PT88254B - Processo para a preparacao de derivados de eritromicina a modificada em c.12 - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de eritromicina a modificada em c.12 Download PDFInfo
- Publication number
- PT88254B PT88254B PT88254A PT8825488A PT88254B PT 88254 B PT88254 B PT 88254B PT 88254 A PT88254 A PT 88254A PT 8825488 A PT8825488 A PT 8825488A PT 88254 B PT88254 B PT 88254B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- preparation
- compound
- formula
- derivatives
- erythromycin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ERITROMICINA A MODIFICADA EM C.12 com o invento apresentam a fórmula
'och3 em que R6 é (C2-C4)a 1 canoi1 o e o processo consiste em se desidratar em 12,12' e, concomitantemente se desacilar em 2', um composto da fórmula
em que R é (C2~C4)a 1 canoi1 o ou to de tionilo.
benzoilo, por acção do clore
presente invento é dirigido a derivados antibacterianos 12, 12 1 -anidro-9R.-hidroxi-9-desoxoe ritromicina, tendo a fórmula (3) a seguir, a intermediários para esse fim, tendo a fórmula (4) a seguir, e a um processo selectivo de desidratação (e.g. 4 3/, a seguir).
Embora a quimica da série de antibióticos eritromicina tenha sido considerávelmente estudada durante muitos anos, e numerosos derivados antibacterianos fossem descritos a partir destes estudos, reside aí a procura de derivados especializados, por exemplo aos que têm actividade contra as estirpes resistentes à eritromicina, um espectro mais amplo de actividade, ou, como no presente caso, um espectro de actividade mais estreito o qual permite uso tópico sem potencial significativo para o desenvolvimento de estirpes resistentes como no espectro antibacteriano maior.
Foi préviamente relatado a conversão de eritromicina A (1) ao tiocarbonato (2):
Hauske et al., J. Org. Chem., vol. 48, pp. 5138-5140 (1983). Aí, o composto (2_) foi designado 9 ,11 -1ionocarbonato ciclico -eritromicina A. MMais sistemãticamente, seguindo a IUPAC Nomenclatura of Organic Chemistry, Edição 1979, Pargamon Press, principalmente pp. 494-512, o composto (2) é alternativamente chamado 9-desoxo-11-desox i-9R_, 11 - (11 oca rbon i 1 dioxi)eritromicina A ou 9-desoxo-9R-hidroxi-9,ll-0,0-tiocarboni1eritromicina A. 0 composto (2) préviamente encontrado é usado na síntese de derivados de eritromicina(Hauske et a 1.,1oc. c i t.).
Descobriu-se que o intermediário (2) possui utilidades adicionais como um intermediário para a síntese de derivados antibacterianos C. 12 modificados de eritromicina A, em particular compostos de formula estereoquimica absoluta.
em que
R é hidrogénio ou (Cg-C^alcanoi lo;
2 1 R e R são tomados separadamente, R e hidroximetilo e
R é h idrox i; ou
2
R e R são tomados em conjunto e são metileno (CH2=); e
4
R e R são tomados em conjunto e são tiocarbonilo , \ 3 4 (/C = S), com a indicação de que quando R e R são assim tomados, R é diferente de hidrogénio;
ou um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis.
Devido à sua facilidade de preparação e actividade antibacteriana, os compostos (/) os quais são de valor particular são como a seguir:
| 3a | R = CH^CO; R1 | + R2 = | CH2; R3 + | R4 | = CS; |
| 3b | R = CH^CO; R1 | + R2 = | CH2; R3 = | R4 | = H; |
| 3c | R = R3 = R4 = | H; R1 | + R2 = CH2; | ||
| 3d | R= CH^CO; R1 | = hoch2 | ; R2 = OH, | R3 | = R4 |
| 3e | R = R3 = R4 = | H; R1 | = HOCH2, R2 | = | OH. |
composto intermediário chave na preparação dos compostos de fórmula (3_) ê o composto de fór mula estereoquimica absoluta
em que R é (C^-C4)a 1 canoi1 o ou benzoilo; e g M
R é (C2-C4)a 1 canoilo.
Os compostos de fórmula (4) os quais são de valor particular são:
4a R5 = R6 = CHgCO; e 4b R5 = C6H5C0; R6 = CH3Co.
