PT88957B - Processo para a preparacao de derivados antibacterianos de 9-desoxo-9a-alil e propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a - Google Patents
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Description
Este invento diz respeito a novos derivados de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A. Mais particularmente diz respeito a derivados 9a-alil e 9a-propargil de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A, a seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis e o uso dos referidos compostos como agentes antibacterianos.
A eritromicina A é um antibiótico macrólido produzido por fermentação e descrito na Patente U.S. NS 2.653.899.
Numerosos derivados de eritromicina A têm sido preparados em esforços para modificar as suas propriedades biológicas e/ou farmacodinâmicas. Os esteres de eritromicina A com ácidos mono- e dicarboxilico são assinalados no Antibiótico Annuãl, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics(Washington, D.C.) páginas 500-513 e 514-521, respectivamente. A Patente U.S. NS 3.417.077 descreve o éster carbonato cíclico de eritromicina A, o produto de reaeção de eritromicina A e carbonato de etileno, como um agente antibacteriano activo.
A Patente U.S. 4.328.334, de 4 de Maio de 1982 descreve 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A e refere-se a ele pelo nome 11-aza-lO-deoxo-lO-dihidroeritromicina A. Uma vez que o referido composto é um anel expandido (homo) derivado de eritromicina A sendo azoto (aza) o átomo adicional do sistema anel, a nomenclatura 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A é preferida para o sistema em anel dos compostos deste invento.
A Patente Belga 892.357, publicada em 1 de Julho de 1982, e a sua contraparte Britanica, Aplicação 2094293A, publicada em 15 de Setembro de 1982, divulga o derivado N-metil de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A, enquanto a Patente U.S. 4.526.889 reivindica o isómero 4-epi-9a-metil correspondente. A Patente U.S.4512982
reivindica os derivados 9-deoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A em que o substituinte no 4 pode ser hidrogénio ou amino.
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-4A Patente U.S. 4.382.085, de 3 de Maio de 1983 descreve 4-epieritromicina A, i.e., o grupo 4-OH tem a configuração axial. 0 4-0H na eritromicina A tem a configuração equatorial.
9-Deoxo-9a-propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina A foi divulgada no Abstract da 27th Interscience conference on Antimicrobial Agents and Chemopherapy (Outubro, 1987) como o padrão HPLC na análise do tecido de azitromicina e seus análogos.
Foi agora observado que os derivados *
9a-alil e 9a-propargil de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A são agentes antinacterianos efectivos contra bactérias de Gram-positivo e Gram-negativo. Os compostos têm a fóamula (I).
(D
-5em que R é alil ou propargil.
Também incluídos neste invento, e úteis para o mesmo fim como compostos de fórmula (I), são os seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis.
Incluídos entre os referidos sais, mas de modo nenhum a eles limitados, são os enumerados a seguir: cloreto, brometo, sulfato, fosfato, formato, acetato , propionato, butirato, citrato , glicolato , lactato, tartarato , malato, maleato, fumarato, gluconato, estearato,mandelato, pamoato, benzoato, succinato, lactato, p-toluenosulfonato e asparato.
Também incluído como parte do presente invento está um método para o tratamento de uma infecção bacteriana num mamífero o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade antibacterianamente efectiva de um composto de fórmula (I), e uma composição farmaceu tica numa forma de dosagem unitária para o tratamento de uma infecção bacteriana o qual compreende uma quantidade antibacterialmente efectiva de um composto de fórmula (I) e um supor te ou diluente farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) exibem actividade significante contra Neisseria gonorrhea e Haemophilus in vitro e contra muitos microorganismos in vivo de Gram-positivo e Gram-nega tivo. Na sua actividade oral útil e inesperadamente longa meia-vida do soro em mamíferos. Os compostos de fórmula (I) são semelhantes a 9-deoxa-9a-metil-9a-aza-homoeritromicina A, e não semelhantes ao composto 9a-desmetil 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A o qual apresenta nenhuma actividade oral prática in vivo, e um soro de meia vida substanciaimente menor .
-6Os compostos de fórmula (I) em que R é como previamente definido são preparados de acordo com o esquema seguinte:
1. R'CH2Hal T.
> (I) em que R1 é CH=Cvelmente bromo.
ou CH2=CHe Hal é um halogénio „ preferiA reacção compreende a alquilação inicial do correspondente 9-deoxo-9a-aza-9a-hidroxi-9a-homo eritromicina A, 3'-N-óxido com um halogeneto de alil ou propargil, preferivelmente brometo. Na prática a reacção é efectuada num solvente sem água inerte à reacção, preferivelmente clorofórmio, a temperaturas ambiente.
