DE1927908A1

DE1927908A1 - Verfahren zur Herstellung von delta?,20,22-Bufatrienolidrhamnosid- 3'-acylaten

Info

Publication number: DE1927908A1
Application number: DE19691927908
Authority: DE
Inventors: B Goerlich; H Kubinyi; W Steidle
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1969-05-31
Filing date: 1969-05-31
Publication date: 1970-12-23
Also published as: AT314741B; DE1927908C3; DE1927908B2

Description

Verfahren zur Herstellung von #4,20,22-Bufatrienolidrhamnosid-3'-acylaten Der Wert partiell acetylierter Herzglykoside wie beispielsweise des Acetyldigitoxins, des Acetyldigoxins und der Lanatoside ist für die orale Therapie der Hersinsuffizienz beim Menschen allgemein bekannt.
Obwohl die Herstellung partiell acylierter #4,20,22-Bufatrienolidrhamnosid-acylate bekannt ist, war es bisher nicht möglich, selektiv #4,20,22-Bufatrienolidrhamnosid-3'-acy-

late der Formel I, °

0

R C 1 I:

H °~o 0X: °

y

oR OH

aO

worin R eine Methyl- oder Formylgruppe und R einen Acylrest bedeuten, in hohen Ausbeuten hersustellen. - In der Literatur sind verschiedene Verfahren bekannt, bei denen Verbindungen, die mehrere Hydroxylgruppen enthalten, in Anwesenheit von Borsäuren verestert werden 2. Brigl, H. Grüner, Liebigs Annalen 495, 60 (1932), L. v. Vargha, Cheni. Ber.
66, 704 (1933), J. M. Sugihara, J. C. Petersen, J. Am. Chemie Soc. 78, 1760 (1956), L. J. Leeson, J. A. Lowery, G. M. Sieger, S. Müller, J. pharm. Sci. 50, 193 (1961)]. Alle Autoren nehmen die Bildung von Borsäurekomplexen an, in denen die freibleibenden Hydroxylgruppen acyliert werden, während die durch Borsäure geschützten Hydroxylgruppen nicht mehr veresterbar sind. Einen Beweis für diesen Mechanismus liefern insbesonders die Arbeiten von Sugihara und Petersen. Da die Borsåurekompleins sehr leicht wieder zerlegt werden können, lassen sich nach Aufarbeitung direkt die partiell acylierten Verbindungen isoeinen.
Bei Anwendung dieser Methoden auf #4,20,22-Bufatrienolidrhamnoside der Formel II, worin R eine Methyl- oder eine Formylgruppe bedeutet, ist die Bildung von II #4,20,22-Bufatrienolidrhamnosid-4'-acylaten zu erwarten. Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine selektive Acylierung der 4'-Hvdroxylgruppe - wohl wegen der geringen Stabilität der Borsaurekomplexe mit den Hydroxylgruppen 2' und 3'- auf diesem eg nicht möglich ist, dagegen bei Einhaltung bestimmter Reaktionsbedingungen eine selektive Veresterung der 3'-Hydroxylgruppe erreicht werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von A4,20,22-3ufatrienolidrhwanosid-3'-acylaten der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man iS4'20K22-Bufatrienolidrhamnoside der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines borhaltigen Komplexbildners, vorzugsweise meta-Borsäure oder ortho-Borsäure, und eines organischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsaure, vorzugsweise einem Säureanhydrid oder einem Säurechlorid, umsetzt und das erhaltene Rohprodukt gegebenenfalls einer siulenchromatogrw hischen Reinigung unterwirft.
Diese neuartige Reaktion verläuft nicht über einen Schutz der Hydroxylgruppen in 2'- und 4'-Stellung durch die komplexbildende Borsäure, da wegen der 1,3-trans-Stellung dieser beiden Hydroxylgrulpen eine Komplexbildung ausgeschlossen werden kann.
