상, 하기 용어 및 약어는 하기와 같이 정의된다.
용어 "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 환식, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
용어 "아릴"은 치환된 또는 비치환된 벤질, 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아민"은 -N(CF3)CH3, -NH(CF3) 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질이거나, 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성한다)로 간주된다.
상기 정의된 것처럼, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공한다.
<화학식 II>
(식중, R1은 Br, I 또는 O-토실이다)
화학식 II의 화합물의 여러 입체이성질 형태가 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 IIa 및 IIb의 것이다.
그러나, 라세미체 및 각각의 거울상 이성질체 및 그의 혼합물도 본 발명의 일부분을 형성한다.
본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 가장 용이하게 제조된다.
이러한 히드록시 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드인 화학식 III의 화합물은 1995년 6월 14일 공고된 헤쓰 등의 EP0 657 458호에서 설명된 기술에 의하여 제조되며, 상기 문헌이 본원에 참고로 도입된다.
청구된 화합물은 하기와 같이 제조된다.
여기서, R1은 상기 정의된 것과 동일하다. 바람직하게는 R1은 Br 또는 I이고, 가장 바람직하게는 R1은 Br이다. 청구된 토실레이트 (p-톨루엔술포닐) 화합물은 THF, 에테르, 염화메틸렌 또는 다른 비반응성 유기 용매 중에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 알콜을 p-톨루엔술폰산 무수물과 반응시켜 제조된다. 상기 반응은 일반적으로 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도로 질소하에서 수행된다.
청구된 할로겐화물은 알콜을 브롬화물 또는 요오드화물 원과 반응시켜 제조된다. 브롬화물 또는 요오드화물 원에는 본 분야에 공지된 많은 시약, 예를 들면 HI, HBr, LiBr, CaBr2, PBr3, R5PBr2, N-브로모숙신이미드, CBr4, 알릴-Br, 벤질-Br, SOBr2이 포함되며, 여기서, R5는 페닐, 페닐옥시, 알킬 또는 아릴이다. 본 분야의 숙련자는 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 여러 활성화제가 반응에 첨가될 수 있다는 것을 이해한다. 히드록시 (III)의 할로겐화물 (II)로의 전환은 본 분야에 공지되어 있으며, 문헌 (Richard C. Larock, A GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, VCH Publishers, p. 356-63, 1989)에 기재된 기술에 의하여 수행될수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다. 바람직한 조건은 PX3, (페닐)3PX2또는 (페녹시)3PX2(여기서, X는 브롬 또는 요오드이다)와 같은 인 할로겐화물 시약의 존재하의 브롬화물 또는 요오드화물을 포함한다. 적합하게는 반응은 THF, 아세토니트릴, 염화메틸렌 또는 본 분야의 공지된 다른 비반응성 용매중에서 수행된다. 또한, 문헌 (Barluenga J.Synthesisp. 426 (1985) 및 Hodosi G, Carbohydrate Research 230:327-42 (1992)에 기재된 것처럼 빌스마이어형 시약의 형성에 의하여 DMF 또는 다른 용매도 사용할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 다음과 같이 화학식 IV의 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드로 전환된다.
여기서, R1은 Br, I 또는 O-토실이고, R2는 -N(CF3)CH3, -NH(CF3) 또는 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질이거나, 또는 그들이 결합된 질소와 함께 포화된 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리를 형성한다)이다. 바람직하게는 R2는 N(CH3)이다.
화합물 II를 사용하여 화합물 IV를 형성하는 방법은 비반응성의 극성 비양성자성 용매 중에서 화합물 II를 식 HN(CF3)CH3, HNH(CF3) 또는 HNR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질이거나, 또는 그 결합된 질소와 함께 포화된 또는 불포화된 5원 또는 6원 고리를 형성한다)의 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 상기 반응은 바람직하게는 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 DMF, THF:물 또는 디메틸아세트아미드의 용액 중에서 수행된다. 반응은 일반적으로 약 1 내지 20 시간 내에 종료된다. 바람직하게는 반응은 실온 내지 50 ℃에서 수행된다. 화합물 IV는 표준 기법, 바람직하게는 반응 혼합물로부터 직접 결정화하여 정제될 수 있다.
아미노 치환된 N,N'-비스인돌릴말레이미드를 제조하기 위하여 청구된 중간체를 사용하는 것은 높은 수득량을 초래하고, 독성의 불순물을 피할 수 있다는 것을 우연히도 발견하였다. 청구된 중간체는 놀랍게도 공지의 메실레이트 중간체 보다 더 반응성이다. HN(CH3)2에 대한 여러 이탈기의 반응성을 표 I에 나타내었다. 본 분야에 알려진 상대 반응성은 문헌 (CAREY AND SUNDBERG, Part A, 3rd Edition, page 291 (1990))에 기재되어 있다.
