JPH01100189A - エリスロマイシンａ誘導体類およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下記式（３）を有する抗１性１２．１２’−
アンヒドロ−９Ｒ−ヒドロキシ−９−デオキソエリスロ
マイシン肪導体、下記式（４）を有するそのだめの中間
体、および選択脱水法（例えば下記４→ａａ）、１に目
的としている。

従来の技術 エリスロマイシン系の抗生物質の化学は長年の間広く研
究され、多数の抗飽性時導体がこれらの研究から報告さ
れてきたけれども、特殊化された紡導体、例えば、エリ
スロマイシンに耐性の丙株に対する活性より広い活性ス
ペクトル、ある（・は、今回のように、より広範な抗−
スペクトルにわたる耐性菌株の開発に対する有意の可能
性なしに局所使用を可能にする比較的狭（・活性スペク
トル、を有する肪導体、がまだｔＬＸされている。

これまでに、エリスロマイシンＡ１１）のチオ炭酸エス
テル（２）への変換： が報告された。ハウスケ（Ｈａｕｓｋｅ　）外、ザ・ジ
ャーナルーオプ愉オーガニックｅケミストリイ（Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、第４８巻、第５１３８−５１４０
ページ（１９８３）。そこでは、化合物（２）は、９゜
１１−Ｒ状チオ７カーボネートエリスロマイシ／Ａと命
名された。より系統的には、　　＠ＩＵＰＡＣ・ノーメ
ンクレイチャー・オブ・オーガニック・ケミストリイ（
ＩＵＰＡＱ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、１９７９年版６．ベ
ルガモン・グＬ／　２　（）’８ｒｇａｍｍＯｎ　Ｐｒ
ｅｓｓ　）　、％Ｋｉ１．４９４−５１２ページ、に従
って、化合物（２）は、この名の代りに、９−デオ・キ
ン−１１−デオキシ−９Ｒ。

１１−（チオカルボニルジオキシ）エリスロマイシンＡ
または、９−デオキソ−９Ｒ−ヒドロキシ−９、１１−
０、Ｏ−チ、ｔカルボニルエリスロマイシンＡと命名さ
れる。化合物（２）は、これまでに、０．９−変形エリ
スロマイシンあ導体の合成における用途が見出された。

〔ハウスケ（Ｈａｕｓｋｅ　Ｊ外、上記文献中〕。

発明の解決しようとする問題点 我々はこのたび、中間体（２）かさら忙、抗菌性０．１
２変形工リスロマイシンＡｉ％導体類、特に絶対立体化
学式 〔式中。

Ｒは水素またはＣ０２−Ｃ，）アルカノイル基であり； Ｒ１およびＲ２は、別個で　８２がヒドロキシメチル基
であって　Ｒ２がヒドロキ７基であるか；または Ｒ１およびＲ２は一終になって、メチレン基（ＯＨ２：
）　　であり；そして Ｒ３とＲ４は別個に水素であるが、あるし・はＲ３お！
びＲ’は、−緒になって、チオカルボニル基（＞　０　
＝　Ｓ　）であるが、但し、Ｒ３およびＲ４がこのよう
な基であるとき、Ｒは水素以外の基である〕 の化合物またはその薬学的に受答できる酸付加塩、の合
成のための中間体としての有用性をも有することを発見
した。

その製造の容易性ならびにその抗鉋性のため、特に有用
な化合物（３）は１次の通りである：３ａ　　Ｒ＝ＧＨ
３Ｇｏ；Ｒ’＋Ｒ”＝ＯＨ２；Ｒ３＋Ｒ’＝ｃｓ” ３ｂ　　Ｒ＝ＣＨ３００；Ｒ１＋Ｒ”＝＝ＣＨ，；Ｒ３
：Ｒ’：＝Ｈ； ａｃ　　Ｒ＝Ｒ”＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＋Ｒ２＝ＯＨ２；３
　ｄ　　Ｒ＝ＣＨ３Ｃｏ　；　Ｒ’　：ＨＯＧＨ２；Ｒ
”＝＝ＯＨ、Ｒ”＝：Ｒ’＝）ｌ　”および ａｅ　　Ｒ＝Ｒ”＝Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ＨＯＧＨ２゜Ｒ２
：＝０１（。

式（３）の化合物類の製造における基本中間体化合物は
、絶対立体化学式 〔式中、Ｒは（０２−０４）アルカノイル基またはベン
ゾイル基であり；そして Ｒ６は＜Ｃ２−Ｒ４）アルカノイル基である〕 の化合物である。

