KR900008676B1 - 항균성 9-데옥소-9a-알릴 및 프로파길-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A유도체 - Google Patents

항균성 9-데옥소-9a-알릴 및 프로파길-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A유도체

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Abstract

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Description

항균성 9-데옥소-9a-알릴 및 프로파길-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A유도체
본 발명은 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 신규한 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 9a-알릴 및 9a-프로파길 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 언급한 화합물의 항균제로서의 용도에 관한 것이다.
에리트로마이신 A는발효에 의해 생산되는 마크로라이드(macrolide)항생제이며, 미합중국 특허 제2,653,899호에 기재되어 있다. 그의 생리학적 성질 및 또는 약물동력적 성질을 조절하기 위한 일환으로 에리트로마이신 A의 수많은 유도체가 제조되었다. 모노- 및 디카복실산과의 에리트로마이신 A 에스테르가 문헌[Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics(Washington, D.C), page 500-513과 514-521]에 보고되었다. 미합중국 특허 제3,417,077호는 활성 항균제로서, 에리트로마이신 A와 에틸렌 카보네이트의 반응 생성물인 에리트로마이신 A의 환상 카보네이트 에스테르를 기술하고 있다.
1982년 5월 4일자로 허여된 미합중국 특허 제4,328,334호는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 기술하고 있으며 이화합물을 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로에리트로마이신 A라 명명하고 있다. 언급한 화합물은 에리트로마이신 A의 환 확대(호모)유도체이며, 질소(아자)는 환계의 부가 원자이기 때문에, 본 발명 화합물의 모(母)환계에 대한 명명법으로는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A가 바람직하다.
벨기에 특허 제892,357호(공개일자 1982년 7월 1일)와 그의 상응 특허인 영국 특허원 제2,094,293A(공개일자 1982년 9월 15일)는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 N-메틸유도체를 기술하고 있는 한편, 미합중국 특허 제4,526,889호는 상응하는 4"-에피-9a-메틸 이성체를 청구하고 있다. 미합중국 특허 제4,513,982호는 4"위치의 치환기가 수소 또는 아미노일 수 있는 9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 유도체를 청구하고 있다.
1983년 5월 3일자로 허여된 미합중국 특허 제4,382,085호는 4"-에피 에리트로마이신 A(즉, 4"-OH기가 축 방향의 배위를 가짐)를 기술하고 있다. 에리트로마이신 A의 4"-OH는 횡방향의 배위를 갖는다.
9-데옥소-9a-프로파길-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A는 아지트로마이신 및 그의 동족체에 대한 조직분석에서 HPLC 표준물로 문헌에 기재되어 있다[Abstract of 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(1987년 10월)을 참조할 것].
이제, 본 발명에 이르러, 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 9a-알릴 및 9a-프로파길 유도체가 그람 양성 및 그람 음성균에 대한 항균제로 유효함을 밝혀냈다. 이 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 알릴 또는 프로파길이다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 동일한 목적에 유용한 그 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 언급한 염에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 시트레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 타트레이트, 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 만델레이트, 파모에이트, 벤조에이트, 석시네이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트 및 아스파레이트 등이 포함되며, 이들로만 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 본 발명의 일부로서 항균유효량의 일반식(Ⅰ) 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하며, 포유동물의 세균 감염증을 치료하는 방법과 항균 유효량의 일반식(Ⅰ) 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 단위 용량형 세균 감염증 치료용 약학 조성물을 포함한다. 또, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 생체외에서 네세리아 고노리아(Neisseria gonorrhea)와 헤모필러스(Haemophilus)에 대해 상당한 활성을 나타내며, 생체내에서는 대부분의 그람양성 및 그람 음성균에 대해 활성을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 포유동물에서 유용한 경구활성과 의외로 긴 혈청 반감기를 나타내는 점에서 9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A와 유사하며, 생체내에서 실제적인 경구 활성을 나타내지 못하고 실질적으로 더 짧은 혈청 반감기를 나타내는 상응하는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A의 9a-데스메틸화합물과는 아주 다르다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조된다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같고 ; R'은 CH≡C- 또는 CH2=CH-이고 ; Hal은 할로겐, 바람직하게는 브로모이다.
이 반응은 초기단계로서 해당하는 9-데옥소-9a-아자-9a-하이드록시-9a-호모에리트로마이신 A, 3'-N-옥사이드를 알릴 또는 프로파길할라이드(바람직하게는 브로마이드)로 알킬화시키는 반응을 포함한다. 실제로 이 반응은 주위온도하에 무수 반응불활성 용매, 바람직하게는 클로로포름중에서 수행한다.
