DE1927908B2 - Verfahren zur herstellung von delta hoch 4,20,22 - bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser verbindungen sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Verfahren zur herstellung von delta hoch 4,20,22 - bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser verbindungen sowie diese enthaltende arzneimittelInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
HO
OH
(D
worin R eine Methyl- oder Formylgruppe und einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man 442022-Bufatrienolidrhamnoside der allgemeinen
Formel II,
35
(Π)
40
45
5° Der Wert partiell acetylierter Herzglykoside wie beispielsweise des Acetyidigitoxins, des Acetyldigoxins
und der Lanatoside ist für die orale Therapie der Herzinsuffizienz beim Menschen allgemein bekannt.
Obwohl die Herstellung partiell acylierter d«<w2-Bufatrienolidrhamnosid-acylate
bekannt ist, war es bisher nicht möglich, selektiv <d42022-Bufatrienolidrhamnosid-3'-acylate
der Formel I1
IO
15
HO
worin R eine Methyl- oder Formylgruppe und RAc einen
Acylrest bedeuten, in hohen Ausbeuten herzustellen.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren bekannt, bei denen Verbindungen, die mehrere Hydroxylgruppen
enthalten, in Anwesenheit von Borsäuren verestert werden (P. B r i g 1, H. G r ü η e r, Liebigs Annalen 495,
60 [1932], L. v. V a r g h a, Chem. Ber. 66,704 [1933], J. M.
Sugihara, J. C. Petersen, J. Am. Chem. Soc. 78, 1760 [1956], LJ. Leeson, J.A. Lowery, G. M.
Sieger, S. Müller, J. pharm. Sei.50, 193 [1961]).
Alle Autoren nehmen die Bildung von Borsäurekomplexen an, in denen die freibleibenden Hydroxylgruppen
aeyliert werden, während die durch Borsäure geschützten Hydroxylgruppen nicht mehr veresterbar sind.
Einen Beweis für diesen Mechanismus Hefern insbesonders die Arbeiten von Sugihara und Petersen. Da
die Borsäurekomplexe sehr leicht wieder zerlegt werden können, lassen sich nach Aufarbeitung direkt die
partiell aeylierten Verbindungen isolieren.
Bei Anwendung dieser Methoden auf 44i2ft22-Bufatrienolidrhamnoside
der Formel II, worin R eine Methyloder eine Formylgruppe bedeutet, ist die Bildung von
OH OH
worin R eine Methyl- oder Formylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines borhaltigen Komplexbildners,
vorzugsweise meta-Borsäure oder ortho-Borsäure, und eines organischen Katalysators, vorzugsweise
Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran,
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, vorzugsweise einem Säureanhydrid
oder einem Säurechlorid, umsetzt und das erhaltene Rohprodukt gegebenenfalls einer säulenchromatographischen
Reinigung unterwirft.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüche 1 —5.
(H)
OH OH
!«,w.K.Bufatrienolidrhamnosid-'r-acylaten zu erwarten,
überraschenderweise wurcie gefunden, daß eine selektive
Acylierung der 4'· Hydroxylgruppe - wohl wegen ier geringen Stabilität der Borsäurekomplexe mit den
Hydroxylgruppen 2' und 3' - auf diesem Weg nicht möglich ist, dagegen bei Einhaltung bestimmter
Reaktionsbedingungen eine selektive Veresterung der 3'-Hydroxylgruppe erreicht werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von d^^-Bufatrienolidrhamnosid^-acylaten der allgemeinen
Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ^-^^-Bufatrienolidrhamnoside der allgemeinen
Formel Il in Gegenwart eines borhaltigen Komplexbildners, vorzugsweise meta-Borsäure oder ortho-Borsäure,
und eines organischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure,
vorzugsweise einem Säureanhydrid oder einem Säurechlorid,
umsetzt und das erhaltene Rohprodukt gegebenenfalls einer säulenchromatographischen Reinigung
unterwirft.
