JPH0667957B2 - エリスロマイシンａ誘導体類およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記式(3)を有する抗菌性12,12′−アンヒド
ロ−9R−ヒドロキシ−９−デオキソエリスロマイシン誘
導体、下記式(4)を有するそのための中間体、および選
択脱水法（例えば下記４→3a）、を目的としている。

従来の技術 エリスロマイシン系の抗生物質の化学は長年の間広く研
究され、多数の抗菌性誘導体がこれらの研究から報告さ
れてきたけれども、特殊化された誘導体、例えば、エリ
スロマイシンに耐性の菌株に対する活性より広い活性ス
ペクトル、あるいは、今回のように、より広範な抗菌ス
ペクトルにわたる耐性菌株の開発に対する有意の可能性
なしに局所使用を可能にする比較的狭い活性スペクト
ル、を有する誘導体、がまだ要求されている。

これまでに、エリスロマイシンＡ(1)のチオ炭酸エステ
ル(2)への変換： が報告された、ハウスケ（Hauske）外、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリィ（J.Org.Che
m.）、第48巻、第5138-5140ページ（1983）。そこで
は、化合物(2)は、9,11−環状チオノカーボネートエリ
スロマイシンＡと命名された。より系統的には、“IUPA
C・ノーメンクレイチャー・オブ・オーガニック・ケミ
ストリィ（IUPAC Nomenclature of Organic Chemistr
y）、1979年版”、ベルガモン・プレス（Pergammon Pre
ss）、特に第494−512ページ、に従って、化合物(2)
は、この名の代りに、９−デオキソ−11−デオキシ−9
R,11−（チオカルボニルジオキシ）エリスロマイシンＡ
または、９−デオキソ−9R−ヒドロキシ−9,11−O,O−
チオカルボニルエリスロマイシンＡと命名される。化合
物(2)は、これまでに、C.9−変形エリスロマイシン誘導
体の合成における用途が見出された。〔ハウスケ(Hausk
e)外、上記文献中〕。

発明の解決しようとする問題点 我々はこのたび、中間体(2)かさらに、抗菌性C.12変形
エリスロマイシンＡ誘導体類、特に絶対立体化学式 〔式中、 Ｒは水素または（C₂-C₄）アルカノイル基であり； R¹およびR²は、別個で、R¹がヒドロキシメチル基であっ
て、R²がヒドロキシ基であるか；または R¹およびR²は一緒になって、メチレン基（CH₂＝）であ
り；そして R³とR⁴は別個に水素であるか、あるいはR³およびR⁴は、
一緒になって、チオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）である
が、但し、R³およびR⁴がこのような基であるとき、Ｒは
水素以外の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる酸付加塩、の合
成のための中間体としての有用性をも有することを発見
した。

その製造の容易性ならびにその抗菌性のため、特に有用
な化合物(3)は、次の通りである：3a Ｒ＝CH₃CO；R¹＋R²＝CH₂； R³＋R⁴＝CS；3b Ｒ＝CH₃CO；R¹＋R²＝CH₂； R³＝R⁴＝H;3c Ｒ＝R³＝R⁴＝H;R¹＋R²＝CH₂；3d Ｒ＝CH₃CO；R¹＝HOCH₂； R²＝OH，R³＝R⁴＝H; および3e Ｒ＝R³＝R⁴＝H;R¹＝HOCH₂； R²＝OH。

式(3)の化合物類の製造における基本中間体化合物は、
絶対立体化学式 〔式中、R⁵は（C₂-C₄）アルカノイル基またはベンゾイ
ル基であり；そして R⁶は（C₂-C₄）アルカノイル基である〕 の化合物である。

