KR920002143B1 - 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체 - Google Patents

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다이호 야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
고바야시 유끼오
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체
[발명의 상세한 설명]
[본 발명의 분야]
본 발명은 신규물질인 5-치환 우리딘 유도체와 5-치환 우리딘 유도체 제조 중간체로서 유용한 5'-트리틸-5-치환 우리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 5-치환 우리딘 유도체는 탁월한 함암 효과를 가지며, 항종양제로서 유용하다.
[종래 기술]
1959년에 합성된 5-플루오로우리딘(이하에서는 ＂FUR＂이라 칭한다)은 악성 종양에 대해 탁월한 활성을 나타낸다는 것이 공지되었다(미합중국 특허 제2885398호). 그러나 FUR은 독성이 높기 때문에 임상용으로는 문제가 있다.
FUR을 각종 유도체로 전환시킴으로써 상기의 문제점을 해결하고자 여러번 시도하였다(일본국 미심사 특허공고 제64280/1975; 52183/1976; 91997/1982; 246196/1986호). 그러나 그러한 시도들이 유용한 유도체를 제공하지는 못하였다.
하기 일반식으로 표시된 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(이하에서는 ＂F3TdR＂이라 칭한다)은 항종양 활성[Cancer Research24, 1979(1964)] 및 강력한 항비루스 활성[Cancer Research 30, 1549, 1970]을 갖는다. 이러한 활성에 비추어 F3TdR의 약학적 유용성에 대한 여러 가지 연구가 행하여졌으나 유용한 화합물을 개발하지는 못하였다.
[문제를 해결하기 위한 수단]
이상과 같은 상황에서, 본 발명자들은 상기의 FUR 및 F3TdR 보다 독성이 낮고 항종양 효과가 탁월한 5-치환 우리딘 유도체를 개발하기 위하여 광범위하게 연구하였고, 그 결과 본 발명의 5-치환 우리딘 유도체로서 상기의 목적을 달성할 수 있다는 것과 5'-트리틸-5-치환우리딘 유도체가 5-치환 우리딘 유도체의 제조중간체로서 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 신규의 발견들을 근거로 완성되었다.
본 발명에 따라서, (1) 하기 일반식(Ⅰ)의 5-치환 우리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및(2) 하기 일반식(Ⅱ)의 5-치환-5'-트리틸우리딘 유도체가 제공된다.
[상기 식중, X는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고; R1및 R2는 각각 (a) 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5, 및 R6는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼10의 알칼기, 일반식 -(CH2)nPh(여기서, n은 0∼2이고, Ph는 페닐기이다)로 표시되는 기 또는 일반식-OSi-(R7)(R8)(OH)(여기서, R7, 및 R8은 동일 는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기, (b) 히드록실기, (c)아미노기가 저급 알킬기로 임의 차환 가능한 아미노 아실옥시기 또는 (d)카르복실알킬카르보닐옥시기이며; R3는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표기되는 기, 수소원자, 히드록실기, 아미노기가 저급알킬기로 임의 치환 가능한 아미노아실옥시기 또는 카르복실 알킬카르보닐옥시기인데;단, R1, R2, 및 R3중 적어도 1종은 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5, 및 R6는 상기 정의 된 바와 같다)로 표시되는 기이어야 하며, X가 불소 원자인 경우에 R3는 수소가 아니고; R'2는 히드록실기 또는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5, 및 R6는 상기 정의 된 바와 같다)로 표시되는 기이며; R'3는 수소언자, 히드록실기 또는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5, 및 R6는 상기 정의 된 바와 같다)로 표시되는 기인데; 단 R'2및 R'3중 적어도 1조은 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5, 및 R6는 상기 정의 된 바와 같다)로 표시되는 기이어야 하며, X가 불소원자인 경우에 R'3는 수소원자 아니다].
또한, 본 발명에 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제가 제공된다.
또한, 본 발명에 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 유효량을 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 종양 치료법이 제공된다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 5-치환 우리딘 유도체는 FUR 및 F3TdR보다 독성이 낮고 항종양 효과가 탁월하기 때문에 의약품으로서 유용하다. 일반식(Ⅱ)의 5'-트리틸-5-치환 우리딘 유도체는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 중간체로서 유용하다.
일반식(Ⅰ)에서 R1, R2및 R3로 표시되는, 아미노기가 저급알킬기로 임의 치환된 아미노아실옥시기의 예는 아실옥시기, 특히 질소원자에 결합된 1 또는 2개의 수소원자가 저급 알킬기, 특히 메틸, 에틸, 프로필등과 같은 탄소수 1∼4의 알킬기로 임의 치환가능한 1 또는 2개의 아미노기로 치환된 탄소수 2∼6의 알킬카르보닐옥시기이다. 그러한 아미노아실옥시기의 예는 글리실옥시, N, N-디메틸글라실옥시, 알라닐옥시, α-아미노-이소부티릴옥시, α-아미노부티릴옥시, α-N,N-디메틸아미노부티릴옥시,N,N-디에틸알라닐옥시, 발릴옥시, 레우실옥시, 이소레우실옥시, 오르니티닐옥시, 리시닐옥시, α ,β-디(디메틸아미노)-프로피오닐옥시 등이다. 카르복실알킬카르보닐옥시기의 예는 카르복실메틸카르보닐옥시, 2-카르복실에틸카르보닐옥시, 2-카르복실프로필카르보닐옥시, 3-카르복실프로필카르보닐옥시,4-키르복실부틸카르보닐옥시 등과 같이 탄소수 3∼6을 갖는 것들이다.
R4, R5, 및 R6로 표시되는 탄소수 1∼10의 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2, 3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐. 데실등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다. R7및 R8로 표시되는 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중에서, 바람직한 화합물은 X가 불소원자이고, R1R2및 중 1또는 2개가 일반식 -OSi-(R4')(R5') (R'6)(시중 R4', R5'및 R6'는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼8의 알킬기, 벤질기, 2-페닐 에틸기 또는 일반식-OSi-(R7)(R8)(OH)(여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이며, R1, R2및 R3중 나머지 1 또는 2개는 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 아마노알킬 카르보닐옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기인 화합물이다. 이들 바람직한 화합물중에서, 보다 바람직한 것은 R1이 일반식어느 -OSi-(R4')(R5')(R6')(식중, R4', R5' 및 R6'는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이고, R2및 R3는 동일하며 각각 히드록실기, 아미노기가 저급알칼기로임의 치환된 아미노 알킬ㄹ카르보닐옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기인 화합물과 R1이 히드독실기이고, R2및 R3는 동일하며 각각 일반식 -OSi-(R4')(R5')(R6')(식중, R4', R5' 및 R6'는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기인 화합물이다.