特に有用な式（４）の化合物は： ４ａ　　Ｒ−Ｒ−ａＨ３ｃｏ；および ４ｂ　　Ｒ’＝Ｃ０Ｈ，Ｃ：Ｏ；Ｒ’＝Ｃ）ｉ３００で
ある。

本発明における基本工程段階は、脱水段階における予想
外に選択的なＣ０１２−位での環外二重結合の形成（例
えば４ａ→３ａ）であり、この場合には０．６−位での
環外脱水、または１１．１２　＋。

１２．１３−．５．６−または６．７−環内脱水が起こ
りそうに思われる。あと知恵では、０．１２での還外二
重結曾異性体の形成は立体考察に基づ（・て十分に理論
的に説明され得るけれども、Ｃ−１２位と０−６位との
間に観察されろ選択性を演綽的に理論説明することは困
難である。しかしながら、密接な関係のある同族体、す
なわち化合物（２）の２′−安息香酸エステル、の−棒
状態構造のＸ−線法による決定〔エール大学（Ｙａｌｅ
　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　）、ケミカル・インス、トル
メンティシロン−センター（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｓ
ｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｃｅｎｔｅｒ　）　％ゲ’
ｆ　／Ｌ’　”　”／　ｚ　Ａ’ｆ　（Ｇａｙｌｅ　５
ｈｕｌｔｅ　）　　ＩＩＣよッテ実施された〕によって
、この現象な（べらか洞察することができた。すなわち
、隣接中心までの距離の計算、および０．６および０．
１２中心に対する局部分子容の測定は、０．１２位が（
べらか低（・立体快求を１していると−・う見解を支持
して（・る。

問題を解決１゛るための手段 本発明は、下記の反応工程によって模式化される変換な
用（・て容易に実施される： 出発ジエステル類（４）は、下に詳細に述べる製造例に
より例示されるような通常のエステル化法によって、公
知のチオ炭酸エステル（２）から製造され　−る。混合
エステルな望むときは、事実上１モル当量かアシル化試
薬（例えば無水物または酸塩化物）を使用する。ことに
より、最初忙選択的な２′−アシル化な行なう。次の４
″（または両方の基が同一であるときは２′および４′
〕での選択的アシル化は。

強制条件（例えば高温〕な避ける限り、過剰のアシル化
剤を用いても容易に達成される。

式（４）の化合物の、２′−説アシル化をともなう選択
的１２．１２’−脱水は、反応に不活性な溶媒（例えば
酢酸エチル）中、モル過剰の第三アミン（例えはトリエ
チルアミン〕の存在における。少なくとも１七ル尚１の
塩化チオニル、通常は多少モル過ｌ１ｌ（例えば全部で
１．２な〜・し１．７モル当量）、の作用により容易に
達成される。温度は臨界的ではな（・けれども、望まし
くない刷反応を最小にするためには多少の低温（例えは
、約−２０ないし２５℃〕が好ましい。

本明細書中で使用するときは、１反応に不活性な溶媒”
と（・５表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物
と、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような相互作
用をしない溶媒な指している。

環状チオ炭酸エステルの選択的除去（例えば、３ａ→３
ｂ）は、反応に不活性な、通常はイングロバノールのよ
うなアルコール性溶媒、中での水素化硼素ナトリウム還
元によって容易に達成される。温度は臨界的ではなく１
例えば約０−５０℃の範囲が一般に満足すべきものであ
る。周囲温度が最も便利であり、不必要な加熱および冷
却が避けられる。こうし℃侍られる硼酸塩錯体は丁べて
例えはメタノール中での還流によって、容易に加水分解
される。

立体選択的１２．１２’−ジオール形成（例えば３ｂ→
３（１）は、立体制御により方向づけもれる。

すなわちより立体障害の少な（・ベータ面から、すなわ
ちこれらの化合物が本明細書中に描かれている通りであ
るときは上から、＃Ｒ累を選択的にひき渡す、酸化剤を
用いた酸化により容易に行なわれる。これらの基準に合
一・、他の点ではその目的に適切な酸化剤は、メタ過沃
素酸す）　ＩＪウムと組み合わせた四酸化オスミウムで
あり、このものは水性テトラヒドロ７ラン／ｌ−ブチル
アルコールのような反応に不活性なり媒中で使用される
。温度は臨界的ではなく例えば約０−５０℃の範囲が一
般に満足すべきものであり、周囲温度か最も便利であっ
て一般に費用が少なくてすむ。

