FI88925B - Foerfarande foer framstaellning av c.12-modifierade erytromycin a-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av c.12-modifierade erytromycin a-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI88925B FI88925B FI883759A FI883759A FI88925B FI 88925 B FI88925 B FI 88925B FI 883759 A FI883759 A FI 883759A FI 883759 A FI883759 A FI 883759A FI 88925 B FI88925 B FI 88925B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- stirred
- compound
- give
- formula
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1 88925
Menetelmä C.12-muunneltujen erytromysiini A- johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee antibakteerisia 12,12'-an-hydro-9R-hydroksi-9-deoksoerytromysiini A -johdannaisia, 5 joiden kaava on 3 alla, välituotteita niiden valmistamiseksi, joiden kaava on 4^ alla ja selektiivistä dehydraa-tiomenetelmää (esim. £ —> 3a, alla).
Vaikka erytromysiinityyppisten antibioottien kemiaa on laajalti tutkittu useita vuosia ja monia antibak-10 teerisia johdannaisia on raportoitu näistä tutkimuksista, on yhä olemassa tarve erikoistuneille johdannaisille, esimerkiksi niille, jotka vaikuttavat erytromysiini-resistentteihin kantoihin, joilla on laajempi vaikutus-spektri tai kuten tässä tapauksessa, kapeampi vaikutus-15 spektri, joka sallii paikallisen käytön ilman merkittävää potentiaalia resistenttien kantojen kehittymiseen laajemmalle antibakteeriselle spektrille.
Aiemmin on raportoitu erytromysiini Ä:n 1 muuttaminen tiokarbonaatiksi _2: 20 N(CH3) 2 O 2 OH 12' ] : 25 Η°'γΤ* _►
H0A /V
CH« Omii ]
12 I '/,0H
O /\ 30 'OCHj 1_ 2 88925 N(CHj)2
5 VvS .<» H0/,;fS
KX. Y, h° J JL.
o> /'°\/ H^C * QM"
10 12' I 0ν-τΓ \^'''/ OH
a /¾ OCH3 2 15 Hauske et ai., J. Org. Chem., vol. 48, s. 5138 - 5140 (1983). Siinä yhdiste 2 nimitettiin 9,11-sykliseksi tio-nokarbonaattierytromysiini A:ksi. Systemaattisemmin, "IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition'in", Pergamon Press, erityisesti s. 494 - 512 mukaan, yhdiste 20 2_ on vaihtoehtoisesti nimeltään 9-deokso-ll-deoksi-9R, 11- (tiokarbonyylidioksi)erytromysiini A tai 9-deokso-9R-hyd-roksi-9,11,-0,O-tiokarbonyylierytromysiini A. Yhdistettä 2 käytettiin aikaisemmin C.9-muunnettujen erytromysiini-johdannaisten synteesissä (Hauske et al., loc. cit.).
25 Nyt on huomattu, että välituotteella 2 on käyttöä myös välituotteena antibakteerisen C. 12-muunnetun erytromysiini A -johdannaisten synteesissä, erityisesti yhdisteiden, joiden absoluuttinen stereokemiallinen kaava on 3 88925 N(CH3)2 R4° k OH 2’ I 9 5 3 R o,,, >„ *% ^ ^ r1 r\ o · · *'] . k^X.o» 10 O /\ 'OCH3 3 15 jossa R on vety tai (C5 .)alkanoyyli; 1 2 1 R ja R on otettu erikseen, R on hydroksimetyyli ja 2 R on hydroksi; tai 1 2 R ja R on otettu yhdessä ja ovat metyleeni (CH-=); ja 3 4 Δ 20 R ja R on otettu yhdessä ja ovat tiokarbonyyli (>C=S) , 3 4 silla varauksella, että kun R ja R ovat täten, R on muu kuin vety; tai sen farmaseuttisesti kelvollinen happoadditiosuola.
Helpon valmistuksensa ja antibakteerisen aktiivi-25 suutensa takia yhdisteet 2» joilla on erityistä arvoa, ovat seuraavat: 3a R = CH3CO; R1 + R2 = CH2; R3 + R4 = CS; 3b R * CH,C0; R1 + R2 » CH~; R3 = R4 = H; 30 3412 _3c R = R = R = H; R + R = CH2; 3d R= CH3C0; R1 = H0CH2; R2 = OH, R3 = R4 = H; ja 3e r = r3 = R4 = H; R1 = HOCH?, R2 = OH.
