JPH06107669A - ベンゾフロイソオキサゾール誘導体 - Google Patents
ベンゾフロイソオキサゾール誘導体Info
- Publication number
- JPH06107669A JPH06107669A JP25877092A JP25877092A JPH06107669A JP H06107669 A JPH06107669 A JP H06107669A JP 25877092 A JP25877092 A JP 25877092A JP 25877092 A JP25877092 A JP 25877092A JP H06107669 A JPH06107669 A JP H06107669A
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- JP
- Japan
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- compound
- dichloromethane
- mmol
- formula
- benzofuroisoxazole
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は抗腫瘍活性を有するベンゾフロイソ
オキサゾール誘導体を提供することを目的とする。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表わされるベンゾフロイ
ソオキサゾール誘導体 【化１】 〔式中、Ｒはハロゲン原子を表わす。〕は抗腫瘍活性を
有する。
オキサゾール誘導体を提供することを目的とする。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表わされるベンゾフロイ
ソオキサゾール誘導体 【化１】 〔式中、Ｒはハロゲン原子を表わす。〕は抗腫瘍活性を
有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有する新規
なベンゾフロイソオキサゾール誘導体に関するものであ
る。
なベンゾフロイソオキサゾール誘導体に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】従来から分裂増殖が盛んなガン細胞に対
して殺細胞作用を示す抗腫瘍剤について多くの研究がな
されてきたが、いまだに有効なものは発見されていな
い。また従来の抗腫瘍剤は毒性が強く有用性において満
足できるものが少なく、よりすぐれた物質が要望されて
いる。
して殺細胞作用を示す抗腫瘍剤について多くの研究がな
されてきたが、いまだに有効なものは発見されていな
い。また従来の抗腫瘍剤は毒性が強く有用性において満
足できるものが少なく、よりすぐれた物質が要望されて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、抗腫
瘍活性を有する新規な化合物を提供することを目的とし
ている。本発明者らはβ−アリル−α−ニトロアクリル
酸エステルを原料にして簡単に製造できるスピロイソオ
キサゾリン化合物について研究した結果、その化合物が
殺細胞作用を有することを発見し、特許出願（特願平４
−４４７０２）したが、さらに有効な新規化合物を探索
して本発明を完成させた。
瘍活性を有する新規な化合物を提供することを目的とし
ている。本発明者らはβ−アリル−α−ニトロアクリル
酸エステルを原料にして簡単に製造できるスピロイソオ
キサゾリン化合物について研究した結果、その化合物が
殺細胞作用を有することを発見し、特許出願（特願平４
−４４７０２）したが、さらに有効な新規化合物を探索
して本発明を完成させた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によるベンゾフロ
イソオキサゾール誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で表わ
されるものである。
イソオキサゾール誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で表わ
されるものである。
【０００５】
【化２】 （Ｉ）〔式中、Ｒはハロゲン原子を表わす。〕 ハロゲン原子としてはＣｌ，Ｂｒ，Ｆがあげられる。本
発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は以下の工程図
１に示す方法により代表的に製造される。
発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は以下の工程図
１に示す方法により代表的に製造される。
【０００６】
【化３】
【０００７】〔製法１〕出発原料であるイソオキサゾリ
ン−２−オキシド（１）を無水ジクロロメタンに溶か
し、０℃に氷冷し、塩化チタンを添加し、室温で１５時
間反応させる。反応液を中和した後、ジクロロメタンで
抽出し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、化合物３を得る。
ン−２−オキシド（１）を無水ジクロロメタンに溶か
し、０℃に氷冷し、塩化チタンを添加し、室温で１５時
間反応させる。反応液を中和した後、ジクロロメタンで
抽出し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、化合物３を得る。
【０００８】〔製法２〕出発原料であるイソオキサゾリ
ン−２−オキシド（１）を無水ジクロロメタンに溶か
し、０℃に氷冷し、塩化チタンを添加し、０℃で３０分
間反応させる。反応液を中和した後、ジクロロメタンで
抽出し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、化合物２を得る。化合物２をト
ルエンに溶かした溶液を一昼夜還流する。溶液を減圧留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、化合物３を得る。
ン−２−オキシド（１）を無水ジクロロメタンに溶か
し、０℃に氷冷し、塩化チタンを添加し、０℃で３０分
間反応させる。反応液を中和した後、ジクロロメタンで
抽出し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、化合物２を得る。化合物２をト
ルエンに溶かした溶液を一昼夜還流する。溶液を減圧留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、化合物３を得る。
【０００９】本発明の化合物を抗腫瘍剤として利用する
際には、非経口的または経口的に投与する。非経口的投
与の場合、静注、筋注等の注射剤として使用する。その
場合薬物を溶液または懸濁液として投与する。ヒトを含
む哺乳動物における１日の薬用量は体重１ｋｇ当り２〜
１００ｍｇ、好ましくは２〜４０ｍｇの範囲とすべきで
ある。
際には、非経口的または経口的に投与する。非経口的投
与の場合、静注、筋注等の注射剤として使用する。その
場合薬物を溶液または懸濁液として投与する。ヒトを含
む哺乳動物における１日の薬用量は体重１ｋｇ当り２〜
１００ｍｇ、好ましくは２〜４０ｍｇの範囲とすべきで
ある。
【００１０】経口用剤としては、例えば製薬上許容され
る賦形剤などと混合し、所望によりゼラチンカプセルに
入れて用いたり、薬物、デンプン、滑沢剤およびその他
の所望に応じた製薬上許容される賦形剤の混合物を活性
成分が２〜４０ｍｇ含まれるように調整し錠剤に打錠し
て用いる。
る賦形剤などと混合し、所望によりゼラチンカプセルに
入れて用いたり、薬物、デンプン、滑沢剤およびその他
の所望に応じた製薬上許容される賦形剤の混合物を活性
成分が２〜４０ｍｇ含まれるように調整し錠剤に打錠し
て用いる。
【００１１】〔試験例〕試験管内での試験によりガン細
胞に対する効果の判定を行った。即ち、培養シャーレに
おいて、１０％胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培地
を使用し、ＣＯ 2 インキュベータ中で継代培養したマウ
ス白血病Ｐ３８８を１×１０4 個／ｍｌになるように上
述の培地に懸濁し、１３５μｌずつ９６穴のマイクロタ
イタープレートに加えた。その後、被験化合物を１５μ
ｌずつ加え、７２時間ＣＯ2 インキュベータ中で培養し
た。
胞に対する効果の判定を行った。即ち、培養シャーレに
おいて、１０％胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培地