할로겐화된 탄화수소, 에스테르, 에테르 또는 방향족 용매를 포함하여 다른 용매를 사용하여 똑같이 훌륭한 결과를 얻을 수 있다. 또한, 반응과정을 변화시키지 않고 온도를 낮추거나 또는 상승시킬 수 있으며 이로 인해 반응 속도가 각각 지연되거나 또는 가속화된다.
알킬화 반응의 부산물인 할로겐화 수소는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘등과 같은 무기염기를 과량 첨가함으로써 제거된다. 일반적으로, 4배몰 과량이 적당하다.
주위온도에서 반응은 약 18 내지 24시간이내에 완결된다. 앞서 언급한 바와 같이, 이 반응시간은 반응은 도와 함수관계이므로, 그것에 따라서 적절히 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제공하는 그 다음 단계는 3'-N-옥사이드의 탈산소화 단계를 포함한다. 일반적으로, 알킬화된 N-옥사이드의 순도는 다음의 탈산소화 단계에서 직접 사용하기에 충분하다. 더 정제할 필요가 있다면, 알킬화된 N-옥사이드를 실리카겔 컬럼에 통과시킬 수 있다.
탈산소화 단계는 등몰량 보다 약간 많은 양의 트리페닐포스핀을 사용하여 수행한다. 이 반응은 알킬화 반응에 사용한 용매와 같은 무수 반응 불활성 용매 속에서 수행한다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
반응시간은 반응용매의 환류온도에 따라 다양할 수 있다. 환류 테트라하이드로푸란을 사용한다면, 반응은 약 4 내지 5시간이내에 완결된다.
생성물은 용매를 제거하고 잔사를 수-불혼화성 용매와 pH 약 4.5로 조정된 물 사이에 분배시켜 원치않는 비 염기성 불순물로부터 염기성 생성물을 추출해냄으로써 분리한다. 이어서, 생성물 함유 수성층을 염기는 비 염기성 불순물로부터 염기성 생성물을 추출해냄으로써 분리한다. 이어서, 생성물을 추출한다. 재결정 또는 크로마토그라피와 같은 통상적인 방법으로 더 정제시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 산 부가염의 일반식(Ⅰ)의 화합물을, 반응 불활성 용매중의 적당한 산 적어도 등 몰량으로 처리하거나 또는 하이드로클로라이드 염의 경우에는 피리디늄 하이드로클로라이드로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물에 하나이상의 염기성기가 존재하기 때문에, 각 염기성기를 충족시키기에 충분한 산을 첨가하여 다중산 부가염을 생성시킨다. 이들 산 부가염이 반응 불활성 용매에 불용성이라면 산부가염에 대한 비용매를 첨가하여 침전시킴으로써 이들을 여과하여 회수하거나, 용매를 증발시켜 회수한다.
여러 그람 양성균 및 특정 음성균(예를 들면 구형 또는 타원형 균(콕사이, cocci)은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 민감하다. 이들의 생체의 활성은 통상적인 2배 연속 희석법에 의해 뇌-심장 침출배지중의 여러 균에 대한 시험관내 시험을 실시함으로써 쉽게 입증된다. 이들의 생체외 활성으로 이들은 예를 들면 병실 기구의 살균 목적을 위해 연고제, 크림제형 등으로 국소 적용하는데 유용하고, 또한 산업적 항균제로 예를 들어 물처리, 점액(slime)의 조절, 페인트 및 목재의 보존에 유용하다.
생체외에서의 이용, 예를 들면 국소 적용에 위해서는, 선택한 생성물을 종종 약제사들에게 잘 알려진 방법을 사용하여 로션제, 고약, 연고, 크림제, 겔 등으로 조제하는 것이 편리하다. 이러한 목적을 위해, 활성성분의 농도는 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 약 10중량%로 사용하는 것이 관용된다. 용량형을 감염부위에 임의로, 일반적으로는 하루에 적어도 한번 적용한다.
또한, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 인간을 포함하여 동물에게 경구 및 /또는 비경구 투여함으로써 생체내의 그람 양성균 및 특정 그람 음성균에 대해 활성이 있다. 이들의 생체내 활성은 민감성 세균에 대해 보다 더 한정되며 거의 고른 체중의 생쥐에 시험 균을 감염시키고 이어서 시험 화합물을 경구투여하거나 피하 주사하여 처리하는 통상적인 방법에 의해서 활성을 측정한다. 실제로, LD100(치사율 100%를 얻는데 필요한 균의 최저 농도)의 대략 1 내지 10배를 함유한, 적당히 희석시킨 배양액을 생쥐(예를 들면 10마리)에게 복강내 접종한다. 시험 균의 가능한 독성 편차 검사로서 생쥐에게 보다 더 낮은 희석액을 접종시키는 대조시험을 동시에 수행한다. 접종하고 0.5시간 경과후에 시험 화합물을 투여하며, 4, 24 및 48시간 경과후에 반복한다. 최종 처리후 4일간 생존한 생쥐를 남겨두고 생존수를 기록한다.