또한, X가 트리플루오로메틸기이고, R3가 수소원자이며, R1및 R2중 하나가 일반식-OSi-(R4')(R5')(R6')(식중, R4', R5', 및 R6'는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼8의 알킬기. 벤질기, 2-페닐에틸기 또는 일반식 -OSi-(R7)(R8)(OH)(여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이고, R1및 R2중 다른 하나는 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환 된 아미노 알킬카르보닐옥시기 또는 카르복시알킬카르보닐옥시기이거나, R1및 R2가 모두 일반식-OSi-(R4')(R5')(R6')(식중, R4', R5' 및 R6'는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기인 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물도 역시 바람직하다.
보다 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 (ⅰ) 및 (ⅱ)에 기재된 화합물이다 : (ⅰ) X가 불소원자이고, R1, R2및 R3중 1 또는 2개가 3차-부틸디메틸실릴옥시기, 디메틸옷틸실릴옥시기 또는 벤질디메틸실릴옥시기이며, R1, R2및 R3중 나머지 1 또는 2개가 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 글리실옥시기 또는 카르복시에틸카르보닐옥시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 (ⅱ) X가 트리플루오로메틸기이고, R3가 수소원자이며, R1및 R2중 하나가 3차-부틸디메틸실릴옥시기 또는 벤질디메틸실릴옥시기이고, R1및 R2중 나머지 하나는 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 글리실옥시기 또는 카르복실이틸카르보닐옥시기이거나, R1및 R2가 모두 3차-부틸디메틸실릴옥시기 또는 벤질디메틸실릴옥시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
보다 바람직한 (ⅰ)형 화합물로서는, X가 불소원자이고, R1이 3차-부틸디메틸실릴옥시기, 디메틸옥틸실릴옥시기 또는 벤질디메틸실릴옥시기이며, R2및 R3는 동일하며 각각 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 글리실옥시기 또는 카르복시에틸카르보닐옥시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물; 및 R1이 히드록실기이고, R2및 R3가 동일하며 각각 3차-부틸디메틸실릴옥시기, 디메틸옥틸실릴옥시기 또는 벤질디메틸실릴옥시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 예시할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 특히 바람직한 예는 하기와 같다 : 5'-O-3차-부틸디메틸실릴-5-플루오로우리딘, 2', 3'-비스(O-3차-부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘, 5'-O-디메틸옥틸실릴-5-플루오로우리딘, 5'-O-벤질디메틸실릴-5-플루오로우리딘, 5'-O-3차-부틸디메틸실릴-2', 3'-비스(O-디메틸글리실)-5-플루오로우리딘, 5'-O-3차-부틸디메틸실릴-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘, 5'-O-3차-부틸디메틸실릴-2', 3'-비스(O-2-카르복시에틸카르보닐)-5-플루오로우리딘.
본 발명의 중간체인 일반식(Ⅱ)의 화합물중 바람직한 예는 하기와 같다 : 2'-O-3차-부틸디메틸실릴-5'-O-트리페틸메틸-5-플루오로우리딘, 3'-O-3차-부틸디메틸실릴-5'-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘, 2', 3'-비스(O-3차-부틸디메틸실릴)-5'-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘, 2'-O-벤질디메틸실릴-5'-O-트리페닐메틸-5-플루오로우리딘, 3'-O-3차-부틸디메틸실릴-5'-O-트리페닐메틸-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 하기에 기재하였다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 방법 A, B 및 C중 어느 것으로 제조될 수 있다.
[방법 A]
하기의 반응도식에 나타낸 바와 같이, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기성 촉매의 존재하에 용매중에서 일반식(Ⅳ)의 할로게노실릴 화합물과 반응시켜 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 일반식들에서, X, R4, R5, 및 R6는 상기 정의된 바와 같고, X1은 할로겐 원자이며, R9는 수소원자 또는 히드록실기이고, R10및 R11은 히드록실기 또는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의 된 바와 같다)로 표시되는 기이며, R12는 수소원자, 히드록실기 또는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이고, R10, R11및 R12중 적어도 1종은 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4,R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기인데, 단, X가 불소원자인 경우에 R9및 R12는 수소원자가 아니어야 한다. X1으로 표시된 할로겐 원자의 구체적인 예는 염소, 브롬 및 요오드 원자이다.
사용된 용매가 반응에 역효과를 미치지만 않는다면 용매가 특별히 한정되지는 않는다. 광범위한 종래의 용매가 특별한 제한 없이 사용될 수 있다. 유용한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 비양자성 용매등이다. 이들 용매를 단독으로 사용하거나 이들 용매 2종이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
염기성 촉매의 적당한 예는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 2, 6-루티딘, 이미다졸, 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기등이다.
염기성 촉매의 사용량은 일반식(Ⅲ)의 화합물 1몰당 약 1∼약 10몰, 바람직하게는 약 1.5∼약 4목이다. 일반식(Ⅳ)의 할로게노실릴 화합물의사용량은 일반식(Ⅲ)의 화합물 1몰당 약 0.5∼약 10목, 바람작하게는 약 0.8∼약 3.1몰이다.
반응 온도는 0∼약 80℃, 바람직하게는 실온∼약 50℃이다. 반응 시간은 사용된 용매와 염기성 촉매의 종류에 따라 달라지기는 하지만, 통상적으로는 약 0.5∼약 20시간이다.
[방법 B]
하기 일반식(Ⅱ')의 5'-트리틸-5-치환 우리딘 유도체를 산성 촉매의 존재하에 트리틸 제거 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ＂)의 본 발명 화합물을 수득한다.
[상기 식중, X는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R13는 히드록실기 또는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)로 표시되는 기이며, R14는 수소원자, 히드록실기 또는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)로 표시되는 기이고, R13및 R14중 적어도 1종은 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)로 표시되는 기인데, 단, X가 불소원자인 경우에 R14는 수소 원자가 아니며, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다].
이 반응에서 유용한 용매는 상기 방법 A에서 예시된 것과 동일한 용매들이다. 적당한 산성 촉매의 예는 포름산, 아세트산 등과 같은 유기 카르복실산, 톨루엔술폰산 등과 같은 유기 술폰산 등이다.
산상 촉매의 사용량은 일반식(Ⅱ')의 5'-트리틸-5-치환 우리딘 유도체 1몰 당 약 0.01∼약 10몰, 바람직하게는 약 0.05∼약 10몰이다.
반응 온도는 0∼약 130℃, 바람직하게는 실온∼약 80℃이다. 반응 시간은 사용된 용매와 산성 촉매의 종류에 따라 달라지기는 하지만, 통상적으로는 약 0.5∼약 10시간이다.
하기의 반응도식에서 나타낸 바와 같이. 공지의 화합물인 일반식(Ⅴ)의 5'-트리틸-5-치환 우리딘 유도체를 염기성 촉매의 존재하에 일반식(Ⅳ)의 할로게노실릴 화합물과 반응시켜 본 발명의 중간체인 일반식(Ⅱ')의 5'-트리틸-5-치환 우리딘 유도체를 제조할 수 있다.