Es liegt vielmehr - in Gegensatz zu allen bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Acylierung von Verbindungen mit mehreren Hydroxylgruppen in Anwesenheit von Borsäure als Komplexbildner - eine selektive Aktivierung der 3'-Hydroxylgruppe vor. Aus den Heaktionsbedingungen lassen sich Rückschlüsse auf den Mechanismus der Reaktion ziehen: bei Abwesenheit von Borsaure tritt unter sonst identischen Bedingungen keine Umsetzung ein; daraus folgt eindeutig, daß die Borsäure keine Schutzfunktion ausübt, sondern katalytische Wirkung zeigt. Bei zu hohen Pyridin- oder Säureanhydrid- bzw. Säurechlorid-Konzentrationen bleibt die Reaktion nicht auf der Stufe des 3'-Monoacylates stehen, sondern fuhrt zu höher acylierten Produkten; auch dieser Effekt spricht gegen eine Schutzgrlppen-Wirkung der Borsaure, da sich bei den in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. z.B. L. v-. Vargha, loc. cit.) auch unter energischen Bedingungen keine höher acylierten Produkte isolieren lassen.
Man muß annehmen, daß die Aktivierung der 3'-Hydroxylgruppe über einen cyclischen Borsäurekomplex III oder IV verläuft, an dem die cis-standigen 2'- und 3'-Hydroxylgruppen beteiligt sind und bei dem die Formen a und b sowie eventuell auch die hypothetischen Formen c miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die teilweise oder vollständige Verschiebung der negativen Ladung vom Bor-Atom zum Sauerstoffatom-3' bewirkt eine Aktivierung, da die unter Pyridin-Katalyse entstandenen Acylium-Ionen bevorzugt mit einem negativ polarisierten oder negativ geladenen Sauerstoff-Atom reagieren.
Die Bildung von Komplexen zwischen #4,20,22-Bufatrienolidrhamnosiden und Borsäure läßt sich im KMR-Spektrum an der Verschiebung des H-i -Signals direkt verfolgen: während das H-1'-Signal der glykosidisch gebundenen Rhamnose in Abwesenheit von Borsäure bei etwa 4,9 ppm auftritt (in d8-Tetrahydrofuran, #TMS = 0,00 ppm), erscheint bei Zugabe von 1 beziehungsweise 3 Mol meta-Borsäure pro Mol #4,20,22-Bufatrienolidrhamnosid ein neues Signal bei 5,05 ppm mit der relativen Intensität 0,3 beziehungsweise 0,6 H, während die Intensität des Signals bei 4,9 ppm auf 0,7 beziehungsweise 0,4 fi abnimmt. Ein ähnliches Ergebnis erhält man auch bei Messung in d6-Aceton.
Der angegebene Mechanismus erklärt sowohl die katalytische Xirkung der Borsäure als auch die Notwendigkeit der Anwesenheit von Pyridin. Bei zu hohen Pyridin- oder Säureanhydrid- beziehungsweise Säurechlorid-Konzentrationen ergibt sich eine zu hohe Acyliumionen-Konzentration und damit eine unspezifische Veresterung.
Als borhaltige Komplexbildner können ortho-Borsaure und - wegen der besseren Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln - vor allem meta-Borsäure verwendet werden. Phenylbors-;ure und Phenylborsäureanhydrid (R. J. Ferrier, D. Praad, J. Chem. Soc. 1965, 7429 und dort zitierte Literatur) sind weniger gut geeignet, da neben den 3'-Acylaten andere Ester als Nebenprodukte erhalten werden.
Als reaktionsfähige Säurederivate eignen sich in erster Linie die Säureanhydride;die Säurechloride reagieren meist weniger spezifisch, sind aber ebenfalls geeignet.
Die Keaktion muß in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden: protische Lösungsmittel verhindern die Komplexbildung, da sie selbst mit Borsäure reagieren oder Komplexe bilden. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist bei sonst gleichen Bedingungen in einem Lösungsmittel mit hoher Dielektrizitätskonstante (z.B. Aceton) größer als in einem Lösungsmittel mit Kleine Dielektrizitätskonstante (z.B. Dioxan).
Die erhaltenen Rohprodukte sind größtenteils sehr rein und können direkt aus einet geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäureathylester, kristallisiert werden. Liegen als Nebenprodukte noch Ausgangsmaterial und/oder höhere Ester vor, kann das Rohprodukt vor Qer Kristallisation säulenchromatographisch gereinigt werden.
Die strukturzuordrsung oer 3'-heylate erfolgte durch NaJ04-Behandlung und KMR-Spektroskopie.
Eine Übersicht über die Reaktionsausbeuten und die wichtigsten physikalischen und chemischen Daten der erhaltenen Substanzen geben die folgenden Tabellen.