5 r> — 4 88925
Avainvälituote kaavan 3 mukaisten yhdisteiden valmistuksessa on yhdiste, jonka absoluuttinen stereokemial-linen kaava on 5 s JL R5a, v^°VvT9| 0H | [ μι 1 HO>4l2 L· 10 o>, CH' Olit i Γ ' 0V1 o / % OCH3 15 ί 5 6 jossa R on (C2_4)alkanoyyli tai bentsoyyli? ja R on (C2_4)alkanoyyli.
Kaavan 4 mukaiset yhdisteet, joilla on erityistä 20 arvoa, ovat: 4a R5 = R6 = CH3CO; ja
4b R5 = C,HcCO; R6 = CH,CO
Avainvaihe tässä keksinnössä on odottamattoman se-25 lektiivinen eksosyklisen kaksoissidoksen muodostuminen C.12-asemassa dehydraatiovaiheessa (esim. 4a —> 3a), jossa eksosyklinen dehydraatio C.6-asemassa tai 11,12-, 12,13-, 5,6- tai 6,7-endosyklinen dehydraatio on yhtä todennäköistä. Vaikka eksosyklisen kaksoissidosisomeerin 30 muodostuminen C.12:ssa on jälkikäteen helppo perustella steeristen tarkastelujen perusteella, on vaikea perustella a priori havaittua selektiivisyyttä C.12- ja C.6-ase-mien välillä. Erään läheisen analogian, nimittäin yhdisteen 2 2'-bentsoaatin kiinteän rakenteen tarkastelu 35 röntgenmenetelmillä (suorittanut Gayle Shulte, Chemical Instrumentation Center, Yale University) kuitenkin tuo 5 88925 jonkin verran valaistusta tähän ilmiöön. Niinpä etäisyyden naapurikeskuksiin laskeminen ja paikallisen molekyyliti-lavuuden mittaus C.6- ja C.12-keskuksille tukee vaikutelmaa, että C.12-asemalla on jonkin verran alempi eteerinen 5 vaatimus.
Tämä keksintö voidaan helposti suorittaa käyttäen seuraavan kaavion mukaisia muunnoksia: \ (4a) ^ 10 ^>^12,121 -dehydraatio ^ (3a) 2 ' - deasylaatio (4b) ^ 9,11-detiokarbo-nylaatio
T
(3c) ^ 4deasylaatio (3b) diolin muodostus ▼ (3e) ^ 4deasylaatio (3d) 20 Lähtödiesterit 4^ valmistetaan tunnetusta tiokarba-maatista 2_ tavanomaisilla esteröintimenetelmillä, joista esimerkkinä ovat alla yksityiskohtaisesti kuvatut valmisteet. Kun halutaan esterisekoituksia, suoritetaan aluksi 25 selektiivinen 2'-alkylaatio käyttäen lähes yksi mooliek-vivalentti asyloivaa reagenssia (esim. anhydridiä tai hap-pokloridia). Selektiivinen lisäasylaatio 4" (tai 2' ja 4" molempien ryhmien ollessa samat) saadaan helposti aikaan vieläpä ylimäärällä asyloivaa ainetta, kunhan välte-30 tään pakottavia olosuhteita (esim. kohotettua lämpötilaa).
Selektiivinen 12,12'-dehydraatio samanaikaisella kaavan 4^ mukaisen yhdisteen 2'-deasylaatiolla saadaan helposti aikaan vähintään yhden tionyylikloridimooliekviva-lentin vaikutuksella, yleensä jonkin verran mooliylimää-35 ränä (esim. kaikkiaan 1,2 - 1,7 mooliekvivalenttia) ter-tinariamiinimooliylimäärän (esim. triotyyliamiinin) läsnä 6 88925 ollessa reaktioinertissä liuottimessa (esim. etyyliasetaatissa) . Vaikka lämpötila ei ole merkittävä, hiukan alennetut lämpötilat (esim. noin -20 - 25°C) ovat edullisia ei-toivottujen sivureaktioiden minimoimiseksi.
5 Tässä käytettynä ilmaus "reaktioinertti liuotin" tarkoittaa liuotinta,joka ei reagoi lähtöaineiden, rea-genssien, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, joka haittaa halutun tuotteen saantoa.
Syklisen tiokarbonaattiesterin selektiivinen pois-10 to (esim. jia —> saadaan helposti aikaan natriumboo- rihydridipelkistyksellä reaktioinertissä, yleensä alkoho-lisessa liuottimessa, kuten isopropanolissa. Lämpötila ei ole ratkaiseva, esim. suunnilleen alueen 0 - 50°C ollessa yleensä tyydyttävä. Ympäristön lämpötila on yleensä 15 käytännöllinen ja siinä vältetään tarpeeton lämmitys tai jäähdytys. Syntyvät boraattikompleksit hydrolysoituvat helposti esim. palautusjäähdyttämällä metanolissa.