４″−アルカン酸エステル類の加水分解（例えば３ｂ−
＋３Ｃ；　３ｄ−＋３６）、ｔたｋｔ４”−フルカン酸
エステルおよび９．１１−チオ炭酸エステルの同時加水
分解（例えば３ａ→３０）は、一般に。

メタノール水浴液またはジオキサン水溶液のような、水
性であるか他の点では反応に不活性な府媒中で、ＮＨ、
ＯＨまたはＬｉ　ＯＨのような塩基を過剰に用いる塩基
を触媒とする加水分解により達成される。温度は臨界的
でなく、約０−５０℃の範囲が一般的に満足なものであ
り、周囲温度が最も便利であって一般に費用が少なくて
すむ。

式（３）の化合物は、１またはそれより多（・微生物に
対する最小発育阻止譲度（ＭＩＣ′ｓ）をｍ（Ｊ’　／
ｒｕｌで測定する標準法によって、試験管内抗―活性に
つ（・て試験される。このような方法の一つは、インタ
ーナシラナル・コラボレーティプ・スタテイオーオン・
アンティバイオティヴク・センシティビティ・テスティ
ング（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ１１ａｂｏ−
ｒａｔｉｖｅ　５ｔｕｄｙ　ｏｎ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃ　ＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＴｅｓｔｉｎｇ　）　　に
よりて推奨されるものであり〔エリックソ７　（Ｅｒｔ
ｃｃｓｏｎ）およびＶｚすｘ（Ｓｈｅ−ｒｌ：１Ｅ３）
、　　アクタ・バソロジカ・工・ミクロバイオロシア・
スカンジｆ　７　（ＡＯｔａ、　Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ
ａａｔ　Ｍｉｃｒｏｂｌｏｌｏｇｉａ　５ｃａｎｄｉｎ
ａｖ　）　、補遺２１７゜Ｂ項二６４−６８　Ｃ１９７
１］、脳心臓浸出液（ＢＨＩ）外大および接棟反復装＋
ａを使用する。−夜成長管な、標準級り物とじ１便用す
るために１００倍に冷水した（はぽ０．００２扉ｌ中の
２０，０００−１０．０００細胞が摩天表面上に置かれ
る；　２０ｄのＢＨＩ殊天／皿）。試験薬の初期−度を
２００　ｍｃ％ｇにして、試験化合物の１２の２倍希釈
物を使用した。

３７℃で１８時間後に平板を読むとき、各々単一のコロ
ニーは無視される。試願紬陶の感受性（ＭＩＣ）は、肉
眼で判定したとき成長の完全な酌止を起こすことができ
る化合物の鮫低ａ度として受けとられる。他の多環式エ
ーテル抗生物質と同様に１式（１）の本化合物は１表（
１）に具体的に示されるように、典型的にグラム陽性抗
鉋活性を示す。

一般的に工業用消毒剤としての用途が見出されるけれど
も１本発明の式（３）の化合物は主に、感受性バクテリ
アによる表在性感染に対して有効な局所性抗菌剤として
有用である。これらの化合物は。

一般には、薬学的に受容でさるキャリヤー中に約０．１
な−・し２％Ｗ／ＷまたはＷ／Ｖの活性成分を含有する
、溶液、懸ｆ＃ａ欣または固体配合物として任意量投与
される。これらの局所用処方物は、装薬技術で周知の通
常の軟膏、ローン１ン、噴霧剤。

粉末およびこれに類するもの、の形である。

実施例 本発明は、以乍の実施例により具体的に説明される。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部に
限定されな（・ことを工理解されるべきである。核磁気
共鳴スペクトルは、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ　）　（
”ＨＮＭＲ、２５０ＭＨ２；　１３ＧＮＭＲ。

６２．８ＭＨ２）まｆｓ　ｔｔバリア　ｙ　（Ｖａｒｉ
ａｎ　）（Ｉｆ（ＮＭＲ、３００ＭＨｚ　；　１３ＣＮ
ＭＲ、７５ＭＨｚ　）分光器で記録した。炭素Ｍ（メチ
ン、メチレン、メチルまたは第四炭素原子）を工、ＤＥ
ＰＴ実験により決定された。質蓋スペクトルは、Ｄ５−
５０データシステムを備えたＡＥＩ　　ＭＳ−３０分析
計で記録した。