Outros sorventes, incluindo hidrocarbonetos halogenados, ésteres, éteres ou solventes aromáticos, podem ser empregados igualmente com bons resultados. Além disso, a temperatura pode ser baixa ou elevada sem mudar o curso da reacção, e resultará num abrandamento ou aceleração do curso da reacção, respectivamente.
sub-produto da alquilação, um halogeneto de hidrogénio é removido pela adição de um grande excesso de uma base inorgânica tal como carbonato de potássio carbonato de sódio, carbonato de cálcio e análogos, em geral, 'λ χ·
-
um excesso de base quatro vezes molar é adequado.
As temperaturas ambiente a reacção fica completa em cerca de 18-24 horas como prèviamente mencionado, este tempo de reacção é uma função da temperatura da reacção e pode ser ajustado em consequência.
A etapa seguinte no fornecimento de compostos do presente invento compreende a desoxigenação do 3'-N-óxido. Geralmente, a pureza do N-óxido alquilado é suficientemente boa para permitir o seu uso directamente na etapa de desoxigenação seguinte: se precisarmos de purificação adicional, o N-óxido alquilado pode ser passado através de uma coluna de sílica gel.
A etapa de desoxigenação é efectuada com uma quantidade equimolar de trifenilfosfina mais um pequeno excesso,
A reacção é efectuada num solvente inerte à reacção sem água como o empregado para a reacção de alquilação.
solvente preferido é o tetrahidrofurano. 0 tempo de reacção pode variar de acordo com a temperatura de refluxo do solvente da reacção. Quando se emprega o refluxo de tetrahidrofurano, a reacção fica completa em cerca de 4-5 horas.
produto é isolado por remoção do solvente e extracção do produto básico das impurezas não básicas não desejadas, dividindo o residuo entre um solven te imiscível em água e água para ajustar o pH a cerca de 4,5. A camada aquosa contendo o produto é a seguir tornada básica (pHIO) e o produto, como a base livre, extraido com um solven te tal como acetato de etil. Purificação adicional pode ser conseguida por métodos normais tal como recristalização ou
-8cromatografia.
Os sais ácidos de adição dos compostos deste invento são prontamente preparados por tratamento dos compostos tendo fórmula (I) com pelo menos uma guantidade equimolar do ácido apropriado, num solvente inerte à reacção ou, no caso dos sais, cloreto, com cloreto de piridínio.Uma vez que está presente mais do que um grupo básico num composto de fórmula (I), a adição de ácido suficiente para satisfazer cada grupo básico permite a formação de sais poliácido de adição. Os sais ácidos de adição são recolhidos por filtração se eles forem insolúveis no solvente inerte à reacção, por precipitação por adição de um não solvente para um sal ácido de adição, ou por evaporação do solvente.
Uma variedade de microorganismos de Gram-positivo e certos microorganismos Gram-negativo, tal como os de forma esférica ou elipsóide (COCCI), são compostos susceptíveis de fórmula (I). A sua actividade in vitro é prontamente demonstrada pelos testes in vitro contra vários microorganismos num meio de infusão cérebro-coração pela técnica usual de diluição de série dupla. A sua actividade in vitro, torna-os úteis para aplicação tópica na forma de untimentos, cremes e análogos, para fins de esterilização, e.g. utensílios de sala de doentes; e como antimicrobianos industriais, por exemplo, no tratamento de água, controle de limos, pintura e preservação da madeira.
Para uso in vitro, e.g. para aplicação tópica, será muitas vezes conveniente compor o produto sele£ cionado por métodos bem conhecidos na arte farmacêutica em loções, pomadas, untimentos, cremes, gels ou análogos. Para tais fins, será geralmente aceitável empregar concentrações de ingredientes activo de cerca de 0,01 por cento a cerca de 10 por cento em peso com base na composição total. A forma de dosagem é aplicada no local da infecção adlibitum, geralmente pelo menos uma vez por dia.
-9Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) deste invento são activos contra microorganismos de Gram-positivo e certos microorganismos de Gram-negativo in vivo através da via de administração oral e/ou parenteral em animais, incluindo o homem. A sua actividade in vivo é mais limitada no que diz respeito a organismos susceptíveis e é determinada pelo processo usual o qual compreende a infectação de ratos de peso substancialmente uniforme com o organismo de teste e tratando-os subsequentemente oralmente ou subcutaneamente, com o composto de teste. Na prática, aos ratos, e.g. 10, aplicamos uma inolulação intraperitoneal de culturas apropriadamente diluídas contendo aproximadamente 1 a 10 vezes a (a concentração mínima de organismos necessários para produzir 100% de mortes). Os testes de control são simultaneamente efectuados nos ratos que recebem inoculação de baixas diluições como uma verificação na variação possível na virulência do organismo de teste. O composto de teste é administrado 0,5 horas após a inoculação , e repete-se 4,24 e 48 horas mais tarde. Os ratos sobreviventes são mantidos durante 4 dias após o último tratamento e anota-se o número de sobreviventes.