HN(CH3)2와의 반응 속도
기 K상대(HN(CH3)2와 이탈기의 반응속도)
p-톨루엔술포네이트 2.2 × 10-2
MsO- 5.5 × 10-3
Cl- 9.8 × 10-4
I- 2.0 × 10-1
Br- 2.2 × 10-2
표 I의 데이터는 토실, 브롬화물 및 요오드화물이 예상외로 반응성이며, 특히 브롬화물 및 요오드화물이 공지된 메실레이트 중간체 보다 8배 내지 36배 더 반응성인 것을 나타낸다. MsO에 비하여 이러한 향상된 반응성은 또한 H2NCH3, H2N(벤질)에서도 관찰된다. 반응성의 증가는 더 짧은 시간내에 종료될 수 있는 저온 반응을 초래한다. 청구된 중간체의 사용은 또한 생성물에서 불순물을 거의 초래하지 않는다. 공지된 O-메실 중간체를 사용하여 아미노 치환된 N,N'-비스인돌릴말레이미드를 제조하기 위한 반응은 말레이미드 카르보닐기에서의 반응으로부터 형성된 부산물에 의한 15 내지 30 %의 불순물 수준을 초래한다. 청구된 중간체를 사용하는 경우 상기 불순물 수준은 5 % 미만으로 실질적인 개선이 있다.
상기 설명한 것처럼, 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하기 위하여 사용되는 O-메실레이트 반응기는 독성이며, 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드의 제조에서의 바람직하지 못한 불순물인 것으로 알려져 있다. O-메실레이트 중간체를 최종 산물로부터 제거하기 위하여 값비싼 정제 기술을 사용하여야 한다. 따라서, 본 중간체 및 청구된 중간체를 사용하여 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하는 방법의 부가적인 이점은 독성의 불순물을 제거하기 위한 어려운 정제 단계를 피할 수 있다는 것이다.
청구된 중간체를 사용하여 제조되는 바람직한 화합물은 다음과 같다.
특별히 메실레이트 염으로서, (S)-13-[(디메틸아미노)메틸]-10,11,14,15-테트라히드로-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로-[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온; (S)-13-[(모노메틸아미노)메틸]-10,11,14,15-테트라히드로-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로-[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온, (S)-13-[(피롤리디노)메틸]-10,11,14,15-테트라히드로-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로-[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온 모노히드로클로라이드; 및 (S)-13-[벤질아미노메틸]-10,11,14,15-테트라히드로-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로-[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온.
바람직한 화학식 IV의 일치환된 아민은 직접 청구된 화합물로부터 제조될 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 높은 수율의 방법은 메실레이트 중간체의 경우에는 가능하지 않다.
화학식 IV의 화합물은 유리 염기로서 제조되어 바람직하게는 본 분야의 공지된 기술에 의하여 제약상 허용되는 염으로 전환된다. 바람직한 염에는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 포함된다.
하기 실시예 및 제법은 단지 본 발명을 더 설명하기 위하여 제공된다. 본 발명의 범위는 하기 실시예를 구성하는 것으로 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예 및 제조예에서, 융점, 핵자기 공명 스펙트럼, 매스 스펙트럼, 실리카 겔 상의 고압 액체 크로마토그래피, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 및 에틸 아세테이트는 각각 약어로, M.Pt., NMR, MS, HPLC, DMF, THF, 및 EtOAc로 표시한다. 용어 "NMR" 및 "MS"는 스펙트럼이 소망되는 구조와 부합함을 나타낸다.
<제조예 1>
3-[2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시]-4-(트리페닐메톡시)-1-부탄올 메탄 술포네이트
트리틸 클로라이드 (175.2 g, 0.616 몰)을 N2하에서 500 ml의 CH2Cl2중에 용해하였다. 트리에틸아민 (71.9 g, 100 ml, 0.710 몰)을 첨가하고 이어서 R,S-글리시돌 (50.0 g, 0.648 몰)을 첨가하고 반응 용액을 4 시간 동안 온화한 환류온도 (42 ℃)로 가열하였다. 반응계를 실온으로 냉각하고, 250 ml의 염화암모늄 포화수용액 및 이어서 250 ml의 식염수로 2회 추출하였다. 수성층을 100 ml의 CH2Cl2로 재추출하고, 유기층을 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 유상으로 트리틸-글리시돌을 생성한 후, 에탄올로 재결정하여 고상물로서 104.4 g (54 %)의 트리틸-글리시돌을 생성하였다.
비닐마그네슘 브로마이드의 1M THF 용액 (50 ml, 50 mmol, 2.0 당량)을 N2하에서 -20 ℃로 냉각하고, 촉매량의 요오드화구리 (0.24 g, 1.26 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 -20 ℃에서 5분 동안 교반하고, 40 ml의 무수 THF 중의 트리틸 글리시돌 (7.91 g, 25.0 mmol) 용액을 -20 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 후 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃로 냉각하여 반응을 켄칭하고, 125 ml의 염화암모늄 포화 수용액을 천천히 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 200 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 125 ml의 탈이온수 중의 0.93 g (2.50 mmol, 0.1 당량)의 에틸렌디아민테트라아세트산, 이나트륨 염 이수화물 (EDTA)의 수용액으로 추출하여 임의의 금속을 제거하였다. 수성층을 다시 50 ml의에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모아 100 ml의 식염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 유상을 생성하고, 이를 3/1 헥산/에틸 아세테이트 1.2 L를 사용하여 실리카 (76 g)을 통하여 여과하였다. 여과물을 진공하에서 증발시켜 9.07 g의 1-(트리페닐메톡시)-4-펜텐-2-올을 엷은 황색 오일로서 생성하였다 (100 %).