特に有用な式(4)の化合物は：4a R⁵＝R⁶＝CH₃CO；および4b R⁵＝C₆H₅CO；R⁶＝CH₃CO である。

本発明における基本工程段階は、脱水段階における予想
外に選択的なC.12−位での環外二重結合の形成（例えば
4a→3a）であり、この場合にはC.6−位での環外脱水、
または11,12-、12,13-、5,6-または6,7-環内脱水が起こり
そうに思われる。あと知恵では、C.12での環外二重結合
異性体の形成は立体考察に基づいて十分に理論的に説明
され得るけれども、C-12位とＣ−６位との間に観察され
る選択性を演繹的に理論説明することは困難である。し
かしながら、密接な関係のある同族体、すなわち化合物
(2)の２′−安息香酸エステル、の固体状態構造のＸ−
線法による決定〔エール大学（Yale University）、ケ
ミカル・インストルメンティション・センター（Chemic
al Instrementation Center）、ゲイル・シュルテ（Gay
le Shulte）によって実施された〕によって、この現象
をいくらか洞察することができた。すなわち、隣接中心
までの距離の計算、およびC.6およびC.12中心に対する
局部分子容の測定は、C.12位がいくらか低い立体要求を
有しているという見解を支持している。

問題を解決するための手段 本発明は、下記の反応工程によって模式化される変換を
用いて容易に実施される： 出発ジエステル類(4)は、下に詳細に述べる製造例によ
り例示されるような通常のエステル化法によって、公知
のチオ炭酸エステル(2)から製造される。混合エステル
を望むときは、事実上１モル当量のアシル化試薬（例え
ば無水物または酸塩化物）を使用することにより、最初
に選択的な２′−アシル化を行なう。次の４″（または
両方の基が同一であるときは２′および４″）での選択
的アシル化は、強制条件（例えば高温）を避ける限り、
過剰のアシル化剤を用いても容易に達成される。

式(4)の化合物の、２′−脱アシル化をともなう選択的1
2,12′−脱水は、反応に不活性な溶媒（例えば酢酸エチ
ル）中、モル過剰の第三アミン（例えばトリエチルアミ
ン）の存在における、少なくとも１モル当量の塩化チオ
ニル、通常は多少モル過剰（例えば全部で1,2ないし1.7
モル当量）、の作用により容易に達成される。温度は臨
界的ではないけれども、望ましくない副反応を最小にす
るためには多少の低温（例えば、約−20ないし25℃）が
好ましい。

本明細書中で使用するときは、“反応に不活性な溶媒”
という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物
と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような相互作
用をしない溶媒を指している。

環状チオ炭酸エステルの選択的除去（例えば、3a→3b）
は、反応に不活性な、通常はイソプロパノールのような
アルコール性溶媒、中での水素化硼素ナトリウム還元に
よって容易に達成される。温度は臨界的ではなく、例え
ば約０−50℃の範囲が一般に満足すべきものである。周
囲温度が最も便利であり、不必要な加熱および冷却が避
けられる。こうして得られる硼酸塩錯体はすべて例えば
メタノール中での還流によって、容易に加水分解され
る。

立体選択的12,12′−ジオール形成（例えば3b→3d）
は、立体制御により方向づけられる、すなわちより立体
障害の少ないベータ面から、すなわちこれらの化合物が
本明細書中に描かれている通りであるときは上から、酸
素を選択的にひき渡す、酸化剤を用いた酸化により容易
に行なわれる。これらの基準に合い、他の点ではその目
的に適切な酸化剤は、メタ過沃素酸ナトリウムと組み合
わせた四酸化オスミウムであり、このものは水性テトラ
ヒドロフラン／ｔ−ブチルアルコールのような反応に不
活性な溶媒中で使用される。温度は臨界的ではなく例え
ば約０−50℃の範囲が一般に満足すべきものであり、周
囲温度が最も便利であって一般に費用が少なくてすむ。

４″−アルカン酸エステル類の加水分解（例えば3b→3
c；3d→3e）、または４″−アルカン酸エステルおよび
9,11−チオ炭酸エステルの同時加水分解（例えば3a→3
c）は、一般に、メタノール水溶液またはジオキサン水
溶液のような、水性であるが他の点では反応に不活性な
溶媒中で、NH₄OHまたはLiOHのような塩基を過剰に用い
る塩基を触媒とする加水分解により達成される。温度は
臨界的でなく、約０−50℃の範囲が一般的に満足なもの
であり、周囲温度が最も便利であって一般に費用が少な
くてすむ。