Quando usados in vivo, estes novos compostos podem ser administrados oralmente ou parenteral— mente, e.g. por injecção subcutânea ou intramuscular, com uma dosagem de cerca de 1 mg/Kg a cerca de 200 mg/kg de peso do corpo por dia. A gama de dosagem favorecida vai de cerca de 5 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia e a gama preferida de' cerca de 5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo por dia. Os veículos próprios para injecção parenteral podem ser ou aquosos tal como água, solução salina isotónica, dextrose isotónica, solução de Ringer ou não aquosas tal como óleos gordos de origem vegetal (semente de algodão, óleo de amendoim, milho, sézamo), dimetilsulfóxido e outros veículos não aquosos os quais não interferirão com a eficiência terapêutica da preparação e são não tóxicos no volume ou proporção usado (glicerol, propileno glicol, sor10-
bitol). Adicionalmente, composições próprias para preparação extemporânea de soluções antes da administração podem ser vantajosamente fabricadas, Tais composições podem incluir diluentes líquidos; por exemplo, propileno glicol, carbonato de dietil, glicerol, sorbitol, etc: agentes tamponantes, hialurodinase, anestéticos locais e sais inorgânicos para obtermos propriedades farmacológicas desejáveis. Estes compostos podem também ser combinados com vários suportes inertes farma ceuticamente aceitáveis incluindo diluentes sólidos, veículos aquosos, solventes orgânicos não tóxicos na forma de cápsulas pastilhas, rebuçados, trociscos, misturas secas, suspensões, soluções, elixires e soluções ou suspensões parenterais. Em geral, os compostos são usados em várias formas de dosagem a níveis de concentração que variam de cerca de 0,5 por cento a cerca de 90 por cento em peso da composição total.
> --.
9-Deoxo-9a-aza-9a-hidroxi-9a-homoeritromicina A 31-N-óxido
-11Exemplo I
A uma solução de 9-deoxo-9a~aza-9a-homoeritromicina A (Patente U.S. 4328334) (10 g; 13,6 mmol) em 40 ml de metanol, juntamos gota a gota um total de 50 ml de peróxido de hidrogénio aguoso a 30% (0,58 mol) enquanto agitamos durante um periodo de 10 minutos. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura reagente foi deitada numa papa de gelo agitada (200 g), acetato de etilo (200 ml e água (100 ml). O excessocfe peróxido de hidro génio foi arrefecido por adição cuidadosa gota a gota de sulfito de sódio aquoso saturado até indicar um teste npgativo amido-iodo, As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraida duas vezes com porções de 200 ml de acetato de etil. Juntamos os três extractos orgânicos, secamos(sulfato de sódio anidro), e concentramos in vacuo para obtermos 2 como um sólido amorfo incolor (8,6 g ; rendimento 82%).
TLC Rf = 0,20 / cloreto de metileno-metanol-hidroxido de amónio concentrado. =6: 1 : 0,1 (em volume);
1H-NMR(60 MHz, CDCl3)delta 3?21 [6H, s (CH3)2N-0] , 3,39 (3H, s, 3-OCH3); MS m/z 576^3654 (M - CgH16O4N, C29H54°10N)' 418J2744 (M C16H30°7N' C21H40°7N)*
-12Exemplo 2
9-Deoxo-9a-aza-9a-alil-9a-homoeritromicina A
A uma mistura bem agitada de 4,0 g (5, 2 mmol) do produto do Exemplo 1 em 50 ml de clorofórmio e 28 g (0 ,20 nuL ) de carbonato de potássio anidro suspenso juntamos gota a gota, 25 g (17,9 ml; 0,21 mol) de brometo de alil em 10 ml de clorofórmio, durante 5 minutos. A agitação à temperatura ambiente continuou durante 18 horas. A cromatografia /~200 g de silica gel, 230-400 mesh, eluição com clorofórmio-isopropanol-hidróxido de amónio concentrado = 8:2:0,1 (em volume7 originou 0,72 g (espuma incolor) de substrato alquilado, suficientemente puro para a etapa seguinte (desoxigenação). Toda a amostra combinou-se com 0,93 g (3,6 mmol) de trifenilfosfina em 21 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi refluxada durante 4 horas. A remoção do solvente in vacuo originou um residuo oleoso o qual foi dissolvido em 150 ml de acetato de etil. Juntamos um volume: igual de água e o pH foi ajustado a 4,5 (ácido clorídrico 6N). A fase aquosa separada foi extraída com várias porções de 150 ml de acetato de etil. Finalmente, a fase aquosa foi combinada com um volume igual de acetato de etil, e o pH foi elevado para 10,0 (10% de carbonato de potássio). As fases foram separadas, e a parte aquosa foi extraída duas vezes com 100 ml de acetato de etil. O conjunto dos extractos finais (3) de acetato de etil foi seco (sulfato de sódio) e concentrado in vacuo até uma espuma ambar (0 ,55 g). A cromatografia de expansão / 50 g de sílica gel, 230-400 mesh, eluição com clorofórmio-isopropanol-jidróxido de amónio concentrado =15 : 1 : 0,1 (em volume7 originou 408 mg (10% de rendimento) de 3b como um sólido amorfo incolor.