광유 중의 60 % 수소화나트륨 현탁액 (6.13 g, 0.153 몰, 1.5 당량)을 실온에서 175 ml의 무수 THF에 현탁하였다. 그 결과의 혼합물을 45 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 17.7 ml (0.204 mmol, 2.0 당량)의 새로운 증류된 브롬화알릴을 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응물을 45 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이 반응은 TLC 또는 HPLC로 모니터할 수 있다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 400 ml의 염화암모늄 포화 수용액을 천천히 첨가하여 과량의 염기를 켄칭하였다. 그 결과의 혼합물을 800 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 500 ml의 물로 세척하였다. 수성층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 유기층을 모아 200 ml 의 식염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 41.5 g (>100 %)의 1,1',1"-[[[2-(2-프로페닐옥시)-4-펜테닐]옥시]메틸리딘]트리스[벤젠]을 황색 오일로서 수득하였다.
1,1',1"-[[[2-(2-프로페닐옥시)-4-펜테닐]옥시]메틸리딘]트리스[벤젠] (39.3 g, 0.102 몰)을 390 ml의 무수 메틸 알콜 및 60 ml의 CH2Cl2의 용액에 용해하고, 점성의 반응 용액을 통하여 N2를 버블링하면서 -50 내지 -40 ℃의 온도로 냉각하였다.그 후, 반응물이 연청색으로 변할 때까지 80 분 동안 -50 내지 -40 ℃에서 반응 혼합물을 통하여 오존을 버블링하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 N2하에서 0 ℃로 가온하고, 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 85 ml의 에탄올/85 ml의 물 중의 붕소화수소나트륨 용액 (23.15 g, 0.612 몰, 6 당량)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응물을 빙욕조에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 가온하에 온도를 31 ℃로 승온하였다. 반응 혼합물을 400 ml의 염화암모늄 포화 수용액으로 희석하고, 800 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 400 ml의 물로 세척하고, 수성층을 150 ml의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기층을 모아 200 ml의 식염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발하여 탁한 오일을 생성하였다. 이 오일을 2/1 헥산/에틸 아세테이트로 3회 재결정하여 28.9 g의 3-(2-히드록시에톡시)-4-(트리페닐메톡시)-1-부탄올 (72 %)를 수득하였다.
3-(2-히드록시에톡시)-4-(트리페닐메톡시)-1-부탄올 (14.0 g, 35.7 mmol)을 140 ml의 CH2Cl2에 용해하고, N2하에서 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (10.8 g, 14.9 ml, 0.107 몰, 3.0 당량)을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (11.0 g, 7.46 ml, 96.4 mmol, 2.7 당량)를 5 ℃ 미만에서 적가하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 부가적인 CH2Cl2(300 ml)로 희석하고, 200 ml의 물 및 200 ml의 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하였다. 수성층을 50 ml의 CH2Cl2로 재추출하고, 유기층을 모아 100 ml 의 식염수로 세척하고 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발하여 18.4 g (94 %)의 3-[2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시]-4-(트리페닐메톡시)-1-부탄올 메탄 술포네이트를 백색 고상물로서 수득하였다.
<제조예 2>
(S)-트리틸 글리시돌
트리틸 클로라이드 (2866 g, 10.3 몰)을 N2하에서 CH2Cl27 L에 용해하였다. 트리에틸아민 (1189 g, 1638 ml, 11.8 몰)을 첨가하고, 세정액으로 1 L의 CH2Cl2를 사용하여 (R)-(+)-글리시돌 (795.0 g, 10.6 몰)을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 3 내지 4 시간 동안 온화한 환류 온도 (42 ℃)로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 3 L의 식염수를 첨가하였다. 유기층을 건조하고 (600 g Na2SO4) 및 진공하에서 증발하여 유상물로 표제 화합물을 생성하고 에탄올로 재결정하여 고상물로서 2354 g (70 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
<제조예 3>
(S)-3-[2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시]-4-(트리페닐메톡시)-1-부탄올 메탄술포네이트
비닐마그네슘 브로마이드의 1 M THF 용액 (5.76 L, 5.76 몰, 1.96 당량)을 N2하에서 -20 ℃로 냉각하고, 촉매량 (28.2 g, 0.148 몰, 0.05 당량)의 요오드화구리를 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 -20 ℃에서 5분 동안 교반하고, 3.2 L의 무수 THF 중의 (S)-트리틸 글리시돌 (929.0 g, 2.94 mol) 용액을 -20 ℃에서 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃로 냉각하여 반응을 켄칭하고, 5 L의 염화암모늄 포화 수용액을 천천히 첨가하였다. 유기층을 10 중량%/부피 용액의 에틸렌디아민테트라아세트산, 이나트륨 염 이수화물 (EDTA)의 용액으로 추출하여 임의의 금속을 제거하였다. 유기층을 2 L의 식염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 1061 g의 (S)-1-O-트리페닐메틸-4-히드록시펜탄올을 오일로서 생성하였다 (96 %).
광유 중의 60 % 수소화나트륨 현탁액 (268.9 g, 6.72 몰, 1.5 당량)을 N2하에서 무수 THF 2.8 L에 현탁하고, 5.6 L의 무수 THF 중의 (S)-1-0-트리페닐메틸-4-히드록시펜탄올 (1543 g, 4.48 몰)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 770 ml (8.89 몰, 2.0 당량)의 새로운 증류된 브롬화알릴을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 45 ℃로 1 내지 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15 내지 20 ℃로 냉각하고 2 L의 염화암모늄 포화 수용액을 천천히 첨가하여 과량의 염기를 켄칭하였다. 그 결과의 혼합물을 1 L의 에틸 아세테이트 및 1 L의 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 그 수성층을 500 ml의 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 유기층을 모아 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 1867 g (98 %)의 (S)-1,1',1"-[[[2-(2-프로페닐옥시)-4-펜테닐]옥시]메틸리딘]트리스[벤젠]을 황색 오일로서 수득하였다.