を使用し、ＣＯ 2 インキュベータ中で継代培養したマウ
ス白血病Ｐ３８８を１×１０4 個／ｍｌになるように上
述の培地に懸濁し、１３５μｌずつ９６穴のマイクロタ
イタープレートに加えた。その後、被験化合物を１５μ
ｌずつ加え、７２時間ＣＯ2 インキュベータ中で培養し
た。
【００１２】培養後の細胞の生死はＭＴＴアッセイ法
（医学のあゆみ、１２８巻、７３３〜７３５頁、１９８
４年）で行った。本発明による化合物３ａのマウス白血
病細胞Ｐ３８８に対するＩＣ50値（細胞数の５０％を殺
す薬剤濃度）は３５μｇ／ｍｌであった。
（医学のあゆみ、１２８巻、７３３〜７３５頁、１９８
４年）で行った。本発明による化合物３ａのマウス白血
病細胞Ｐ３８８に対するＩＣ50値（細胞数の５０％を殺
す薬剤濃度）は３５μｇ／ｍｌであった。
【００１３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものでは
ない。実施例１ ７−クロル−３ａ，４−ジヒドロ−５ａＨ−ベンゾフロ
［３，３ａ−ｄ］イソオキサゾール−３，４−ジカルボ
ン酸ジメチル（２ａ）の合成 イソオキサゾリン−２−オキシド（１ａ）３１３．５ｍ
ｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶解
した溶液を０℃に冷却し、かきまぜながら塩化チタン
０．４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分
かきまぜた。
説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものでは
ない。実施例１ ７−クロル−３ａ，４−ジヒドロ−５ａＨ−ベンゾフロ
［３，３ａ−ｄ］イソオキサゾール−３，４−ジカルボ
ン酸ジメチル（２ａ）の合成 イソオキサゾリン−２−オキシド（１ａ）３１３．５ｍ
ｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶解
した溶液を０℃に冷却し、かきまぜながら塩化チタン
０．４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分
かきまぜた。
【００１４】１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水
層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合
わせ水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−酢酸エチル４：１）で分離精製した
後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物２
５３．９ｍｇ（８１％）を得た。
層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合
わせ水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−酢酸エチル４：１）で分離精製した
後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物２
５３．９ｍｇ（８１％）を得た。
【００１５】融点：１０７〜１０８．５℃ 元素分析値（Ｃ13Ｈ12ＮＯ6 Ｃｌとして）： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４９．７８ ３．８６ ４．６６ １１．３０ 実験値 ４９．４７ ３．８２ ４．３８ １１．５４ 質量分析値（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ+ ），３１５（Ｍ+
＋２） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ３．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ５．２９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ａ） ５．９８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７，８）
＋２） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ３．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ５．２９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ａ） ５．９８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７，８）
【００１６】実施例２ ７−ブロモ−３ａ，４−ジヒドロ−５ａＨ−ベンゾフロ
［３，３ａ−ｄ］イソオキサゾール−３，４−ジカルボ
ン酸ジメチル（２ｂ）の合成 イソオキサゾリン−２−オキシド（１ｂ）３５７ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し
た溶液を０℃に冷却し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分かき
まぜた。
［３，３ａ−ｄ］イソオキサゾール−３，４−ジカルボ
ン酸ジメチル（２ｂ）の合成 イソオキサゾリン−２−オキシド（１ｂ）３５７ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し
た溶液を０℃に冷却し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分かき
まぜた。
【００１７】１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水
層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合
わせ水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−酢酸エチル４：１）で分離精製した
後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物２
６０ｍｇ（７３％）を得た。
層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合
わせ水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−酢酸エチル４：１）で分離精製した
後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物２
６０ｍｇ（７３％）を得た。
【００１８】融点：１０１．５〜１０２℃ 元素分析値（Ｃ13Ｈ12ＮＯ6 Ｂｒとして）： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｂｒ（％） 理論値 ４３．６０ ３．３８ ３．９１ ２２．３１ 実験値 ４３．５９ ３．２５ ３．６７ ２２．１５ 質量分析値（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ+ ），３５９（Ｍ+
＋２） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ３．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ３．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ５．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ａ） ５．８〜６．３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７，８）
＋２） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ３．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ３．９２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ５．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ａ） ５．８〜６．３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７，８）