상기 일반식들에서, R9, X, 및 X1은 상기 정의된 바와 같다.
용매, 염기성 촉매, 반응 온도, 반응 시간, 반응물의 양 등과 같은 반응 조건은 방법 A에서와 동일하다.
[방법 C]
방법 A 또는 B 에의해 수득된 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 염기성 촉매의 존재하에, 축합제를 사용하거나 사용하지 않고 하기 일반식(Ⅷ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체, 또는 하기 일반식(Ⅸ)의 디카르복실산의 무수물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
[상기식 중, X는 상기 정의된 바와 같고, R15및 R16은 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)로 표시되는 기, 아미노기가 저급 알킬로 임의 치환된 아미노아실옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기이며, R17은 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)로 표시되는 기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노 아실옥시기, 키르복실알킬카르보닐옥시기 또는 수소원자이고, R15, R16및 R17중 적어도 1종은 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)로 표시되는 기이며, R15, R16및 R17중 적어도 1종은 아미노기가 저급알킬기로 임의 치환된 아미노아실옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기인데, 단, X가 불소원자인 경우에 R17은 수소원자가 아니며, R15' 및 R16'은 히드록실기 또는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6) 로 표시되는 기이고, R17'는 수소원자, 히드록실기 또는 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)로 표시되는 기이며, R15', R16'및 R17'중 적어도 1종은 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)로 표시되는 기이고, R15', R16' 및 R17'중 적어도 1종은 히드록실기인데, 단, X가 불소 원자인 경우에 R17'은 수소원자가 아니고, R18은 아미노기가 저급알킬기로 임의 치환가능한 아미노알킬기, 특히 C1∼C5아미노알킬기이며, R19는 알킬렌기. 특히 C1∼C4알킬렌기이고,R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅷ) 또는 일반식(Ⅸ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체는 일반식(Ⅶ)의 화합물에서 R15', R16' 및 R17'중 적어도 1종으로 표시되는 히드록실기와 반응을 일으킨다.
일반식(Ⅷ)의 카르복실산의 반응성 유도체의 예는 산 할로겐화물, 산 무수물등이다. 축합제를 사용하는 것이 본 발명에서 중요하지는 않으나 반응의 진행을 원활하게 한다. 유용한 축합제의 예는 N, N-디시클로헥실카르복실이미드, 2-클로로-1-메틸피리딘늄 토실레이트 등이다. 축합제의 사용량은 일반식(Ⅶ)의 화합물 1몰당 약 2∼약 6몰, 바람직하게는 약 2∼약 4몰이다.
이 반응에서 유용한 용매의 예는 염화메틸렌, 1, 2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 에케르, 테트라히드로푸란, 디옥산등의 에테르류 등이다. 이들 용매를 단독으로 사용하거나 이들 용매 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 적당한 염기성 촉매의 예는 피리딘, 디메틸아미노 피리딘, 2, 6-루티딘, 이미다졸, 트리에틸아민 등의 유기염기등이다. 염기성 촉매의 사용량은 일반식(Ⅶ)의 화합물 1몰당 약 0.1∼약 20몰, 바람직하게는 약 5∼약 10몰 이다.
일반식(Ⅷ) 또는 일반식(Ⅸ)의 화합물의 적당한 사용량은 일반식(Ⅶ)의 화합물 1몰당 약 1∼6몰,바람직하게는 약 2∼약 4몰 이다. 반응온도는 0∼약 60℃, 바람직하게는 0∼약 30℃ 이다. 반응 시간은 사용된 용매와 염기성 촉매의 종류에 따라 달라지기는 하지만, 반응은 통상적으로 약 0.1∼약 48시간내에 완결된다.
이렇게 수득된 본 발명의 5-치환 우리딘 유도체는 재결정법, 재침전법, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 종래의 분리 및 정제방법에 의해 쉽게 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체가 악성 종양 치료제로서 사용될 수 있으나, 물속에서의 용해성과 체내 흡수성을 용이하게 하기 위하여 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 아미노기가 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물의 저급 알킬기로 임의 치환 가능한 아미노아실옥시기와 결합된 염 형성 가능한 산 성분, 또 일반식(Ⅰ)의 화합물의 카르복실알킬카르보닐옥시기와 결합된 염 형성 가능한 알킬리 성분을 함유하며, 이렇게 형성된 염이 소망하는 효능을 나타낼 수 있고, 생물체내에서 무독성 또는 저독성이라면 특별히 제한되지 않는다.
산 성분의 예는 염화수소, 브롬화수소, 황상, 질산, 인산 드의 무기산과 p-톨루엔술폰산, 벤젠술포산, 포름산, 옥살산, 숙신산, 말산, 시트르산, 타르타르산 등의 유기산이다. 알킬리 성분의 예는 나트륨, 칼륨등의 알칼리 금속류, 칼륨, 마그메슘 등의 알칼리 토금속류, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민. 피페리딘, 시클로헥실아민, 트리에틸아민 등의 1차, 2차 및 3차 아민류 등이다.
예를 들어 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적당한 용매중에서 이론량의 산 또는 알칼리 성분과 반응시키는 통상의 염 제조 방법에 의해 염을 제조할 수 있다.
염이 용매중에서 가용성일 경우에는 염을 용해시킬 수 없는 용매를 가하거나 동결 건조시켜 목적하는 염을 제조하다. 염이 용매에 완전히 불용성일 경우에는 형성된 염을 여과시켜 목적하는 염을 수득한다. 이렇게 수득된 염을 MCI 겔 (Mitsubishi Chemical Industries(일본)의 제품)등을 사용하여 정제할 수 있다.