(S)-1,1',1"-[[[2-(2-프로페닐옥시)-4-펜테닐]옥시]메틸리딘]트리스[벤젠] (1281 g, 3.33 몰)을 4 L의 무수 메틸 알콜 및 3.6 L의 CH2Cl2의 용액에 용해하고,점성의 반응 용액을 통하여 N2를 버블링하면서 -50 내지 -40 ℃의 온도로 냉각하였다. 수단 III 지시자를 반응계에 첨가하고, 반응물이 복숭아 색에서 엷은 녹색/황색으로 변할 때까지 13 시간 동안 -50 내지 -35 ℃에서 반응 혼합물을 통하여 오존을 버블링하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 N2하에서 0 ℃로 가온하고, 반응 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서, 2.5 L의 에탄올/2.5 L의 물 중의 붕소화수소나트륨 (754 g, 19.9 몰, 6 당량) 용액에 40 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응물을 교반하였다. 반응은 HPLC로 모니터할 수 있다. 반응 혼합물을 10 내지 15 ℃로 냉각하고, 20 ℃이하에서 4 L의 염화암모늄 포화 수용액에 첨가하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 여과하고, 고상물을 3 L의 CH2Cl2로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 3 L의 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 수성층을 1 L의 CH2Cl2로 재추출하였다. 유기층을 모아 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발하여 오일로서 1361 g (>100 %)의 (S)-3-(2-히드록시에톡시)-4-(트리페닐메톡시)-1-부탄올을 수득하였다.
(S)-3-(2-히드록시에톡시)-4-(트리페닐메톡시)-1-부탄올 (500 g, 1.27 몰)을 4.8 L의 CH2Cl2에 용해하고, N2하에서 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (386.4 g, 532 ml, 3.81 몰, 3.0 당량)을 첨가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (396.3 g, 268 ml, 3.46 몰, 2.7 당량)를 5 ℃ 미만에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 결과의 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 교반하고, HPLC로 모니터 하였다. 그 반응 혼합물을 부가적인 CH2Cl2로 희석하고, 2 L의 물 및 2 L의 염화암모늄 포화 수용액으로 2회 세척하였다. 수성층을 1 L의 CH2Cl2로 재추출하고, 유기층을 모아 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발하여 조 고상물을 수득하고, 이를 1/1 헵탄/에틸 아세테이트로 재결정하여 615 g (88 %)의 (S)-3-[2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시]-4-트리페닐메톡시)-1-부탄올 메탄 술포네이트를 고상물로서 수득하였다. NMR. MS.
<제조예 4>
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-(히드록시메틸)-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온
2,3-비스-(1H-인돌-3-일)-N-메틸말레이미드 (114.7 g, 0.336 몰) 및 (S)-3- [2-[(메틸술포닐)옥시]에톡시]-4-트리페닐메톡시)-1-부탄올 메탄 술포네이트 (220.0 g, 0.401 몰, 1.2 당량)을 4.3 L의 DMF에 용해하였다. 이 시약의 용액을 70 시간 (대략 1 ml/분)에 걸쳐 7 L의 DMF중의 탄산세슘 (437.8 g, 1.34 몰, 4.0 당량) 50 ℃ 현탁액에 첨가하였다. 70 내지 72 시간 후에, 반응계를 냉각하고, 여과하고, 진공하에서 DMF를 제거하여 잔류물을 생성하고, 이를 4.6 L의 CH2Cl2에 용해하였다. 유기층을 1.15 L의 수성의 1 N HCl, 그 후 4.6 L의 식염수로 추출하였다. 수성층을 모아 1.1 L의 CH2Cl2로 재추출하였다. 유기층을 모아 건조하고 (Na2SO4), 여과하였다. 대부분의 용매를 진공하에서 제거하고, 그 결과의 용액을 4내지 5 갈론의 부가적인 CH2Cl2를 사용하여 2 kg의 실리카 겔을 통하여 여과하여 기선 물질을 제거하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 그 결과생성된 자색의 고상물을 7 배 부피 (조 (S)-10,11,14,15-테트라히드로-2-메틸-13-[(트리페닐메톡시)메틸]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온의 중량을 기준으로)의 아세토니트릴 중에서 분쇄하여 건조한 후 150.2 g (57 %)의 (S)-10,11,14,15-테트라히드로-2-메틸-13-[(트리페닐메톡시)메틸]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온을 수득하였다 (표준에 비하여 HPLC 결과 89 % 순도).