Stereoselektiivinen 12,12'-diolimuodostus (esim.
3b —> 3d) saadaan helposti aikaan oksidaatiolla sellai-20 sella oksidantilla, jota ohjaa steerinen kontrolli, jolloin selektiivisesti poistetaan happi vähemmän estyneestä beeta-puolelta, eli ylhäältä, kun yhisteet ovat tässä kuvatun mukaiset. Oksidantti, joka täyttää nämä vaatimukset ja sopii muutenkin hyvin tarkoitukseen, on osmium-25 tetraoksidi yhdessä natriummetaperjodaatin kanssa, jota käytetään reaktioinertissä liuottimessa, kuten vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa/t-butyylialkoholissa. Lämpötila ei ole ratkaiseva, esim. suunnilleen alueen 0 - 50°C ollessa yleensä tyydyttävä, ympäristön lämpötila on yleen-30 sä käytännöllinen ja yleensä vähemmän kallis.
4"-alkanoaattiesterien (esim. —> ä£L> 3d —> 3e) tai samanaikainen 4"-alkanoaatin ja 9,11-tiokarbonaa-tin hydrolyysi (esim. 3a —> 3c) saadaan yleensä aikaan emäskatalysoidulla hydrolyysillä käyttäen ylimäärää emäs-35 tä, kuten NH^OH tai LiOH vesipitoisessa, mutta muuten reaktioinertissä liuottimessa, kuten vesipitoisessa meta- 7 88925 nolissa tai vesipitoisessa dioksaanissa. Lämpötila ei ole ratkaiseva, esim. suunnilleen alueen 0 - 50°C ollessa yleensä tyydyttävä, ympäristön lämpötila on yleensä käytännöllinen ja yleensä vähemmän kallis.
5 Kaavan 3^ mukaiset yhdisteet testataan in vitro an- tibakteerisen aktiivisuuden suhteen standardimenetelmillä, joilla mitataan minimi-inhibitio-olosuhteissa (MIC:tä) ^,ug/ml yhtä tai useampaa mikro-organismia vastaan. Yksi sellainen menetelmä on se, jota suositellaan julkaisussa 10 International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson ja Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B:64-68 Z1971/), jossa käytetään aivosydäninfuusio (BHI) -agaria ja inokulantin toistolaitteita. Yön yli kasvatetut putket 15 laimennetaan satakertaisesti ja käytetään standardisiir- rostukseen (20 000 - 100 000 solua suunnilleen 0,002 ml:ssa pannaan agarin pinnalle; 20 ml BHI-agaria/malja). Käytetään 12 kaksinkertaista laimennosta testiyhdisteestä testattavan lääkkeen alkukonsentraation ollessa 200 ^ug/ml.
20 Yksittäiset pesäkkeet jätetään huomiotta laskettaessa maljoja 18 tunnin jälkeen 37°C:ssa. Testiorganismin alttiudeksi (MIC) hyväksytään alin yhdisteen konsentraatio, joka tuottaa täydellisen kasvun eston paljaalla silmällä katsottuna. Muiden polysyklisten eetteriantibioottien ta-25 paan tämä kaavan (I) mukainen yhdiste on tyypillisesti aktiivinen gram-positiivisia bakteereita vastaan, kuten esitetään taulukossa (I) .
8 88925
Taulukko I
Kaavan 2 mukaisten yhdisteiden in vitro antibak-teerinen vaikutus 5 MIC, ,ug/nl
Organismi Yhdiste3: 2fi. 3d
Staph, aureus 005 50 >50 >50 052 50 >50 >50 10 110 50 >50 >50
Staph, epid. Ill 12,5 >50 >50
Strep, faec. 006 50 >50 25 ^ Strep, pyog. 054 50 >50 >50 203 3,12 3,12 3,12
Strep, pneum. 012 3,12 E. coli 470 6f25 25 12,5 20 Pat. mult. 001 25 25 50
Seis. sic. 000 50 50 >50
Hem. inf 1. 038 >50 50 >50 042 50 > 50 50 25 012 >50 50 >50 073 50 > 50 50 078 50 >50 >50 081 50 >50 >50 30 9 88925
Vaikka niitä yleensä voidaan käyttää teollisina desinfektioiaineina, nämä kaavan 3 mukaiset yhdisteet ovat ensisijaisesti käyttökelpoisia paikallisina antibak-teerisina aineina, jotka ovat tehokkaita ulkoisia, alt-5 tiiden bakteerien aiheuttamia infektioita vastaan. Näitä yhdisteitä annetaan yleensä ad libitum liuoksina, suspensioina tai kiinteinä seoksina, jotka sisältävät noin 0,1 - 2 % w/w tai w/v aktiivista ainetta farmaseuttisesti kelvollisessa kantajassa. Nämä paikalliset valmisteet ovat 10 tavanomaisten salvojen, voiteiden, suihkeiden, jauheiden ja vastaavien farmasiassa tunnettujen aineiden muodossa.