【００１９】実施例３ ７−フルオル−３ａ，４−ジヒドロ−５ａＨ−ベンゾフ
ロ〔３，３ａ−ｄ〕−イソオキサゾール−３，４−ジカ
ルボン酸ジメチル（２ｃ）の合成 イソオキサゾリン−２−オキシド（１ｃ）２９７ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し
た溶液を０℃に冷却し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分かき
まぜた。
ロ〔３，３ａ−ｄ〕−イソオキサゾール−３，４−ジカ
ルボン酸ジメチル（２ｃ）の合成 イソオキサゾリン−２−オキシド（１ｃ）２９７ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し
た溶液を０℃に冷却し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分かき
まぜた。
【００２０】１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水
層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合
わせ水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−酢酸エチル４：１）で分離精製した
後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物２
２９ｍｇ（７７％）を得た。
層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を合
わせ水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−酢酸エチル４：１）で分離精製した
後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物２
２９ｍｇ（７７％）を得た。
【００２１】融点：９７．５〜９８．５℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ+ ） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ３．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ３．９３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ3 ） ４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ５．３７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ａ） ５．５〜６．０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−６，７，８）
【００２２】実施例４ ４，１６−ジクロル−１，２ａ，４ａ，５，５ａ，７，
７ａ，１１，１１ａ，１４ａ−デカヒドロ−５，１１−
エテノイソオキサゾロ〔５″′,４″′:３′，４′〕フ
ロ〔２″，３″：７′，８′〕ナフト〔２′，３′：
４，５〕フロ〔３，４−ｄ〕イソオキサゾール−１，
７，８，１４−テトラカルボン酸テトラメチル（３ａ）
の合成 〔製法１〕イソオキサゾリン−２−オキシド（１ａ）３
１３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし０℃に氷冷し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間かき
まぜた。反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて
中和し、水層をジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出し、
抽出液を合わせ、水３０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：
１）で分離精製した後、クロロホルム−メタノールから
再結晶し、表題化合物７２ｍｇ（２３％）を得た。
７ａ，１１，１１ａ，１４ａ−デカヒドロ−５，１１−
エテノイソオキサゾロ〔５″′,４″′:３′，４′〕フ
ロ〔２″，３″：７′，８′〕ナフト〔２′，３′：
４，５〕フロ〔３，４−ｄ〕イソオキサゾール−１，
７，８，１４−テトラカルボン酸テトラメチル（３ａ）
の合成 〔製法１〕イソオキサゾリン−２−オキシド（１ａ）３
１３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし０℃に氷冷し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間かき
まぜた。反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて
中和し、水層をジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出し、
抽出液を合わせ、水３０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：
１）で分離精製した後、クロロホルム−メタノールから
再結晶し、表題化合物７２ｍｇ（２３％）を得た。
【００２３】〔製法２〕実施例１で合成したベンゾフロ
イソオキサゾール（２ａ）５００ｍｇ（１．６ｍｍｏ
ｌ）をトルエン５ｍｌに溶かした溶液を一昼夜還流し
た。溶液を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で
分離精製し、表題化合物３９０ｍｇ（７８％）を得た。
イソオキサゾール（２ａ）５００ｍｇ（１．６ｍｍｏ
ｌ）をトルエン５ｍｌに溶かした溶液を一昼夜還流し
た。溶液を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で
分離精製し、表題化合物３９０ｍｇ（７８％）を得た。
【００２４】融点：２４５〜２５６℃ 元素分析値（Ｃ26Ｈ24Ｎ2 Ｏ12Ｃｌ2 として）： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ４９．７８ ３．８６ ４．４７ １１．３０ 実験値 ４９．５２ ４．０７ ４．２６ １１．８６ 質量分析値（ｍ／ｚ）：６２６（Ｍ+ ），６２８（Ｍ+
＋２） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４ａ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１ａ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１），３．６５（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５），３．６９（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．８８（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ） ３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１４ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７ａ），４．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１） ４．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２ａ） ４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３） ６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１５，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