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-2-메틸-13-[(트리페닐메톡시)메틸]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온 (32.7 g, 46.9 mmol)을 1.6 L의 에탄올 및 1.6 L의 수성의 10 N KOH에 현탁하였다. 그 결과의 혼합물을 온화한 환류 온도 (78 ℃)에서 19 시간 동안 가열하였다. 대부분의 고상물은 환류 온도에 도달하였을 때 용해되었다. 반응 용액을 10 내지 15 ℃로 냉각하고, 수성의 10 N HCl (1.2 L)을 15 ℃ 미만에서 천천히 첨가하여 pH 1의 산성으로 조정하였다. 산성화에 따라 적색 슬러리가 형성되었다. 반응 혼합물을 500 ml의 CH2Cl2로 희석하고, 20 분 동안 교반하고, 여과하여 대부분의 염을 제거하였다. 염을 부가적인 CH2Cl2(1.5 L)로 세척하고 여과물을 1 L의 물로 2회 세척하였다. 수성층을 모아 1 L의 CH2Cl2로 재추출하고, 유기층을건조하였다 (MgSO4). 용매를 진공하에서 제거하여 36.0 g (100 % 미만)의 조 (S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[(트리페닐메톡시)메틸]-4,9:16,21-디메테노-13H-디벤조[E,K]푸로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3-디온을 자색 고상물 (HPLC 영역에서 80 % 순도)로서 수득하였다.
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[(트리페닐메톡시)메틸]-4,9:16,21-디메테노-13H-디벤조[E,K]푸로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3-디온 (36.0 g, 약 46.9 mmol)을 320 ml의 무수 DMF에 N2하에서 용해하고, 1,1,1,3,3,3,-헥사메틸디실라잔 (99 ml, 75.7 g, 0.469 몰, 10 당량) 및 메탄올 (9.5 ml. 7.51 g, 0.235 몰. 5 당량)의 예비 혼합 용액을 처리하였다. 그 결과의 용액을 45 ℃로 7 시간 동안 가열하였다. 반응은 HPLC로 모니터 할 수 있다. 대부분의 DMF를 진공하에서 제거하고, 그 결과의 잔류물을 200 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고 200 ml의 물 및 100 ml의 5 % LiCl 용액으로 2회 세척하였다. 수성층을 100 ml의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 층을 모아 200 ml의 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 건조하고 (MgSO4) 및 진공하에서 증발하여 35.9 g (>100 %)의 조 (S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[(트리페닐메톡시)메틸]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온을 자색 고상물로서 수득하였다.
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[(트리페닐메톡시)메틸]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온 (34.0, 약 46.8 mmol)을 350 ml의 CH2Cl2에 용해하고, N2하에 -25 ℃로 냉각하였다. 무수 HCl 기체를 반응 용액을 통하여 <0℃에서 약 1 내지 2 분 동안 버블링하였다. 그 결과의 슬러리를 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 HPLC로 모니터 할 수 있다. 슬러리를 여과하고, 고상물을 200 ml의 CH2Cl2로 세척하였다. 고상물을 50 ℃의 진공하에서 건조하여 18.6 g (90 %)의 (S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-(히드록시메틸)-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온을 자색 고상물로서 수득하였다 (HPLC 영역에서 93 % 순도).
<실시예 1>
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[브로모(메틸)]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온
브롬 (2.0 당량) 및 피리딘 (0.1 당량)을 염화메틸렌 (10 부피)에 부과하고, 용액을 -5 ℃로 냉각하였다. 브롬을 트리페닐포스파이트 (2.0 당량)으로 분쇄하였다. 모든 브롬이 소모되었을 때, 용액이 황색에서 투명하게 되었다. 제2 반응기에 염화메틸렌 (10 부피) 중의 (S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[히드록시(메틸)]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온 (1.0 당량)을 첨가하였다. 슬러리를 -5 ℃로 냉각하였다. 트리페닐포스파이트 디브로마이드 용액을 피롤로디온 슬러리에 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 반응이종료될 때까지 (HPLC에 의하여 화합물 III이 0.4 % 미만) 12 내지 16 시간 동안 실온으로 교반하였다. 슬러리를 실온의 진공하에서 2 시간 동안 농축하고, 1 부피의 탈이온수로 켄칭하고 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔 (40 부피)를 반응 슬러리에 부과하여 생성물을 침전시켰다. 10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 생성물을 여과법으로 분리하고 톨루엔 (5 부피), 탈이온수 (5 부피)로 2회 세척하고, 마지막으로 5 부피의 톨루엔으로 세척하였다. 표제 브로마이드를 진공 건조기로 50 ℃에서 건조하였다. 수율 85-90 % (불순물 1 내지 2%).
불순물의 수준을 더 감소시키기 위하여, 생성물을 아세톤:물, 메탄올:물, 이소프로판올:물 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 시스템 중에 재현탁하였다. 바람직하게는 생성물이 1:1 내지 5:1 (THF:물)의 비율의 THF:물에 재현탁된다.
<실시예 2>
(S)-13-[(디메틸아미노)메틸]-10,11,14,15-테트라히드로-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로-[3,4-H][1,4,13]옥사디아자-시클로헥사데신-1,3(2H)-디온
N,N-디메틸포름아미드 (17 부피) 중의 (S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[브로모(메틸)]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온 (1.0 당량)의 용액에 디메틸아민 (10.73 kg, 12 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 45 ℃로 9 시간 가열하였다. 반응계를 실온으로 냉각하고, 12 내지 16 시간 동안 교반하였다. NaOH (12 N, 1.1 당량)를 반응물에 첨가하여 유리 염기를 형성하였다. 상기 용액을 두 시간 더 교반하였다. 진공하에서 N,N-디메틸포름아미드를 5 내지 7 부피로 제거한 후에, 60 ℃의 MeOH (30 부피)를 반응물에 60 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응계를 실온으로 냉각하고 밤새 교반한 후에 0 내지 10 ℃로 더 냉각하였다. 생성물을 여과법으로 분리하고, MeOH (3 부피)로 세척하였다. 물질을 진공 건조기로 50 ℃에서 일정한 중량으로 건조하였다. 수율 85-92 %. 이 반응에 사용되는 다른 용매는 출발 물질 및 생성물의 낮은 용해도로 인하여 THF/물 및 디메틸아세트아미드이고, 반응은 극성 비양성자성 용매중에서 수행되어야 한다. 반응하는 곳에서 HBr 염을 방출하는 다른 염기를 조사한 결과 (후술) 가장 효과적인 염기는 6 N NaOH, 12N NaOH 및 K2CO3이었다.