４“−〇−アセチルー１２．１２’−アンヒドロ−９−
チオキン−１１−デオキシ−９８，１１−〔チオカルボ
ニルジオキシ〕エリスロマイシンＡ　（３ａ） 一１℃に保持されている、機械的にかくはんした、製造
例１　（ＩＪ標題生底物（４ａ；１２２）、０．１４モ
ルノおよびトリエチルアミン（５３７Ｒ１，３，９モル
）の酢酸エチル溶液（１，５Ｌ）に、反応温度が＋７℃
なこえないように、すばやく塩化チオニル（１０１１７
，０，１３モル）を加えた。塩化チオニルの添加が完了
した後、この反応混合物を１０分間かくはんすると、Ｔ
ＬＣ（シリカ（ホルムアミドを含浸させたもの）／ＣＨ
Ｃ６３およびシリカ／ＣＨＣｔ３／ＭａＯＨ／ＮＨ３（
９：　１　：　０．１）Ｅは、出発物質および一つの、
主要な新物質（約ｌ：１比）を示した。追加の塩化チオ
ニル（５ｄ。

０．０６５モル〕を加え、今回も反応温度が＋７℃を超
えることのないようにすると、１５分間かく・　　はん
した後に、ＴＬＣ（シリカ（ホルムアミドを含浸させた
もの）／ＣＨＣ６３］は出発物質および一つの主要新物
質（約ｌ：２比）ｙ！／示した。塩化チオニル（２ｍ６
，０．０２６モル）の最終添加を行ない、＋７℃で１５
分間かくはんした後には、ＴＬＣ（シリカ（ホルムアミ
ドを含浸させたもの〕／ＣＨＧｚ３）は、出発物質対生
成物比、約１＝９を示した。さらに＋７℃で３０分かく
はん後に、反応物を、かくはんしている酢酸エチル／水
（２５０ａｚｔ／ＩＬ）の混合物中に注ぎ、ｐｉ（ｆｔ
９．６Ｆｃｖ！４整した。有機層を分離し、水（３Ｘ５
００ｄ、）で洗浄し、ダルコ（Ｄａｒｃｏ　）　　で処
理し、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、真空−縮
して、黄色固体（１３（１）’ｆ得た。この固体なイツ
プロパノール／水から結晶させて、無色結晶性の標題生
成物（３ａ）、を得た。６：１．融点２４９−２５２℃
；ＩＨＮＭＲ（ＧＤＣ，ｔ３）デルｌ　Ｏ，８５−１，
３０（ｍ）　。

１．５０−１．８０（ｍ）　、１．９５（Ｓ）、　　２
．００　（ＳＪ　。

２．２５（ｓＪ、２．２７−２．８０（ｍ）、３．２９
（８）。

３．５５（ｂｒ（Ｕ、３．７１（ＳＣ２，８０（ｍ）、
　　　３．９５（ｔ）ｒｄ）、４．１０（ｂｒｓ）、４
．１５（ｍ）、４．３５（（１）。

４．６０（ｄＪ、４．８０（ｍ）、４．９５（ｂｒｓ）
、　　５．２５（１９）　、　５．５１　（８）　、５
．５５　（ｄ）　、　１３ＯＮＭＲ（ＣＤＣ：Ｊｔ３）
デルタ１９０．４（Ｏ３）　、１７４．８　（ラクトン
）。

１６９．６（アセナル基）、ｔａｓ、５（Ｑ）、ｌｘ６
．４ＣＣ；Ｈ２）、９９．４ＣＣ；Ｈ）、９４．７ＣＣ
Ｈ）、９１．６ＣＯＦｉハ３２、ＢＣＯＨ）、７７．９
ＣＧＨ）、７７．７（ＣＨ）、７６．８（ＯＨ）、７５
．８ＣＧ）１）、７３．５（Ｑ）、７２．８（Ｑ）。

７１．２　（ＣＨ）　、６８．１　（Ｏｆ（）　、６３
．５　＜ＧＨ）　、６２．８＜ａＨ〕、、ａ　ｓ、ｓ　
＜ａＨ３＞　、　４３．９　（ＯＨ）　、　４２゜５＜
ａＨ）。

４０．５［２（ＯＨ３）　）　、３８．４　（ＯＨ２）
　、　３４．５　（ＯＨ２）　。

３２．５（ＯＨ）、３１．０（Ｃ）１２Ｊ、３０．５（
ＯＨ）、２９．０ＣＧＨ２）　、２１．８　（Ｃ；Ｈ３
）　、　２１．３１　（ＣＨ３）　、２１．０（ＯＨ３
）　、２０．６　（Ｃ）ｉ３）　、　１７．３　（ＯＨ
３）　、　１６．８（ＯＨ３）、１４．２（ＯＨ３）、
１１．３（ＯＨ３）、１０．６（ＣＨ３）　、　９．２
　（Ｃ）Ｉ３）。