본 발명 화합물이 사람등의 포유동물의 약성 종양 치료제로서 사용될 경우에는 주사제, 좌약, 점안제, 에어로졸 등과 같은 비경구성 제제 및 타블렛, 피복 타블렛, 분제 입제, 캡슐, 액체 등과 같은 경구성 제제와 같은 약학적 투약 형태로 제제화할 수 있다.경구성 제제가 통상적으로 바람직하다. 상기의 제제들은 본 분야의 공지 기법에 따라 제제화된다. 경구 투여용 고형제로 제제화하기 위해서는, 부형제, 필요에 따라서는 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교정제, 향미제 등을 본 발명 화합물에 가한 다음, 통상의 기법에 따라 타블렛, 피복 타블렛, 입제. 분제, 캡슐 등을 제조한다. 주사제로 제조하기 위해서는, pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장제, 국소 마취제 등을 본 발명의 유효 성분에 가하고, 통상의 기법에 따라 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 주사제를 제조할 수 있다. 좌약으로 제조하기 위해서는, 염기, 필요에 따라서는 표면활성제를 본 발명의 유효 성분에 가하고, 통상의 기법에 따라 좌약을 제조한다. 경구 투여용 고형제에 유용한 부형제는 본 분야에서 통상적으로 사용되는 것들이며, 유용한 예는 락토오즈, 슈크로오즈, 염화나트륨, 스타치, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 글리세린, 나트륨 알기네이트, 아라비아 고무 등과 같은 부형제, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 폴리비닐, 피롤리돈, 에틸 셀룰로오즈, 아라비아 고무, 셸락, 슈크로오즈, 물, 에탄올, 프로판올, 카르복시메틸셀룰로오즈, 인산칼륨 등과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등과 같은 윤활제 및 추가로 통상의 공지된 착색제, 붕해제 등과 같은 부가제이다, 좌약 제제용으로 유용한 염기의 예는 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 리놀린, 지방산 트리글리세라이드, 위텝솔(상품명, Dynamite Novel Co., Ltd.)등과 같은 유성염기이다. 액체 제제는 통상의 부가제를 사용하는 통상의 방법에 의해 제조 가능한 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 서럽, 엘릭시르 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 혼입되는 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 혼입량은 투약형태, 화합물의 용해성 및 화학적 특성, 투여경로, 투여방식 등에 따라 달라진다. 바람직하게는, 혼입량은 경구성 제제일 경우에는 약 10∼약 15w/w%이고, 비경구성 제제인 주사제의 경우에는 약 0.1∼약 1w/w%이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 용량은 환자의 증상, 연령 및 성별등을 참작하여 각각의 경우에 알맞게 결정된다. 통상적으로, 경구투여시 용량은 성인인 경우에 하루에 2∼4번 나누어 약 100∼약 800mg을 투여하고, 정맥내 투여에 의한 주사제인 경우에 성인에게 하루에 한번 2ml(약 1∼약 10mg)의 용량을 투여하는데 필요에 따라서는 주사제를 생리 식염수 또는 글루코오즈 주사액으로 희석할 수 있으며 최소한 5분에 걸쳐 서서히 투여할 수 있다. 직장에 삽입시켜 투여하는 좌약인 경우에 용량은 약 1∼약 300mg인데 6-12시간 간격으로 하루에 1∼2번 투여한다.
하기에 제제예를 기재하였다. 하기의 제제예에서, 화합물 번호는 하기 기지될 실시예에서 사용되는 화합물 번호에 상응한다.
[제제예 1 : 타블렛]
화합물 1, 락토오즈, 콘 스타치 및 가수분해된 스타치를 혼합하고, 물을 가해서 입자화시켜 활성 페이스트를 제조한다. 45℃에서 밤새 건조시킨 후, 입지를 시이브한다. 여기에서 칼슘 스테아레이트를 가하고, 정제기를 사용하여 직경 10mm의 타블렛 360mg을 제조한다.
[제제예2 : 캡슐]
화합물 4, 락토오즈 및 콘 스타치를 혼합 및 분쇄한다, 활석을 가한후, 혼합물을 단단한 젤라틴 캡슐에 충전한다.
[제제예 3 : 주사제]
화합물 40(50g)과 글루코오즈 400g에 주사용 증류수를 교반하면서 가하여 전체 부피가 10리터가 되도록 한다. 혼합물을 여과시켜 멸균하고, 2ml의 무색 앰푸울에 충전한 다음, 앰푸울을 질소가스로 탈기하여 밀봉함으로써 앰푸울 1개당 부피가 각각 10ml인 주사체를 제조한다.
[실시예 ]
하기에 본 발명의 실시예를 기재하였다.
[실시예 1]
5'-O-3차-부틸디메틸실릴-5-풀루오로우리딘(화합물번호 1)의 제조
5-플루오로우리딘 1.50g 정량(5.72 밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 5㎖에 용해시킨다. 이 용액에 이미다졸 520mg(7.64 밀리몰)과 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 633mg(4.20 밀리몰)을 가하고, 반응을 실온에서 15시간 동안 수행한다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 여기에 물 40ml을 가한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 40ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 물 50ml로 3회 세척하며, 염화나트륨포화수용액 50ml로 3회 세척한 다음, 무수황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발제거하고, 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그리피(클로로포름:메탄올=20:1)한다, 용출액을 농축시키고, 잔류물을 에테르로부터 재결정하여 표제화합물 1.3g을 백색 결정으로서 수득한다.
수율 : 60%
[실시예 2]
부틸디메틸실릴-5-플루오로우리딘(화합물 B) 및 5'-O-트리틸-2',3'-비스(O-3차-부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘(화합물 C)의 제조.
5'-O-트리틸-5-플루오로우리딘 5.0g 정량(9.99 밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 70ml에 용해시킨다. 이 용액에 이미다졸 1.35g(19.8 밀리몰)과 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.78g(11.8 밀리몰)을 가하고, 반응을 실온에서 12시간 동안 수행한다, 반응 혼합물을 빙냉하고, 에틸아세테이트 150ml로 추출한후, 물 30ml을 가한다. 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=100:1)하여 Rf 값이 0.65(클로로포름:메탄올=50:1)인 화합물 C1.3g(수율 17.8%), Rf 값이 0.50(클로로포름:메탄올=50:1)인 화합물 B 0.09%(수율14.6%) 및 Rf 값이 0.40(클로로포름:메탄올=50:1)인 화합물 A 0.75g(수율12.2%)를 수득한다.
(b)2'-O-3차-부틸디메틸실릴-5-풀루오로우리딘(화합물2), 3'-O-3차 부틸디메틸실릴-5-플루오로우리딘(화합물 3) 및 2',3'-비스(O-3차-부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘(화합물 4)의 제조.
상기에서 수득된 5'-O-트리틸-2'-O-3차-부틸디메틸실릴-5-플루오로우리딘 (화합물 A) 1.2g(1.64 밀리몰)에 80%의 아세트산수용액 5ml을 가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간동안 교반한다, 반응 후, 반응혼합을을 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그리피(클로로포름:메탄올=20:1)한다. 용출액을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에테르로부터 재결정하여 0.40g의 화합물 2를 백색 결정으로서 수득한다. 수율 : 64.9%
상기의 절차에 따라서 5'-O-트리틸-3'-O-3차 -부틸디메틸실릴-5-플루오로우리딘(화합물 B) 0.80g(1.09 밀리몰)을 사용하여 0.35g의 화합물 3을 백색 결정으로서 제조한다.수율 : 85.3%. 이와 유사하게 5'-O-트리틸-2', 3'-비스(O-3차-부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘(화합물 C)1.1g(1.50 밀리몰)으로부터 0.65g의 화합물 4를 백색결정으로서 제조한다. 수율 : 83.3%
[실시예 3]
2',3',5'-트리(O-3차-부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘(화합물 5), 2', 5'-비스(O-3차 부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘(화합물 6) 및 3', 5'-비스(O-3차-부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘(화합물 7)의 제조.