<실시예 3>
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[요오도(메틸)]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[메탄술포닐옥시]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온 (1.0 g, 1.94 mmol)을 20 ml의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 부피)로 취하였다. 이 용액에, 요오드화나트륨 (3.0 g, 19.4 mmol, 10.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 36 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응물을 주변 온도에서 냉각하고, 물 (50 ml, 50 부피)을 첨가하여 생성물을 분리하였다. 생성물은 자색의 고상물로 침전되고 이를 5:1 THF:H2O로 재결정하여 0.87 g (81 %)의 표제 화합물을생성하였다.
<실시예 4>
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[p-톨루엔술포닐옥시(메틸)]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온
(S)-10,11,14,15-테트라히드로-13-[히드록시메틸]-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온 (1.0 g, 2.27 mmol)을 20 ml의 디클로로메탄 (20 부피)으로 취하였다. 이 용액에 톨루엔술폰산 무수물 (2.22 g, 6.80 mmol, 3.0 당량) 및 피리딘 (0.72 g, 9.08 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하면서 42 ℃의 환류 온도로 가열하였다. 반응계를 주위 온도로 냉각하고 40 ml의 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 50 ml의 1N 염산 및 50 ml의 식염수로 세척하였다. 수성층을 30 ml의 디클로로메탄으로 재추출하고, 유기물을 모으고, 용매를 염화메틸렌에서 에탄올로 교환하였다. 생성물은 자색 고상물로 침전되었으며, 여과하여 표제 화합물 1.25 g (93 % 수율)을 수득하였다.
<실시예 5>
(S)-13-[(모노메틸아미노)메틸]-10,11,14,15-테트라히드로-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자시클로헥사데신-1,3(2H)-디온
메틸아민 (37.1 g, 1.19 몰, 20 당량)을 23 ℃ 미만의 온도로 유지하면서 600 ml의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해하였다. 이 용액에 실시예 1의 화합물 (30 g, 0.0595 몰)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 용기에서 주위 온도로 24 시간동안 교반하였다. 트리에틸아민 (8.3 ml, 0.0595 몰, 1 당량)을 첨가하여 반응에서 형성된 HBr을 포촉하고, 반응계를 30 분 더 교반하고, 4 ℃로 냉각하고, 반응 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 물 (450 ml)을 천천히 첨가하였다. 물의 첨가에 따라 형성된 슬러리를 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 200 ml의 부가적인 물을 사용하여 여과된 고상물을 세척하였다. 고상물을 50 ℃의 진공 오븐에서 건조하여 25.03 g (93 %)의 표제 화합물을 생성하였다.
<실시예 6>
(S)-13-[(피롤리디노)메틸]-10,11,14,15-테트라히드로-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자-시클로헥사데신-1,3(2H)-디온 모노히드로클로라이드
실시예 1의 화합물 (1.0 g, 1.0 당량)을 5 ml의 N,N-디메틸아세트아미드로 취하고, 피롤리딘 (1.6 ml, 10 당량)을 첨가하였다. 반응계를 45 ℃로 9 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 적색의 슬러리에 12 N NaOH (0.17 ml, 1.0 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 적색 용액을 생성하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 상기 오일을 염화메틸렌 (100 ml)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 (100 ml) 및 5 % LiCl 용액 (2×100 ml)으로 세척하였다. 진공하에서 염화메틸렌을 제거하여 오일을 생성하고, 메틸 t-부틸에테르를 첨가하여 이로부터 표제 화합물을 적색 고상물로서 침전시켰다. 고상물을 여과하여 분리하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 건조하여 0.8 g (81 %)의 산물을 수득하였다.
<실시예 7>
(S)-13-[벤질아미노메틸]-10,11,14,15-테트라히드로-4,9:16,21-디메테노-1H,13H-디벤조[E,K]피롤로[3,4-H][1,4,13]옥사디아자-시클로헥사데신-1,3(2H)-디온
실시예 1의 화합물을 20 부피의 N,N-디메틸아세트아미드로 취하고, 벤질아민 (6.0 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응계를 밀봉된 용기에서 80 ℃로 24 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응계를 주위 온도로 냉각하고, 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하여 HBr을 포촉하고, 반응계를 30 분 더 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 용액의 용매를 에틸 아세테이트에서 에탄올로 교체하여 적색의 슬러리를 생성하고, 이를 여과하여 적색의 고상물로서 표제 화합물을 79 %의 수율로 수득하였다.