Um passo chave do processo do presente invento é a formação selectiva i nesperadaiente da dupla ligação exociclica na posição C.12 no passo de desidratação (e.g. 4a —» 3a) , onde a desidratação exociclica na posição C.6, ou 11,12-, 12,13- 5,6- ou 6,7- a desidratação endocíclica aparece como sendo provável. Embora à posteriori a formação do isómero com dupla ligação exociclica em C.12 possa bem ser racionalizada na base de considerações esterioquémicas, é difícil racionalizar a priori a selectividade observada entre os locais C-12 e C-6. Contudo, a determinação da estrutura do estado sólido de um análogo intimamente relacionado, nomeadamente o 2'-benzoato do composto (2) por métodos de raios X (levados a cabo por Gayle Shulte, Chemical Instrumentation Center, Yale University)permitindo algum conhecimento dentro deste fenómeno. Assim, o calculo da distância aos centros vizinhos, e medida do volume molecular local para os centros C.6 e C.12, suportam a noção de que a posição C.12 tem uma procura esterioquimica de algum modo reduz ida.
presente invento é prontamente levado a cabo, usando transformações simbolizadas pelo esquema seguinte:
(3a)
9,11-det i ocarbonilação (3c) 4- desacilação
4▼ (3b) formação de d i o 1 (3e) 4- desacilação
4▼ (3d)
Os diésteres de partida (4) são preparados a partir do conhecido tiocarbonato (2) por métodos de esterificaçâo convencionais como exemplificados pelas Preparações a seguir detalhadas. Quando são desejados esteres mistos a 2'-acilação selectiva ê inicialmente levada a cabo pelo uso essencialmente de um equivalente molar do reagente de acilação (e.g. anidrido ou cloreto de ácido).
A posterior acilação selectiva em 4 (ou em 2' e 4 quando ambos os grupos são o mesmo)é rápidamente levada a cabo mesmo com excesso de agente de acilação, desde que as condições forçadas (e.g. temperatura elevada) sejam evitadas.
Desidratação selectiva em 12,12', com concomitante desacilação em 2', de um composto de formula (4) é rápidamente levada a cabo por acção de pelo menos um equivalente molar de cloreto de tionilo, usualmente em
-9algum excesso molar (e.g.um total de 1,2 a 1,7 equivalentes molares) na presença de um excesso molar de uma amina terciária (e.g. trietilamina) num solvente inerte à reacção (e.g. acetato de etilo). Embora a temperatura não seja critica, são preferidas temperaturas um pouco reduzidas (e.g. cerca - 20 a 25°C)de modo a minimizar reacções secundárias não desejáveis.
Como usado aqui, a expressãd1 solvente inerte à reacção refere-se a um solvente que não actua reciprocamente com materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de um modo que adversamente afecte a produção do produto desejado.
A remoção selectiva do ester tiocarbonato cíclico (e.g. 3a —»3b) é rápidamente levada a cabo por meio da redução do boro-hidreto de sódio num solvente inerte à reacção, usualmente alcoolico tal como isopropanol.
A temperatura não é critica, sendo geralmente satisf atór i θ , a gama de cerca de 0-50°C. As temperaturas ambientes são mais convenientes e evitam aquecimento ou arrefecimento desnecessário. Quaisquer complexos de borato resultantes são rãpidamente hidrolisados, p.e. por refluxo em metanol.
A formação estereo-se1ectiva de diol em 12,12' (e.g. 3b —► 3d) é rápidamente levada a cabo por oxidação com um oxidante que é dirigido por controle esterioquimico, libertando deste modo selectivamente o oxigénio da face beta menos esterioquimicamente impedida, i.e., a partir de cima quando os compostos são como aqui descritos. Um oxidante que obedece a estes critérios e é por outro lado bem apropriado para o fim é o tetróxido de ósmio em combinação com metaperiodato de sódio, o qual é empregue num solvente inerte à reacção tal como tetra-hidrofurano aquoso/ álcool t-butílico. A temperatura não ê critica, sendo geralmente satisfatória, e.g. a gama de cerca de 0-50°C e, sen-10-
do as temperaturas ambientes mais convenientes e geralmente menos dispendiosas.