分析０４□Ｈ６，０８４ＮＳとしての計算値：Ｇ、５９
．７６；　Ｈ，８，２４；　Ｎ、１．６６；　Ｓ、３．
８０実測１直：　　Ｃ，５９，５５；　　Ｆｉ、８．０
９；　　Ｎ、１．６３；Ｓ　、　３．６９ 同じ生成物は、製造例２の標題生成物から、同じ方法に
よって得られる。

４”　−ｏ−アセテルー１２　、１２’−アンヒドロ−
９−チオキソ−９Ｒ−ヒドロキシエリスロマイシンＡ（
３１）） 機械的にかくはんした。先の実施例の標題生成物（３ａ
；５０．（１，５９ミリモル）のインプロパノール（５
００ｍＪ）懸〜液に、数回に分けて、水素化硼素ナト、
リウム（５，Ｏ？、１３２ミリモル〕な加え、こうして
得られる混合物を室温で一晩か（はんした。この期間の
後には、ＴＬＣ（シリカ／ＣＨＣＬ　　／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ３（９二　１：０．１）：Ｉｔ’！　、残留出発物質
を示さず、一つの、より極性の物質を示した。次にこの
反応混合物を、かくはんしている塩化メチレン／水（２
，ＯＬ／２．５Ｌ）の混合物中に注ぎ、有機層を分離し
、飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液（３×４００ＩｒＬｔ
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空連
綿して、無色の固体（２５）Ｊを得た。水性の分画を合
わせ、クロロホルムで連続的に抽出すると、ｍｔａ後に
淡黄色の固体（１：ｌ）が得られた。これらの物質を合
わせ（３８Ｓ／−）、メタノ−／Ｌ’（２５０ｄ）Ｃｐ
で４時間還流させた。この期間社過後に、ＴＬＣ（シＩ
７　力１０ＨＣｚ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：　ｌ　：
　０．１　）］は、事実上出発物質は存在せず、はとん
ど（約９０％）が一つの、より極性の物質であることを
示した。この反応混合物を、室温まで冷却し、＾空襄縮
して、淡黄色固体（４０１を得た。この固体な、かくは
んし又いるテトラヒドロンラン／漂白剤都５０ゴ１５０
ａＪ）の屁金物に溶解させ、０℃で５分間かくはんして
、この時点でテトラヒドロフランを真空除去した。こう
して得られる溶液を、かくはんしている塩化メチレン／
水（２５゜Ｒ１／２００ｒｄ）の混合物（加え、相分離
して、水性層を新しく・塩化メテレ／（２５０ａ／りで
西抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水
溶液（２Ｘ７５ｍ／）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空連綿して、無色の固体（３３１）を得
た。この固体を、かくはんして（・る塩化メチレン／水
（１７０祷／１７０ａｌ）の混合物に添加し、　　ｐｉ
（を５，１に鯛整したＣ６ＮＨＣ１）。相分離後に、新
しく・塩化メチレンＣ１５Ｃ１５Ｏな加え、　　ｐＨ＆
　６．　Ｉ　ＶＣ論整シｆ：　（６Ｎ　ＭＯＬ）　、　
Ｉｎ化メチレン抽出物を合わせ、水（５０（１＋ｌに加
え。