Diese neuartige Reaktion verläuft nicht über einen Schutz der Hydroxylgruppen in 2'- und 4'-Stellung
durch die komplexbildende Borsäure, da wegen der 1,3-trans-Stellung dieser beiden Hydroxylgruppen eine
15 Komplexbildung ausgeschlossen werden kann. Es liegt
vielmehr — in Gegensatz zu allen bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Acylierung von Verbindungen
mit mehreren Hydroxylgruppen in Anwesenheit von Borsäure als Komplexbildner — eine selektive
Aktivierung der 3'-Hydroxylgruppe vor. Aus den Reaktionsbedingungen lassen sich Rückschlüsse auf den
Mechanismus der Reaktion ziehen: bei Abwesenheit von Borsäure tritt unter sonst identischen Bedingungen
keine Umsetzung ein; daraus folgt eindeutig, daß die Borsäure keine Schutzfunktion ausübt, sonderen katalytische
Wirkung zeigt. Bei zu hohen Pyridin- oder Säureanhydrid- bzw. Säurechlorid-Konzentrationen
bleibt die Reaktion nicht auf der Stufe des 3'-Monoacylates stehen, sonderen führt zu höher acylierten
Produkten; auch dieser Effekt spricht gegen eine Schutzgruppen-Wirkung der Borsäure, da sich bei den
in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. z. B. L. v. V a r g h a, loc. cit.) auch unter energischen Bedingungen
keine höher acylierten Produkte isolieren lassen.
Man muß annehmen, daß die Aktivierung der 3'-Hydroxylgruppe über einen cyclischen Borsäurekomplex
111 oder IV verläuft, an dem die cis-ständigen 2'- und 3'-Hydroxylgruppen beteiligt sind und bei dem die
Formen a und b sowie eventuell auch die hypothetischen Formen c miteinander im Gleichgewicht stehen.
2'HC —O OH
31HC- O
OH
Ulla)
/I
HC-O OH
v-/
(HI b)
HC — 0
OH
HC — 0 OH
HC-O0 OH
(HI c)
2 HC-O
31HC-O
O—CH
O—CH
(IVa)
HC—0 Ο—CH
ν-
(IVb)
/I
HC — 0 Ο —CH
i Λ" I
HC-O Ο —CH
HC-(T Ο —CH
(IVc)
Die teilweise oder vollständige Verschiebung der negativen Ladung vom Bor-Atom zum Sauerstoffatom-3'
bewirkt eine Aktivierung, da die unter Pyridin-Katalyse entstandenen Acylium-Ionen bevorzugt
mit einem negativ polarisierten oder negativ geladenen Sauerstoff-Atom reagieren.
Die Bildung von Komplexen zwischen 4420'22-Bufatrienolidrhamnosiden
und Borsäure läßt sich im KMR-Spektrum an der Verschiebung des H-I'-Signals
direkt verfolgen: während das H-l'-Signal der glykosidisch
gebundenen Rhamnose in Abwesenheit von Borsäure bei etwa 4,9 ppm auftritt (in de-Tetrahydrofuran,
5tms=0,00 ppm), erscheint bei Zugabe von 1
beziehungsweise 3 Mol meta- Borsäure pro Mol ^«o^-Bufatrienolidrhamnosid ein neues Signal bei
5,05 ppm mit der relativen Intensität 0,3 beziehungsweise
se 0,6 H, während die Intensität des Signals bei 4,9 ppm auf 0,7 beziehungsweise 0,4 H abnimmt. Ein ähnliches
Ergebnis erhält man auch bei Messung in de-Acetön.
Der angegebene Mechanismus erklärt sowohl die katalytische Wirkung der Borsäure als auch die
Notwendigkeit der Anwesenheit von Pyridin. Bei zu hohen Pyridin- oder Säureanhydrid- beziehungsweise
Säurechlorid-Konzentrationen ergibt sich eine zu höh« Acyliumionen-Konzentration und damit eine unspezifi
sehe Veresterung.
6.S Als borhaltige Komplexbildner können ortho-Bor säure und — wegen der besseren Löslichkeit ii
organischen Lösungsmitteln — vor allem meta-Borsäu re verwendet werden. Phenylborsäure und Phenylbor
Säureanhydrid (R. J. F e r r i e r. D. P r a s a d, ]. Chem.
Soc. 1965,7429 und dort zitierte Literatur) sind weniger
gut geeignet, da neben den 3'-Acylaten andere Ester als Nebenprodukte erhalten werden.
Als reaktionsfähige Säurederivate eignen sich in erster Linie die Säureanhydride; die Säurechloride
reagieren meist weniger spezifisch, sind aber ebenfalls geeignet.