A hidrólise de ésteres 4-alcanoato (e.g. 3b —»3c; 3d —» 3e) , ou hidrólise simultânea de 4-alcanoato e 9 ,11 -1iocarbonato (p.e. 3a 3c ) é geralmente levada a cabo por hidrólise catalizada por base usando um excesso de uma base tal como NH^ ou LiOH num solvente aquoso mas por outro lado inerte à reacção, tal como metanol aquoso ou dioxano aquoso. A temperatura não é critica, sendo a gama de cerca de 0-50°C geralmente satisfatória e sendo as temperaturas ambiente mais convenientes e geralmente menos d i spend i osas.
Os compostos de formula (3) são testados quanto à actividade antibacteriana in vitro por mé todos padrão nos quais as concentrações inibitórias mínimas (CIM) em mcg/ml são medidas para um ou mais microorganismos. Um tal procedimento é um dos recomendados pelo International Col1aborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson e Sherris, Acta. Pathologica e Microbiologia Scand inav, Supp. 217, Secção B: 64-68/1971/), e emprega agar de infusão de cérebro coração (BHI) e um dispositivo de replicação de inóculos.Os tubos de desenvolvimento noctur no são diluídos 100 vezes para uso como inóculo padrão (20.000-10.000 células em aproximadamente 0,002 ml são colocados na superficie do agar; 20 ml de BHI agar/disco).Empregam-se doze diluições duplas do composto teste, sendo a concentração inicial da droga teste 200 mcg/ml. As colónias individuais são desprezadas quando se lê as placas após 18 horas a 37°C.A susceptibiI idade (CIM) do organismo teste é aceite como a concentração mais baixa do composto capaz de produzir a inibição completa do crescimento como julgado a olho nu.Assim como outros antibióticos éteres policiclicos, o presente composto de fórmula (I) mostra tipicamente actividade antibacteriana Gram positiva, como ilustrade no Quadro (I).
-11QUADRO I
ACTIVIDADE ANTIBACTERIANA J_N VITRO DE COMPOSTOS DE
FORMULA (3)
CIM, mcg/ml
| Organ ismo | Composto0 | : 3a | 3b | 3d |
| Staph. aureus | 005 | 50 | >50 | >50 |
| 052 | 50 | >50 | >50 | |
| 110 | 50 | >50 | >50 | |
| Staph. epid. | 111 | 12/5 | >50 | >50 |
| Strep. faec. | 006 | 50 | > 50 | 25 |
| Strep. pyog. | 054 | 50 | > 50 | >50 |
| 203 | 3,12 | 3,12 | 3,12 | |
| Strep. pneum. | ||||
| 012 | 3,12 | -- | -- | |
| E. coli | 470 | 6,25 | 25 | 12,5 |
| Pat. mult. | ||||
| 001 | 25 | 25 | 50 | |
| Nei s. s ic. | 000 | 50 | 50 | >50 |
| Hem. infl. | 038 | >50 | 50 | > 50 |
| 042 | 50 | > 50 | 50 | |
| 012 | >50 | 50 | > 50 | |
| 073 | 50 | > 50 | 50 | |
| 078 | 50 | > 50 | >50 | |
| 081 | 50 | >50 | >50 |
Embora geralmente tendo uso como desinfectantes industriais, os compostos presentes de formula (2) são em primeiro lugar usados como agentes antibacterianos tópicos , eficazes contra infecções superficiais devido a bactérias susceptiveis. Estes compostos são geralmente administrados como soluções improvisadas, suspensões ou misturas sólidas contendo cerca de 0,1 a 2% p/p ou p/v do ingrediente activo num veículo farmaceuticamente aceitável. Estas formulações tópicas estão na forma de unguentos convencionais, loções, sprays, pós e semelhantes, bem conhecidos na técnica farmacêutica.
presente invento é ilustrado pelos seguintes exemplos. Contudo, deve-se entender que o invento não é limitado aos detalhes específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância nuclear magnética fcram registados num espectofotometro Bruker (^HRMN, 250 MHz; 13CRMN, 62,8 MHz) ou um Varian ^HRMN, 300 MHz ;13CRMN,75 MHz) 0 tipo de carbono (metino, metileno, metilo ou quaternário) foi determinado pelas experiencias DEPT. 0 espectro de massa foi registado num espectofotómetro AEI MS-30 equipado com um sistema de dados D5 - 50.