ｐＨヲ９．５１’（ｌＪ４！ｉｎ　（６Ｎ　Ｎａ０Ｈ）
、相分離して。

無水硫酸ナトＩＪウム上でＩＩＬ燥させ、真空−縮して
。

本標題生成物（３りを無色のＩＩＩａ１体として得た。

２７　Ｐ　；　　ＣＮＭＲ（ＯＤＧｔ３）デｋｌ１７５
．０＜ラクトン）１６５．８（アセチル基）　、　１４
６．３ＬＱ）。

１　１　５．２　ＣＣｔＨ２ノ　、１０２．０　＜ＣＨ
）、９５．１　　（ＯＨ）。

８４．５（（３）１）、８１．１（Ｃ）ｉ）、７９．２
（Ｏｆｔ）、７８．０（ＯＨ）、７６．８（ＣＨＪ、７
４．４（Ｑ）、７２．６（Ｑ）。

７０．５（ＯＨ）、６９．４（ＣＨ）、６８．６（ＯＨ
）、６４．９（ＯＨ）、６３．３（Ｃ）１）、４９．０
（ＣＨ３）、４：１５（Ｃ）Ｉ）。

４３゜３　＜ＯＨ）　、４０．１　［２（ＯＨ３）］　
、３９．４　（ＯＨ２）　。

３４．８　（Ｃ）１２）　、３４．８　（ｃ；Ｈ）　、
３４．０　（ＯＨ）　、２９．０（ＯＨ）、２７．７（
ＯＨ）、２１．８（ＣＨ３）、２１．２（ＯＨ３）　、
　２１．１　（ＯＨ３）　、２０．５　（ＯＨ３）　、
１９．３（ｅＨ３〕、ｉ　７．０　（ＯＨ３）、１３．
２　（ＯＨ３）　、１　ｔ、５（ＣａＨ２）　、１０．
４　ＣＣＨ３）、９．６　（Ｏｆ（３Ｊ。

４“−０−アセチル−９−デオキソ−９Ｒ−１２’機械
的にかくはんした。テトラヒト党フラン／水（３６０ｍ
１／４０ｔｎｌ）中の先の実施例の標題生成物（３１）
　；２０．（１，２６，２ミリ七ル〕の溶液を、ｐＨ６
，１に１４竪しく３ＮＨＣ０，室温で四酸化オスミウム
／ｌ−７’チルアルコール（２，５％溶液。

４　ｏ　ｔｎｌ　＊　３．９　ミリモル〕を加えた。暗
（・こはく色の溶液な室温で１時間かくはんした後、メ
タ過沃素酸ナトリウム（１１，２Ｐ、５２．４ミリモル
）’ｘ：加え、得られる混合物を室温で２２時間かくは
んした。この期間後に、ＴＬＣ：（シリカ／　０Ｈ２Ｃ
Ｌ２／Ｍ８０Ｈ／Ｎ）ｆ３（９：　ｌ　：　０．１　）
　］ｔＬ出発物質がほとんど存在せず（約ｌθ％）、事
実上−つの、より極性の物質であることな示した。テト
ラヒドロフラン（１００ａ／）および亜硫酸ナトリウム
水溶液（１Ｍ、２２０Ｉｎりな加えて、混合物を室温で
１５分間かくはんした。次に、反応混合物を、塩化メテ
レ／／水（８００ｄ／ｌ　４００ｖｔｌ）のかくはん混
合物中に注ぎ、相分離し、水性相を塩化メチレン（３Ｘ
４００ｍＪ）で爵抽出して、無水硫酸す）　ＩＪウム上
で乾燥さ、Ｖ：、共生濃縮して、こはく色の固体（１９
，ｌ？）ｆｔ得た。この固体を、かくはんして（・る塩
化メチレン／水（１００／１００ｒｒｔｌ）の混合物に
加え、１（ｔｔ２．６に調整して、相分離し、この水性
相のｐＨ％−４，８に再調整して塩化メチレン（２ｘ１
５０！ＩＬｔ）で抽出シ、相分離シ、　水性相のｐ）Ｉ
　ｆｊＩ：ａ終的に９．５に調整して塩化メチンｙ（３
Ｘ２００ｍＪ）で抽出しり６　ｐＨ９，５での塩化メチ
レン抽出物は出発物質を含有せず（ＴＬＣ／シＩＪ　力
／　Ｃ；Ｈ２Ｏ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：　ｌ　：
　０．１））。

無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させて真空洩縮すると
、無色の固体（１４１が得られた。この固体をクロロホ
ルム（６（ｌｎｊ）に溶解させ％室温に１５分間放置す
ると、厚い結晶性の塊が得られた。この時点で、はげし
くかくはんしながらへキサン＜１８０ｍ１）を加え、生
じるスラリーを室温で一晩かくはんすると、′ｔ濾通過
後無色の結晶性標題生成物（３ｄ〕が得られた。１１５
’；融点１４８−１５１℃； ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｚ３）デルタｏ、７９（ｔ）、０．
９５−１．２０（ｍ）、１．４５−１．９０（ｍ）、１
．９９（Ｓ）。

２．２５　（Ｓ）　、２．３５−２．７０　（ｍ）　、
３．２２　（Ｓ）　。

３．４０　（ｂｒｍ）　、３．５５　（ｄｄ）　、３．
６５（Ｓ）、３．７０（ｍ）、３．８５　（Ｓ）　、３
．９５　（ｄ）　、４．２５　（ｍ）　、４．５９（ｄ
ｄ）、４．９１（ｄ）、５．０５（ｄｄ）；１３ＧＮＭ
Ｒ。