Tabelle 1: Reaktionsausbeuten der 3'-Acylierung von #4,20,22-Bufatrienolidrhamnosiden Reaktionsbedingungen Ausbeute in% der Theorie Acylierungs- Komplex- Lösungs- Reaktions- Roh-Produkt mittel bildner mittel zeit produkt krist. Produkt Proscillaridin-3'-acetat I HBO2 Aceton 2 h - 92 Proscillaridin-3'-acetat I H2BO3 Aceton 2 h - 79 Proscillaridin-3'-acetat I HBO2 Dioxan 5 h - 84 Proscillaridin-3'-acetat I H3BO3 Dioxan 5 h - 83 Proscillaridin-3'-acetat I HBO2 THF 5 h - 77 Proscillaridin-3'-acetat I H3BO3 THF 5 h - 86 Proscillaridin-3'-acetat II HBO2 Aceton 2 h 65 35 Proscillaridin-3'-meth oxy-acetat II HBO2 Aceton 3 h 50 -Proscillaridin-3'-propionat I HBO2 Aceton 2 h 95 62 Proscillaridin-3'-propionat II HBO2 Aceton 3 h 58 32 Proscillaridin-3'-butyrat I HBO2 Aceton 6 h - 72 Proscillaridin-3'-capronat I HBO2 Aceton 8 h 77 51 Proscillaridin-3'-caprinat I HBO2 Aceton 16 h 68 50 Proscillaridin-3'-benzoat I HBO2 Aceton 60 h 69 62 Proscillaridin-3'-benzoat II HBO2 Aceton 2½h 65 53 I = Säureanhydrid II = Säurechlorid THF = Tetrahydrofuran Tabelle 2: Chemische und physikalische Daten der # 4,20,22-Bufatrienolidrhamnosid-3'-acylate

Substanz Formel F RF - Wert1)

Proscillaridin-3'-acetat C32H44O9 240-242° 0,17

Proscillaridin-3'-methoxy-

acetat C33H46O10 amorph 0,10

Proscillaridin-3'-propio-

nat C33H46O9 226-243° 0,28

Proscillaridin-3'-butyrat C34H48O9 233-241° 0,44

Proscillaridin-3'-capronat C36H52O9 124-131° 0,62

Proscillaridin-3'-capri-

nat C40H60O9 152-159° 0,73

Proscillaridin-3'-benzoat C37H46O9 246-258° 0,62

19-Oxo-proscillaridin-

3'-acetat C32H42O10 240-246° 0,10

1) in Chloroform/Essigsäureäthylester = 1/2, ohne Kammersättigung.

Tabelle 3: KMX-Daten der 4,20,22-Bufatrienolidrhamnosid-3'-acylate (# -Werte in 0,00 ppm; Kopplungskonstanten J in Hz).

Proscillaridin- Proscillaridin-

3'-acetat 3'-methoxyacetat

H-1' 4,95 4,96

(d; J = 2) (d; J = 2)

H-2' 4,08 ca. 4,1

(q; J1 = 2, (nicht zuzuordnen)

J2 = 3)

H-3' 4,98 ca. 5,1

(q; J1 = 3, (m)

J2 = 9,5)

H-4' ca. 3,8 (m; J = 9)

# 3,4 - 4,2

H-5' ca. 3,6 - 3,9 (komplexes System)

(m)

H-6' 1,35 1,32

(d; J = 6) (d; J = 6,5)

H-18 0,74 0,74

(s) (s)

H-19 1,06 1,05

(s) (s)

-OC-R 2,18 3,48 (s),

O (s) 4,15 (s)

Tabelle 3: Fortsetzung

Proscillaridin- Proscillaridin- Proscillaridin-

3'-propionat 3'-butyrat 3'-capronat

H-1' 4,93 4,94 4,95

(br.) (d; J = 2) (d; J = 2)