式(3)の化合物は、１またはそれより多い微生物に対す
る最小発育阻止濃度（MIC′_Ｓ）をmcg/mlで測定する標
準法によって、試験管内抗菌活性について試験される。
このような方法の一つは、インターナショナル・コラボ
レーティブ・スタディオ・オン・アンティバイオティッ
ク・センシティビティ・テスティング（International
Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Test
ing）によって推奨されるものであり〔エリックソン(Er
iccson)およびシェリス(Sherris)、アクタ・パソロジカ
・エ・ミクロバイオロジア・スカンジナフ（Acta.Patho
logica et Microbiologia Scandinav）、補遺217、Ｂ
項：64−68〔1971〕、脳心臓浸出液(BHI)寒天および接
種反復装置を使用する。一夜成長管を、標準接種物とし
て使用するために100倍に希釈した（ほぼ0.002ml中の2
0,000−10,000細胞が寒天表面上に置かれる；20mlのBHI
寒天／皿）。試験薬の初期濃度を200mcgmlにして、試験
化合物の12の２倍希釈物を使用した。37℃で18時間後に
平板を読むとき、各々単一のコロニーは無視される。試
験細菌の感受性（MIC）は、肉眼で判定したとき成長の
完全な阻止を起こすことができる化合物の最低濃度とし
て受けとられる。他の多環式エーテル抗生物質と同様
に、式（Ｉ）の本化合物は、表（Ｉ）に具体的に示され
るように、典型的にグラム陽性抗菌活性を示す。

一般的に工業用消毒剤としての用途が見出されるけれど
も、本発明の式(3)の化合物は主に、感受性バクテリア
による表在性感染に対して有効な局所性抗菌剤として有
用である。これらの化合物は、一般には、薬学的に受容
できるキャリヤー中に約0.1ないし２％Ｗ／ＷまたはＷ
／Ｖの活性成分を含有する、溶液、懸濁液または固体配
合物として任意量投与される。これらの局所用処方物
は、製薬技術で周知の通常の軟膏、ローション、噴霧
剤、粉末およびこれに類するもの、の形である。

実施例 本発明は、以下の実施例により具体的に説明される。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
限定されないことは理解されるべきである。核磁気共鳴
スペクトルは、ブルーカー（Bruker）（¹HNMR,250MHz；
¹³CNMR,62.8MHz）またはバリアン（Varian）（¹HNMR,30
0MHz；¹³CNMR,75MHz）分光器で記録した。炭素型（メチ
ン、メチレン、メチルまたは第四炭素原子）は、DEPT実
験により決定された。質量スペクトルは、D5−50データ
システムを備えたAEI MS-30分析計で記録した。