＋２） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４ａ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１ａ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１），３．６５（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５），３．６９（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．８８（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ） ３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１４ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７ａ），４．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１） ４．５５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２ａ） ４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３） ６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１５，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
【００２５】実施例５ ４，１６−ジブロモ−１，２ａ，４ａ，５，５ａ，７，
７ａ，１１，１１ａ，１４ａ−デカヒドロ−５，１１−
エテノイソオキサゾロ〔５″′,４″′:３′，４′〕フ
ロ〔２″，３″：７′，８′〕ナフト〔２′，３′：
４，５〕フロ〔３，４−ｄ〕イソオキサゾール−１，
７，８，１４−テトラカルボン酸テトラメチル（３ｂ）
の合成 〔製法１〕イソオキサゾリン−２−オキシド（１ｂ）３
５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし０℃に氷冷し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間かき
まぜた。
７ａ，１１，１１ａ，１４ａ−デカヒドロ−５，１１−
エテノイソオキサゾロ〔５″′,４″′:３′，４′〕フ
ロ〔２″，３″：７′，８′〕ナフト〔２′，３′：
４，５〕フロ〔３，４−ｄ〕イソオキサゾール−１，
７，８，１４−テトラカルボン酸テトラメチル（３ｂ）
の合成 〔製法１〕イソオキサゾリン−２−オキシド（１ｂ）３
５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし０℃に氷冷し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間かき
まぜた。
【００２６】反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加
えて中和し、水層をジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出
し、抽出液を合わせ、水３０ｍｌで３回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
３：１）で分離精製した後、クロロホルム−メタノール
から再結晶し、表題化合物７８ｍｇ（２２％）を得た。
えて中和し、水層をジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出
し、抽出液を合わせ、水３０ｍｌで３回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
３：１）で分離精製した後、クロロホルム−メタノール
から再結晶し、表題化合物７８ｍｇ（２２％）を得た。
【００２７】〔製法２〕実施例２で合成したベンゾフロ
イソオキサゾール（２ｂ）１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏ
ｌ）をトルエン５ｍｌに溶かした溶液を一昼夜還流し
た。溶液を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で
分離精製し、表題化合物７５ｍｇ（７５％）を得た。
イソオキサゾール（２ｂ）１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏ
ｌ）をトルエン５ｍｌに溶かした溶液を一昼夜還流し
た。溶液を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で
分離精製し、表題化合物７５ｍｇ（７５％）を得た。
【００２８】融点：２２５〜２２６℃ 元素分析値（Ｃ26Ｈ24Ｎ2 Ｏ12Ｂｒ2 として）： Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｂｒ（％） 理論値 ４３．６０ ３．３８ ３．９１ ２２．３１ 実験値 ４３．８９ ３．５０ ３．８５ ２２．４３ 質量分析値（ｍ／ｚ）：６５５（Ｍ+ ），６５７（Ｍ+
＋２） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４ａ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１ａ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１），３．６６（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５），３．７０（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．８９（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ） ３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１４ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７ａ），４．４９（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１） ４．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２ａ） ４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３） ６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１５，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
＋２） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４ａ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１ａ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１），３．６６（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５），３．７０（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．８９（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ） ３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１４ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７ａ），４．４９（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１） ４．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２ａ） ４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３） ６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１５，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
【００２９】実施例６ ４，１６−ジフルオル−１，２ａ，４ａ，５，５ａ，
７，７ａ，１１，１１ａ，１４ａ−デカヒドロ−５，１
１−エテノイソオキサゾロ〔５″′,４″′:３′，