Die Reaktion muß in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden: protische Lösungsmittel
verhindern die Komplexbildung, da sie selbst mit Borsäure reagieren oder Komplexe bilden. Die Reaktionsgeschwindigkeit
ist bei sonst gleichen Bedingungen in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskon-
IO
stante (z. B. Aceton) größer als in einem Lösungsmittel mit kleiner Dielektrizitätskonstante (z. B. Dioxan).
Die erhaltenen Rohprodukte sind größtenteils sehr rein und können direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel,
vorzugsweise Essigisäureäthylester, kristallisiert werden. Liegen als Nebenprodukte noch Ausgangsmaterial
und/oder höhere Ester vor, kann das Rohprodukt vor der Kristallisation säulenchromatographisch gereinigt
werden.
Die Strukturzuordnung der 3'-Acylate erfolgte durch NaJO4-Behandlung und KMR-Spektroskopie.
Eine Übersicht über die Reaktionsausbeuten und die wichtigsten physikalischen und chemischen Daten der
erhaltenen Substanzen geben die folgenden Tabellen.
Reaktionsausbeuten der 3'-Acy!ierung von -d43'22-Biifatrienolidrhamnosiden
| Produkt | fceaktionsbedingungcn | Komplex bildner |
Lösungs mittel |
Reaktions zeit |
Ausbeute in Theorie |
% der |
| Acylierungs- mittel |
HBO2 | Aceton | 2h | Roh produkt |
krist. Produkt |
|
| Proscillaridin-S'-acetat | HjBO, | Aceton | 2h | -_ | 92 | |
| Proscillaridin-3'-acetat | HBO2 | Dioxan | 5h | - | 79 | |
| Proscillaridin-3'-acetat | HjBOj | Dioxan | 5h | - | 84 | |
| Proscillaridin-3'-acetat | HBO2 | THF | 5h | - | 83 | |
| Proscillaridin-3'-acetat | HjBOj | THF | 5h | - | 77 | |
| Proscillaridin-3'-acetat | HBO2 | Aceton | 2h | - | 86 | |
| Proscillaridin-3'-acetat | [I | HBO2 | Aceton | 3h | 65 | 35 |
| Proscillaridin-S'-methoxy-acetat | Π | HBO2 | Aceton | 2h | 50 | - |
| Proscillaridin-3'-propionat | I | HBO2 | Aceton | 3h | 95 | 62 |
| Proscillaridin-3'-propionat | [I | HBO2 | Aceton | 6h | 58 | 32 |
| Proscillaridin-3'-butyrat | [ | HBO2 | Aceton | 8h | - | 72 |
| Proscillaridin-3'-capronat | I | HBO2 | Aceton | 16 h | 77 | 51 |
| Proscillaridin-3'-caprinat | I | HBO2 | Aceton | 60 h | 68 | 50 |
| Proscillaridin-3'-benzoat | [ | HBO2 | Aceton | 2'/2h | 69 | 62 |
| Proscillaridin-3'-benzoat | II | 65 | 53 | |||
| ] = Säurehydrid, II = Säurechlorid, THF = Tetrahydrofuran. |
Chemische und physikalische Daten der ^"•^•^-Bufatrienolidrhamnosid^'-acylate
Substanz
Formel
F.