H -2' 4,00 4,01 4,02

(q; J1 = 2) (q; J1 = 2, (m)

J2 = 3) J2 = 3)

H-3' 5,05 5,08 5,08

(q; J1 = 3, (q; J1 = 3, (q; J1 = 3,5,

J2 = 10) J2 = 9) J2 = 10)

H-4'

#3,5 - 4,0 #3,5 - 3,9 #3,4 - 4,0

H-5'

(komplexes (komplexes (komplexes

System) System) System)

H-6' 1,33 1,33 1,32

(d; J = 6) (d; J = 6) (teilweise

verdeckt)

H-18 0,74 0,74 0,74

(s) (s) (s)

H-19 1,05 1,05 1,05

(s) (s) (s)

-OC-R 1,15 (t; J = 7), 0,97 (t; J = 7), 0,90 (asym.t;J=7),

O ca. 2,3 (m) ca. 1,7 (m), 1,2-2,0 (m),

2,40 (t; J = 7) 2,42 (t; J = 7)

Tabelle 3: Fortsetzung

Proscillaridin- Proscillari- 19-Oxo-pro-

3'-caprinat din-3'-ben- scillaridin-

zoat 3'-acetat

H-1' 4,91 4,97 4,95

(d; J = 2) (d; J = 2) (d; J = 2)

H-2' 4,00 4,15 4,02

(m) (m) (q; J1 = 2,

J2 = 3)

H-3' 5,05 5,29 5,02

(q; J1 = 3,5, (q; J1 = 3,5, (q; J1 = 3,

J2 = 10) J2 = 10) J2 = 9)

H-4'

#3,5 - 4,0 #3,7 - 4,2 #3,5 - 4,0

H-5'

(komplexes (komplexes (komplexes

System) System) System)

H-6' 1,33 1,36 1,32

(teilweise (d; J = 6) (d; J = 6)

verdeckt)

H-18 0,74 0,75 0,72

(s) (s) (s)

H-19 1,05 1,07 9,82

(s) (s) (s)

-OC-R 0,89 (asym.t; 7,5 - 8,3 2,16

J = 7), (m) (s)

1,28 (s),

2,41 (t; J = 7)

Beispiel 9 61,8 g ortho-Borsäure, EI3BOD (1 MoL) werden fein gepulvert, auf einer Schale in dünner schicht verteilt und im Vakuumtrockenschrank bei etwa 10 bis 20 torr und 80 - 100°C über P205 getrocknet, bis die Gewichtsabnahme dem Verlust von 1 Mol Wasser entspricht (etwa nach 16 bis 24 Stunden). Man erhält 43,8 g (1 Mol) körnige, mikrokristslline meta-Borsaure vom F 1980 (ein kleiner Teil sintert bei etwa 170°C); der Schmelzpunkt entspricht der Form HBO2-II [vgl. F. C. Kracek, G. W. Morev und fI. F0 Merwin, Am. J. Sci. 35 As 143 (19 38)].