Tätä keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. On kuitenkin ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien yksityiskohtiin. Ydinmagneettiresonanssispek-15 trit otettiin Bruker (1HNMR, 250 MHz; 13CNMR, 62,8 MHz) tai Varian (1HNMR, 300 MHz; 13CNMR, 75 MHz) spektrometrillä. Hiilityyppi Imetiini, metyleeni, metyyli tai kva-ternaarinen) määritettiin DEPT-kokeilla. Massaspektrit otettiin D5-50-datajärjestelmällä varustetulla AEI MS-30 20 -spektrometrillä.
Esimerkki 1 4"-0-asetyyli-12,12'-anhydro-9-deokso-ll-deoksi- 9R,11-(tiokarbonyylidioksi)erytromysiini A (3a)
Mekaanisesti sekoitettuun etyyliasetaattiliuok-25 seen (1,5 1) otsikon tuotetta valmiste 1 (4a; 122 g, 0,14 mol) ja trietyyliamiinia (537 ml, 3,9 mol), jota pidettiin -l°C:ssa, lisättiin nopeasti tionyylikloridia (10 ml, 0,13 mol), niin että reaktiolämpö ei ylittänyt +7°C. Tionyylin lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitet-30 tiin 10 minuuttia ja TLC /pii (kyllästetty formamidilla)/ CHC13 ja pii/CHCl3/MeOH/NH3 (9:1:0,1)7 osoitti lähtöainetta ja yhtä pääasiallista uutta ainetta (noin suhteessa 1:1). Tionyylikloridia lisättiin lisää (5 ml, 0,065 mol), reaktiolämmön ei taaskaan annettu ylittää +7°C ja 15 mi-35 nuutin sekoituksen jälkeen TLC /pii (kyllästetty formami-dilla)^7 osoitti lähtöainetta ja yhtä pääasiallista uutta 1° 88925 ainetta (noin suhteessa 1:2). Lopullinen tionyylikloridi-lisäys (2 ml, 0,026 mol) tehtiin ja 15 minuutin sekoituksen jälkeen +7°C:ssa TLC /pii (kyllästetty formamidilla)7 osoitti lähtöaine/tuote-suhdetta 1:9. Vielä 30 minuutin 5 sekoituksen jälkeen +7°C:ssa reaktioseos kaadettiin sekoitettuun etyyliasetaatti/vesiseokseen (250 ml/1 litra) ja pH säädettiin 9,6:een. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (3 x 500 ml), käsiteltiin Darco:lla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin 10 vakuumissa, mikä tuotti keltaista kiinteää ainetta (130 g). Kiinteä aine kiteytettiin isopropanolista/vedestä, jolloin saatiin väritöntä kiteistä otsikon tuotetta 2a_, 62 g; sulamispiste 249 - 252°C; 1HNMR (CDC13) delta 0,85-1,30(m), 1,50-1,80(m), 15 1f 9 5(s) , 2,00(8), 2f25(s), 2,27-2,80 (m) , 3,29(s), 3,55(brd), 3,71(s), 3,80(m), 3,95(brd), 4,10(brs), 4,15(m), 4,35(d), 4 T 60 (d), 4,80(m), 4,95(brs), 5,25(3), 5,51 (s), 5,55 (d); 13CNMR (CDCl-j) delta 190,4 (CS), 174,8( laktoni ), 169,6 (asetyyli) , 138,5 (Q) , 116,4(CH2), 20 99,4 (CH) , 94,7 (CH), 91,6(CH), 82,8(CH), 77,9(CH), 77,7(CH), 76,8(CH), 75,8(CH), 73,5(Q), 72,8(Q), 71,2(CH), 68,1(CH), 63,5(CH), 62,8(CH), 48,8(CH3), 4 3,9(CH) , 42,5 (CH) , 40,5[2(CHj)] , 38,4(CH2), 34,5(CH2), 32,5(CH), 31,0(CH2), 30,5(CH), 29,0(CH2), 21,8(CH3), 25 21,31(CH3), 21,0(CH3), 20,6(CH3>, 17f3(CH3), 16,8(CH3), 14,2(CH3), 11,3(CH3), 10,6(CH3), 9,2(CH3).