EXEMPLO I
4-0-Acetil-12,12'-anidro-9-desoxo-l1-desoxi9R,ll-(tiocarbonildioxi)eritromicina A(3a)
A uma solução de acetato de etilo agitada mecânicamente (1,5 1) do produto do título da Preparação 1 (4a ; 122 g, 0,14 mol) e trietilamina (537 ml, 3,9mol), a qual foi mantida a -1°C, adicionou-se rapidamente cloreto de tionilo (10 ml, 0,13 mol), para que a temperatura da reacção não exceda +7°C. Depois de a adição do cloreto de
tionilo estar completa, a mistura da reacção foi agitada por 10 minutos a a CCFCsi1ica(impregnada com formamida)/CHC lg e si1ica/CHC1g/MeOH/NHg(9:1:0.1)7 indicou material de partida e um novo material principal (ca. relação 1:1). Adicionou-se cloreto de tionilo (5 ml, 0,065 mol), outra vez, a temperatura de reacção nunca foi permitida ultrapassar +7°C, e, após agitação por 15 minutos, a CCF/s i 1 ica-(impregnada com formamida )/CHC 1 g_7indicou material de partida e um novo material principal (c_a_. relação 1:2).Foi feita uma adição final de cloreto de tionilo (2 ml, 0,026 mol) e, após agitação a +7°C, por 15 minutos, a CCF /s i 1 ica(impregnada com formamida)//CHC1g/indicou material de partida indicado para produzir a relação de cerca de 1:9. Após agitação por 30 minutos adicionais a +7°C., a reacção foi vertida numa mistura agitada de acetato de etilo/água (250 ml/lL) e o pH foi ajustado a 9,6.A camada orgânica foi separada, lavada com água ( 3x500ml) tratada com Darco, seca sob sulfato de sódio anidro, e concentrado i n vacuo, dando um sólido amarelo (130 g).O sólido foi cristalizado de isopropano1/água para dar o produto do titulo cristalino incolor (/a), 62 g; pf 249-252°C;
^RMNÍCDClgJdelta 0,85- 1,30(m), 1,50-1,80(m), 1,95(s),2,00(s), 2,25(s), 2,27-2,80(m) , 3,29(s),3,55(d 1 ), 3,71(s), 3,80(m), 3,95( dl), 4,10( sl), 4,15(m) , 4,35( d), 4,60(d), 4,80(m),
4,95( sl), 5,25(s), 5,51(s), 5,55(d);13CΝMR(CDC1g)de1ta 190,4(CS) , 174,8( lactona) , 169,6 ( acet i 1 o) 1 ,138,5 ( Q ) , 116,4(CH2), 99,4(CH), 94,7(CH), 91 ,6(CH); 82,8(CH), 77,9(CH), 77,7(CH), 76,8(CH), 75,8(CH), 73,5(Q), 72,8(Q),71 , 2(CH ) , 68,1(CH), 63,5(CH), 62,8(CH), 48,8 (C Hg ) , 43,9 ( CH ) , 42,5(CH), 49,5/2 (CHg $ 38,4(CH2), 34,5(CH2), 32,5(CH), 31,0(CH2), 30,5(CH),29,0(CH2) 21,8(CHg), 21,31(CHg), 21,0(CHg), 20,6(CHg), 17,3(CHg), 16,8(CHg), 14,2(CHg), ll,3(CHg), 10,6(CHg ) ,9,2(CHg ) .
Anal. Calculado para C^HggO^NS:
C, 59,76; H, 8,24; N, 1,66, S, 3,80.
Encontrado: C, 59,55; H, 8,09; N, 1,63; S, 3,69.
