KR0174062B1 - 3-(7'-옥소-1'-아자-4'-옥사비시클로 [3,2,0] 헵트-3'-일) 프로피온산 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 3 - (7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) 프로피온산 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.

[식중, R₁은 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질기이고 ; R₂은 수소원자 또는 카르복실 보호기이며 ; R₃은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기를 나타낸다.]

Description

3 - (7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) 프로피온산 유도체

본 발명은 신규한 3 - (7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) 프로피온산 유도체 및 그의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 뛰어난 제암 작용을 가지며, 항종양제로서 유용하다.

스트렙토마이세스 크라브리겔스의 대사 산물로서 β - 락타마제 저해제크라브란산이 단리, 구조 결정된 이래 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 11, 852 (1977)], 다른 크라밤 (7 - 옥소 - 1 - 아자 - 4 - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵탄)계 항생물질을 단리 하고자 매우 다대한 탐색 노력이 경주되어 왔다. 한편에서는 크라밤 골격을 가진 β - 락탐계 화합물의 합성 연구도 수많이 실시되어 왔다 (서독 공개 특허 제2702091호, 유럽 공개 특허 제57664호, 서독 공개 특허 제2725690호, 영국 공개 특허 제1585661호 [J. Chem Soc. Parkin Trans. I, 2222 (1980)], [J. Antibiotics, 26, 217 (1983)], [J. Org. Chem., 50, 3457 (1985)], [J. Antibiotics, 29, 510 (1986)], [ibid, 29, 516 (1986)], [Chem. Pharm. Bull., 39, 2813 (1991)] 등을 참조).

그러나, 대부분의 경우는 그의 강한 항균, 항진균 활성이나, β - 락타마제 저해 활성이 주목되었을뿐이었다.

본 발명자들은 스트렙토 마이세스속이 생산하는 G0069A [일본국 특개소 61-212587 호 공보], G0069C [특개소 61-268685 호 공보] 및 T1718 [서독 공개 특허 제3427651호]의 살세포 활성에 착안하여 검토를 하였으나, 이들 화합물은 미생물의 대사산물로서 얻어지고, 스케일 - 업시에 큰 곤란을 수반하는 일이 많은 것이 판명되었다. 예컨대 G0069A의 경우, 뛰어난 배양 기술과 최적의 분리 기술을 가지고 하여도 10L의 배양액으로부터 경우 20mg만 단리할 수 있는데 지나지 않고, 게다가, G0069A는 화학적으로 매우 불안정하며, 분리 조작은 복잡하고 또한 암소, 저온하에서의 처리등 특수한 분리 기술을 요한다. 또, 발효 생산에 의한 단리의 곤란함 외에, 화학 합성에 의한 접근도 매우 많은 공정이 필요하며, 디펩티드 측쇄를 포함하여 5개의 부제 중심을 갖는등 극히 곤란하다.

본 발명의 목적은 G0069A 등의 화합물 보다도 간단히 합성할 수 있고 화학적으로 안정하며 또한 저독성이며, 강한 항종양 활성을 갖는 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명자는 상기한 문제점을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, G0069A보다도 간단히 합성할 수 있고, 화학적으로 안정하며, 또한 저독성이며 강한 항종양 활성을 갖는 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)

(식중, R₁은 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질기를, R₂는 수소원자 또는 카르복실 보호기를, R₃은 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기를 나타낸다)로 표시되는 3 - (7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) 프로피온산 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.

상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명이 화합물은, 제암 작용을 가지며, 항 종양제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은, 종래의 유사 화합물에 비하여 간단히 합성할 수 있고, 화학적으로 안정하며 또한 저독성이며 강한 항종양 활성을 갖는다는 특징을 갖고 있다.

상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 화합물은, 광학 활성 탄소를 4개 갖고 있으며, 고광학 이성체가 존재하지만, 본 발명은 이러한 광학 이성체 까지도 모두 포함하는 것이다. 이중 바람직한 것은 [3'R, 5'S]체 또는 [3'R, 5'R]체의 광학 활성체이며, 특히 [3'R, 5'S] 체가 바람직하다.

상기 일반식(Ⅰ)중 R₁, R₂및 R₃으로 정의되는 각 기는 구체적으로는 각각 다음과 같다.

R₁로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤질기에 있어서의 치환기로서는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t - 부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오르 메틸기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상이며, 1∼3개의 할로겐 원자를 갖고 있어도 좋은 저급알킬기, 메록시, 에록시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부록시, t - 부록시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 저급 알콕시기, 이 저급 알콕시기가 치환한 저급 알콕시 카르보닐기, 불소, 염소, 브롬 요오드 등의 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등을 예시할 수 있다.

R₂로 표시되는 카르복실 보호기로서는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t - 부틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상이며, 1∼3개의 할로겐 원자를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기, 벤질, 벤즈히드릴, 트리페닐메틸, o - 메록시벤질, p - 메록시벤질, p - 니트로벤질기 등의 치환 또는 비치환 아르알킬기, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 피바로일옥시에틸, 벤조일옥시메틸, 벤조일옥시에틸, 벤질카르보닐옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸기 등의 아실옥시 알킬기, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시 메틸기 등의 알콕시 알킬기, 테트라히드로 피라닐기, 디베틸아미노에틸기, 디메틸트리클로로실릴기, 트리클로로실릴기 등을 예시할 수 있다.