5-플루오로우리딘 2g 정량(7.63 밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨다. 이 용액에 이미다졸 1.24g(18.3 밀리몰)과 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.98g(19.1 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 빙냉하고, 여기에 물 60ml을 가한다, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 300ml로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화수용액 50ml로 3회 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발제거하고, 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그리피(벤젠:에테르=17:1)하여 Rf 값이 0.40(벤젠:에테르=17:1)인 0.97g의 화합물 5(수율 21%), Rf 값이 0.30(벤젠:에테르=17:1)인 0.99g의 화합물 7(수율26.4%) 및 Rf 값이 0.12(벤젠:에테르=17:1)인 0.1g의 화합물 6(수율2.7%)을 수득한다.
이와 유사하게, 하기 표 1에 나타낸 화합물 8 내지 34를 제조한다.
표 1과 표 2는 화합물 1 내지 34와 본 발명의 중간체인 화합물 A 내지 C의1H-NMR(용매 DMSO, 내부 표준 TMS)의 δ값(ppm)과 융점(℃)을 각각 나타낸다.
하기에서,1H-NMR 스펙트럼 데이타의 커플링 상수값 J는 Hz로 표시하였다.
[표 1]
[표 2]
[실시예 4]
5'-0-3차-부틸디메틸실릴-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(화합물 35)의 제조
5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘 1.0g정량(3.6밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 3ml에 용해시킨다. 이 용액에 이미다졸 0.49g(7.2밀리몰)과 3차-부틸디메틸실릴클로라이드 0.64g(4.3밀리몰)을 가하고, 반응을 실온에서 10시간 동안 수행한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피용 용리액으로서 클로로포름/메탄올(30:1)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응 혼합물을 처리하여 융점이 199-200℃인 표제화합물 0.6g을 백색 결정으로서 수득한다. 수율 : 41%
1H-NMR(내부표준 TMS, 용매 d(-DMSO,δ값, ppm), 11.9(1H,b,N-3H), 8.1(1H,s,6-H), 6.03(1H, t,J=6.8,1'-H), 5.28(1H,b,-OH), 4.00∼4.28(1H,b,3'-H), 3.84∼4.00(1H,m,s,4'-H), 3.68∼3.84(2H,m,5'-CH2), 2.00∼2.32(2H,m,2'-CH2), 0.85(9H,s,t-Bu), 0.05(6H,s,-Si(CH3)2)
[실시예 5]
3',5'-비스(0-3차-부틸디메틸실릴)-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(화합물 36)ㅡ의 제조
5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘 1.0g정량(3.6밀리몰)을 N, N-디메틸포름 아미드 5ml에 용해시킨다. 이 용액에 이미다졸 1/02g(15밀리몰)과 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.14g(7.60밀리몰)을 가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 수행한다. 반응혼합물을 실시예 4에서와 동일한 방법으로 처리하여 융점이 93∼94℃인 표제화합물 1.68g을 백색 결정으로서 수득한다. 수율 : 88.5%
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 d6-DMSO,δ값, ppm)
11.9(1H,b,N-3H), 8.1(1H,s,6-H), 6.03(1H, t,J=6.8,1'-H), 4.20∼4.44(1H,b,3'-H), 3.80∼4.00(1H,b,4'-H), 3.60∼3.80(2H,b,5'-CH2), 2.04∼2.36(2H,m,2'-CH2), 0.87,0.86(18H,s,t-Bu),0.08, 0.05(12H,s,-Si(CH3)2)
[실시예 6]
5'-0-트리틸-3'-0-3차-부틸디메틸실릴-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(화합물 D)와 3'-0-3차-부틸디메틸실릴-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(화합물 37)의제조.
5'-0-트리틸-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘 3.2g정량(5.9밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨다. 이 용액에 이미다졸 0.82g(12밀리몰)과 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.26g(8.3밀리몰)을 가하고, 반응을 실온에서 10시간동안 수행한다. 반응 생성물을 실시예 4에서와 동일한 방법으로 정제하여 화합물 D 3.0g을 비정질형태로 수득한다. 수율 : 94%
1H-NMR(내부표준 TMS, 용매 d6-DMSO, δ값, ppm)
11.9(1H,b,N-3H), 8.16(1H,s,6-H), 7.36(15H,m,Ph), 6.07(1H,t,J=7.01, 1'-H), 4.20∼4.48(1H,m,3'-H),3.80∼4.04(1H,m,4'-H),3.00∼3.40(2H,m,5'-CH2),2.08∼2.44(2H,m,2'-CH2), 0.80(9H,s,t-Bu), 0.03-0.06(6H,s,-Si(CH3)2).
80%의 아세트산 수용액 5ml을 상기에서 수득된 5'-0-트리틸-3'-0-3차-부틸디메틸실릴-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘 2.0g(5.38밀리몰)에 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 염화나트륨 포화수용액-에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 실시예 4에서와 동일한 방법으로 정제하여 0.32g의 화합물 38을 비정질 형태로 수득한다. 수율 : 16%
1H-NMR(내부표준 TMS, 용매 d6-DMSO,δ값, ppm)
11.8(1H,b,N-3H), 8.67(1H,s,6-H), 6.05(1H,t,J=6.1,1'-H), 5.26(1H,b,-OH), 4.24∼4.52(1H,b,3'-H), 3.72∼3.88(1H,m,4'-H), 3.40∼3.72(2H,m,5'-CH2), 2.00∼2.40(2H,m,2'-CH2), 0.87(9H,s,t-Bu), 0.08(6H,s,-Si(CH3)2).
[실시예 7]
화합물 38을 상기에서와 동일한 방법으로 제조한다.
5'-0-트리이소프로필실릴-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(화합물 38).
융점 171∼171.5℃
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 d6-DMSO, δ값, ppm)
11.9(1H,b,N-3H), 8.16(1H,s,6-H), 6.02(1H,t,J=6.8,1'-H), 5.32(1H,d,J=4.4,-OH), 4.08∼4.32(1H,b,3'-H), 3.64∼4.00(3H,m,4'-H,5'-CH2),2.08∼2.32(2H,m,2'-CH2),0.60∼1.32(21H,m,-Si(iso-Pr)3).
[실시예 8]
5'-0-3차-부틸디메틸실릴-2'-3'-비스(0-디메틸글리실)-5-플루오로우리딘(화합물 39)의 제조.