O mesmo produto é obtido pelo mesmo método do produto do titulo da Preparação 2:
EXEMPLO 2
4-0-Acetil-12,12'-anidro-9-desoxo-9Rhidroxieritromicina A (3b)
A uma SLEpensão de isopropanol agitada mecânicamente do produto do Exemplo anterior (3a ; 50 ,Og , 59 mmol) adicionou-se em porções borohidreto de sódio (5,0g, 132 mmol), e a mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. Após este periodo,a CCF/si1ica/CHC13/MeOH/NH3(9:1:0.1 )Jnão indicou nenhum material de partida remanescente e um material mais polar.A mistura da reacção foi então vertida numa mistura agitada de cloreto de metileno/água (2.0 L/2.5 L) e a camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio saturado aquoso (3 x 400 ml), seca sob sulfato de sódio anidro, e concentrada in vacuo dando um sólido incolor (25g).As fracções aquosas foram combinadas e extraídas continuamente com cloroformio dando, após concentração, um sólido amarelo pálido (13 g).Estes materiais foram combinados (38 g) e refluídos em metanol (250 ml) por 4 horas.Após este periodo a CCF Zsilica/CHCl3/MeOH/NH3(9:l:0.1)7indicou essencialmente nenhum material de partida e sobretudo (ca. 90%) um material mais polar. A mistura da reacção foideixada arrefecer à tem peratura ambiente e concentrada in vacuo dando um sólido amarelo pálido (40 g).O sólido foi deixado dissolver numa
-15mistura agitada de tetra-hidrofurano/1exivia (50 ml/50 ml) e deixada a agitar a 0°C por 5 minutos, nesta altura o tetra -hidrofurano foi removido in vacuo. A solução resultante foi adicionada a uma mistura agitada de cloreto de metileno/ /água (250 ml/200 ml), fase separada, e a camada aquosa foi re-extraida com cloreto de metileno recente (250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (2 x 75 ml), seco sob sulfato de sódio anidro e concentrado in vacuo dando um sólido inco 1 or(33g ).
sólido foi adicionado a uma mistura de cloreto de metileno/água (170 ml/170 ml) e o pH foi ajustado a 5,1Í6N HC1). Após a separação de fases, foi adicionado cloreto de metileno recente (150 ml) e o pH ajustado a 6,1 (6N HC1).0s extractos de cloreto de metileno foram combinados, adicionados a água (500 ml), o pH ajustado a 9,5 (6N NaOH), separadas as fases, seco sob sulfato de sódio anidro e concentrado i n vacuo dando o produto do presente titulo (3a) como um sólido incolor, 27 g;^3CRMN (CDClg) delta 175,0( 1 actona)165,8 (aceti lo) , 146,3 (Q),
115,2 (CH2), 102,0(CH), 95,1(CH) , 84,5 (CH), 81 ,1(CH); 79,2(CH), 78,0(CH), 76,8(CH), 74,4(Q), 72,6(Q), 70,5(CH), 69,4(CH), 68,6(CH), 64,9 (CH), 63,3(CH), 49,0(CH3), 43,5 (CH), 43,3(CH), 40,1/2(CH3)/, 39,4(CH2), 34,8(CH2 ) ,34,8(CH), 34,0(CH), 29,0(CH2), 27,7(CH2), 21,8(CH3), 21 ,2(CH3), 21,1(CH3), 20,5(CH3), 19,3(CH3), 17,0(CH3), 1 3,2(CΗ3) , 11,8 (CH3), 10,4(CH3), 9,6(CH3).
-16EXEMPLO 3
4ll-0-Aceti l-9-desoxo-9R-I2‘-di-hidroxieritromicina A (3d)
Uma solução agitada mecânicamente do produto do titulo do Exemplo precedente (3b; 20,0g, 26,2 mmol) em tetra-hidrofurano/água (360 ml/40 ml) foi ajustado o pH 6,1 (3N HC1) e tetróxido de ósmio/alcool t-butilico (solução 2,5%, 40 ml, 3,9 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. Após agitação da solução ambar escuro à temperatura ambiente durante 1 hora, adicionou-se metaperiodato de sódio (11,2 g, 52,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas.Após este período a CCF fs i 1 ica/CH2C 12/MeOH/NH2(9:1:0,1 )7 indicou pouco material de partida (ca^ 10%) e essencialmente um material mais po1 ar.Adicionou-se tetra-hidrofurano (100 ml) e sulfito de sódio