R₃으로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기에 있어서의 치환기로서는 접촉 환원등으로 용이하게 제거할 수 있는 기이면 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 벤질, 벤질옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있고, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기로서는 예컨대 아미노, N - 벤질옥시카르보닐아미노, N,N - 디벤질아미노, N,N - 디벤질옥시카르보닐아미노, N - 벤질 - N - 벤질옥시카르보닐아미노기 등을 예시할 수 있다.

상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 염으로서는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기성 화합물을 작용시킨 산 부가염 및/ 또는 염기염을 들수가 있다. 이와같은 산 부가염으로서는, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬화 수소산 등의 무기산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, p - 롤루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염을 들수가 있다. 염기염으로서는 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리토류 금속과의 염, 암모니아, 메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피리딘 등의 아민류 등과의 유기염을 들 수가 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ)에 있어서 R₁은 벤질기, R₂가 수소원자 또는 벤즈히드릴기, R₃이 벤질기 또는 벤질옥시 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기인 화합물이다. 또, 특히 바람직한 화합물은 R₁이 벤질기, R₂가 수소원자, R₃이 아미노기인 화합물이다.

바람직한 구체적 화합물로서는, 디페닐메틸 3 - [(3'R, 5'S) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피오네이트, 디페닐메틸 3 - [(3'R, 5'S) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피오네이트, 3-[(3'R, 5'S)-7-옥소-1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피온산, 3 - [(3'R, 5'R) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) - 2(S) - 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피온산 등을 들 수 있다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 3 - (7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) 프로피온산은 예컨대 다음의 방법으로 제조할 수가 있다.

일반식

(식중, R₁, R₂및 R₃은 상기와 같다. R₅는 할로겐 원자를 나타낸다.)로 표시되는 화합물에 염기성 화합물을 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 제조방법.

본 발명의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 3 - (7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) 프로피온산 유도체는 상기 제조방법을 포함하여 여러 가지의 화합물을 원료로 하여, 예컨대 하기 반응 공정식에 의해 제조할 수가 있다.

(식중, R₄는 술포닐 잔기를, R₅는 할로겐 원자를, Bz1은 벤질기를, Bh는 벤즈히드릴기를, Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.)

R₄로 표시되는 술포닐 잔기로서는 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐 등의 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 저급 알칸술포닐, p - 클로로벤젠술포닐, p - 롤루엔술포닐 등의 치환 되어 있어도 좋은 벤젠술포닐기 등을 들 수 있다.

상기 반응 공정식에 있어서의 각 공정은 보다 상세하기는 이하와 같이하여 실시된다.

[공정 1]

공지 화합물(1) (Bull. Chem. Soc, Jap., 40, 2150(1967)) 과 할로겐을 무용매로 혹은 적당한 용매중, 염기성 화합물의 존재하에 반응시킴으로써, (2)로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면, 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화수소류, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 예시할 수 있고, 이것들은 단독으로 또는 2종 이상 혼입하여 사용하여도 좋다.

염기성 화합물로서는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 등의 제3급 아민류 등의 유기 염기성 화합물 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염 등의 무기 염기성 화합물을 예시할 수 있다.

할로겐으로서는 염소, 브롬, 요오드 등을 예시할 수 있고, 바람직하기는 브롬이다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은 화합물(1) 1몰에 대하여, 할로겐을 1∼3 몰 당량, 염기성 화합물을 1∼10몰 당량, 바람직하게는 1∼5 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하게는 0℃∼ 50℃이며, 반응 시간은 1∼72시간, 바람직하기는 1∼40시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 얻어지는 화합물(2)는 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 2]

공정 1에서 얻어진 화합물(2)을 적당한 용매중, 알칼리와 반응시켜서, 반응액을 중화후 단리하는일 없이 디페닐디아조메탄과 반응시킴으로써, (3)으로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화 수소류, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 예시할 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

알칼리로서는 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수한화물을 예시할 수 있고, 물 또는 메탄올 등의 알콜류 용액으로서 사용하는 것이 좋다.

중화 반응 시약으로서는, 예컨대 염산, 황산 등의 무기 광산 또는 Dowex 50W, Dowex CCR-2 등의 산성형 양이온 교환 수지 등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은, 알칼리와의 반응에 있어서는 화합물(2) 1몰에 대하여, 알칼리를 0.1∼2 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하기는 실온∼80℃이며, 반응 시간은 0.1∼10시간, 바람직하기는 0.5∼5시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

디페닐 디아조메탄과의 반응에 있어서는 화합물(2)의 알칼리 반응물 1몰에 대하여, 디페닐 디아조메탄올 1∼2 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼50℃, 바람직하기는 0℃∼실온이며, 반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하기는 1∼15시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 수득 되는 화합물(3)은 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 3]

공정 2에서 수득된 화합물(3)을 적당한 용매중, 촉매의 존재하에 아세톤 또는 2,2 - 디메톡시 프로판과 반응시킴으로써, (4)로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류 등을 예시할 수 있고, 특히 바람직하기는 아세톤이다. 또 용매는 건조처리를 한 것이 바람직하다.

촉매로서는 예컨대 염화 수소 등의 할로겐화 수소류, p - 롤루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기 술폰산류, 아세트산, 옥살산 등의 카르복실산류, 염화 제2철, 염화 알루미늄, 염화 아연 등의 루이스산, 황산 제2구리, 염화 제2구리 등의 알칼리 토류 금속 등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율을 화합물(3) 1몰에 대하여, 아세톤 또는 2,2 - 디메톡시프로판을 1∼20 몰 당량, 촉매를 0.01∼10 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하기는 0℃∼50℃이며, 반응 시간은 0.5∼72 시간, 바람직하기는 1∼48 시간에서 반응은 유리하게 진행된다.