염화메틸렌에 용해된 2.5g(6.65밀리몰)의 화합물 1을 함유하는 용액 60ml에 디메틸글리신 2.0g(19.9밀리몰), N, N-디메틸아미노피리딘 5.3g(43.9밀리몰) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄토실레이트 6g(20밀리몰)을 가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다, 반응후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기층을 냉각된 0.1%의 묽은 염산으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 유기층을 증발제거하여 3g의 화합물 39를 비정질 형태로 수득한다. 수율 : 82.6%
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 d6-DMSO,δ값,ppm)
0.12(6H,s), 0.90(9H,s), 2.21(6H,s), 2.26(6H,s), 3.17∼3.41(4H,m) 3.87(2H,m), 4.24(1H,m), 5.37(2H,m), 5.99(1H,m), 7.98(1H,d,J=6.8), 11.96(1H,br).
[실시예 9]
5'-0-3차-부틸디메틸실릴-2', 3'-비스(0-디메틸글리실)-5-플루오로우리딘 말레이트(화합물 40) 및 토실레이트(화합물 41)제조.
에테르에 용해된 560mg(1.0밀리몰)의 화합물 39를 함유하는 용액 20ml에 에테르에 용해된 L-말산 287mg(2.14밀리몰)을 함유하는 용액 10ml을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 800mg의 화합물 40을 수득한다(수율 98%). 이와 유사하게, 에테르에 용해된 p-톨루엔술폰산 96mg(0.7밀리몰)을 함유하는 용액 10ml을 에테르에 용해된 200mg(0.36밀리몰)의 화합물 39를 함유하는 용액 10ml에 가한다. 이어서 혼합물을 30분간 빙냉하에 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 245mg의 화합물 41을 수득한다. 수율 : 95%
화합물 40융점 95∼97℃
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 d6-DMSO,δ값,ppm)
0.12(6H,s), 0.09(9H,S), 2.26(6H,s), 2.32(6H,s), 2.40∼2.60(4H,m), 3.20∼3.52(4H,m), 3.88(2H,m), 4.08∼4.32(3H,m), 5,41(2H,m), 6.00∼7.60(6H,br), 7.98(1H,d,J=6.9), 11.90(1H,br).
화합물 41 비정질
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 d6-DMSO,δ값,ppm)
0.18(6H,s), 0.96(9H,s), 2.33(6H,s), 2.88(6H,s), 2.93(6H,s), 3.90∼4.41(7H,m), 5.51(2H, m), 6.19(1H,m), 7.11∼7.21(4H,m), 7.50∼7.58(4H,m), 7.99(1H,d,J=6.6), 10,04(2H,br), 12.07(1H,br).
[실시예 10]
5'-0-(2,3-디메틸-2-부틸) 디메틸실릴-2', 3'-비스(0-디메틸글리실)-5-플루오로우리딘(화합물 42)의 제조.
염화메틸렌에 용해된 1g(2.47밀리몰)의 화합물 14를 함유하는 용액 20ml에 디메틸글리신 763mg(7.41밀리몰), N, N-디메틸아미노피리딘 1.99g(16.32밀리몰) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 토실레이트 2.23g(7.43 밀리몰)을 가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응후, 반응혼합물을 에틸아세테이트와 물로 추출한다. 유기층을 냉각된 0.1%의 묽은 염산으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 유기층을 증발 제거하여 1.24g의 화합물 42를 비정질 형태로 수득한다. 수율 : 88%
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 d6-DMSO,δ값,ppm)
화합물 42 비정질
0.15(6H,s), 0.85(6H,s), 0.86(6H,d,J=6.4), 1.40∼1.80(1H,m), 2.21(6H,s), 2.26(6H,s), 3.08∼3.72(4H,m), 3.86(2H,m), 4.21(1H,m), 5.36(2H,m), 5.99(1H,m), 7.94(1H,d,J=6.6), 11.98(1H,br).
[실시예 11]
5'-0-(2,3-디메틸-2-부틸)디메틸실릴-2',3'-비스(0-디메틸글리실)-5-플루오로우리딘 말레이트 (화합물 43)의 제조.
에테르에 용해된 0.5g(0.87밀리몰)의 화합물 43를 함유하는 용액 20ml에 에테르에 용해된 L-말산 233mg(1.74 밀리몰)을 함유하는 용액 5ml을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 687mg의 화합물 43을 수득한다. 수율 : 93.7%
화합물 43 비정질
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 d6-DMSO,δ값,ppm)
0.15(6H,s), 0.85(6H,s), 0.86(6H,s), 1.40∼1.80(1H,m), 2.25(6H,s), 2.31(6H,s), 2.40∼2.60(4H,m), 3.20∼3.72(4H,m), 3.87(2H,m), 4.04∼4.32(3H,m), 5.36(2H,m), 5.98(1H,m), 5.60∼7.40(7H,br), 7.96(1H,d,J=6.8)
[실시예 12]
5'-0-3차-부틸디메틸실릴-2', 3'-비스(0-2-카르복시에틸카르보닐)-5-플루오로우리딘(화합물 44)의 제조.
염화메틸렌에 용해된 2.0g(5.44밀리몰)의 화합물 1을 함유하는 용액 40ml에 숙신산 무수물 2.18g(21.76밀리몰)과 N, N-디메틸아미노피리딘 5.32g(43.5 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 추출한 후, 10%의 시트르산 수용액과 500ml의 에테르를 가한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 유기층을 증발시킨후, 잔류물을 n-펜탄으로부터 재결정하여 흡습성을 갖는 2.5g의 화합물 44를 수득한다. 수율 : 76.6%
화합물 44
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 d6-DMSO,δ값, ppm)
0.11(6H,s), 0.90(9H,s), 3.33∼3.49(8H,m), 3.86(2H,m), 4.18(1H,m), 5.28∼5.32(2H,m), 6.02(1H,m), 7.97(1H,d,J=6.8), 12.00∼12.32(3H,br).
[실시예 13]
5'-0-3차-부틸디메틸실릴-2',3'-비스(0-2-카르복시에틸카르보닐)-5-플루오로우리딘 디칼륨염(화합물 45)의 제조.
에틸아세테이트에 용해된 2.4g(4.17 밀리몰)의 화합물 44를 함유하는 용액 100ml에 칼륨2-에틸헥사노에이트 3.2g(17.38 밀리몰)을 가하고, 실온에서 14시간동안 교반한다. 침전된 결정을 MCI겔(50g, H2O→H2O:CH2CN=1:1, Mitsubishi Chemical Industries Limited(일본)의 제품)으로 여과 및 정제한다. 용출된 분획을 동결 건조시켜 560mg의 화합물 45를 수득한다. 수율 : 20.6%
화합물 45 융점 195∼197℃
1H-NMR(내부표준 TMS, 용매 D2O,δ값,ppm)
0.18(6H,s). 0.94(9H,s), 2.41∼2.70(8H,m), 3.98(2H,m), 4.40(1H,m), 5.43(2H,m), 6.17(1H,m), 7.95(1H,d,J=5.9).