（ＣＤＣ６，）デルタ１７６．２（ラクトン）、１７０
．４（ラクトン）　、　１０１．５　（ＯＨ）　、９５
．４　（ＣＨ）　。

８３．０（ＯＨ）、８２．７（ＯＨ）、７８．３（ＯＨ
）、７８．１（ＯＨ）、７７．５（ＣＨＪ、７５．５（
ＱＪ、７４．６（ＱＪ。

７２．５（Ｑ）、７０．９（ＯＨ）、６９．２（ＣＨＪ
、６８．１（ＯＨ）、６４．１　（ＯＨ）　、６３．２
　（ＯＨ）、６１．９（ＯＨ２）。

４９．０　（ＯＨ３）　、４４．３　（ＯＨ）　、　４
１．９　（ＯＨ）　、４０．１（２（ＯＨ３）］、３６
．４（ＯＨ２）、３４．７（ＯＨ２）、３４．３（Ｏ）
Ｉ）　、３２．０　（ＯＨ）　、　２９．５　Ｃ０Ｈ２
）　、２３．７　（ＯＨ３）　。

２２．１　（ＯＨ２）　、　２１．１　（ＯＨ３）　、
２１．０　（ＯＨ３）　。

２０．５　ＣＯＨ３）、１９．４　（ＯＨ３）、１７．
３　（ＯＨ３）。

１５．１　＜０Ｈ３）　、１３．７　（ＯＨ３Ｊ　、　
１１．０（ＯＨ３Ｊ　、９．１（ＣＨ３）；高分解能質
量スペクトルｍ／ｅ１６３５．３５５４（Ｐ−テスオサ
ミン、Ｃ３□Ｈ５，０□３〕。

５９２．３７２０ＣＰ−４’−アセチルクラジノーメー
ベーター開裂、　Ｇ２９Ｈ５４Ｎ０ＩＩ　）　ｅ　５７
６−３６８７　（Ｐ４“−アセチルフラジノーズ”　２
９Ｈ５４Ｎ０１０）　１４３４．２８１４　（アグリコ
ン、Ｃ２□Ｈ３８０９”２０１．１１０４（４”−アセ
チルフラジノーズ。

Ｃ１ｏＨ１，０４）　、　１５８．１１５８　（デスオ
サミン。

Ｇ８Ｈ，６ＮＯ２）。

分析、　Ｃ３，Ｈ，□０１．Ｎとしての計算値：Ｃ，５
８，９９；　Ｈ，８，９５；　Ｎ、１．７６実測値：　
Ｃ，５８，７７；　Ｈ，８，８３；　Ｎ、１．７２本化
合物の構造は、製造例２に従う標題化合物のベンゾイル
化によって製造されたその２′−安息香酸エステル妨導
体のＸ−線結晶分析によりｉ認された。

１２　、１２’−アンヒドロ−９−デオキソ−９Ｒ−ヒ
ドロキシエリスロマイシンＡ　（３０）実施例２の標題
生成物（２？）を、濃Ｎ）ｉ４０Ｈ５０ｄおよびメタノ
ール５０ｍ／と合わせ、１８時間かくはんする。次に、
この混合物を水１０６ｍｔ中に注ぎ、　Ｎａｃｚで飽和
させ、３Ｘ２００１ｄのＣＨ２Ｃ６２で抽出する。有機
抽出物を合わせ℃。

Ｎａ２５ｏ４　上で乾燥させ、真空放散させて、本標題
生成物な得る。

同じ方法を実施例１の標題生成物に適用すると。

同じ生成物が得られる。

実施例５ ９−デオキソ−９Ｒ，１２’−ジヒドロキシエリスロマ
イ４シンＡ（３ｅ） 実施例３の標眩生成物（２００Ｉｎ？〕を、２０ｒＩＬ
ｌのジオキサンに溶解させる。次に、Ｌｉ０Ｈ（２０７
％’）、次いでＨ２Ｏ５ａＪを加えて、混合物な１８時
間かくはんした後、Ｈｚ０５０ｔｔｔｌおよびＯＨ２Ｇ
　Ｚ　ｚ　５０ｍｌ中に注ぐ。水性相を分離して、新し
く・ＣＨ２Ｃ６２５０ｄで抽出する。有機層な合わせて
、　Ｎａ２５ｏ４上で乾燥させ、真空放散させると、不
標題生成物が得られる。