Analyysi C42H69°14NS:lie:
Laskettu: C 59,76 H 8,24 N 1,66 S 3,80 30 Saatu: C 59,55 H 8,09 N 1,63 S 3,69
Samaa tuotetta saadaan samalla menetelmällä valmisteen 2 otsikon tuotteesta.
i il 88925
Esimerkki 2 4"-0-asetyyli-12,12'-anhydro-9-deokso-9R-hydrok- sierytromysiini A (3b)
Mekaanisesti sekoitettuun isopropanolisuspensioon 5 (500 ml) edellisen esimerkin otsikon tuotetta (3a; 50,0 g, 59 mmol) lisättiin vähitellen natriumboorihydridiä (5,0 g, 132 mmol) ja syntyvän seoksen annettiin sekoittua huoneen lämmössä yön yli. Tämän jälkeen TLC /pii/CHCl^/ MeOH/NH^ (9:1:0,1).7 osoitti, että lähtöainetta ei ollut 10 jäljellä ja yhtä polaarisempaa ainetta. Reaktioseos kaadettiin sekoitettuun metyleenikloridi/vesiseokseen (2,0 1/ 2,5 1) ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vesipitoisella kyllästetyllä natriumkloridilla (3 x 400 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroi-15 tiin vakuumissa, mikä tuotti väritöntä kiinteää ainetta (25 g). Vesifraktiot yhdistettiin ja uutettiin jatkuvasti kloroformilla, mikä tuotti konsentroinnin jälkeen vaaleankeltaista kiinteää ainetta (13 g). Nämä aineet yhdistettiin (38 g) ja palautusjäähdytettiin metanolis-20 sa (250 ml) neljä tuntia. Tämän jälkeen TLC Zpii/CHCl^/ MeOH/NH^ (9:1:0,1).7 ei osoittanut juuri lainkaan lähtöainetta ja suurimmaksi osaksi (noin 90 %) yhtä polaarisempaa ainetta. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpöön ja se konsentroitiin vakuumissa, mikä tuotti vaa-25 leankeltaista kiinteää ainetta (40 g). Kiinteän aineen annettiin liueta sekoitettuun tetrahydrofuraani/valkaisu-aine (50 ml/50 ml) seokseen ja annettiin sekoittua 0°C:ssa viisi minuuttia, jolloin tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa. Syntyvä liuos lisättiin sekoitettuun metyleeni-30 kloridi/vesi (250 ml/200 ml) seokseen, faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen tuoreella metyleeniklo-ridilla (250 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vesipitoisella kyllästetyllä natriumkloridilla (2 x 75 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroi-35 tiin vakuumissa, mikä tuotti väritöntä kiinteää ainetta (33 g). Kiinteä aine lisättiin sekoitettuun metyleeni- 12 88925 kloridi/vesi (170 ml/170 ml) seokseen ja pH säädettiin arvoon 5,1 (6N HC1). Faasierotuksen jälkeen lisättiin tuoretta metyleenikloridia (150 ml) ja pH säädettiin arvoon 6,1 (6N HC1). Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin, 5 lisättiin veteen (500 ml), pH säädettiin arvoon 9,5 (6N NaOH), faasit erotettiin, kuivattiin vedettömällä natrium- sulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, mikä tuotti ot- 13 sikon tuotetta värittömänä kiinteänä aineena, 27 g; CNMR (CDC13) delta 175T0 (iaktoni ), 16 5 r 8 (asetyyli) , 146,3(0, 10 115 f 2 (CH2) , 102 ? 0 (CH) , 95,1(CH), 84,5(CH) , 81,1(CH), 79,2(CH) , 78 j 0 (CH), 76,8(CH), 74,4(Q) , 72,6(Q), 70 r 5 (CH) , 69 T 4(CH) , 68,6(CH), 64,9(CH), 63,3(CH), 49r0(CH3), 4 3 T 5 (CH) , 43,3(CH), 40,1 12 (CH-j) ] , 39,4(CH2), 34r8(CH2), 34,8(CH), 34,0(CH), 29f0(CH2), 27,7(CH2), 15 21r8(CH3), 21r2(CH3), 21,1(CH3), 20,5(CH3), 19f3(CH3), 17,0(CH3), 13,2(CH 3) , 11,8 (CH3) , 10,4(CH3), 9,6(CH3).