Die nach diesem Verfahren erhaltene meta-Borsäure löst sich sehr gut in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Wird die Entwässerung bei zu hohen Temperaturen durchgeführt, so wird eine glasige, sehr harte Form erhalten,- die in organischen Lösungsmitteln nur mehr zum Teil löslich ist.
Beispiel 2 5 g Proscillaridin werden in 250-ml Aceton mit 1 g meta-Borsäure kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 2 Stunden bei 200C stehengelassen. Der Ansatz wird mit 500 ml Essigsäureäthylester versetzt, zwei mal mit 5 %ifer wässriger Salzsäure, zweimal mit 5 %iger wassriger Nttronlauge und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nch Kristallisation aus 25 ml Essigsäureäthylester 4,95 g kristallisiertes Proscillaridin -3'-acetat (92 % der Theorie), RF-Wert 0,17 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 1/2. Umkristallisation aus Essigsäureäthyl ester liefert ein analysenreines Produkt, F 240 - 242°C.
Nach einer analogen Vorschrift erhält man aus 19-Oxo-proscillaridin ein 19-Oxo-proscillaridin-3'-acetat, Rf-Wert 0,10 in Chloroform/EssiOsaurea-thylester = 1/2; F 240 - 2460G (Zers.).
Beispiel 3 5,3 g Proscillaridin (0,01 Mol) werden in 250 ml Aceton mit 1,24 g ortho-Borsäure, H3BO3 (0,02 Mol) kurz gekocht, bis alles gelöst ist. Die klare lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 2 Stunden bei.200C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet.
Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,52 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (79 % der Theorie).
B e i s p i e l 4 5 g @roscillaridin werden in 250 ml Dioxan mit 1,5 g HB02 bei @0°C gelöst Die klare Lösung wird mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 20°C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,53 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (84 % der Theorie).
B e i s p i e l 5 -5 g Proscillaridin werden in 250 ml Dioxan mit 1,5 g H3B03 kurz gekocht, bis alle Borsäure gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 200C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsliureäthylester 4,47 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (83 o der Theorie) Beispiel 6 5 g Proscillaridin werden in 250 ml Tetrahydrofuran mit 1,5 g HBO2 bei 20°C gelöst. Die klare Lösung wird mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 20°C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 2 auf gearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 mi Essisäureäthylester 4,16 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (77 t; der Theorie), Beispiel 7 5 g Proscillaridin werden in 250 ml Tetrahydrofuran mit 1,5 g H3B03 kurz gekocht, bis alle Borsäure gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 5 Stunden bei 20°C stehengelassen. Der Ansat; wird wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester 4,64 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (86 % der Theorie).
Beispiel 8 1 g Proscillaridin wird in 50 ml Aceton mit 300 mg HBO2 k@rz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 2 ml Pyridin und 1 ml-Acetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei 20°C stehengelassen Zur Zerstörung des überschüssigen Säurechlorids wird mit 10 ml Methanol versetzt und noch 1 Stunde bei 20°C stehengelassen. Der Ansatz wird mit 200 ml bssigsäureäthylester aufgenommen, zweimal mit 5 %iger wässriger Salzsäure, zweimal mit 5 zeiger wässriger Natronlauge und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 140 x 3 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 3/1 chromatographiert0 Man erhält 706 mg Proscillaridin-3'-acetat (65 % der Theorie).
Kristallisation aus 5 ml Essigsäureäthylester liefert 380 mg kristallisiertes Proscillaridin-3'-acetat (35 % der Theorie)0 Beispiel 9 10 g Proscillaridin werden in 500 ml Aceton mit 3 g HB02 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 6 ml Methoxyessigsäurechlorid versetzt und 3 Stunden bei 20 0C stehengelassen. Der Ansatz wird wie in Beispiel 8 aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 140 x 4 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 3/1 chromatographiert.
Man erhält 5,66 g Proscillaridin-3'-methoxyacetat (50 % der Theorie), RF-Wert 0,10 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 1/20 Das Proscillaridin-3'-metoxyleetat konnte nicht kristallin erhalten werden.
B e i s p i e 1 10 5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 10 ml Propionsäureanhydrid und 10 ml absolutem Pyridin versetzt und 2 Stunden bei 2000 stehengelassen. Zur Zerstörung des überschüssigen Säureanhydrids wird der Ansatz mit 20 ml Methanol und 20 ml Pyridin versetzt und noch 3 Stunden bei 20°C stehengelassenç Nach Zugabe von 500 ml Essigsäureäthylester und Ausschuttelung wie in Beispiel 2 wird die organische Phase mit wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 120 x 4 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 5/1 chromatographiert.
Man erhält 5,25 g Proscillaridin-3'-propionat (95 % der Theorie), RF-Wert 0,28 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 1/2.