実施例１ ４″−Ｏ−アセチル−12,12′−アンヒドロ−９−デオ
キソ−11−デオキシ−9R,11−（チオカルボニルジオキ
シ）エリスロマイシンＡ(3a) −１℃に保持されている、機械的にかくはんした、製造
例１の標題生成物（4a；122g,0.14モル）およびトリエ
チルアミン（537ml，3.9モル）の酢酸エチル溶液（1.5
Ｌ）に、反応温度が＋７℃をこえないように、すばやく
塩化チオニル（10ml，0.13モル）を加えた。塩化チオニ
ルの添加が完了した後、この反応混合物を10分間かくは
んすると、TLC〔シリカ（ホルムアミドを含浸させたも
の）／CHCl₃およびシリカ／CHCl₃/MeOH/NH₃（9:1:0.
1）〕は、出発物質および一つの、主要な新物質（約1:1
比）を示した。追加の塩化チオニル（５ml、0.065モ
ル）を加え、今回も反応温度が＋７℃を超えることのな
いようにすると、15分間かくはんした後に、TLC〔シリ
カ（ホルムアミドを含浸させたもの）／CHCl₃〕は出発
物質および一つの主要新物質（約1:2比）を示した。塩
化チオニル（２ml、0.026モル）の最終添加を行ない、
＋７℃で15分間かくはんした後には、TLC〔シリカ（ホ
ルムアミドを含浸させたもの）／CHCl₃〕は、出発物質
対生成物比、約1:9を示した。さらに＋７℃で30分かく
はん後に、反応物を、かくはんしている酢酸エチル／水
（250ml／1L）の混合物中に注ぎ、pHを9.6に調整した。
有機層を分離し、水（３×500ml）で洗浄し、ダルコ（D
arco）で処理し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空濃縮して、黄色固体（130g）を得た。この固体をイソ
プロパノール／水から結晶させて、無色結晶性の標題生
成物(3a)、を得た、62g、融点249-252℃；¹HNMR(CDC
l₃）デルタ0.85−1.30(m),1.50−1.80(m),1.95(s),2.00
(s),2.25(s),2.27−2.80(m),3.29(s),3.55(brd),3.71
(s),3.80(m),3.95(brd),4.10(brs),4.15(m),4.35(d),4.
60(d),4.80(m),4.95(brs),5.25(s),5.51(s),5.55(d),¹³
CNMR(CDCl₃)デルタ190.4(CS),174.8（ラクトン），169.
6（アセチル基），138.5(Q),116.4(CH₂),99.4(CH),94.7
(CH),91.6(CH),32.8(CH),77.9(CH),77.7(CH),76.8(CH),
75.8(CH),73.5(Q),72.8(Q),71.2(CH),68.1(CH),63.5(C
H),62.8(CH),48.8(CH₃),43.9(CH)、42.5(CH),40.5〔2(CH
₃)〕，38.4(CH₂),34.5(CH₂),32.5(CH),31.0(CH₂),30.5
(CH),29.0(CH₂),21.8(CH₃),21.31(CH₃),21.0(CH₃),20.6
(CH₃),17.3(CH₃),16.8(CH₃),14.2(CH₃),11.3(CH₃),10.6
(CH₃),9.2(CH₃)。

分析C₄₂H₆₉O₁₄NSとしての計算値： C,59.76；H,8.24；N,1.66；S,3.80 実測値：C,59.55；H,8.09；N,1.63；S,3.96 同じ生成物は、製造例２の標題生成物から、同じ方法に
よって得られる。