본 반응에 의해 수득되는 화합물(4)은 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 4]

공정 3에서 수득된 화합물(4)을 적당한 용매중, 염기성 화합물의 존재하에 술폰산 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 일반식(5)으로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등의 예시될 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

염기성 화합물로서는, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 등의 제3급 아민류, 피페리딘 등의 제2급 아민류 등의 유기 염기성 화합물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 등의 무기 염기성 화합물을 예시할 수 있다.

술폰산 반응성 유도체로서는 예컨대 염화 메탄 술포닐, 무수 메탄 술폰산, 무수 트리플루오로메탄술폰산, 염화 p - 클로로벤젠술포닐, 염화 p - 톨루엔술포닐, 무수 p - 톨루엔술폰산 등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은 화합물(4) 1몰에 대하여, 술폰산 반응성 유도체를 1∼4 몰 당량, 염기성 화합물을 1∼20 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하기는 0℃∼ 실온이며, 반응 시간은 0.5∼8 시간, 바람직하기는 1∼5시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 얻어지는 일반식(5)으로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 5]

공정 4에서 수득된 일반식(5)으로 표시되는 화합룸을 적당한 용매중, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에 벤질아민을 반응시킴으로써 (6) 및 (7)로 표시되는 화합물이 제조된다.

옹매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아믿, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 예시할 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

염기성 화합물로서는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 등의 제3급 아민류, 피페리딘 등의 제2급 아민류 등의 유기 염기성 화합물, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 나트륨, 칼륨 등의 알킬리 금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속등이 무기 염기성 화합물을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은 일반식(5)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 벤질 아민을 1∼20 몰 당량, 염기성 화합물을 1∼10 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하기는 실온 정도이며, 반응시간은 1∼48 시간, 바람직하기는 1∼30 시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 얻어지는 화합물(6) 및 (7)은 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있으나, 화합물 (6) 및 (7)을 단리하여 다음 공정에 사용하는 것이 바람직하다.

[공정 6]

공정 5에서 수득된 화합물 (6)을 적당한 용매중 염기성 화합물의 존재하에 클로로포름산 벤질과 반응시킴으로써 (8)으로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화 수소류, 아세톤 등의 알킬케톤류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매등을 예시할 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

염기성 화합물로서는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 등의 제3급 유기 아민류, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨등의 알킬리 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은 화합물 (6) 1 몰에 대하여, 클로로포름산 벤질을 1∼10 몰 당량, 바람직하기는 1∼5몰 당량, 염기성 화합물을 1∼20 몰 당량, 바람직하기는 2∼15 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하기는 0℃∼40℃ 정도이며, 반응시간은 1∼48 시간, 바람직하기는 1∼24 시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 수득되는 화합물(8)은, 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 7]

공정 6에서 수득된 화합물(8)을 적당한 용매중, 산성 화합물과 반응시킴으로서 (9)으로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 예시할 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

산성 화합물로서는 예컨대 염화 수소, 브롬화수소 등의 할로겐화 수소류, 염산, 황산등의 무기산류, 아세트산, 옥살산 등의 카르복실산류, p - 롤루엔술폰산 등의 술폰산류 등의 유기산류, 염화아연, 염화 제2철, 염화붕소등의 루이스산류, Dewex 50W등의 산성형 양이온 교환 수지 등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은, 화합물(8) 1몰에 대하여, 산성 화합물을 0.1∼20몰 당량, 바람직하기는 1∼5몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하기는 실온∼ 100℃이며, 반응시간은 0.5∼24 시간, 바람직하기는 1∼12 시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 수득되는 화합물(9)은 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 8]

공정 7에서 수득된 화합물(9)을 적당한 용매중, 염기성 화합물의 존재하에 술폰산 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 일반식(10)으로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화 수소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류, 에틸 아세테이트등의 에스테르류, 아세트니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드등의 비양성자성 극성 용매 등을 예시할 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

염기성 화합물로서는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘등의 제3급 아민류, 피페린딘 등의 제2급 아민류 등의 유기 염기성 화합물, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 나트륨, 칼륨등의 알칼리 금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 등의 무기 염기성 화합물을 예시할 수 있다.

술폰산 반응성 유도체로서는 예컨대 염화 메탄 술포닐, 무수메탄술폰산, 무수트리플루오로메탄술폰산, 염화 p - 클로로벤젠술포닐, 염화 p - 롤루엔술포닐, 무수 p - 롤루엔술폰산등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은, 화합물(9) 1 몰에 대하여 술폰산 반응성 유도체를 1∼4 몰 당량, 염기성 화합물을 1∼20 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 -20℃∼ 용매의 비점 정도, 바람직하기는 -10∼ 실온이며, 반응 시간은 0.5∼24 시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 얻어지는 일반식(10)으로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 9]

공정 8에서 수득된 일반식(10)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 염기성 화합물 및 촉매의 존재하에 4 - 아세톡시 아제티딘 - 2 - 온과 반응시킴으로써 일반식(11)으로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠등의 탄화 수소류, 디에텔 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 예시할 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 또, 용매는 건조처리를 한 것이 바람직하다.

염기성 화합물로서는 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 등의 제3급 아민류, 피레리딘 등의 제2급 아민류 등의 유기 염기성 화합물, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 나트륨, 칼륨등의 알칼리 금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속 등의 무기 염기성 화합물을 예시할 수 있다.