| Proscillaridin-3'-acetat | C32H44O9 | 240 - 242° | 0,17 |
| Proscillaridin-3'-methoxyacetät | Cj3H46O |0 | amorph | 0,10 |
| Procillardin-3'-propionat | C33H46O9 | 226 - 243° | 0,28 |
| Proscillaridin-3'-butyrat | C34H48O9 | 233-241° | 0,44 |
| Proscillaridin-3'-capronat | C36H52O9 | 124-131° | 0,62 |
| Proscillaridin-3'-caprinat | C4oH (I0O9 | 152-159° | 0,73 |
| Proscillaridin-3'-benzoat | Cj7H46O9 | 246 - 258° | 0,62 |
| lQ-Oxo-proscillaridin-S'-acetat | Cj2H42Oi0 | 240 - 246° | 0,10 |
) In Chloroform/Essigsäurcäthylestcr = V2, ohne Kammersättigung
KMR-Daten der l^-^-BufatrienolidrhamnosidO'-acylate (Λ-Werte in ppm. Λ 1ν,ηιη,ι.1|,)|,ί|;ιη- 0.00 ppm; Kopplungskonstanten
J in Hz)
| Proscillaridin-3'-acetal | Proscillaridin-3'-mcihuNvacetai | |
| H-I' | 4,95 (d; J = 2) |
4,96 (d; J = 2) |
| H-2' | 4,08 (q; J, = 2, J2 = 3) |
ca. 4,1 (nicht zuzuordnen) |
| H-3' | 4,98 (q; Jt = 3, J2 = 9,5) |
ca. 5,1 (m) |
| H-4' H-5' |
ca. 3,8 (m; J = 9) ca. 3,6—3,9 (m) |
3,4—4,2 (komplexes System) |
| H-6' | 1,35 (d; J = 6) |
1,32 (d; J = 6,5) |
| H-18 | 0.74 (S) |
0.74 (S) |
| H-19 | 1,06 (S) |
1,05 (S) |
| -OC-R Il |
2,18 (S) |
3,48 (S). 4,15 (S) |
Tabelle 3 (Forlsetzung)
| Proseillaridm-.V-propionnt | l'roseillariilin-.V-lnilyrul | Proscillaiidin-.V-ciiproniit | |
| 4,93 (br.) |
4.94 (d: J = 2) |
4.95 (d: J = 2) |
|
| H-Γ | 4,00 (q; J1 = 2. J2 = 3) |
4.01 (q; J1 = 2. J2 = 3) |
4.02 (m) |
| H-2' | S.05 (q; J, - 3, J1 - 10) |
5.08 (q: J1 - 3. J, = 9) |
5.08 (q: J ι «■ .O. Ja - 10) |
| 11-3' | 3,5-4,0 I (komplexes System) [ |
3.5-3,9
(komplexes System) |
3,4-4.0
(komplexes System) |
|
H-4'
H-5' |
1,33 (d; J ο 6) |
1.33
(d; J - 6) |
1.32
(teilweise verdeckt) |
| 0,74 (3) |
0.74
(S) |
0.74 (3) |
|
| H-6' | 1,05 (S) |
1.05 (8) |
1.05 (8) |
| H-18 |
1,15 (t; J « 7),
ca. 2,3 (m) |
0.97 (I; J - 7). ca. 1.7 (m). 2.40 (t: J - 7) |
0.90 (ttsym.t: J « 7).
1.2-2,0 (m). 2.42 (t; J » 7) |
| H-19 | 70S 634/433 | ||
| — OC-R Il O |
|||
| rabell | -. 3 | H-Γ | 9 (Fortsetzung) |
1927908 / | 10 |
| H-2' | Proscilluridin-3'-caprinat | Proscillaridin-3'-benzoal | lii-Oxo-proscillaridin-.V-ace | ||
| H-3 | 4,91 (d; J = 2) |
4,97 (d; J = 2) |
4,95 (d; J = 2) |
||
| H-4' Ho' |
4,00 (m) |
4,15 (m) |
4,02 (q; J1 = 2, J2 = 3) |
||
| 5,05 (q; J1 = 3,5, J2 = 10) |
5,29 (q; J1 = 3,5, J2 = 10) |
5,02 (q; J1 = 3, J2 = 9) |
|||
| H-6' | 3,5-4,0 (komplexes System) |
3,7—4,2 (komplexes System) |
3,5 -4,0 (komplexes System) |
||
| H-18 | 1,33 (teilweise verdeckt) |
1,36 (d; J = 6) |
1,32 (d; J = 6) |
||
| H-19 | 0,74 (S) |
0,75 (S) |
0,72 (S) |
||
| — OC-R 0 |
1,05 is) |
1,07 is) |
9.82 (S) |
||
| 0,89 (asym.t; J = 7), 1,28 (S), 2,41 (l; J = 7) |
7,5- 8,3 (m) |
2,16 (S) |
Die neuen Verbindungen eignen sich gut zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Sie zeigen eine
gegenüber Proscillaridin gesteigerte orale Wirksamkeit.
Zum Nachweis der Herzwirksamkeit wurde die minimale Letaldosis der neuen Verbindungen an der
Katze gemessen. Die Bestimmung erfolgte nach R. A. Hatcher et al., Am. J. Pharm. 82, 360 (1910). Die
enterale Resorption wurde nach W. Neumann, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmakol.