-13TLC Rf= 0,36 /cloreto de metileno - metanol - hidroxido de amónio concentrado = 9:1:0,1 (em volume ) 7 13C-NMR (100 MHZ, CDC13) delta 177,8
136,3 e 117, 1 (carbonos olefinicos) , 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)delta 177,8, 136,3 and 117,1 (olefinic carbons), 103,0, 95,2, 83,9, 78,5, 78,0,
77,9, 77,7, 74,8, 74,2, 72,8, 70,9, 68,8, 65,6, 64,3,
64,2, 61,2, 53,6, 49,4, 45,0 , 41,9, 41,2, 40,3 (2) ,
35,0, 29,0, 27,8, 26,8, 22,0, 21,6, 21,5, 21,3, 18,3,
16,5, 15,0, 11,3, 9,7, 9,6; MS m/z 774,9 (Μ, C^H^O^Í^) ,
616,4 (Μ - ΟθΗ16Ο2Ν), 599.4 (M - CgH^N) , 458,2* (M C16H30O5N), 442 (M - C16H3QO6N), 157,9 (Μ - ^Η,-θΟ^Ν) .
Exemplo 3
9-Deoxo-9a-aza-9a-propargil-9a-homoeritromicina Ã
A uma mistura bem agitada de 10,0 g (13,0 mmol) do produto do Exemplo 1, em 75 ml de clorofórmio e 72 g (0,52 nd.) de carbonato de potássio anidro suspenso, g (0,52 ml) de brometo de propargil foram adicionados gota a gota durante 15 minutos. A agitação à temperatura ambiente continuou durante 18 horas. A mistura reagente foi filtrada e concentrada in vacuo até uma espuma (8,5 g). Dissolvemos toda a amostra em 75 ml de> THF anidro. Juntamos trifenilfosfina (10,5 g); 0,0 4 mol), e a mistura foi refluxada durante
-142 horas. O solvente foi removido in vacuo, e o produto em bruto foi dissolvido em 100 ml de acetato de e.til, o qual foi a seguir estratificado com um volume igual de água. O pH foi ajustado a 4,0 (ácido clorídrico 6N). A camada aquosa separada foi a seguir agitada com 100 ml de acetato de etil fresco enquanto o pH foi ajustado a 1,00 (solução de hidróxido de sódio 6N). A concentração in vacuo da camada orgânica originou 7,3 g de produto' semi-purifiçado. A cromatografia da amostra global sobre silica gel /~430 g; 230-400 mesh, eluição com clorofórmio-metanol-hidroxido de amónio concentra do = 15:1:0,1 (em volume) originou 1,67 g (17%) de produto purificado como um sólido amorfo incolor.
TLC Rf =0,39 / cloreto de metileno-metanol-hidróxido de amónio concentrado = 9:1:0,1 (em volume)?;
13C-NMR (100 MHZ, CDCl3)delta 178,0, 102,8, 94,7, 83,4,
80,0 , 78,0, 77,7, 77,5, 77,2, 74,8, 73,9 (2), 72,9,
70,8, 68,8, 65,6, 65,5, 63,4, 61,2, 49,4, 44,9, 43,1, 42,2, 40,3 (2), 37,3, 34,8, 28,8, 26,7, 26,4, 21,9, 21,6, 21,3 (2), 18,2, 16,7, 14,4, 11,1, 10,7, 9,5? MS m/z 772,9 (M, C4QH72O12N2) , 614,4 (M - CgH^O^) , 597,4 (M - C8H17O3N), 456,2 (Μ - ^Η^Ο,-Ν) , 440,3 (M c16H30°6N)' 13 * 15M (M ' C32H56°10N)·
Claims (3)
- lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmula em gue R é alilo ou propargilo à desoxiganação de um composto caracterizado por se proceder de fórmula-16e, se desejado, à produção de um sal farmaceuticamente aceitável do produto.
- 2ã. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por a desoxigenação ser efectuada com trifenilfosfina num solvente inerte à reacção.
- 3a. - Processo de acordo com a reivin dicação 2, caracterizado por o solvente inerte à reacção ser o tetra-hidrofurano.
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