촉매로서는 예컨대 아연 아세테이트, 팔라듐 아세테이트 등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은 일반식(10)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 염기성 화합물을 1∼10 몰 당량, 바람직하기는 1∼5몰 당량, 촉매를 0.01∼5몰 당량, 바람직하기는 0.1∼2 몰 당량, 4 - 아세톡시아제티딘 - 2 - 온을 1∼5 몰 당량, 바람직하기는 1∼3 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하기는 0℃∼ 50℃이며, 반응시간은 1∼48시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 수득되는 일반식(11)으로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 10]

공정 9에서 수득된 일반식(11)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 알칼리 금속 할로겐화물과 반응시킴으로써, 일반식(12)으로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠 등의 탄화 수소류, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소류, 아세톤 등의 알킬케톤류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매 등을 예시할 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

알칼리 금속 할로겐화물로서는 예컨대 브롬화 리튬, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은 일반식(11)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 알칼리 금속 할로겐화물을 1∼20 몰 당량, 바람직하기는 1∼20 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 실온∼ 용매의 비점정도가 바람직하고, 반응 시간은 1∼24 시간, 바람직하기는 1∼15 시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 얻어지는 일반식(12)으로 표시되는 화합물은 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할 수가 있다.

[공정 11]

공정 10에서 수득된 일반식(12)으로 표시되는 화합물을 적당한 용매중, 염기성 화합물과 반응시킴으로써 (13) 및 (14)로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 헥산, 벤젠등의 탄화 수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화 수소류, 아세톤 등의 알킬 케톤류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올등의 알콜류, 아세토니트릴, N,N - 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비양성자성 극성 용매들을 예시할 수 있고, 이것들을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

염기성 화합물로서는 트리에틸아민, 피리딘, 피레리딘, 1,8 - 디아자비시클로 [5,4,0] 운데크 - 7 - 엔등의 유기 염기성 화합물, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 수소 세슘 등의 알칼리 금속 탄산 수소류, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속등의 무기 염기성 화합물, 트리플루오로메탄술폰산 은, 2,2 0-디메틸 - 6,6,7,7,8,8,8 - 헵타플루오로 - 3,5 - 옥탄디온 등의 은 화합물, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t - 부톡시드 등의 알칼리 금속 알콜레이트류 등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은 일반식(12)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 염기성 화합물을 1∼10몰 당량, 바람직하기는 1∼5 몰 당량 사용하는 것이 좋다. 반응 온도는 통상 0℃∼ 용매의 비점정도, 바람직하기는 실온∼ 100℃이며, 반응 시간은 0.5∼50시간, 바람직하기는 1∼30 시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

본 반응에 의해 수득되는 화합물 (13) 및 (14)는 필요에 따라 단리하여 다음 공정에 사용할수가 있다.

[공정 12 및 공정 13]

공정 11에서 수득된 화합물 (13) 및 (14)을 각각 적당한 용매중, 촉매의 존재하에 접촉 환원함으로써, (15) 및 (16)으로 표시되는 화합물이 제조된다.

용매로서는 반응에 관여하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, N,N - 디메틸포름아미드, 아세트산, 물등을 예시할 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.

촉매로서는 예컨대 팔라듐 - 탄소, 팔라듐 - 알루미나, 팔라듐 - 아스베스트, 팔라듐 - 탄산 바륨, 팔라듐 - 황산 바륨, 팔라듐흑, 팔라듐 - 탄산 칼슘, 백금 - 탄소, 백금흑, 백금 - 탄산 칼슘등의 제8족 금속을 여러 가지의 담체에 담지시킨 것, 산화 팔라듐, 산화 백금 등의 제8족 금속의 산화물등을 예시할 수 있다.

반응에 사용하는 각 화합물의 비율은, 화합물 (13) 및 (14) 1 몰에 대하여 촉매를 0.1∼10몰 당량 사용하는 것이 좋다. 수소압은 상압∼100기압, 바람직하기는 상압∼10 기압이며, 반응 온도는 0℃∼100℃, 바람직하기는 실온∼50℃이며, 반응 시간은 10분∼48시간, 바람직하기는 0.5∼24시간에서 반응은 유리하게 진행한다.

이 반응 공정식에 있어서는 2종의 광학 활성체의 제조법이 기재되어 있으나, 화합물(7)을 공정 6이하와 동일하게 반응시킴으로써 또한 2종의 광학 활성체를 제조할 수가 있다. 또, 출발원료로서, 3 - O - 벤질 - D - 크실로푸라노오스(1) 대신에 3 - O - 벤질 - D - 리보푸라노오스, 3 - O - 벤질 - L - 리보푸라노오스 또는 3 - O - 벤질 - L - 크실로푸라노오스를 사용하여 공정 1이하와 동일하게 반응시킴으로써 12종의 광학 활성체가 수득되어, 16종의 광학 활성체 모두를 제조할 수가 있다.

또한, 상기 반응에 의해 수득된 염기성 기를 갖는 본 발명의 화합물은, 이것을 적당한 용매중, 실온 정도의 온도하에 상기 무기산 또는 유기산과 반응시키는 등의 종래 공지의 방법에 의해 염기성 기의 염의 형태로 할 수가 있다. 또, 상기 반응에 의해 수득된 산성기를 갖는 본 발명의 화합물은 이것을 적당한 용매중, 실온정도의 온도하에, 상기 알칼리 금속, 알칼리토류 금속 또는 아민류등과 반응시키는 등의 종래 공지의 방법에 의해 산성 기의 염의 형태로 할 수가 있다.

상기 방법에 의해 수득되는 본 발명의 화합물은 통상 공지의 분리 정제수단, 예컨대 분리 크로마토그래피, 재결정, 감압 증류 등에 의해 단리 정제가능한다.