208,87 (1949) an der Katze ermittelt,
| Substanz | Minimale | l.nlL'ialc |
| Lululriosis | Kusorpdon | |
| my/ky | "A | |
| l'roscillnriclin-.V-propionat | 0,23 | 74 |
| i'rohcillaridin ^'-butyral | 0,25 | HS |
| ProscilluricJin-ß'-cupronut | 0,27 | KK |
| ProscillarldinO'-uiprinui | 0,35 | |
| ProsclllarldinO'-bcn/.oiit | 0,33 | |
| Proscilluridin | 0,21 | 34 |
Die Erfindung wird nachstehend anhund von
Ausführungsbeispielen erläutert.
61,8 g ortho-Borsüure, HjBO] (1 Mol) werden fein
gepulvert, auf einer Schule In dünner Schicht verteilt und im Vakuumtrockenschrank bei etwa 10 bis 20 torr
und 80- 1000C über PjOi getrocknet, bis die Gewichtsabnahme dem Verlust von 1 Mol Wasser entspricht
(etwa nach 16 bis 24 Stunden). Man erhält 43,8 g (1 Mol) körnige, mikrokristalline meta· Borsäure vom F 1980C
(ein kleiner Teil sintert bei etwa 170"C); der
Schmelzpunkt entspricht der Form HBOrII (vgl. F. C Kracek.G. W. Morev und H. F. M e r w i η, Am. ]
Sei. 35 A, 143 [1938]).
Die nach diesem Verfahren erhaltene meta-Borsäun
löst sich sehr gut in organischen Lösungsmitteln wii Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Wird dii
Entwässerung bei zu hohen Temperaturen durchge führt, so wird eine glasige, sehr harte Form erhalten, di<
in organischen Lösungsmitteln nur mehr zum Tci löslich ist.
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit I | mcta-Borsäurc kurz gekocht, bis alles Proscillaridii
gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 m Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 2 Stundet
bei 2O0C stehengelassen. Der Ansatz wird mit 500 m Essigsüureiithylester versetzt, zweimal mit 5%ige
wäßriger Salzsäure, zweimal mit yyoiger wüUrige
Natronlauge und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt Die organische Phase wird dann mit wasserfreien
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhalte ne Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 25 m
F.ssigsäureäthylester 4,95 g kristallisiertes Proscillaridin
3'-acetat (92% der Theorie), Ri-Wert 0,17 In Chloro
form/Essigsäureüthylcster-1/2. Umkristallisallon uui
Essigsöureäthylester liefert ein unalysenreines Produkt
F. 240-242" C
Nach einer analogen Vorschrift erhält man aui 19-Oxo-proscillarIdin ein ig-Oxo-prosclllarldin-T-acc
tut, Ri-Wert 0,10 in Chloroform/EssigsUureUthyl
ester-1 /2; F.240-246°C(Zers.).
5,Jg Proscilluridln (0,01 Mol) werden in 230 m
Aceton mit 1,24g ortho-Borstture, HiBOi (0,02 Mol;
kurz gekocht, bis alles gelöst ist. Die klare Lösung wird
abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 2 Stunden bei 200C stehengelassen. Der
Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml
Essigsäureäthylester 4,52 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat(79% der Theorie).
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Dioxan mit 1,5 g
HBO2 bei 200C gelöst. Die klare Lösung wird mit 10 m!
Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden
bei 2O0C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach
Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,53 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (84% der Theorie).
380 mg kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (35% der Theorie).
10 g Proscillaridin werden in 500 ml Aceton mit 3 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die
klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 6 ml Methoxyessigsäurechlorid versetzt und 3 Stunden bei
200C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 8 aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt an
desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 140 χ 4 cm mit
dem System Chloroform/Aceton = 3/1 Chromatographie«.
Man erhält 5,66 g Proscillaridin-S'-methoxyacetat
(50% der Theorie), RF-Wert 0,10 in Chloroform/Essigsäureäthylester= 1/2.
Das Proscillaridin-3'-methoxyacetat konnte nicht kristallin erhalten werden.
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Dioxan mit 1,5 g H3BO3 kurz gekocht, bis alle Borsäure gelöst ist. Die
klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 200C
stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisa- :s
tion aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,47 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (83% der Theorie).