aquoso (IM, 220 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura da reacção foi então vertida numa mistura agitada de cloreto de meti leno/água (800 ml/1400ml), separadas as fases, a fase aquosa re-extraida mm cloreto de metileno (3 x 400 ml), seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo dando um sólido ambar (19,lg).O sólido foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de meti leno/água (100ml/100 ml) e o pH ajustado a 2,6 separadas as fases o pH da fase aquosa foi reajustado a 4,8 e extraída com cloreto de metileno (2 x 150 ml), separadas as fases e o pH da fase aquosa foi finalmente ajustado a 9,5 e extraída com cloreto de metileno (3 x 200 ml). Os extractos de cloreto de metileno a pH 9,5 não continham nenhum material de partida /CCF/si1ica/CH2Cl2/MeOH/NH2(9:1:0 , 1 )J e após secagem sob sulfato de sódio anidro e concentração in vacuo dando um solido incolor (14 g). 0 sólido foi dissolvido em cloroformio(60 ml) e deixado permanecer à temperatura ambiente durante 15 minutos, dando uma massa cristalina espessa.Neste ponto adicionou-se hexano (180 ml) com agitação vigorosa e a mistura semi-liquida resultante foi agitada à
temperatura ambiente durante a noite, a qual deu, após filtração, o produto do titulo cristalino, i nco1or(3d), 11 g;
pf 148-151°C;
1 HRMN (CDC13 ) de 1 ta 0,79 (t), 0,95- 1 , 20 (m ) , 1,45- 190 (m ) , 1 , 99 ( s ), 2,25(s), 2,35-2,70(m ), 3,22(s), 3,40(ml), 3,55(dd), 3,65(s), 3,70(m), 3,85(s), 3,95(d), 4,25(m), 4,59(dd), 4,91(d), 5,05 (dd); 13CRMN (CDCl3)delta 176,2(1actona , 170,4(1actona ), 101,5(CH), 95,4(CH), 83,0(CH), 82,7(CH), 78,3(CH), 78,1(CH), 77,5(CH), 75,5(Q), 74,6(Q), 72,5(Q); 70,9(CH), 69,2(CH ) ,68,1 (CH), 64,1(CH), 63,2(CH), 61,9(CH2), 49,0(CH3), 44,3(CH), 41,9(CH), 40,1/2(CH3)7, 36,4(CH2), 34,7(CH2), 34,3(CH), 32,0 (CH), 29,5(CH2), 23,7(CH3), 22,1(CH2), 21,1(CH3), 21,0(CH3), 20,5(CH3), 19,4(CH3), 17,3(CH3), 15,1(CH3), 13,7 ( CH3) , 11 , 0 (CH3), 9,1(CH3);
o espectro de massa de alta resolução m/e 635,3554 ( P-desosam i na , ^jH^OjP , 592,3720 (P-4-acetil cladinose-beta-c 1 i vagem , C^H^NO j j ). 576,3687 (P-4-acetil cladinose, C29H54N010)’ 434’2814 (aglicona, C^H^Og), 201.1 104 (4-ace-
| til c 1 adinose, | C10H1 7 | °4) | , 158,1158 | (desosam ina, | C8H16N02 | |
| Anal.ca 1 cu 1. para C3g | H71 | °15N: | ||||
| C, | 58,99 ; | H, | 8,95; | N, | 1,76. | |
| Encontrado: C, | 58,77; | H, | 8,83; | N, | 1,72. |
A estrutura do presente composto foi confirmada por analise cristalografica por raios X do seu derivado 2'-benzoato, preparada por benzoilação do com-18-
posto do título de acordo com a Preparação 2.
EXEMPLO 4
12,12'-Anidro-9-desoxo-9R-hidroxieritromicina A (3c) produto do titulo do Exemplo 2 (2 g) é combinado com 50 ml de NH40H conc. e 50 ml de metanol e agitado por 18 horas.A mistura então vertida em lOOml de água, saturada com NaCl e extraída 3 x 200 ml CHgClg.Os extractos orgânicos são combinados, secos sob Na2S04 e evapo rados in vacuo para obter o produto do presente titulo.
mesmo método aplicado ao produto do titulo do Exemplo 1 produz o mesmo produto.
EXEMPLO 5
9-Desoxo-9R,12'-di-hidroxieritromicina A(3e) produto do titulo do Exemplo 3 (200 mg) é dissolvido em 20 ml de dioxano, LiOH (20 mg) e então adicionam-se 5 ml de HgO e a mistura agitada por 18 horas, então vertida em 50 ml de água e 50 ml de CHgClg.A fase aquosa é separada e extraida com 50 ml de CH2C12 recente. As caradas organicás são combinadas, secas sob Na2S04 e evaporadas in vacuo para produzir o presente produto do titii lo.