製造例１ ２′、４“−ジ（０−アセチル〕−９−デオキソー１１
−デオキシ−９Ｒ，１１−（チオカルボニルジオキシ〕
エリスロマイシンＡ　（４ａ）トリエチルアミン（１７
１１１１７，１，２モル）およびジメチルアミノピリジ
ン（１０，７Ｐ、０．０９モル）ｆｔ含有する９−デオ
キソ−１１−デオキシ−９Ｒ，１１−（チオカルボニル
ジオキシ〕エリスｏ　マイシフ　Ａ　−２；　２９０−
　ＯＰ　、Ｏ−３７−ｅ／’　）の塩化メチレン溶ｉ（
２，７Ｌ）に、反応温度が３０℃をこえること゛のな（
・ように、無水酢酸＜９９ｍ１゜１．０モル）な滴加し
た。こうして得られる溶液を一晩かくはんした後、ＴＬ
Ｃ（シリカ／ＣＨＣｔ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：　１
　：　０．１　）ｍｌは、残留出発物’Ｍ２ｙｘ示さず
、一つの極性のより小さいＵＶ１ｉｂ性物質が存在する
ことを示した。次に水（ＩＩ、）全加工、ｐ）ｌを９．
６に調整Ｌり（６Ｎ　ＮａＯＨ）。

有機層を分離して、水Ｃ３Ｘ５００ｄ）および飽和塩化
ナトリウム水溶液ＣＩＸＣｌＸ５Ｏ０で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真臣慣縮した。得られる負
色がかった固体を熱ジエチルエーテル（１，５Ｌ）から
結晶させて、無色結晶性３（２６（１）を得た。島分解
能質址スペクトル分析は、ビス酢酸エステルの形成を支
持した％ｍ／６２００．１２８０（２’−アセテルデス
オサミン。

Ｃ１゜Ｈユ８Ｎｏ３）、２０１．１１１０（４“−アセ
チルフラジノーズ＠　Ｃ１ｏＨ１７０４）。

製造例２ ４″−〇−アセテルー２′−〇−ベンゾイル−９−デオ
キソ−１１−デオキシ−９Ｒ，１１−（チオカルボニル
ジオキシ）エリスロマイシンＡ（４ｋ）） 前記の例の過剰の無水酢酸を１モル当量の無水安息香酸
または塩化ベンゾイルで置き換えると、同じ出発物質（
２）は、Ｘ線結晶構造研究に使用される結晶性の２’−
〇−ベンゾイルー１１−デオキシー９Ｒ，１１−（チオ
カルボニルジオキシ〕エリスロマイシンに変換された。

製造例１の方法により、このモノエステルはさらに本標
題生成物（４ｂ）Ｉｃ変換される。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、絶対立体化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素または（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイ
   ル基であり； Ｒ＾１およびＲ＾２は別個で、Ｒ＾１はヒドロキシメチ
   ル基であって、Ｒ＾２はヒドロキシ基であるか；または Ｒ＾１およびＲ＾２は一緒になって、メチレン基であり
   ； そして、Ｒ＾３およびＲ＾４は別個で、各々水素である
   か；または Ｒ＾３およびＲ＾４は一緒になつて、チオカルボニル基
   であるが、但し、Ｒ＾３およびＲ＾４がいっしょの場合
   、Ｒは水素以外の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる酸付加塩。 ２、Ｒがアセチル基である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ３、Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になってメチレン基であ
   る、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＾３およびＲ＾４が一緒になってチオカルボニル
   基である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾３およびＲ＾４が別個で、各々水素である、特
   許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾３およびＲ＾４が別個で、各々水素である、特
   許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１がヒドロキシメチル基であつて、Ｒ＾２がヒ
   ドロキシ基である、特許請求の範囲第５項に記載の化合
   物。 ８、絶対立体化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾５は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基ま
   たはベンゾイル基であり；そして Ｒ＾６は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基である〕 の化合物。 ９、Ｒ＾５およびＲ＾６が各々アセチル基である、特許
   請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０、Ｒ＾５がベンゾイル基であって、Ｒ＾６がアセチ
   ル基である、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １１、モル過剰の第三アミンの存在において、反応に不
   活性な溶媒中で少なくとも１モル当量の塩化チオニルの
   作用によって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾５は（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基ま
   たはベンゾイル基であり；そしてＲ＾６は（Ｃ＿２−Ｃ
   ＿４）アルカノイル基である〕 の化合物の１２，１２′−脱水ならびにそれに付随する
   ２′−説アシル化を行なうことよりなる、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は上に定義した通りである）の化合物の
   製造方法。 １２、Ｒ＾５およびＲ＾６が各々アセチル基である、特
   許請求の範囲第１１項に記載の方法。