実施例２ ４″−Ｏ−アセチル−12,12′−アンヒドロ−９−デオ
キソ−９Ｒ−ヒドロキシエリスロマイシンＡ(3b) 機械的にかくはんした、先の実施例の標題生成物（3a；
50.0g,59ミリモル）のイソプロパノール（500ml）懸濁
液に、数回に分けて、水素化硼素ナトリウム（5.0g,132
ミリモル）を加え、こうして得られる混合物を室温で一
晩かくはんした。この期間の後には、TLC〔シリカ／CHC
l₃/MeOH/NH₃（9:1:0.1）〕は、残留出発物質を示さず、
一つの、より極性の物質を示した。次にこの反応混合物
を、かくはんしている塩化メチレン／水（2.0Ｌ／2.5
Ｌ）の混合物中に注ぎ、有機層を分離し、飽和塩化ナト
リウム水溶液（３×400ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空濃縮して、無色の固体（25g）
を得た。水性の分画を合わせ、クロロホルムで連続的に
抽出すると、濃縮後に淡黄色の固体（13g）が得られ
た。これらの物質を合わせ（38g）、メタノール（250m
l）中で４時間還流させた。この期間経過後に、TLC〔シ
リカ／CHCl₃/MeOH/NH₃（9:1:0.1）〕は、事実上出発物
質は存在せず、ほとんど（約90％）が一つの、より極性
の物質であることを示した。この反応混合物を、室温ま
で冷却し、真空濃縮して、淡黄色固体（40g）を得た。
この固体を、かくはんしているテトラヒドロフラン／漂
白剤都50ml／50ml）の混合物に溶解させ、０℃で５分間
かくはんして、この時点でテトラヒドロフランを真空除
去した。こうして得られる溶液を、かくはんしている塩
化メチレン／水（250ml／200ml）の混合物に加え、相分
離して、水性層を新しい塩化メチレン（250ml）で再抽
出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液
（２×75ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮して、無色の固体（33g）を得た。この固
体を、かくはんしている塩化メチレン／水（170ml／170
ml）の混合物に添加し、pHを5.1に調整した（6NHCl）。
相分離後に、新しい塩化メチレン（150ml）を加え、pH
を6.1に調整した（6NHCl）。塩化メチレン抽出物を合わ
せ、水（500ml）に加え、pHを9.5に調整し（6N NaO
H）、相分離して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空濃縮して、本標題生成物(3a)を無色の固体として得
た、27g;¹³CNMR(CDCl₃)デルタ175.0（ラクトン）165.8
（アセチル基），146.3(Q),115.2(CH₂),102.0(CH),95.1
(CH),84.5(CH),81.1(CH),79.2(CH),78.0(CH),76.8(CH),
74.4(Q),72.6(Q),70.5(CH),69.4(CH),68.6(CH),64.9(C
H),63.3(CH),49.0(CH₃),43.5(CH),43.3(CH),40.1〔2(CH
₃)〕，39.4(CH₂),34.8(CH₂),34.8(CH),34.0(CH),29.0(C
H₂),27.7(CH₂),21.8(CH₃),21.2(CH₃),21.1(CH₃),20.5(C
H₃),19.3(CH₃),17.0(CH₃),13.2(CH₃),11.8(CH₃),10.4(C
H₃),9.6(CH₃)。

実施例３ ４″−Ｏ−アセチル−９−デオキソ−9R−12′−ジヒド
ロキシエリスロマイシンＡ(3d) 機械的にかくはんした、テトラヒドロフラン／水（360m
l／40ml）中の先の実施例の標題生成物（3b；20.0g,26.
2ミリモル）の溶液を、pH6.1に調整し（3N HCl）、室温
で四酸化オスミウム／ｔ−ブチルアルコール（2.5％溶
液、40ml，3.9ミリモル）を加えた。暗いこはく色の溶
液を室温で１時間かくはんした後、メタ過沃素酸ナトリ
ウム（11.2g,52.4ミリモル）を加え、得られる混合物を
室温で22時間かくはんした。この期間後に、TLC〔シリ
カ／CH₂Cl₂/MeOH/NH₃（9:1:0.1）〕は、出発物質がほと
んど存在せず（約10％）、事実上一つの、より極性の物
質であることを示した。テトラヒドロフラン（100ml）
および亜硫酸ナトリウム水溶液（1M,220ml）を加えて、
混合物を室温で15分間かくはんした。次に、反応混合物
を、塩化メチレン／水（800ml／1400ml）のかくはん混
合物中に注ぎ、相分離し、水性相を塩化メチレン（３×
400ml）で再抽出して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮して、こはく色の固体（19.1ｇ）を得た。
この固体を、かくはんしている塩化メチレン／水（100
／100ml）の混合物に加え、pHを2.6に調整して、相分離
し、この水性相のpHを4.8に再調整して塩化メチレン
（２×150ml）で抽出し、相分離し、水性相のpHを最終
的に9.5に調整して塩化メチレン（３×200ml）で抽出し
た。pH9.5での塩化メチレン抽出物は出発物質を含有せ
ず〔TLC/シリカ／CH₂Cl₂／MeOH／NH₃(9:1:0.1)〕。無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空濃縮すると、無色の
固体（14g）が得られた。この固体をクロロホルム（60m
l）に溶解させ、室温に15分間放置すると、厚い結晶性
の塊が得られた。この時点で、はげしくかくはんしなが
らヘキサン（180ml）を加え、生じるスラリーを室温で
一晩かくはんすると、過後に無色の結晶性標題生成物
(3d)が得られた、11g;融点148−151℃；¹ HNMR(CDCl₃）デルタ0.79(t),0.95−1.20(m),1.45−1.9
0(m),1.99(s),2.25(s),2.35−2.70(m),3.22(s),3.40(br
m),3.55(dd),3.65(s),3.70(m),3.85(s),3.95(d),4.25
(m),4.59(dd),4.91(d),5.05(dd),¹³CNMR(CDCl₃)デルタ1
76.2(ラクトン),170.4（ラクトン），101.5(CH),95.4(CH),8
3.0(CH),82.7(CH),78.3(CH),78.1(CH),77.5(CH),75.5
(Q),74.6(Q),72.5(Q),70.9(CH),69.2(CH),68.1(CH),64.
1(CH),63.2(CH),61.9(CH₂),49.0(CH₃),44.3(CH),41.9(C
H),40.1〔2(CH₃)〕，36.4(CH₂),34.7(CH₂),34.3(CH),3
2.0(CH),29.5(CH₂),23.7(CH₃),22.1(CH₂),21.1(CH₃),2
1.0(CH₃),20.5(CH₃),19.4(CH₃),17.3(CH₃),15.1(CH₃),1
3.7(CH₃),11.0(CH₃),9.1(CH₃)；高分解能質量スペクト
ルm/e 635.3554（Ｐ−デスオサミン，C₃₁H₅₅O₁₃），592.3720
（Ｐ−４″−アセチルクラジノーズ−ベター開裂，C₂₉H
₅₄NO₁₁），576,3687（Ｐ−４″−アセチルクラジノー
ズ，C₂₉H₅₄NO₁₀），434,2814（アグリコン，C₂₁H
₃₈O₉），201.1104（４″−アセチルクラジノーズ，C₁₀H
₁₇O₄），158.1158（デスオサミン，C₈H₁₆NO₂）。