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Tetrahydrofuran mit 1,5 g HBO2 bei 200C gelöst. Die klare Lösung wird
mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 2O0C stehengelassen. Der Ansatz wird wie
in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,16 g
kristallisiertes Proscillaridin-S'-acetat (77% der Theorie).
5 g Prosciiiaridin werden in 250 ml Tetrahydrofuran .|o
mit 1,5 g H]BO] kurz gekocht, bis alle Borsäure gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml
Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 200C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in
Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsüureäthylestcr 4,64 g
kristallisiertes Proscillaridin-3'-acctut (86% der Theorie).
Beispiel 8 ,.„
I g Proscilluridin wird in 50 ml Aceton mil JOO mg
H BOj kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die
klure Lösung wird abgekühlt, mit 2 ml Pyridin und 1 ml
Acetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei 200C stehengelassen. Zur Zerstörung des überschüssigen
Säurechlorids wird mit IOml Methanol versetzt und' noch 1 Stunde bei 20°C stehengelassen. Der Ansät/
wird mit 200 ml BssigsäureUthyTester aufgenommen,
zweimal mit 5%iger wäßriger Salzsäure, zweimal mit 5%lger wäßriger Natronlauge und zweimal mit Wasser «■»
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dünn mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an dosaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 140 χ 3 cm mit dem
System Chloroform/Aceton «3/1 chromatogruphiert. "5
Man erhält 706 mg ProsciliaridinO'-ucetat (65% der
Theorie).
Beispiel 10
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die
klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Propionsäureanhydrid und 10 ml absolutem Pyridin versetzt und 2
Stunden bei 200C stehengelassen. Zur Zerstörung des überschüssigen Säureanhydrids wird der Ansatz mit
20 ml Methanol und 20 ml Pyridin versetzt und noch 3 Stunden bei 2O0C stehengelassen. Nach Zugabe von
500 ml Essigsäureäthylester und Ausschüttelung wie in Beispiel 2 wird die organische Phase mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an desaktiviertem Kieselgel auf
einer Säule 120 χ 4 cm mit dem System Chloroform/ Aceton »5/1 Chromatographien.
Man erhält 5,25 g ProscillaridinO'-propionat (95%
der Theorie), Ri-Wert 0,28 in Chloroform/Essigsäureäthylester-1/2,
Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester liefert 3,43 g kristallisiertes Proscillaridin-3' propionut (62%
der Theorie); F. 226-243°C.
Beispiel 11
10 g Proscillaridin werden in 500 ml Aceton mit 3 g HBOj kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die
klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 10 ml Propionsäurechlorid versetzt und 3 Stunden bei
2O0C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 8 wird das Rohprodukt an dcsuktiviertcm Kicsclgcl auf
einer Säule 100 χ 6 cm mit dam System Chloroform/
Aceton - 5/1 chromatogruphicrt.
Man erhält 6,36 g ProsciliaridinO'-propionat (58%
der Theorie).
Kristallisation aus 60 ml Esslgsüureüthylestcr liefert
3,34 g kristallisiertes Proscillaridln-3'-proplonat (32%
der Theorie).
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g
HBOi kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die
klare Lösung wird abgekühlt, mit 15 ml ButtersUuroun·
hydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 6 Stunden bei 2O0C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel
10 wird das Rohprodukt aus 50 ml Esslgsäureäthylester
kristallisiert.
Man erhält 4,06 g kristallisiertes Prosclllurldln-J'-bu·
tyrat (72% der Theorie), Ri-Wert 0,44 in Chloroform/ Essigsäureüthylester -1 /2: F. 233 - 2410C.
Beispiel 13
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g H BO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die
klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Capronsäureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 8 Stunden bei
2O0C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 10 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf
einer Säule 100 χ 6 cm mit dem System Chloroform/
Aceton= 10/1 chromatographiert.
Man erhält 4,58 g Proscillaridin-S'-capronat (77% der
Theorie), RF-Wert 0,62 in Chloroform/Essigsäureäthylester=
1/2.
Kristallisation aus 15 ml Essigsäureäthylester liefert 3,02 g kristallisiertes ProscilIaridin-3'-capronat (51%
der Theorie); F. 124-1310C.
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die
klare Lösung wird abgekühlt, mit 30 ml Caprinsäureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei
20°C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispie! 10 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf
einer Säule 100 χ 6 cm mit dem System Chloroform/
Aceton = 20/1 chromatographiert.