４′〕フロ〔２″，３″：７′，８′〕ナフト〔２′，
３′：４，５〕フロ〔３，４−ｄ〕イソオキサゾール−
１，７，８，１４−テトラカルボン酸テトラメチル（３
ｃ）の合成 〔製法１〕イソオキサゾリン−２−オキシド（１ｃ）２
９７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし０℃に氷冷し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間かき
まぜた。反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて
中和し、水層をジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出し、
抽出液を合わせ、水３０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：
１）で分離精製した後、クロロホルム−メタノールから
再結晶し、表題化合物７７ｍｇ（２６％）を得た。
７，７ａ，１１，１１ａ，１４ａ−デカヒドロ−５，１
１−エテノイソオキサゾロ〔５″′,４″′:３′，
４′〕フロ〔２″，３″：７′，８′〕ナフト〔２′，
３′：４，５〕フロ〔３，４−ｄ〕イソオキサゾール−
１，７，８，１４−テトラカルボン酸テトラメチル（３
ｃ）の合成 〔製法１〕イソオキサゾリン−２−オキシド（１ｃ）２
９７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍｌ
に溶かし０℃に氷冷し、かきまぜながら塩化チタン０．
４５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間かき
まぜた。反応液に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて
中和し、水層をジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出し、
抽出液を合わせ、水３０ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：
１）で分離精製した後、クロロホルム−メタノールから
再結晶し、表題化合物７７ｍｇ（２６％）を得た。
【００３０】〔製法２〕実施例３で合成したベンゾフロ
イソオキサゾール（２ｃ）１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏ
ｌ）をトルエン５ｍｌに溶かした溶液を一昼夜還流し
た。溶液を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で
分離精製し、表題化合物７２ｍｇ（７２％）を得た。
イソオキサゾール（２ｃ）１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏ
ｌ）をトルエン５ｍｌに溶かした溶液を一昼夜還流し
た。溶液を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で
分離精製し、表題化合物７２ｍｇ（７２％）を得た。
【００３１】融点：２７３〜２７６℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）：５９４（Ｍ+ ） 水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δppm ）： ２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４ａ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１ａ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１１），３．６５（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５），３．６９（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．８８（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ） ３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１４ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７ａ），４．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１） ４．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２ａ） ４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３） ６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１５，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
ｓ，ＣＨ3 ） ３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５），３．６９（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3 ） ３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），３．８８（３Ｈ，ｓ，
ＣＨ3 ） ３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１４ａ，Ｊ＝７．０Ｈｚ） ４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７ａ），４．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｈ−１） ４．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２ａ） ４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５ａ，Ｊ＝３．０Ｈｚ） ４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３） ６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１５，Ｊ＝２．３Ｈｚ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 飯沼 勝春 神奈川県小田原市栢山788 明治製菓株式 会社薬品技術研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）で表わされるベンゾ
フロイソオキサゾール誘導体。 【化１】 （Ｉ）〔式中、Ｒはハロゲン原子を表わす。〕 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25877092A JPH06107669A (ja) | 1992-09-29 | 1992-09-29 | ベンゾフロイソオキサゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25877092A JPH06107669A (ja) | 1992-09-29 | 1992-09-29 | ベンゾフロイソオキサゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06107669A true JPH06107669A (ja) | 1994-04-19 |
Family
ID=17324846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25877092A Pending JPH06107669A (ja) | 1992-09-29 | 1992-09-29 | ベンゾフロイソオキサゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06107669A (ja) |
-
1992
- 1992-09-29 JP JP25877092A patent/JPH06107669A/ja active Pending
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