-19PREPARAÇAO 1
2',4-Di(0-acetil)-9-desoxo-ll-desoxi-9R,11 (tiocarbonildioxi)eritromicina A (4a)
A uma solução de cloreto de metileno (2,7 1) de uma 9-desoxo-111-desoxi-9R,11 -(tiocarboni1 dioxi) eritromicina A, 2; 290,Og, 0,37 mol) contendo trietilamina (171 ml, 1,2 mol) e dietilamino-plridina (10,7 g, 0,09 mol) adicionou-se, de um modo de gota a gota, anidrido acético (99 ml, 1,0 mol), para que a temperatura da reacção nunca excedesse 30°C. Após a solução resultante ter sido agitada durante a noite, a CCF /si 1 ica/CHClg/MeOH/NHg (9:1:0,1)/ não indicou nenhum material de partida remanescente 2 e um mater/ al menos polar UV positivo. Adiclonou-se então água (1 1) e o pH foi ajustado a 9,6(Na0H 6N) . A camada orgânica foi separada, lavada com água ( 3 x 500 ml) e cloreto de sódio saturado aquoso (1 x 500 ml), seco sob sulfato de sódio anidro, e concentrado in vacuo.0 sólido amarelado resultante foi cristalizado a partir de éter dietílico quente (1,5 1), dando incolor, cristalino (260 g). A analise espectral de massa de alta resolução suportou a formação de bisacetato, m/e 200,1280 (2'-acetil desosamina, CjgHjgNOg), 201,1110 (4-acetil cladinose, ειοΗΐ7θ4)·
PREPARAÇÃO 2
4-0-Acetil-2l-0-benzoil-9-desoxo-ll-desoxi-9R^ll(tiocarbonildioxi)eritromicina A (4b)
Substituindo o excesso de anidrido acético do Exemplo anterior, por 1 equivalente molar de anidrido benzoico ou de cloreto de benzoilo para o mesmo material de partida (2) foi convertido numa 2 '-0-benz)i 1 - 11 -deso xi-9R,11 -(tiocarbonildioxi)eritromicina cristalina usada nos estudos de estrutura de cristais por raios-X. Pelo método da Preparação 1, aquele monoester é depois convertido ao produto do presente titulo (4b).
Claims (2)
15. - Processo para a preparação de um composto da fórmula em que R® é (C?-C^ ) a 1 canoi 1 o , caracterizado por compreender a desidratação em 12,12' e a concomitante desacilação em 2' de um composto de fórmula
O c 5 em que R é (C2-C4) alcanoilo ou benzoilo; e R é como atrás definido, pela acção de pelo menos um equivalente molar de cloreto de tionilo num solvente inerte â reacção na presença de um excesso molar de uma amina terciária.
29. - Processo, de acordo com a 5 6 reivindicação 1, caracterizado por R e R serem cada um acet i1 o.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/085,446 US4857641A (en) | 1987-08-14 | 1987-08-14 | C.12 modified erythromycin A derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT88254A PT88254A (pt) | 1989-06-30 |
| PT88254B true PT88254B (pt) | 1995-03-01 |
Family
ID=22191650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT88254A PT88254B (pt) | 1987-08-14 | 1988-08-12 | Processo para a preparacao de derivados de eritromicina a modificada em c.12 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857641A (pt) |
| EP (1) | EP0303471B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0667957B2 (pt) |
| AT (1) | ATE69235T1 (pt) |
| CA (1) | CA1296718C (pt) |
| DE (1) | DE3866057D1 (pt) |
| DK (1) | DK451888A (pt) |
| ES (1) | ES2037838T3 (pt) |
| FI (1) | FI88925C (pt) |
| GR (1) | GR3002962T3 (pt) |
| IE (1) | IE61042B1 (pt) |
| PT (1) | PT88254B (pt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6060234A (en) * | 1991-01-17 | 2000-05-09 | Abbott Laboratories | Polyketide derivatives and recombinant methods for making same |
| US6063561A (en) * | 1991-01-17 | 2000-05-16 | Abbott Laboratories | Polyketide derivatives and recombinant methods for making same |
| US5217960A (en) * | 1991-05-03 | 1993-06-08 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| WO2003004509A2 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
| SI1532131T1 (sl) * | 2002-08-29 | 2009-04-30 | Pfizer | Motilidne spojine |
| WO2004096823A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
| CA2523134A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3864347A (en) * | 1968-07-02 | 1975-02-04 | Hoffmann La Roche | {60 {8 3(R)-alkyl-4(R) piperidyl methyl{9 -{62 -(6,7 substituted-4 quinolyl)-2-alkanoyloxy propane and racemates |