[실시예 14]
5'-0-3차-부틸디메틸실릴-3'-0-디메틸글리실-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘(화합물 46)및 5'-0-3차-부틸디메틸실릴-3'-0-디메틸글리실-5-트리플루오로메틸-2'-데옥시우리딘 말레이트(화합물 47)의 제조
실시예 10 및 11에서와 동일한 방법으로 화합물 46과 47을 제조한다.
화합물 46 비정질
1H-NMR(내부표준 TMS, 용매 d6-DMSO, δ값, ppm)
0.10(6H,s), 0.89(9H,s), 2.00∼2.60(2H,m), 2.29(6H,s), 3.00∼3.76(3H,m), 3.76∼4.00(2H,m), 4.20(1H,m), 5.21(1H,m), 6.07(1H,t,J=2.9), 8.17(1H,s).
화합물 47 비정질
1H-NMR(내부표준 TMS, 용매 d6-DMSO, δ값, ppm)
0.06(6H,s), 0.86(9H,s), 2.20∼2.60(4H,m), 2.34(6H,s), 3.37(2H,s), 3.68∼3.88(2H,m), 4.00∼4.2892H,m), 4.32∼5.08(4H,b), 5.21(1H.m), 6.11(1H,t,J=3.7), 8.14(1H,d,J=0.9).
[실시예 15]
2',3',5'-트리(0-3차-부틸디메틸실릴)-5-트리플루오로메틸우리딘(화합물 48)의 제조.
N, N-디메틸포름아미드에 용해된 5-트리플루오로메틸우리딘 596mg(2.1밀리몰)을 함유하는 용액 6ml에 이미다졸 1.14g(16.7 밀리몰)과 3차-부틸디메틸클로로실란 1.27g(8.4 밀리몰)을 차례로 가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응후, 반응 혼합물을 우울하고, 물 30ml과 에틸아세테이트(30ml×3)을 가한다. 추출액을 물(20ml×3)과 염화나트륨 포화 수용액(20ml×1)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발제거하고, 이렇게 수득된 잔류물을 3% 메탄올/클로로포름으로 용출함으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그리피하여 1.28g의 화합물 48을 수득한다. 수율 : 93%
화합물 48 비정질
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 CDCL3,δ값,ppm)
0.05, 0.09, 0.13, 0.16, 0.17(18H, 각각 s), 0.93, 0.97, 1.00(27H, 각각 s), 3.73∼3.93(2H,m), 4.08∼4.23(3H,m), 6.12(1H,d,J=5.7), 8.20(1H,d,J=1.1), 8.83(1H,br).
[실시예 16]
2',3',5'-트리(0-3차-부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘(화합물 49)의 제조.
화합물 49를 실시예 15에서와 동일한 방법으로 제조한다.
화합물 49 비정질
1H-NMR(내부표준 TMS,용매 CDCL3,δ값,ppm)
0.04,0.05(12H,각각s), 0.88,0.89(18H, 각각 s), 2.33(3H,s), 2.89(6H,s), 3.30∼3.64(2H,m), 4.05∼4.38(5H,m), 5.76(1H,m), 7.16(2H,m), 7.57(2H,m), 8.02(1H,d,J=7.04), 10.02(1H,br), 11.94(1H,m).
약리 시험
생쥐에 이식가능한 종양 세포인 사르코마 180(Sarcoma 180; 5×106cell)을 ICR/JCL종(체중;27∼30g)의 숫컷 생쥐의 등에 피하 이식한다. 0.1％의 트윈 80(Tween 80)을 함유하는 생리 식염수 용액중의 시험 화합물의 용액 또는 현탁액을 0.1ml/10g 생쥐 체중의 용량으로 생쥐(각군마다 7마리)에게 3회(이식후 1일, 5일 및 9일째에)복강내 투여한다.
시험 화합물을 함유하지 않은 동일한 타입의 생리 식염수 용액을 상기에서와 동일한 방법으로 대조군에 투여한다.
이식후 12일째에, 종양의 무게를 측정하여 시험 화합물을 투여한 군에서 각각의 용량에서의 종양의 평균중량을 산출하고, 이것을 대조군에서의 상응하는 중량과 비교하여 각각의 용량에서의 종양 생장 억제율을 측정한다.
표 Ⅲ에 결과를 나타내었다.
[표 3]
표 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 FUR과 F3TdR에 비하여 보다 높은 항종양 활성과 낮은 독성을 갖는다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 5-치환 우리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    [상기식중, X는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R1및 R2는 각각 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5, 및 R6는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼10의 알킬기, 일반식-(CH2)nPh (여기서, n은 0∼2이고, Ph는 페닐기이다)로 표시되는 기 또는 일반식 -OSi-(R7)(R8)(OH) (여기서,R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알칼기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기, 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환 가능한 아미노아실옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기이며, R3는 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기, 수소원자, 히드록실기, 이미노기가 저급 알킬기로 임의 치환 가능한 아미노아실옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기인데, 단, R1, R2및 R3중 적어도 1종은 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이어야 하고, X가 불소원자인 경우에 R3는 수소가 아니다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)의 5-치환-5'-트리틸우리딘 유도체.
    [상기식중, X는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R2'는 히드록실기 또는 일반기-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼10의 알킬기, 일반식-(CH2)nPh(여기서, n은 0∼2이고, Ph는 페닐기이다)로 표시되는 기 또는 일반식-OSi-(R7)(R8)(OH) 여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이며, R3'는 수소원자, 히드록실기 또는 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기인데, 단, R2' 및 R3'중 적어도 1종은 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이어야 하고, X가 불소원자인 경우에 R3'는 수소원자가 아니다.