본 발명의 화합물은 적당한 제제용 담체를 사용하여 통상의 방법에 따라, 제제 조성물로 된다. 여기서 사용되는 담체로서는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예컨대 부형제, 충전제, 중량제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면 활성제 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 화합물을 항종양제로서 사람을 포함하는 포유동물의 악성 종양의 치료의 목적으로 사용할때의 투여 단위 형태로서는 특별히 한정되지 않고, 치료목적에 따라 적의 선택할 수 있고, 구체적으로는 주사제, 좌제, 점안제, 점비제, 연고제, 첩부제, 에어졸제 등의 비경구제, 정제, 피복정제, 산제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 액제 환제, 현탁제, 유제, 시럽제 등의 경구제를 예시할 수 있다.

상기 각종 약제는 이 분야의 통상 알려진 제제 방법에 의해 제제화 된다. 정제, 산제, 과립제 등의 경구용 고형 제제의 형태로 성형함에 있어서는, 담체로서 예컨대 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요오드, 전분, 탄산 칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 메틸 셀룰로오스, 글리세린, 알긴산 나트륨, 아라비아 고무등의 부형제, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타아치, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀락, 물, 에탄올, 프로판올, 인산 칼륨 등의 결합체, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란분말, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노 글리세라이드, 전분, 유당등의 붕괴제, 백당, 스테아르산, 카카오 버터, 수소 첨가유등의 붕괴 억제제, 제4급 암모늄 염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제, 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등의 교미제등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 피복정, 2중정, 다층정 등으로 할 수가 있다.

환제의 형태로 성형함에 있어서는, 담체로서 예컨대 포도당, 유당, 전분, 카카오 기름 경화 식물유, 카올린, 탈크등의 부형제, 아라비아 고무 분말, 트라기칸트 고무 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란, 한천등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.

캡슐제는 상기에서 예시한 각종의 담체와 혼합하여, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다.

좌제의 형태로 성형함에 있어서는, 담체로서 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 기름, 라놀린, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드, 위테프졸(등록상표 다이나마이트노벨사) 등에 적당한 흡수 촉진제를 첨가하여 사용할 수가 있다.

주사제의 형태로 성형함에 있어서는 담체로서 예컨대 물, 유산 수용액, 에틸 알콜, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등의 희석제, 시트르산 나트륨, 나트륨 아세테이트, 인산 나트륨 등의 pH 조정제 및 완충제, 피로 아황산 나트륨, 에틸렌 디아민 4아세트산, 티오글리콜산, 티오락트산 등의 안정화제 등을 사용할 수가 있다. 또한, 이 경우 등장성이 용액을 조제하기에 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약제제중에 함유시켜도 좋고, 또 통상의 용해 보조제, 무통화제, 국소 마취제 등을 첨가하여도 좋다. 이것들의 담체를 첨하가여 상법에 의해 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수가 있다. 액체 제제는 수성 또는 유성의 현탁제, 용액, 시럽, 엘릭시르제에도 좋고, 이것들은 통상의 첨가제를 사용하여 상법에 따라 조제된다.

연고제, 예컨대 페이스트, 크림 및 겔의 형태로 조제함에 있어서는, 희석제로서 예컨대 백색 와셀린, 파리핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 포백 밀랍, 옥틸 도데실알콜 등을, 보존제로서 파라옥시 벤조산 메틸, 파라옥시 벤조산에틸, 파라옥시 벤조산 프로필등을 사용할 수 있다.

첩부제를 제조하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 페이스트, 크림 및 겔 등을 상법에 따라 도포하면 되고, 지지체로서는, 예컨대 면, 인조 섬유, 화학 섬유로된 직포, 부직포나 연질 염화 비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 혹은 발포체 시이트가 적당하다.

또한, 상기 각 제제에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제등이나 다른 배합품을 배합하여도 좋다.

상기 제제중에 함유되어야할 본 발명의 화합물의 양으로서는, 제형, 투여 경로, 투여 계획등에 따라 상이하며, 일률적으로는 말할 수 없고, 넓은 범위내에서 적이 선택되나, 통상 제제중에 1∼70 중량% 정도로 하는 것이 좋다.

상기 제제의 투여 방법은 예컨대 경장 투여, 경구 투여, 직장 투여, 구강내 투여, 경피 투여등 특별히 한정되지 않으며, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 환자의 증상의 정도 등에 따라 적의 결정된다. 예컨대 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여 된다. 주사제의 경우에는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 혹은 필요에 따라 단독으로 동맥내, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제의 경우에는 직장내 투여된다. 연고제는 피복, 구강내 점막등에 도포된다.

본 발명의 화합물의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 다르고, 일률적으로 한정할 수는 없으나 통상 성인 1일당 본 발명의 화합물을 1∼5000 mg, 바람직하기는 10∼2000mg 정도의 범위로 되는 양을 기준으로 하는 것이 좋다. 이것들의 본 발명의 제제는 1일에 1회 또는 2∼4 회 정도로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.

이하에 실시예, 제제예 및 약리시험을 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

[실시예 1]

3 - 0 - 벤질 - D - 크실로식아지드 γ - 락톤(2)의 합성:

3 - 0 - 벤질 - D - 크실로푸라노오스(1) 40.9g의 1,4 - 디옥산 240 ml/물 100 ml용액에 탄산 칼슘 50g을 가하고, 브롬 22ml을 교반하적가하였다. 36시간 교반한후, 브롬의 적색이 사라질때까지 아황산 나트륨을 가하였다. 석출된 염을 여과제거후, 여액을 농축하여 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 수세, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시킨후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 시클로헥산-에틸 아세테이트로 경사 용출하여 백색결정의 표기 화합물(2) 21.7g을 수득하였다(수율 53.4%).