| US4686207A (en) * | 1985-11-12 | 1987-08-11 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use |
| US4672056A (en) * | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
-
1987
- 1987-08-14 US US07/085,446 patent/US4857641A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-10 DE DE8888307407T patent/DE3866057D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-10 EP EP88307407A patent/EP0303471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-10 ES ES198888307407T patent/ES2037838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-10 AT AT88307407T patent/ATE69235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 FI FI883759A patent/FI88925C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DK DK451888A patent/DK451888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-12 PT PT88254A patent/PT88254B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CA CA000574578A patent/CA1296718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 IE IE247588A patent/IE61042B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 JP JP63203060A patent/JPH0667957B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-22 GR GR91401593T patent/GR3002962T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01100189A (ja) | 1989-04-18 |
| EP0303471A3 (en) | 1989-10-25 |
| FI883759A0 (fi) | 1988-08-12 |
| EP0303471B1 (en) | 1991-11-06 |
| US4857641A (en) | 1989-08-15 |
| FI88925C (fi) | 1993-07-26 |
| GR3002962T3 (en) | 1993-01-25 |
| ES2037838T3 (es) | 1993-07-01 |
| DK451888D0 (da) | 1988-08-12 |
| IE882475L (en) | 1989-02-14 |
| JPH0667957B2 (ja) | 1994-08-31 |
| CA1296718C (en) | 1992-03-03 |
| DK451888A (da) | 1989-02-15 |
| FI883759A (fi) | 1989-02-15 |
| PT88254A (pt) | 1989-06-30 |
| ATE69235T1 (de) | 1991-11-15 |
| IE61042B1 (en) | 1994-09-07 |
| EP0303471A2 (en) | 1989-02-15 |
| FI88925B (fi) | 1993-04-15 |
| DE3866057D1 (en) | 1991-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. | |
| AU661585B2 (en) | 5-0-desosaminylerythronolide A derivative | |
| US4331803A (en) | Novel erythromycin compounds | |
| US3725385A (en) | Process for the demethylation of 3-amino macrolides | |
| PT88254B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de eritromicina a modificada em c.12 | |
| KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| KR880001566B1 (ko) | 마크로리드 항생물질의 화학적 합성법 | |
| US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| CH629820A5 (en) | Process for the preparation of 9,3'',4''-trialkanoyl derivatives of the substance SF-837-M1 | |
| PT88957B (pt) | Processo para a preparacao de derivados antibacterianos de 9-desoxo-9a-alil e propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a | |
| CS221510B2 (en) | Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide | |
| US5386016A (en) | 2",3",4'-tri(acetyl)-4",6"-ethylidine-β-D-glucopyranosides, their preparation and their use for the preparation of 4'-demethylepipodophyliotoxing ethylidene-β-D-glucopyranoside | |
| IE57632B1 (en) | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor | |
| CH626896A5 (pt) | ||
| AU616316B2 (en) | New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3842068A (en) | 8-epi-erythromycins | |
| DE3641835A1 (de) | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate | |
| US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
| Inouye et al. | MODIFICATIONS OF A MACROLIDE ANTIBIOTIC MIDECAMYCIN. II REACTION OF MIDECAMYCIN AND 9-ACETYLMIDECAMYCIN WITH DIMETHYLSULFOXIDE AND ACETIC ANHYDRIDE | |
| Zissis et al. | The preparation and properties of some 2-acetamido-2-deoxyhexonic acids | |
| AU599181B2 (en) | Fluorine-containing macrolide compounds and their use | |
| JPS63264496A (ja) | 含フッ素マクロライド系化合物およびその用途 | |
| JPH01175970A (ja) | 抗生物質ｎｋ８６−００８４の製造法 | |
| EP0132026A1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| DE1927908B2 (de) | Verfahren zur herstellung von delta hoch 4,20,22 - bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser verbindungen sowie diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940804 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19980228 |