分析．C₃₉H₇₁O₁₅Nとしての計算値： C,58.99；H,8.95；N,1.76 実測値：C,58.77；H,8.83；N,1.72 本化合物の構造は、製造例２に従う標題化合物のベンゾ
イル化によって製造されたその２′−安息香酸エステル
誘導体のＸ−線結晶分析により確認された。

実施例４ 12,12′−アンヒドロ−９−デオキソ−9R−ヒドロキシ
エリスロマイシンＡ(3c) 実施例２の標題生成物（2g）を、濃NH₄OH50mlおよびメ
タノール50mlと合わせ、18時間かくはんする。次に、こ
の混合物を水100ml中に注ぎ、NaClで飽和させ、３×200
mlのCH₂Cl₂で抽出する。有機抽出物を合わせて、Na₂SO₄
上で乾燥さえ、真空放散させて、本標題生成物を得る。

同じ方法を実施例１の標題生成物に適用すると、同じ生
成物が得られる。

実施例５ ９−デオキソ−9R,12′−ジヒドロキシエリスロマイシ
ンＡ(3e) 実施例３の標題生成物（200mg）を、20mlのジオキサン
に溶解させる。次に、LiOH(20mg）、次いでH₂O５mlを加
えて、混合物を18時間かくはんした後、H₂O50mlおよびC
H₂Cl₂50ml中に注ぐ。水性相を分離して、新しいCH₂Cl₂5
0mlで抽出する。有機層を合わせて、Na₂SO₄上で乾燥さ
せ、真空放散させると、本標題生成物が得られる。