[실시예 2]

디페닐메틸 3 - 0 - 벤질 - D - 크실로세이트(3)의 합성 :

실시예 1에서 수득된 화합물(2) 16g의 1,4 - 디옥산 75 ml 용액에 0.1 N 수산화 칼륨 320ml을 50℃에서 교반하 적가하고, 다시 2시간 교반하였다. 용매를 증류제거한후, 시럽상 잔류물을 아세톤에 용해하고, Dowex 50W(H⁺) 40g을 교반하 가하고, 5분 후에 Dewex 50W을 여과제거 하였다. 여액을 교반하면서, 디페닐디아조메탄을 가하고 4시간 반응후, 반응물을 농축하여 수득된 유상 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고, 시클로헥산 - 에틸 아세테이트로 경사 용출시켜, 백색 결정의 표기 화합물(3) 19.5g을 수득하였다(수율 68.7%)

[실시예 3]

디페닐메틸 3 - 0 - 벤질 - 4,5 - 0 - 이소프로필리덴 - D - 크실로세이트(4)의 합성 :

실시예 2에서 수득된 화합물(3) 13g의 무수 아세톤 200ml 용액에 무수 황산 구리 20g을 가하고, 실온하 40시간 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 농축하여 수득된 유상 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피하여 시클로헥산 - 에틸 아세테이트로 경사 용출하여 백색 결정의 표기 화합물(4) 11g을 수득하였다(수율 77.3%)

[실시예 4]

디페닐메틸 2 - 0 - 트리플루오로메탄술포닐 - 3 - 0 - 벤질 - 4,5 - 0 - 이소프로필리덴펜타노에이트(5, R₄=SO₂CF₃)의 합성 :

실시예 3에서 수득된 화합물(4) 4g의 디클로로메탄 100ml 용액에 피리딘 7ml을 가하여, 빙냉 교반하에 다시 무수 트리플루오로메탄술폰산 3 ml을 가하여, 4시간 반응시켰다. 반응 혼합물은 단리하는 일이 없이 다음이 실시예 5에 사용하였다.

[실시예 5]

디페닐메틸 2 - 데옥시 - 2 - 벤질아미노 - 3 - 0 - 벤질 - 4,5 - 0 - 이소프로필레덴 - D - 에리토로펜타노에이트 (6) 및 페닐메틸 2 - 데옥시 - 2 - 벤질아미노 - 3 - 0 - 벤질 - 4,5 - 0 - 이소프로필리덴 - D - 트레오펜타노에이트(7)의 합성 :

벤질 아민 15 ml의 디클로로메탄 120 ml 용액에 실시예 4의 반응 혼합물을 가하여, 교반하 5시간 반응시켰다. 반응물을 수세하고, 황산 나트륨으로 건조후, 농축시켜 수득된 유상 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 하여 시클로헥산 - 에틸 아세테이트(9 : 1)로 용출시켜 백색 결정의 표기 화합물(6) 2.79g (수율 58.4%) 및 백색 결정의 표기 화합물(7) 1.34g (수율 28.2%)을 수득하였다.

화합물(6)

화합물(7)

[실시예 6]

디페닐메틸 2 - 데옥시 - 2 - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3 - 0 - 벤질 - 4,5 - 0 - 이소프로필리덴 - D - 에리트로펜타노에이트(8)의 합성 :

실시예 5에서 수득된 화합물(6) 5.29g의 에테르 200ml 용액에 탄산 수소 나트륨 10g 및 물 100ml을 가하여, 실온하 심하게 교반하면서 클로로포름산 벤질 4.8ml을 적가하고, 20시간 반응시켰다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축후, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여, 시클로헥산 - 에틸 아세테이트로 경사 용출하여 백새 결정의 표기 화합물(8) 5.22g울 수득하였다(수율 79.3%)

[실시예 7]

디페닐메틸 2 - 데옥시 - 2 - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3 - 0 - 벤질 - D - 에리트로펜타노에이트(9)의 합성 :

실시예 6에서 수득된 화합물(8) 5.22g 의 1,4 - 디옥산 50ml용액에 포화옥살산 40ml을 가하고, 85℃에서 8시간 교반하였다. 반응물을 탄산 수소 나트륨으로 pH 7로 조정하였다. 용매 증류 제거후, 에틸 아세테이트로 추출하고 계속하여 황산 나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 시클로헥산 - 에틸아세테이트로 경사 용출하고, 백색 결정의 표기 화합물 (9) 4.5g을 수득하였다(수율 92.3%)

[실시예 8]

디페닐메틸 2 - 데옥시 - 2 - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3 - 0 - 벤질 - 5 - 0 - 토실 - D - 에리트로펜타노에이트(10,)의 합성 :

실시예 7에서 수득된 화합물(9) 5.55g의 디클로로메탄 30ml용액에 피리딘 10ml을 가하고, 빙냉 교반하, 염화 p - 톨루엔술포닐 3.78g을 가하였다. 0.5시간후, 반응 혼합물을 10시간 냉장고내에서 방치하였다. 반응물을 냉 0.5 N - 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 물로 순차적으로 세정한후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 증류 제거후, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 하여 시클로헥산 - 에틸 아세테이트로 경사 용출하여 담황색 유상물의 표기 화합물 5.27g을 수득하였다(수율 76.6%)

[실시예 9]