Kristallisation aus 50 ml Essigsäureäthylester liefert 3,43 g kristallisiertes Proscillaridin-31-propionat (62 % der Theorie); F 226 - 2430C.
B e i 8 p i e 1 11 10 g Proscillaridin werden in 500 ml Aceton mit 3 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 10 ml Propionsäurechlorid versetzt und 3 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel.8 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 100 x 6 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 5/1 chromatographiert.
Man erhält 6,36 g Proscillaridin-3'-propionat (58 ffi der Theorie).
Kristallisation aus 60 ml Essigsäureäthylester liefert 3,54- g kristallisiertes Proscillaridin-3'-propionat (32 % der Theorie).
3 e i s p i e 1 12 5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g HB02 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 15 ml Buttersaureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 6 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 10 wird das Rohprodukt aus 50 ml Essigsäureäthylester kristallisiert.
Man erhält 4,06 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-butyrat (72 * der Theorie), Rp-Wert 0,44 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 1/2; F 233-241°C.
3 5 i s p i e 1 13 5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g HB02 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Capronsäureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 8 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 10 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer kaule 100 x 6 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 10/1 chromatographiert.
Man erhält 4,58 g Proscillridin-3'-capronat (77 % der Theorie), RF-Wert 0,62 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 1/2.
Kristallisation aus 15 ml Essigsäureäthylester liefert 3,02 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-capronat (51 % der Theorie); F 124 - 131°C.
B e i s p 1 e 1 14 5 g Proscillaridin werden in 25d ml Aceton mit 1,5 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 30 ml Caprinsaureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei 20°C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 10 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 100 x 6 cm mit dem System Chloroform/ Aceton = 20/1 chromatographiert.
Man erhält 4,40 g Proscillaridin-3'-caprinat (68 % der Theorie), RF-Wert 0,73 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 1/2, Kristallisation aus 15 ml n-Hexan/Essigsaureäthylester = 1/1 liefert 3,?3 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-caprinat (50 % der Theorie); F 152 - 159°C.
B e i s p 1 e 1 15 5 g Proscillaridin werden in 250 ml Aceton mit 1,5 g HB02 kurz gekocht, bis alles Pxoscillaridin gelöst ist. Dle klare Lösung wird abgekühlt, mit 40 g Bensoesäureanhydrid und 10 ml Pyridin versetzt und 60 Stunden bei 200C stehengelassen. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 10 wird das Rohprodukt an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 100 x 6 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 10/1 chromatographiert0 Man erhält 4,11 g Proscillaridin-3'-benzoat (69 / der Theorie)., RF-Wert 0,62 in Chloroform/Essigsäureäthylester = 1/2o Kristallisation aus 40 ml Essigsäureäthylester liefert 3,69 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-benzoat (62 ffi der Theorie); F 246 - 258°C.
B e 1 s p 1 e 1 16 10 g Proscillaridin werden in 500 ml Aceton mit 3 g HBO2 kurz gekocht, bis alles Proscillaridin gelöst ist. Die klare Lösung wird abgekühlt, mit 20 ml Pyridin und 20 ml Benzoylchlorid versetzt und 2 Stunden bei 200C stehengelassen0 Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 8 wird an desaktiviertem Kieselgel auf einer Säule 100 x 6 cm mit dem System Chloroform/Aceton = 20/1 chromatographiert.
Man erhält 7t75 g Proscillaridin-3'-benzoat (65 % der Theorie).
Kristallisation aus 150 ml Essigsäureäthylester liefert 6,37 g kristallisiertes Proscillaridin-3'-benzoat (53 % der Theorie)

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Proscillaridin-3'-methoxyacetat 2.) Proscillaridin-3'-propionat 3.) Proscillaridin-3'-butyrat 4.) Proscillaridin-3'-capronat 5,) Proscillaridin-3'-caprinat 6.) Proscillaridin-3'-benzoat 7.) Verfahren zur Herstellung von #4,20,22-Bufatrienolidrhamnosid-3'-acylaten der allgemeinen FormelI, worin R eine Methyl- oder Formylgruppe und RAc einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man #4,20,22-Bufatrienolidrhamnoside der allgemeinen Formel II, worin .R eine Methyl- oder Formylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines borhaltigen Koniplexbildnere, vorzugsweise meta-Borsäure oder ortho-Borsäure, und eines organischen Katalysators, vorzugsweise Pyridin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, vorzugsweise einem Bäureanhydrid oder einem Säurechlorid, umsetzt und das erhaltene Rohprodukt gegebenenfalls Einer säulenchromatographischen Reinigung unterwirft.