생체내에서 사용할 때, 본 발명의 신규 화합물을 하루에 체중 ㎏당 약 1㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 경구적 또는 비경구적으로 예를 들면, 피하주사 또는 근육내 주사로 투여할 수 있다. 유리한 투여량은 하루에 약 5㎎/체중 ㎏ 내지 약 100㎎/체중 ㎏이고 바람직한 범위는 하루에 약 5㎎/체중 ㎏ 내지 약 50㎎/체중 ㎏이다. 비경구 주사에 적당한 베히클(vehicle)은 물, 등장성 염수, 등장성 덱스트로즈, 링거 용액(Ringer's solution)과 같은 수성 베히클이거나 또는 식물성 지방유(면실유, 피닛츠유, 옥수수기름, 호마유), 디메틸설폭사이드와 같은 비수성 베히클 및 제제의 치료효능을 방해하지 않으며 사용한 용량 또는 비율에서 무독성인 다른 비수성 베히클(글리세롤, 프로필렌글리콜, 솔비톨)일 수 있다. 또한 투여전에 액제로 즉시 제조하기에 적당한 조성물을 유리하게 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 원하는 약리학적 성질을 제공할 수 있는 액체 희석제 예를 들면 프로필렌글리콜, 디에틸 카보네이트, 글리세롤, 솔리톨 등 ; 완충제, 히아루로니다제, 국소 마취제 및 무기염을 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 또한 고형 희석제, 수성베히클, 무독성 유기용매를 포함하여 약제학적으로 허용되는 여러 불활성 담체와 합하여 캅셀제, 정제, 로젠지, 트로키제, 건조 혼합물형, 현탁제, 액제, 엘릭서제 및 비경구 액제 또는 현탁제의 형태로 제형화할 수 있다. 일반적으로 화합물은 총 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 90중량% 범위의 농도수준으로 여러 용량형으로 사용한다.
[실시예 1]
9-데옥소-9a-아자-9a-하이드록시-9a-호모에리트로마이신 A 3'-N-옥사이드
메탄올 40㎖중의 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(미합중국 특허 제4,328,334호)(10g, 13.6밀리몰)의 용액에 30% 수성 과산화수소 총 50㎖(0.58몰)을 10분간 교반하면서 적가했다. 주위온도에서 하룻밤 교반한 후, 반흥 혼합물을 얼음(200g), 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(100㎖)의 교반 슬러리에 부었다. 녹말-요오드시험에서 음성반응으로 나타날때까지, 포화 수성 아황산나트륨을 주의해서 적가하여 과잉량의 과산화수소의 반응을 저지시켰다. 층을 분리시켜, 수성층을 200㎖ 분량의 에틸 아세테이트로 2번 추출했다. 3개의 유기성 추출물을 합하여 건조(무수 황산나트륨)시키고 진공하에서 농축시켜 표제생성물을 무색의 무정형 고형물(8.6g, 수율 82%)로 얻었다.
TLC Rf=0.20[메틸렌 클로라이드-메탄올-농 수산화암모늄 = 6 : 1 : 0.1(용량) ;1H-NMR(60MHZ, CDCl3)델타 3.21[6H, s(CH3)2N-O], 3.39(3H, s, 3˝-OCH3) ; MS m/z 576.3654(M-C8H16O4N, C29H54O10N), 418.2744(M-C16H30O7N, C21H40O7N).
[실시예 2]
9-데옥소-9a-아자-9a-알릴-9a-호모에리트로마이신 A
클로로포름 50㎖과 현탁된 무수탄산칼륨 28g(0.20몰)중의 실시예 1의 생성물 4.0g(5.2밀리몰)의 잘 교반된 혼합물에 클로로포름 10㎖중의 알릴 브로마이드 25g(17.9㎖, 0.21몰)을 5분간에 걸쳐 적가했다. 주위온도에서 18시간 동안 교반을 계속했다. 크로마토그라피[실리카겔 200g, 230 내지 400메쉬, 클로로포름-이소프로판올-농 수산화암모늄= 8 : 2 : 0.1(용량비)로 용출]로부터 알킬화된 기질 0.72g(무색 포움)을 얻었다(이는 다음(탈산소)단계에 사용하기에 충분히 순수함). 전체 샘플을 테트라하이드로푸란 21㎖중의 트리페닐포스핀 0.93g(3.6밀리몰)과 합하여 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 진공속에서 용매를 제거하여 오일성 잔사를 얻고 이를 에틸 아세테이트 150㎖에 용해시켰다. 동부피의 물을 첨가하여 pH를 4.5(6N의 염산)로 조정했다. 수성상을 분리시켜 에틸 아세테이트 150㎖분량으로 수회 추출했다. 마지막으로, 수성상과 동부피의 에틸 아세테이트를 합하고 pH를 10.0(10% 탄산칼륨)으로 상승시켰다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트를 합하고 pH를 10.0(10% 탄산칼륨)으로 상승시켰다. 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트 100㎖로 2번 추출했다. 합한 마지막 3개의 에틸 아세테이트 추출물을 건조(황산나트륨)시키고 진공속에서 농축시켜 호박색 포움상 물질(0.55g)을 얻었다. 순간 크로마토그라피[실리카겔 50g, 230 내지 400메쉬, 클로로포름-이소프로판올-농 수산화암모늄=15 : 1 : 0.1(용량비)로 용출]에 의해 표제생성물 408㎎(10% 수율)을 무색 무정형 고형물로 얻었다.