디페닐메틸 2 - 데옥시 - 2 - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3 - 0 - 벤질 - 4 - 0 - (3' - 옥소 - 2' - 아자시클로부틸) - 5 - 0 - 토실 - D - 에리트로펜타노에이트(11,)의 합성 :

실시예 8에서 수득된 화합물(10,) 5.08g의 무수 벤젠 70ml용액에 팔라듐 아세테이트 0.34g, 트리에틸아민 1.5ml 및 4 - 아세톡시 아제티딘 - 2 - 온 1.24g을 가하고, 실온하, 질소기류증 20시간 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고 여액을 수세후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거하여 수득된 유상 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여, 시클로헥산 - 에틸 아세테이트로 경사 용출시켜서, 백색 고체의 표기 화합물 3.26g을 수득하였다(수율 60.0%)

[실시예 10]

디페닐메틸 2 - 데옥시 - 2 - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3 - 0 - 벤질 - 4 - 0 - (3' - 옥소 - 2' - 아자시클로부틸) - 5 - 데옥시 - 5 - 브로모 - D - 에리트로펜타노에이트(12, R₅=Br) 의 합성 :

실시예 9에서 수득된 화합물(11,) 3.26g의 테트라히드로푸란 120ml용액에 브롬화 리튬 2.0g을 가하여, 12시간 환류시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수세후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그패피 하여, 시클로헥산 - 에틸 아세테이트로 경사 용출하여, 백색 고체의 표기 화합물 2.11g을 수득하였다(수율 72.5%)

융점 : 50∼51℃

IR(필름) vmax(cm^-1) : 3280, 1780, 1740, 1700

Mass m/z(FAB) : 777[M+1]⁺

CD λ_max(코튼효과) : 214 nm(-)

[실시예 11]

디페닐메틸 3 - [(3'R, 5'S) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피오네이트(13) 및 디페닐메틸 3 - [(3'R, 5'S) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피오네이트(14)의 합성 :

[방법 a]

실시예 10에서 수득된 화합물(12, R₅= Br) 62.9mg 탄산 세슘 33mg 및 디메틸술폭시드 1 ml을 실온하, 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수세후, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 분리 실리카겔 박층 크로마토그패리하여, 시클로헥산 - 에틸 아세테이트(8:2)로 전개하고, 소취 분리하여 백새 고체의 표기 화합물(13) 27.7 mg(수율 49.1%) 및 담황색 고체의 표기 화합물 (14) 10mg (수율 17.7%)을 수득하였다.

[방법 b]

실시예 10에서 수득된 화합물(12, R₅=Br) 330mg, 2,2 - 디메틸 - 6,6,7,7,8,8,8 - 헵타 플루오르 - 3,5 - 옥탄디온 은 610mg 및 N,N - 디메틸포름아미드 5 ml을 질소 기류중, 70℃에서 4시간 교반하였다. 이하(방법a)와 동일한 조작을 하고 백색 고체의 표기 화합물(13) 84mg(수율 28.3%) 및 고체의 표기 화합물(14) 15mg(수율 5.1%)을 수득하였다.

화합물(13)

화합물(14)

[실시예 12]

3 - [(3'R, 5'S) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피온산(15)의 합성 :

실시예 11에서 수득된 화합물(13) 0.57g의 메탄올 60ml용액에 5% 팔라듐 - 탄소 0.74g을 가하고, 수소 기류하 52 psi로 11시간 진탕하였다. 침전물을 여과제거하고, 여액을 40℃이하에서 감압 농축시켰다. 수득된 잔류물을 무수 에테르로 세정하고, 담황색 분말 0.209g을 수득하고, 또 ODS 중앙 칼럼 크로마토그패리 하여, 40% 메탄올로 용출 정제하였다. 동결 건조시켜서 백색 분말의 표기 화합물(15) 50mg을 수득하였다(수율 20.0%)

[실시예 13]

3 - [(3'R, 5'S) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) -아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피온산(16)의 합성 :

실시예 11에서 수득된 화합물 (14) 0.57g을 사용하여 실시예 12와 동일하게 하여 백색 분말의 표기 화합물(16) 56mg을 수둑하였다(수율 21.0%)

[제제예 1]

정제

화합물(15), 락토오스 및 옥수수 전분을 하기의 비율로 혼합한다. 이것에 물을 가하여 반죽하고, 적당한 조립 장치에서 조립후, 40℃에서 건조시킨다. 정립후, 스테아르산 칼륨을 가하여 타정한다.

[제제예 2]

캡슐제

화합물 (16), 락토오스, 결정 셀룰로오스 및 옥수수 전분을 하기의 비율로 혼합한다. 다시 활석을 가하여 혼합한후, 적당한 캡슐 충전기를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

[제제예 3]

주사제

화합물(15) 50g에 글루코오스 400g을 가하고, 증류수에 용해시켜서 10ℓ로 한다. 용액을 멸균여과하고 적당한 앰플 충전기로 1앰플당 10ml을 충전한다. 질소 가스 치환한후, 용폐한다.

[제제예 4]

좌제

위테프졸 W-35 (등록상표, 다이나마이트노벨사제)을 약 60℃에서 용융하고, 약 45℃로 유지하였다. 이것에 화합물(16)을 하기의 비율로 가하여 혼합한 후, 적당한 좌제 제조장치를 사용하여 1g의 좌제로 성형한다.