<실시예 8>
반응속도 조사
반응속도 조사에 사용하기 위하여 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 중의 디메틸아민 2 몰 용액을 제조하였다. 화합물 A (0.25 g, 0.45 mmol), 화합물 B (0.229 g, 0.45 mmol), 화합물 C (0.209 g, 0.45 mmol), 화합물 D (0.236 g, 0.45 mmol), 및 화합물 E (0.271 g, 0.45 mmol)을 각각 DMA (∼20 ml/g, 4-6 ml)에 용해하고,DMA 중의 디메틸아민의 2 몰 용액 (4.5 ml, 9.0 mmol, 20 당량)을 각각의 반응계에 첨가하였다. 반응 용액을 캡핑하고, 23 ℃에서 교반하고, 시간에 따라 HPLC 분석용 시료를 취하였다. 233 nm로 고정된 UV 검출기 및 이소크라틱 50/50 THF/0.1 % 트리플루오로아세트산 완충된 0.1 mg/분의 수 이동상을 갖는 4.6mm×25cm의 Zorbax SB-CN 칼럼을 사용하였다 (Rt화합물 A=10.4 분, Rt화합물 B=9.3 분, Rt화합물 C=9.0 분, Rt화합물 D=6.2 분, Rt화합물 E=10.6 분). 반응 농도는 삼점 보정 곡선 (0.1 mg/ml, 0.05 mg/ml 및 0.025 mg/ml의 농도 대 해당 반응 면적)의 선형 방정식으로부터 각각의 화합물의 경우 수득된 반응 계수로부터 측정되었다. 반응 시료 (0.1 ml)을 HPLC 분석 전에 체적 플라스크에서 25 ml로 희석하고, 농도 (mg/ml)를 몰 농도(mmol/ml)로 전환하였다. 화합물 A, B, C, D 또는 E 농도로 나눈 디메틸아민 농도의 자연 로그 값을 시간에 대하여 플롯팅하였다. 각각의 플롯에서 얻은 선의 기울기를 초기 아민 농도에서 초기 화합물 농도를 뺀 값으로 나누어 2차 계수 상수 (단위 L M-1시간-1)를 얻었다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
<실시예 9>
디메틸아민, 메틸아민 및 벤질아민을 사용한 메실레이트 대 브롬화물의 경쟁 속도 조사
반응속도 조사에 사용하기 위하여 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) 중의 메틸 아민 및 디메틸아민의 2 몰 용액을 제조하였다. 화합물 D (1.03 g, 1.98 mmol) 및 화합물 B (1.00 g, 1.98 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (메틸아민 및 디메틸아민반응의 경우 20 ml/g 및 벤질아민 반응의 경우 36 ml/g) 중에서 모으고, DMA 중의 2 몰 메틸아민 용액 (19.8 ml, 39.7 mmol, 20 당량) 또는 DMA 중의 2 몰 디메틸아민 용액 (19.8 ml, 39.7 mmol, 20 당량) 또는 벤질아민 (4.25 g, 39.7 mmol, 20 당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 캡핑하고, 23 ℃에서 교반하고, 시간에 따라 HPLC 분석을 위하여 시료를 취하였다. 233 nm로 고정된 UV 검출기 및 이소크라틱 45/55 THF/0.1 % 트리플루오로아세트산 완충된 0.1 ml/분의 수 이동상의 4.6mm×25cm의 Zorbax SB-CN 칼럼을 사용하였다 (Rt화합물 D=11.4 분, Rt화합물 B=19.9 분). 반응 농도는 삼점 보정 곡선 (0.1 mg/ml, 0.05 mg/ml 및 0.025 mg/ml의 농도 대 해당 반응 면적)의 선형 방정식으로부터 화합물 B 및 D의 경우 수득된 반응 계수로부터 측정되었다. 반응 시료 (0.1 ml)을 HPLC 분석 전에 체적 플라스크에서 25 ml로 희석하고, 농도 (mg/ml)를 몰 농도(mmol/ml)로 전환하였다. 화합물 농도로 나눈 아민 농도의 자연 로그 함수 값을 시간에 따라 플롯팅하였다. 각각의 플롯에서 얻은 선의 기울기를 초기 아민 농도에서 초기 화합물 농도를 뺀 값으로 나누어 2차 계수 상수 (단위 L M-1시간-1)를 얻었다. 메틸아미노 및 벤질아미노 유도체를 청구된 브롬화물 중간체로부터 직접 고수율로 제조하였다. 메실레이트 중간체로는 메틸아미노 및 벤질아미노 유도체를 직접 고수율로 제조할 수 없다.
상기 설명한 것처럼, 본 발명의 화합물은 선택적 프로테인 키나제 C 억제제로서 작용한다. 화합물의 활성은 본원에 참고로 도입되는 1995년 6월 14일 공고된 헤쓰 등의 유럽특허 EP 0 657 458호에 기재된 칼슘 칼모둘린 의존성 프로테인 키나제 분석, 카세인 프로테인 키나제 II 분석, cAMP-의존성 프로테인 키나제 효소적 소단위 분석 및 프로테인-티로신 키나제 분석에 의하여 측정하였다. 청구된 화합물은 10 μM 미만의 IC50값을 가지며, 이러한 분석에서 활성이고, 이소자임 선택적이다.
이러한 약리학적 활성을 나타내는 화합물은 프로테인 키나제 C가 병리학적 역할을 나타내는 질환의 치료에 효과적이다. 본 분야에서 인식되는 질환에는 당뇨병 및 그의 합병증 (특히, 소맥관성 당뇨 합병증, 망막증, 신장병, 및 신경병), 허혈, 감염, 중추신경계 질환, 심혈관 질환, 알츠하이머 병, 피부 질환 및 종양이 포함된다.
화학식 II의 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 II의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제형이다.