製造例１ ２′,4″−ジ（Ｏ−アセチル）−９−デオキソ−11−デ
オキシ−９Ｒ,11−（チオカルボニルジオキシ）エリス
ロマイシンＡ(4a) トリエチルアミン（171ml，1.2モル）およびジメチルア
ミノピリジン（10.7g,0.09モル）を含有する９−デオキ
ソ−11−デオキシ−9R,11−（チオカルボニルジオキ
シ）エリスロマイシンA,２；290.0g,0.37モル）の塩化
メチレン溶液（2.7Ｌ）に、反応温度が30℃をこえるこ
とのないように、無水酢酸（99ml，1.0モル）を滴加し
た。こうして得られる溶液を一晩かくはんした後、TLC
〔シリカ／CHCl₃／MeOH／NH₃（9:1:0.1）〕は、残留出
発物質２を示さず、一つの極性のより小さいUV陽性物質
が存在することを示した。次に水（1L）を加え、pHを9.
6に調整した（6N NaOH）。有機層を分離して、水（３×
500ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×500ml）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮
した。得られる黄色がかった固体を熱ジエチルエーテル
（1.5Ｌ）から結晶させて、無色結晶性３（260g）を得
た。高分解能質量スペクトル分析は、ビス酢酸エステル
の形成を支持した、m/e200.1280（２′−アセチルデス
オサミン，C₁₀H₁₈NO₃），201.1110（４″−アセチルク
ラジノーズ，C₁₀H₁₇O₄）。

製造例２ ４″−Ｏ−アセチル−２′−Ｏ−ベンゾイル−９−デオ
キソ−11−デオキシ−９Ｒ,11−（チオカルボニルジオ
キシ）エリスロマイシンＡ(4b) 前記の例の過剰の無水酢酸を１モル当量の無水安息香酸
または塩化ベンゾイルで置き換えると、同じ出発物質
(2)は、Ｘ線結晶構造研究に使用される結晶性の２′−
Ｏ−ベンゾイル−11−デオキシ−９Ｒ,11−（チオカル
ボニルジオキシ）エリスロマイシンに変換された。製造
例１の方法により、このモノエステルはさらに本標題生
成物(4b)に変換される。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】絶対立体化学式 〔式中、Ｒは水素または（C₂-C₄）アルカノイル基であ
   り； R¹およびR²は別個で、R¹はヒドロキシメチル基であっ
   て、R²はヒドロキシ基であるか；または R¹およびR²は一緒になって、メチレン基であり； そして、R³およびR⁴は別個で、各々水素であるか；また
   は R³およびR⁴は一緒になって、チオカルボニル基である
   が、但し、R³およびR⁴がいっしょの場合、Ｒは水素以外
   の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｒがアセチル基である、特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹およびR²が一緒になってメチレン基であ
   る、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】R³およびR⁴が一緒になってチオカルボニル
   基である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
5. 【請求項５】R³およびR⁴が別個で、各々水素である、特
   許請求の範囲第２項に記載の化合物。
6. 【請求項６】R³およびR⁴が別個で、各々水素である、特
   許請求の範囲第３項に記載の化合物。
7. 【請求項７】R¹がヒドロキシメチル基であって、R²がヒ
   ドロキシ基である、特許請求の範囲第５項に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】絶対立体化学式 〔式中、R⁵は（C₂-C₄）アルカノイル基またはベンゾイ
   ル基であり；そして R⁶は（C₂-C₄）アルカノイル基である〕 の化合物。
9. 【請求項９】R⁵およびR⁶が各々アセチル基である、特許
   請求の範囲第８項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】R⁵がベンゾイル基であって、R⁶がアセチ
    ル基である、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】モル過剰の第三アミンの存在において、
    反応に不活性な溶媒中で少なくとも１モル当量の塩化チ
    オニルの作用によって、式 〔式中、R⁵は（C₂-C₄）アルカノイル基またはベンゾイ
    ル基であり；そしてR⁶は（C₂-C₄）アルカノイル基であ
    る〕 の化合物の12,12′−脱水ならびにそれに付随する２′
    −脱アシル化を行なうことよりなる、式 （式中、R⁶は上に定義した通りである） の化合物の製造方法。
12. 【請求項１２】R⁵およびR⁶が各々アセチル基である、特
    許請求の範囲第11項に記載の方法。