약리시험 1 : KB 세포에 대한 살세포 활성 시험

KB 세포에 대한 살세포 활성의 측정은 크리스탈 바이올렛에 의한 단백염색법(Grillis et al., Anal, biochem., 159, 109 (1986))에 준하여 실시하였다. 즉, KB 세포를 10% 소 혈청 함유 이글스 최소 배지중에서 37℃하 탄산 가스 인큐베이터에서 배양한후, 혈구 계산판으로 세포수를 계산하고, 96공 판에 3 x 10⁴개/ml를 100μ1씩 파종하고, 1일 배양하였다. 검체를 회석하여 최종 농도가 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 μg/ml로 되도록 1용량에 대하여 3구멍씩 100μ1의 검체 용액을 가하였다. 대조군에는 검체를 포함하지 않은 배양액을 첨가하였다. 3일간 배양후, 25% 글루타르 알데히드 25μ1을 가하여 15분간 고정시키고, 수세한후 건조시키고, 다음에 0.05% 크리스탈 바이올렛 100μ1을 가하여, 15분간 염색하고, 수세한후, 건조시켰다. 0.05M NaH₂PO₄/EtOH(1 : 1 용량비) 100μ1 로 용출하고, 파장 540 nm을 사용하여 멀티스캔 분광 광도계로 흡광도를 측정하였다. 세포 증식 억제율을 흡광도에 의거하여 하기의 식으로 계산하였다.

IC₅₀치 (세포 증식을 50% 억제하는 약제 농도)는 용량 - 반응량을 log - logit 변환하여 직선 회귀하여 구하였다. 결과를 표 1에 표시하였다.

약리시험 2 : 자르코마 180에 대한 항종양 활성 시험

마우스 이식 가능성 종양 자르코마 180 세포 5 x 10 개를 수컷 ICR 마우스(6주생)의 배부피하에 이식하였다. 검체는 0.25% 트윈 80, 3.5% 디메틸술폭시드를 함유하는 생리 식염수에 용해하여, 1군 6마리의 마우스에 종양 이식일의 익일부터 4일째 마다 복강내에 3회 간헐 투여하였다. 이식후 12 일째에 각각의 투여량에 따른 종양 중량을 측정하고, 대조군에 있어서의 평균 종양 중량과 비교하고, 종양 증식 억제율을 구하였다. 결과를 표 2에 표시하였다.

Claims (11)

1. 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 3 - (7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) 프로피온산 유도체 및 그의 염.

   [식중, R₁은 치환기를 가질 수 있는 벤질기이고 ; R₂은 수소원자 또는 카르복실 보호기이며 ; R₃은 치환기를 가질 수 있는 아미노기를 나타낸다.]
2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에 있어서, R₁이 벤질기이고, R₂가 수소원자 또는 벤즈히드릴기이며, R₃이 벤질기 또는 벤질옥시 카르보닐기로 치환될 수 있는 아미노기인 화합물.
3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에 있어서, R₁이 벤질기이고, R₂이 수소원자이며, R₃이 아미노기인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에 있어서, 광학 활성 탄소에 있어서의 입체가 [3'R, 5'S]인 화합물.
5. 제1항에 있어서, 디페닐메틸 3 - [(3'R, 5'S) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피오네이트, 디페닐메틸 3 - [(3'R, 5'S) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - (N - 벤질옥시카르보닐 - N - 벤질) 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피오네이트, 3-[(3'R, 5'S)-7-옥소-1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일)] - 2(S) - 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피온산 또는 3 - [(3'R, 5'R) - 7' - 옥소 - 1' - 아자 - 4' - 옥사비시클로 [3,2,0] 헵트 - 3 ' - 일) - 2(S) - 아미노 - 3(R) - 벤질옥시프로피온산인 화합물.
6. 제1항의 화합물의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 항종양제.
7. 하기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물에 염기성 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 제조방법.

   [식중, R₁은 치환기를 가질 수 있는 벤질기이고 ; R₂은 수소원자 또는 카르복실 보호기이며 ; R₃은 치환기를 가질 수 있는 아미노기이고 ; R₅는 할로겐 원자를 나타낸다].
8. 제11항에 있어서, 염기성 화합물이 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 1,8 - 디아자비시클로 [5,4,0] 운데크 - 7 - 엔등의 유기 염기성 화합물, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘등의 알칼리 금속 탄산염, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 수소 세슘등의 알칼리 금속 탄산 수소염, 나트륨, 칼륨등의 알칼리 금속, 수소화 나트륨 등의 수소화 알칼리 금속등의 무기 염기성 화합물, 트리플루오로멘탄술폰산 은, 2,2 - 디메틸 - 6,6,7,7,8,8,8 - 헵타플루오르 - 3,5 - 옥탄 디온 은 등의 은 화합물, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t - 부톡시드 등의 알칼리 금속 알콜레이트인 제조방법.
9. 하기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물에 염기성 화합물을 반응시키고, 이후 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 제조방법.

   [식중, R₁은 치환기를 가질 수 있는 벤질기이고 ; R₂은 수소원자 또는 카르복실 보호기이며 ; R₃은 치환기를 가질수 있는 아미노기이고 ; R₅은 할로겐 원자를 나타낸다].
10. 제9항에 있어서, 보호기의 제거가 촉매의 존재하의 접촉 환원 반응인 제조방법.
11. 제10항에 있어서, 촉매가 팔라듐 - 탄소, 팔라듐 - 알루미나, 팔라듐 - 아스베스트, 팔라듐 - 탄산 바륨, 팔라듐 - 황산 바륨, 팔 라듐흑, 팔라듐 - 탄산 칼슘, 백금 - 탄소, 백금흑, 백금 - 탄산 칼슘 등의 제8족 금속을 여러 가지의 담체에 담지시킨 것. 산화 팔라듐, 산화 백금등의 제8족 금속의 산화물인 제조방법.