본 제약 제형은 공지되고 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 절차에 의하여 제조된다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 담체와 함께 혼합되거나 또는 담체로 희석되거나 또는 캡슐, 작은 봉지 (sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태의 담체 내에 포함될 수 있다. 담체가 희석제로 제공될 때, 담체는 활성 성분용 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 작은 봉지, 교갑 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체 또는 액체매질 중의), 연질 및 경질 겔라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말 등의 형태일 수 있다.
적당한 담체, 부형제 및 희석제의 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 마니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알긴산염, 트라가칸트, 겔라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유가 포함된다. 제형은 부가적으로 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한, 서방성 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 제형될 수 있다.
본 화합물의 제약상 유효량은 포유류에서 PKC 활성을 억제할 수 있는 양을 나타낸다. 통상의 일일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 활성 화합물을 함유한다. 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg이다. 본 조성물은 바람직하게는 각각의 투여 단위가 약 1 내지 약 500 mg, 더욱 일반적으로는 약 5 내지 약 300 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형된다. 그러나, 투여된 치료적 투여량은 치료될 질환, 투여될 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 환경의 관점에서 의사가 결정하며, 따라서 상기 투여량 범위는 본 발명의 범위를 어떠한 면에서도 억제할 의도는 아니다. 용어 "단위 투여량 제형"은 인체 및 다른 포유류의 단위 투여용으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적당한 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 지정된 양의 활성 물질을 함유한다.
하기 제형예는 단지 서술적 목적이며, 어떠한 면에서도 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아니다.
<제형예 1>
하기 성분을 사용하여 경질의 겔라틴 켑슐을 제조하였다.
양 (mg/캡슐)
활성 제제 5
무수 전분 185
스테아르산 마그네슘 10
총 200
상기 성분을 혼합하고, 200 mg의 양으로 경질의 겔라틴 켑슐에 충진하였다.
<제형예 2>
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다.
양 (mg/캡슐)
활성 제제 20
미세결정성 셀룰로오스 400
훈연 이산화규소 10
스테아르산 5
총 435 mg
상기 성분을 혼합하고 압착하여 435 mg 중량의 정제를 형성하였다.
<제형예 3>
10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
양 (mg/캡슐)
활성 제제 10
전분 45
미세결정성 셀룰로오스 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10 % 용액) 4
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5
스테아르산 마그네슘 0.5
활석 1
총 100 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 미국 45번 메쉬 체를 통과시키고, 완전히혼합하였다. 폴리비닐리돈 용액을 그 결과 생성된 분말과 혼합하고, 미국 14번 메쉬 체를 통과시켰다. 제조된 과립을 50 ℃에서 건조하고, 미국 18번 메쉬를 통과시켰다. 미리 미국 60번 메쉬 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합한 후 정제기 상에서 압착하여 중량 100 mg의 정제를 수득하였다.
<제형예 4>
각각 40 mg의 의약을 함유하는 켑슐을 하기와 같이 제조하였다.
양 (mg/캡슐)
활성 제제 40
전분 59
미세결정성 셀룰로오스 59
스테아르산 마그네슘 2
총 200 mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 미국 45번 체를 통과시키고, 200 mg의 양으로 경질의 겔라틴 켑슐에 충진하였다.
본 발명의 수행의 원리, 바람직한 구현예 및 양태는 상기 본 명세서에서 설명되었다. 그러나, 상기 설명은 제한적인 것이 아니고 서술적인 의미이므로 본원에서 보호하고자 하는 본 발명은 개시된 특정한 형태로 제한되는 것은 아니다. 본 분야의 숙련자에 의하여 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고 변경 및 변화가 있을 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    식중, R1은 Br, I 또는 O-토실이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 Br 또는 I인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 비반응성의 극성 용매중에서 아민과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식의 아미노 치환된 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드의 제조 방법.
    식중, R2는 -N(CF3)CH3, -NH(CF3) 또는 NR3R4(여기서, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐, 벤질이거나 또는 그들이 결합되는 질소원자와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성한다)이다.
  5. 제4항에 있어서, 반응시키는 화합물이 하기 화학식의 것인 방법.
    식중, R1은 Br 또는 I이다.
  6. 제5항에 있어서, 아민이 HN(CH3)2또는 H2N(CH3)인 방법.
  7. 화학식(식중, R1은 Br 또는 I이다)의 화합물을 비반응성의 극성 용매 중에서 HN(CH3)2와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 V의 N,N'-가교된 비스인돌릴말레이미드의 제조 방법.
    <화학식 V>
  8. 하기 화학식의 화합물을 제1항 또는 제2항에 따른 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, PX3, (페닐)3PX2또는 (페녹시)3PX2(여기서, X는 브롬 또는 요오드이다)의 존재하에서 수행되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, (페녹시)3PBr2의 존재하에서 수행되는 방법.
  11. (a) 하기 화학식 IIIa의 화합물을 PX3, (페닐)3PX2또는 (페녹시)3PX2(여기서, X는 브롬 또는 요오드이다)와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성하고,
    (b) 비반응성의 극성 용매중에서 화학식 IIa의 화합물을 HN(CH3)2와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 IIIa>
    <화학식 IIa>
    식중, R1은 Br 또는 I이다.
  12. 제11항에 있어서, R1이 Br인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 V의 화합물을 CH3SO3H와 반응시키는 것을 더 포함하는 방법.
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