Esimerkki 3 4"-0-asetyyli-9-deokso-9R-121-dihydroksierytromy-20 siini A (3d)
Mekaanisesti sekoitettu liuos, jossa oli edellisen esimerkin otsikon tuotetta (j3b; 20,0 g, 26,2 mmol) tetra-hydrofuraani/vesi-seoksessa (360 ml/40 ml) säädettiin pH-arvoon 6,1 ja osmiumtetroksidia/t-butyylialkoholia (2,5 % 25 liuos, 40 ml, 3,9 mmol) lisättiin huoneen lämmössä. Kun tummanruskeaa liuosta oli sekoitettu yksi tunti, lisättiin natriummetaperjodaattia (11,2 g, 52,4 mmol) ja syntyvää seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 22 tuntia. Tämän jälkeen TLC /pii/CH2Cl2/MeOH/NH3 (9:1:0,1)7 osoitti 30 vähän lähtöainetta (noin 10 %) ja suurimmaksi osaksi yhtä polaarisempaa ainetta. Tetrahydrofuraania (100 ml) ja vesipitoista natriumsulfiittia (IM, 220 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 15 minuuttia. Reak-tioseos kaadettiin sekoitettuun metyleenikloridi/vesi-35 seokseen (800 ml/1 400 ml), faasit erotettiin, vesiosa uutettiin uudelleen metyleenikloridilla (3 x 400 ml), 13 88925 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa, mikä tuotti ruskeaa kiinteää ainetta (19,1 g). Kiinteä aine lisättiin sekoitettuun metyleeni-kloridi/vesiseokseen (100/100 ml) ja pH säädettiin arvoon 5 2,6, faasit erotettiin, vesiosan pH säädettiin uudelleen arvoon 4,8 ja se uutettiin metyleenikloridilla (2 x 150 ml), faasit erotettiin ja vesifaasin pH säädettiin lopuksi arvoon 9,5 ja se uutettiin metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Mety-leenikloridiuutteet pH:ssa 9,5 eivät sisältäneet lähtöainetta 10 TLC/pii/CH2Cl2/MeOH/NH3 (9:1:0,1)/ ja vedettömällä natrium-sulfaatilla kuivauksen ja vakuumissa konsentroinnin jälkeen syntyi väritöntä kiinteää ainetta (14 g). Kiinteä aine liuotettiin kloroformiin (60 ml) ja sen annettiin seistä huoneen lämmössä 15 minuuttia, jolloin syntyi paksua kiteistä massaa. 15 Tässä vaiheessa lisättiin heksaania (180 ml) sekoittaen voimakkaasti ja syntyvää lietettä sekoitettiin huoneen lämmössä yön yli, jolloin syntyi suodatuksen jälkeen väritöntä kiteistä otsikon tuotetta 3d, 11 g, sulamispiste 148 - 151°C; 1HNMR (CDC13) delta 0,79(t), 0,95-1,20(m), 1,45-20 1,90 (m) , 1,99 (s) , 2,25(s), 2,35-2,70(m), 3,22 (s) , 3,40 (brm), 3,55(dd), 3;65(s), 3,70(m), 3,85(s), 3,95(d), 4,25 (m), 4,59(dd), 4,91(d), 5;05(dd); 13CNMR (CDCl^) delta 176,2 (laktoni) , 170,4 ( laktoni) , 101,5 (CH) , 95,4 (CH) , 83,0(0)), 82,7(0!), 78.3(0!), 25 78,1(CH), 77,5(CH), 75,5(Q), 74,6(Q), 72,5(Q), 70,9 (CH) , 69,2 (CH) , 68,1(01), 64,1(0!), 63,2(0!), 61,9(CH 2) , 49,0(CH3), 4 4,3(CH) , 41,9 (CH) , 40,1(2(CH3) ] , 36,4(CH2), 34,7(CH2), 34,3(0!), 32,0 (CH) , 29,5(CH2), 23,7(CH,), 22,1(CH2), 21f1(CH3), 21,0(CH3), 20,5(CH3), 30 19,4 (CH 3) , 17,3(CH3), 15,1(CH3), 13,7(0^), 11,0 (CH3) , 9,1 (CH3); tarkka massaspektri m/e 635,3554 (P-desosamiini, ^31^55^3), 592,3720 (P-4"-asetyylikladinoosibeetairrotus, ^29H54N011^' 576,3687 (P-4"-asetyylikladinoosi, ^gH^NO^g) ' 434,2814 35 (aglykoni, C2iH38°9^ ' 2°1»H°4 (4”-asetyylikladinoosi, C10H17°4^' ^58,1158 (desosamiini, CgH^gN02).
14 88925
Analyysi lie:
Laskettu: C 58,99 H 8,95 N 1,76
Saatu: C 58,77 H 8,83 N 1,72 Tämän yhdisteen rakenne varmistettiin valmisteen 2 5 mukaisen otsikon yhdisteen bentsoylaatiolla valmistetun 2'-bentsoaattijohdannaisen röntgenkideanalyysillä.