  3. 제1항에 있어서, X가 불소원자인 5-치환 우리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, X는 불소원자이고, R1, R2및 R3중 1 또는 2개는 -OSi-(R4')(R5')(R6')(식중, R4', R5' 및 R6'는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼8의 알킬기, 벤질기, 2-페닐에틸기 또는 일반식-OSi-(R7)(R8)(OH)(여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이며, R1, R2및 R3중 나머지 1 또는 2개는 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 입의 치환된 아미노알킬카르보닐옥시기 또는 카르복실알킬 카르보닐옥시기인 5-치환 우리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, X는 트리플루오로메틸기이고, R3는 수소원자이며, R1및 R2중 하나는 기-OSi-(R4')(R5')(R6')(식중, R4',R5' 및 R6'는 동일 또는 상이하며, 탄소수 1∼8의 알킬기, 벤질기, 2-페닐에틸기 또는 기-OSi-(R7)(R8)(OH)(여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)이다)이고, R1및 R2중 다른 1개는 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노알킬카르보닐옥시기 또는 카르복시알킬카르보닐옥시기이거나, R1및 R2가 모두기 -OSi-(R5')(R|5')(R6')(식중, R4',R5' 및 R6'는 상기 정의된 바와 같다)인 5-치환 우리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, X는 불소원자이고, R1, R2및 R3중 1 또는 2개는 3차-부틸디메틸실릴옥시기, 디메틸옥틸실릴옥시기 또는 벤질디메틸실릴옥시기이며, R1, R2및 R3중 나머지 1 또는 2개는 히드록실기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 글리실 옥시기 또는 카르복시에틸카르보닐옥시기인 5-치환 우리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, X는 트리플루오로메틸기이고, R3는 수소원자이며, R1및 R2중 1개는 3차-부틸디메틸실릴옥시기 또는 벤질디메틸실릴옥시기이고, R1및 R2중 나머지 1개는 히드록식기, 아미노기가 저급알킬기로 임의 치환된 글리실옥시기 또는 카르복실에틸카르보닐옥시기이거나, 또는 R1및 R2가 모두 3차-부틸디메틸실릴옥시기 또는 벤질디메틸실릴옥시기인 5-치환 우리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 5'-0-3차-부틸디메틸실릴-5-플루오로우리딘, 2', 3'-비스(0-3차-부틸디메틸실릴)-5-플루오로우리딘, 5'-0-디메틸옥틸실릴-5플루오로우리딘, 5'-0-벤질디메틸실릴-5-플루오로우리딘, 5'-0-3차-부틸디메틸실릴-2', 3'-비스(0-디메틸글리실)-5-플루오로우리딘, 5'-0-3차-부틸디메틸실릴-2'-데옥시-5-트리플루오로메틸우리딘 및 5'-0-3차-부틸디메틸실릴-2', 3'-비스(0-2-카르복시에틸카르보닐)-5-플루오로우리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  9. 하기 알반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 할로게노실릴 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ')의 5-치환 우리딘유도체의 제조방법.
    [상기 식중, X는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이며, R10및 R11은 히드록실기 또는 일반식 -OSi(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼10의 알킬기, 일반식-(CH2)nPh(여기서, n은 0∼2이고, Ph는 페닐기이다)로 표시되는 기 또는 일반식-OSi-(R7)(R8)(OH)(여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이고, R12는 수소원자, 히드록실기 또는 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5, 및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이며, R10, R11및 R12중 적어도 1종은 일반식-OSi-(R|4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기인데, 단, X가 불소원자인 경우에R12는 수소원자가 아니며, R9는 수소원자 또는 히드록실기인데, 단, X가 불소원자인 경우에 R9는 수소원자가 아니며, X1은 할로겐 원자이다].
  10. 하기 일반식(Ⅱ')의 화합물을 산성 촉매의 존재하에 트리틸 제거 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅱ＂)의 5-치환 우리딘 유도체의 제조방법.
    [상기 식중, X는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R13은 히드록실기 또는 일반식-OSi-(K4)(R5)(R6)(식중, R4R5및 R6는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼10의 알킬기, 일반식-(CH2)nPh9 (여기서, n은 0∼2이고, Ph는 페닐기이다)로 표시되는 기 또는 일반식-OSi-(R7)(R8)(OH) (여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기이며, R14는 수소원자, 히드록실기 또는 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이고, R13및 R14중 적어도 1개는 일반식-OSi(R4)(R5)(R|6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기인데, 단 X가 불소원자인 경우에 R14는 수소원자가 아니다].
  11. 하기 일반(Ⅶ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체, 또는 하기 일반식(Ⅸ)의 디카르복실산 무수물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물의 제조방법.
    [상기 식중, X는 불소원자 또는 트리플루오로 메틸기이며, R15및 R16은 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4,R5및 R6는 동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼10의 알킬기, 일반식-(CH2)nPh (여기서, n은 0∼2이고, Ph는 페닐기이다)로 표시되는 기 또는 일반식-OSi-(R7)(R8)(OH)(여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기, 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노아실옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기이고, R17은 일반식 OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4,R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기, 아미노기가 저급알킬기로 임의 치환된 아미노 아실옥시기, 카르복실알킬카르보닐옥시기 또는 수소원자이며, R15, R16및 R17중 적어도 1종은 일반식 OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4,R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이고, R15, R16및 R17중 적어도 1종은 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노 아실옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기인데, 단 X가 불소원자인 경우에 R17은 수소원자가 아니며, (R15' 및 R16'은 히드록식기 또는 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이고, R17'은 수소원자, 히드록실기 또는 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4,R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이며, R15', R16' R17'중 적어도 1종은 일반식-OSi(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기이고,R15',R16' 및 R17'중 적어도 1종은 히드록실기인데, 단, X가 불소원자인 경우에 R17'은 수소원자가 아니며, R18은 아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노 알킬기이고, R19는 알킬렌기 이다].
  12. 약학적으로 허용 가능한 부형제와 배합된 하기 일반식(Ⅰ)의 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 항종양 조성물.
    [상기식중, X는 불소원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R1및 R2는 각각 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4,R5및 R6는동일 또는 상이하며, 각각 탄소수 1∼10의 알킬기, 일반식-(CH2)nPh(여기서, n은 0∼2이고, Ph는 페닐기이다)로 표시되는 기 또는 일반식 -OSi-(R7)(R8)(OH) (여기서, R7및 R8은 동일 또는 상이하며, 각각 저급 알킬기이다)로 표시되는 기이다)로 표시되는 기, 히드록실기,아미노기가 저급 알킬기로 임의 치환 가능한 아미노 아실옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기이며, R3는 일반식 -OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기, 수소원자, 히드록실기, 이미노기가 저급 알킬기로 임의 치환 가능한 아미노 아실옥시기 또는 카르복실알킬카르보닐옥시기인데, 단 R1, R2및 R3중 적어도 1종은 일반식-OSi-(R4)(R5)(R6)(식중, R4, R5및 R6는 상기 정의된 바와 같다)로 표시되는 기어여야 하고, X가 불소원자일 경우에 R3는 수소가 아니다].
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889136A (en) * 1995-06-09 1999-03-30 The Regents Of The University Of Colorado Orthoester protecting groups in RNA synthesis
TW200637870A (en) * 2005-01-31 2006-11-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel pyrimidine nucleoside compound and salt thereof
ES2746105T3 (es) 2014-10-08 2020-03-04 Epigenetics Pharma Llc Profármacos de 5-aza-pirimidina sililada útiles para tratar el cáncer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0323441B1 (en) * 1984-10-30 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Fluorouracil derivatives
DE3585869D1 (de) * 1984-10-30 1992-05-21 Otsuka Pharma Co Ltd Zusammensetzung zur steigerung der antikrebsaktivitaet einer antikrebsverbindung.
JPS62153296A (ja) * 1985-12-26 1987-07-08 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ２′−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン誘導体
JPH05152183A (ja) * 1991-04-12 1993-06-18 Yamaha Corp 半導体装置の寸法測定方法
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