TLC Rf=0.36[메틸렌 클로라이드-메탄올-농 수산화암모늄 = 9 : 1 : 0.1(용량비)] ;13C-NMR(100MHz, CDCl3) 델타 177.8, 136.3 및 117.1(올레핀성 탄소), 103.0, 95.2, 83.9, 78.5, 78.0, 77.9, 77.7, 74.8, 74.2, 72.8, 70.9, 68.8, 65.6, 64.3, 64.2, 61.2, 53.6, 49.4, 45.0, 41.9, 41.2, 40.3(2), 35.0, 29.0, 27.8, 26.8, 22.0, 21.6, 21.5, 21.3, 18.3, 16.5, 15.0, 11.3, 9.7, 9.6 ; MS m/z 774.9(M, C40H74O12N2), 616.4(M-C8H16O2N), 599.4(M-C8H17O3N), 458.2(M-C16H30O5N), 442(M-C16H30O6N), 157.9(M-C32H58O10N).
[실시예 3]
9-데옥소-9a-아자-9a-프로파길-9a-호모에리트로마이신 A
클로로포름 75㎖과 현탁된 무수 탄산칼륨 72g(0.52몰)중의 실시예 1의 생성물 10.0g(13.0밀리몰)의 잘 교반된 혼합물에 프로파길 브로마이드 62g(0.52몰)을 15분간 적가했다. 주위온도에서 18시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 진공속에서 농축시켜 포움상 물질(8.5g)을 얻었다. 전체 샘플을 무수 THF 75㎖에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(10.5g, 0.04몰)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 용매를 진공속에서 제거하고 조생성물을 100㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 동부피의 물로 층분리시켰다. pH를 4.0(6N의 염산)으로 조절했다. 이어서 분리시킨 수성층을 순수한 에틸 아세테이트 100㎖로 교반하는 동시에, pH를 10.0(6N의 수산화나트륨 용액)으로 조절했다. 진공에서 유기층을 농축하여 반(半)정제 생성물 7.3g을 얻었다. 실리카겔 상에서 전체 샘플을 크로마토그라피[430g, 230 내지 400메쉬, 클로로포름-메탄올-농 수산화암모늄= 15 : 1 : 0.1(용량비)로 용출]하여 무색의 무정형 고형물로서 정제 생성물 1.67g(17%)을 얻었다.
TLC Rf=0.39[메틸렌 클로라이드-메탄올-농 수산화암모늄 = 9 : 1 : 0.1(용량비)] ;13C-NMR(100MHz, CDCl3) 델타 178.0, 102.8, 94.7, 83.4, 80.0, 78.0, 77.7, 77.5, 77.2, 74.8, 73.9(2), 72.9, 70.8, 68.8, 65.6, 63.4, 61.2, 49.4, 44.9, 43.1, 42.2, 40.3(2), 37.3, 34.8, 28.8, 26.7, 26.4, 21.9, 21.6, 21.3(2), 18.2, 16.7, 14.4, 11.1, 10.7, 9.5 ; MS m/z 772.9(M, C40H74O12N2), 614.4(M-C8H16O2N), 597.4(M-C8H17O3N), 456.2 (M-C16H30O5N), 440.3(M-C16H30O6N), 158.0(M-C32H58O10N).

Claims (4)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염
    Figure kpo00003
    상기식에서, R은 알릴 또는 프로파길이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 알릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 프로파길인 화합물.
  4. 항균 효과량에 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 세균 감염증을 치료하기 위한 단위 용량형의 약학 조성물.
KR1019880014706A 1987-11-10 1988-11-09 항균성 9-데옥소-9a-알릴 및 프로파길-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A유도체 KR900008676B1 (ko)

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