Esimerkki 4 12,12'-anhydro-9-deokso-9R-hydroksierytromysiini A (3c) 10 Esimerkin 2 otsikon tuote (2 g) yhdistetään 50 ml:aan konsentroitua NH^OH ja 50 ml:aan metanolia ja sekoitetaan 18 tuntia. Seos kaadetaan 100 ml:aan vettä, kyllästetään NaCl:llä ja uutetaan 3 x 200 ml CH2C12· Orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan 15 vakuumissa, jolloin saadaan otsikon tuotetta.
Sama menetelmä käytettynä esimerkin 1 otsikon tuotteeseen tuottaa saman tuotteen.
Esimerkki 5 9-deokso-9R,12'-dihydroksierytromysiini A (3e) 20 Esimerkin 3 otsikon tuote (200 mg) liuotetaan 20 ml:aan dioksaania. LiOH (20 mg) ja sitten 5 ml H20 lisätään ja seosta sekoitetaan 18 tuntia ja kaadetaan 50 ml:aan H20 ja 50 ml:aan CH2C12. Vesifaasi erotetaan ja uutetaan 50 ml:11a tuoretta CH2C12. Orgaaniset kerrokset yhdiste-25 tään, kuivataan Na2S0^:llä ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan otsikon tuotetta.
Valmiste 1 2 ' , 4"-di(O-asetyyli)-9-deokso-ll-deoksi-9R,111 - (tiokarbonyylidioksi)erytromysiini A (4a) 30 9-deokso-lll-deoksi-9R,11-(tiokarbonyylidioksi)- erytromysiini A:n 2; 290 g, 0,37 mol) metyleenikloridi-liuokseen, joka sisälsi trietyyliamiinia (171 ml, 1,2 mol) ja dimetyyliaminopyridiiniä (10,7 g, 0,09 mol), lisättiin tipoittain etikkahappoanhydridiä (99 ml, 1,0 mol), niin 35 että reaktiolämpö ei ylittänyt 30°C. Kun syntyvää seosta oli sekoitettu yön yli, TLC /'pii/CHCl3/MeOH/NH3 (9:1:0,1)./ is 88925 ei osoittanut lainkaan lähtö-2^ mutta yhtä vähemmän polaarista UV-positiivista ainetta. Vettä (1 litra) lisättiin ja pH säädettiin arvoon 9,6 (6N NaOH). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (3 x 500 ml) ja vesi-5 pitoisella kyllästetyllä natriumkloridilla (1 x 500 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Syntyvä kellertävä kiinteä aine kiteytettiin kuumasta dietyylieetteristä (1,5 1), jolloin syntyi väritöntä kiteistä 3^ (260 g) . Tarkka massaspektriana-10 lyysi tuki biasetaatin muodostumista, m/e 200,1280 (2'-ase-tyylidesosamiini, C^QH^gNO^), 201,1110 (4"-asetyylikladi- noosi, C10H17°4)’
Valmiste 2 4"-0-asetyyli-21-0-bentsoyyli-9-deokso-l1-deoksi-15 9R,111 -(tiokarbonyylidioksi)erytromysiini A (4b)
Korvaten edellisen esimerkin etikkahappoylimäärän yhdellä mooliekvivalentilla joko bentsoanhydridiä tai bentsoyylikloridia, sama lähtöaine muutettiin kiteiseksi 2'-0-bentsoyyli-ll-deoksi-9R,11'-(tiokarbonyylidioksi)-20 erytromysiiniksi, jota käytettiin röntgenkidetutkimuksis-sa. Valmisteen 1 menetelmällä tuo monoesteri muutetaan edelleen tämän otsikon tuotteeksi 4b.