Man erhält 4,40 g Proscillaridin-3'-caprinat (68% der Theorie), RF-Wert 0,73 in Chloroform/Essigsäureäthylester=
1/2.
Kristallisation aus 15 ml n-Hexan/Essigsäureäthylester=
1/1 liefert 3,23 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-caprina
t (50% der Theorie); F. 152 - 159° C.
5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g
HBO2 kurz gekocht, bis alles Prosciliaridin gelöst ist Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 40 g Benzoesäureanhydrid
und 10 ml Pyridin versetzt und 60 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel
10 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf
einer Säule 100 χ 6 cm mit dem System Chloroform/ Aceton·= 10/1 chromatographiert.
Man erhält 4,11 g Proscillaridin-3'-benzoat (69% der
Theorie), RF-Wert 0,62 in Chloroform/Essigsäureäthylester= 1/2.
Kristallisation aus 40 ml Essigsäureäthylester liefert 3,69 g kristallisiertes ProscilIaridin-3'-benzoat (62% der
Theorie); F. 246-258° C.
Beispiel 16
10 g Proscillaridin werden in 500 ml Aceton mit 3 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist Die
klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 20 ml Benzoylchlorid versetzt und 2 Stunden bei 200C
stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 8 wird an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule
100x6 cm mit dem System Chloroform/Aceton=20/1 chromatographiert.
Man erhält 7,75 g ProscilIaridin-3'-benzoat (65% der Theorie).
Kristallisation aus 150 ml Essigsäureäthylester liefert 6,37 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-benzoat (53% der
Theorie).
Claims (6)
1. Proscillaridin-S'-propionat.
2. Proscillaridin-S'-butyrat.
3. Proscillaridin-S'-capronat.
4. Proscillaridin-S'-caprinat.
5. Proscillaridin-S'-benzoat.
6. Verfahren zur Herstellung von /^""-Bufatrienolidrhamnosid-3'-acylaten
der allgemeinen Formel I,
Priority Applications (14)
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|---|---|---|---|
| DE19691927908 DE1927908C3 (de) | 1969-05-31 | 1969-05-31 | Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| YU3264/69A YU33975B (en) | 1969-01-09 | 1969-12-29 | Process for preparing bufatrienolide-rhamnoside-acylates |
| IL33658A IL33658A0 (en) | 1969-01-09 | 1970-01-05 | Delta4,20,22-bufatrienoliderhamnoside acylates and process for preparing same |
| SU1396265A SU425392A3 (ru) | 1969-01-09 | 1970-01-07 | Способ получения ацилатов д42022. буфатр и енол идрамнозида |
| CH13570A CH529741A (de) | 1969-01-09 | 1970-01-07 | Verfahren zur Herstellung von 4,20,22-Bufatrienolidrhamnosidacylaten |
| GB770/70A GB1286232A (en) | 1969-01-09 | 1970-01-07 | Delta<4,20,22>-BUFATRIENOLIDE-RHAMNOSIDE-ACYLATES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
| AT00011/72A AT314741B (de) | 1969-05-31 | 1970-01-08 | Verfahren zur herstellung von neuen bufatrienolidrhamnosid-3'-acylate |
| AU10160/70A AU1016070A (en) | 1969-01-09 | 1970-01-08 | Improvements in or relating to 4,20,22-bufatrienoliderhamnoside-acylates and process for their manufacture |
| SE7000180A SE372264B (de) | 1969-01-09 | 1970-01-08 | |
| US00001853A US3743633A (en) | 1969-01-09 | 1970-01-09 | Delta 4,20,22-bufatrienolide rhamnoside acylates and methods for their preparation |
| NL7000296A NL7000296A (de) | 1969-01-09 | 1970-01-09 | |
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| FR7000800A FR2034460B1 (de) | 1969-01-09 | 1970-01-09 | |
| JP45002837A JPS526988B1 (de) | 1969-01-09 | 1970-01-09 |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE19691927908 DE1927908C3 (de) | 1969-05-31 | 1969-05-31 | Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
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ID=5735801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691927908 Expired DE1927908C3 (de) | 1969-01-09 | 1969-05-31 | Verfahren zur Herstellung von A4·20·22 -Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten, einige dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel |
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-
1970
- 1970-01-08 AT AT00011/72A patent/AT314741B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT314741B (de) | 1974-03-15 |
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