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan n(ch3)2 Y°vV HvS Jl2
10 CH9^rl V ' SA°*6 'OCH3 15 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on (C2_^)-alkanoyyli, tunnettu siitä, että siihen kuuluu kaavan N (CH,) _ s\ JL κ5(ν^1
20 Y Äv0H Γ I \A H0J12 CH' [ J 0 X 4" c
25. OR6 0 "OCH3 5 mukaisen yhdisteen, jossa R on (C2_^)-alkanoyyli tai bentsoyyli ja R^ on yllä määritellyn mukainen, 12,12'-de- 30 hydraatio ja samanaikainen 2'-deasylaatio vähintään yhdellä mooliekvivalentilla tionyylikloridia reaktioiner-tissä liuottimessa tertiäärisen amiinin mooliylimäärän läsnä ollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, c zr 35 tunnettu siitä, että R3 ja R° ovat kumpikin ase-tyylejä. 17 88 925
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8544687 | 1987-08-14 | ||
US07/085,446 US4857641A (en) | 1987-08-14 | 1987-08-14 | C.12 modified erythromycin A derivatives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI883759A0 FI883759A0 (fi) | 1988-08-12 |
FI883759A FI883759A (fi) | 1989-02-15 |
FI88925B true FI88925B (fi) | 1993-04-15 |
FI88925C FI88925C (fi) | 1993-07-26 |
Family
ID=22191650
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI883759A FI88925C (fi) | 1987-08-14 | 1988-08-12 | Foerfarande foer framstaellning av c.12-modifierade erytromycin a-derivat |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4857641A (fi) |
EP (1) | EP0303471B1 (fi) |
JP (1) | JPH0667957B2 (fi) |
AT (1) | ATE69235T1 (fi) |
CA (1) | CA1296718C (fi) |
DE (1) | DE3866057D1 (fi) |
DK (1) | DK451888A (fi) |
ES (1) | ES2037838T3 (fi) |
FI (1) | FI88925C (fi) |
GR (1) | GR3002962T3 (fi) |
IE (1) | IE61042B1 (fi) |
PT (1) | PT88254B (fi) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6063561A (en) * | 1991-01-17 | 2000-05-16 | Abbott Laboratories | Polyketide derivatives and recombinant methods for making same |
US6060234A (en) * | 1991-01-17 | 2000-05-09 | Abbott Laboratories | Polyketide derivatives and recombinant methods for making same |
US5217960A (en) * | 1991-05-03 | 1993-06-08 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
CA2451391A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
SI1532131T1 (sl) * | 2002-08-29 | 2009-04-30 | Pfizer | Motilidne spojine |
US7332476B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-02-19 | Novartis Ag | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
WO2004096823A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3864347A (en) * | 1968-07-02 | 1975-02-04 | Hoffmann La Roche | {60 {8 3(R)-alkyl-4(R) piperidyl methyl{9 -{62 -(6,7 substituted-4 quinolyl)-2-alkanoyloxy propane and racemates |
US4686207A (en) * | 1985-11-12 | 1987-08-11 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use |
US4672056A (en) * | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
-
1987
- 1987-08-14 US US07/085,446 patent/US4857641A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-10 AT AT88307407T patent/ATE69235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-10 ES ES198888307407T patent/ES2037838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-10 DE DE8888307407T patent/DE3866057D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-10 EP EP88307407A patent/EP0303471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 PT PT88254A patent/PT88254B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 IE IE247588A patent/IE61042B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DK DK451888A patent/DK451888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-12 CA CA000574578A patent/CA1296718C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 FI FI883759A patent/FI88925C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 JP JP63203060A patent/JPH0667957B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-22 GR GR91401593T patent/GR3002962T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH01100189A (ja) | 1989-04-18 |
JPH0667957B2 (ja) | 1994-08-31 |
FI883759A (fi) | 1989-02-15 |
IE61042B1 (en) | 1994-09-07 |
PT88254A (pt) | 1989-06-30 |
ATE69235T1 (de) | 1991-11-15 |
FI883759A0 (fi) | 1988-08-12 |
GR3002962T3 (en) | 1993-01-25 |
DE3866057D1 (en) | 1991-12-12 |
PT88254B (pt) | 1995-03-01 |
US4857641A (en) | 1989-08-15 |
IE882475L (en) | 1989-02-14 |
ES2037838T3 (es) | 1993-07-01 |
FI88925C (fi) | 1993-07-26 |
EP0303471B1 (en) | 1991-11-06 |
EP0303471A2 (en) | 1989-02-15 |
CA1296718C (en) | 1992-03-03 |
DK451888D0 (da) | 1988-08-12 |
DK451888A (da) | 1989-02-15 |
EP0303471A3 (en) | 1989-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
FI88925B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av c.12-modifierade erytromycin a-derivat | |
KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
US4085119A (en) | 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin | |
Kashimura et al. | Synthesis and antibacterial activity of the tricyclic ketolides TE-802 and its analogs | |
AU594238B2 (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides | |
EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
AU616316B2 (en) | New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
US4124755A (en) | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
IE46661B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
Corbett et al. | Synthesis and antifungal activity of C-16 oximino and vinyl amphotericin B derivatives | |
KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
IE47968B1 (en) | Oleandomycin-derived carbamates and thiocarbamates | |
JP2749164B2 (ja) | D−デスオサミン親油性エーテルおよび/またはエステル,その製造方法およびそれを含む抗菌剤又は化粧料組成物 | |
ANWAR | ABUL KMS KABIR, MOHAMMED M. MATIN, KAZI R. ISLAM | |
EP0132026A1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
JPS6220994B2 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |