DE1543227A1

DE1543227A1 - 2'-Alkanoylamido-2'-desoxy-glucoside und -galactodise und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1543227A1
Application number: DE19651543227
Authority: DE
Inventors: Hirschmann Ralph Franz; Strachan Robert Gibb; Sarett Hastings
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-10-06
Filing date: 1965-09-22
Publication date: 1969-07-31
Also published as: NL6512948A; CH525860A; BE670562A; FR5065M; ES318504A1; BR6573691D0; US3325474A; GB1090279A; NO115023B

Description

2'~Alkanoylamido~2'-desoxy~glucoside und -galaotoside und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 2^l-Alkanoylamido-2^!-desoxyglucoside und -galactoside von Hydroxybutazolidin, Salicylsäure und den Alkalisalzen dieser Säure sowie ein Verfahren zur Herstellung diessr Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine 2-niedrig-Alkanoylamido-3,4-6-tri-0-acyl-l-ahlor-2-dcsoxy-a-D-ßlucose oder eine entsprechende Galactose mit Hydroxybutazolidin oder Methylsalicylat umsetzt und atischHessend diese Acylgruppen hydrolytisch entfernt.

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' !n (Aft 7 j ü -««. i,₍r,iw«3 dts Ändsrunaaees. ·. ■>.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen antiinflammatorische Aktivität auf und werden daher zum Beispiel als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die therapeutischen Wirkungseigenschaften der Stammverbindungen und sind auf Grund ihrer verzögerten Absorption und der sich daraus ergebenden verlängerten Wirkung besonders wertvoll bei oraler Verabreichung.

Die erfindungsgeraässen Verbindungen können durch die Formeln

H-C-NHOCCH, HO-C-H H-C-OH

0-Z

H-C-NHOCCH, HO-C-H HO-C-H

,0H

3H_g0H

II

— 2 -

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veranschaulicht werden,, in c.er Z- eir:on Peet bedeutet, der durch Entfernung der Hydroxj'lsruppe von Salicylsäure io-CarboxyphenolJ, deren Alkalimetallsali;,vorzugsweise dem Natrlumsalz, oder Hydroxybutazolidin [4~Butyl-1-(4-hydro~ xyphenyl)-^-phenyl-;}, 5-pyrazolidindion -1,2] gebildet ist. Die du^ch die Formel I dargestellten Verbindungen sind Jlucosidderivate und die euren die Formel Il dargestellten Verbindungen Galactotsidderivate.

Diese Verbinduucen kcar.en durch Umsetzung der ausgewählten " Kydroxyver'blnduns mit einer 2-niedri£~Alkanoylaraidoverbindung, viie beispielsweise 2--to«tamido-5j^*6-tri-0~aoyl-1-chlor-2-desoxy-a-D-gluoose oder der entsprechenden Galactose, hergestellt werden. Die zweclonässicsten Triacylverbindungen sind die O-Triacetate, und die Reaktion wird anhand dieser Verbindungen, die im nachfolgenden als 1-Chlcr-li-acetylglucosarnin-■*r1.noefcafc nncl 1-Chlor-N~acety3.galactosam.i.n-triacetat bezeich- .isit werden, beschrieben. Die durch diese Reaktion gcbildetc-n Produkte sind ?⁷,4^f _t6- -Tri-O-aoetyl-ß-D-S'-acetamido-S^des- t oxyglucoside und -fjalactoside der Ausgangs -Hydroxy verbindung ο Die O-Acetylgruppen worden dann durch Hydrolyse entfernt» Die Reaktionen, angewendet auf die Herstellung von Glucosiden, können wie folgt dargestellt werden:

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BAD

Cl

ZOH + H-C-

h-c-nhocch, yo-c-h

H-C-OY
H-C

CH₂OY

H Z-O-C

H-C-IMHOCCH

I YO-C-H

H-C-OY

H-C

CH₂OY

Hydrolyse

Z-O-C

H-C-NHOCCH,

I HO-C-H

I H-C-OH

H-C τ-

CH₂OH

In diesen Formeln bttteutefc Y einen Acylrest und Z besitzt die oben angegebene Esdeutung.

Die O-Trlaoetatderivate werden zweckmässigerweise duroh Umsetzung der Ausgangsverbindung mit 1-Chlor-N-acetylglucosamin-triaoetat odor i-Chlor-N-aoetylgalaofcosamin-triaoatat In ©inera inorten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittel^ gemisoh In Gegenwart eines die Halogenwasserstoffabspaltung begünstigenden Mittels, wie beispielsweise Merourioyanld,

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BAD OH\Gnt\L

Kercurijodid od^f.*r ft:-roercarbonat, und Erhitzen bei erhöhter "Temperatur, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, hergeotöllt. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und kann durch Chromatographie an Aluniiniunioxyd gereinigt wurden.

Die Hydrolysereaktion, die vorzugsweise in einer inerten > Atmosphäre durchgeführt wird, wird zweckmässlgerweise vorgenommen, indem die O-Triacetatderivate in einem niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, mit einem Gehalt an i-.-inftni Mstallalkoholat, wie beispielsweise Natriummethylat, aufis-ommen werden und das Gemisch für 10 Minuten bis 1 Stunde bei ";:Li:-nierteinparatur gehalten viird. Das Produkt kann naoh jeder beliebigen geeigneten Methode isoliert werden. So kann beispielsweise da« Gemisch mit einer niedrigen Alkansäure auf Neutralität eingestellt und anschließend Wasser zugegeben und dann gekühlt v;erden. Das bslm Abkühlen abgeschiedene Produkt ist gewöhnlich kristallin und wird durch Filtrieren ,;:c;.'onnen.

2ur Herstellung des Salicylsäurederivats oder dessen Natriumsalz ist o-Carbomsthoxypheno] (Methylsalicylat) die bevorzugte Auslangsverbindung. Bsi der Hydrolyse mit Natriummethylat uird das Natriurnsalss des Glucosids oder Galactosids gebildet.

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Dia Salsse warden durch Behandlung mit verdünnter Säure, geeic;neterweise einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, in Säuren übergeführt.

Nach diesen Verfahrensweisen werdsn N-AlIcanoyl-2·¹-desoxy glucoside und -galacfcosicie, beispielsweise N-Acetamldo-a^ oxyglucoside und -galaetoside, von Salicylsäure und Hydroxybutazolidin erhalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind ™ si-.abil und besitzen antiinflammatorische Wirkungeeigensohaften der Stabverbindung, seigen jedoch erheblich verminderte unerwünschte Nebenwirkungen. Sie werden normalerweise in einem tägliohen Dosierungsbereich verabreicht, der mit demjenigen der Stammverbindung vergleichbar 1st. So beträgt beispielsweise bei Butazolidinderlvaten die Tagesdosis etwa 300 bis 600 mg; für Aspirin beträgt diese etwa 1 bis J g pro Tag. Auf Grund ihrer verzögerten Absorption kennen die neuen Verbindungen in erheblich höheren Dosen verabreicht werden, ohne daß damit ein Risiko bezüglich Neben-Wirkungen verbunden wäre.

Die erfindungsgeraäss erhältlichen Verbindungen können allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger verabreicht werden, dessen Wahl von dem gewählten Verab-

.. 6 -90 983 1/U9 k

ror'.crj.uncGvjsg und der üblichen Pharmazeut i sollen Praxis a'oh/ngt. PUr orale- Verabreichung können die Verbindungen .in ¥ οι κ von Tabletten, die Sxcipientien, wie beispielsweise 3-:.;-':--··':ο oder Milßhzuclcoiv «ntlic^.ten, gegeben werden. Wässrige W:.-!Xi£4n, wie beispielsweise Elixiere, die durch Aromatisierung wohlschmeckend gemacht oder gesüßt sein können, können ebt.a.CrJ.ls veϊτ/endet werden. Zum parenteralen Gebrauch können ohö Gemische in pryogenfreiem V/asser verwendet

Dai. als ein Aussangsme.terial bei der Herstellung der neuan Verbindungen gemäss den oben beschriebenen Verfahrensweisen erfindung£g<3iüäss ver«iendete i-Chlor-N-acetylglueosamin-tria cejat wird nach der folgenden Arbeitswelse hergestellt.

Eine Lösung von 2j5 g sauberen Kc.triura in 1000 ml Methanol wi^c. in 10 gleichen Anteilen wie in folgendem beschrieben

21,5 g Glucosamin-hydrochlorld und ein Anteil von 100 ml der obigen Lösung wird in einem 250 ml-Erlenmeyerkolben genau 70 Sekunden in Bewegung gehalten. Das abgeschiedene Natriumchlorid wird unter Druck durch einen Sinterglastrichter unter Verwendung eine3 2 1 Rundkolbens durch Filtrieren

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BAD OHiGiNAL

an ο fs rat- Dieser Arbeitsvorgang wird noch 'weitere neun Mal wiederholt, und der gesamte Filterkuchen wird mit 100 ml Μ,,··.·ίΐ.?.ηο1 gewaschen. Das gesamte Filtr.-.t in dem Kolben wird ι p. tor Stickstoff mit 15J> G Essigsäureanhydrid behandelt v.vi für kurze Zeit erwärmt. Die Lösung wird dann etwa 15 Stunden gerührt, während welcher Zeit das N-Acetylglucos aniln in etwa 70 #iger Ausbaute ausfällt. Es wird durch Filtrieren gewonnen, gründlich mit Methanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet; F=. 202 bis 2O²I-⁰C,

Dj.vises Produkt wird nach der folgenden Arbeitsweise in das '-Chlor-Q-trigoetatderivat übergeführt.

Zine Suspension von 25 g N-Acetylglucosamin und 70 ml .-.cstylehlorid wird unter Stickstoff 10 Minuten lang gerührt. Su diesem Zeitpunkt wird dann 1 ml Essigsäure, die mit gasförmigen HC"I (bei 0⁰C) gesättigt ist, augegeben. Naoh 15 kj.nufcen beginnt das Gemisch, gelinde rückzufließen. Nach 2 Stunden liegt das gesamte Material in einer gelbbraunen ψ Lösung vor. Das Gemisch wird dann etv;a 15 Stunden gerührt, 500 ml Chloroform v/erden zugegeben, und das Gemisch wird in 1 kg Eis gegossen und ρ Minuten gerührt. (Der P.«st der Arbeitsweise sollte so rasch als möglich durchgeführt werden, am maximale Ausbeuten su gewährleisten.) Das Gemisch wird

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BAD ORIGINAL

Se trennt;, und die Chlorcfcrrr.cehicht v:ird Tccoh zu einer cis- k;-.lv.,.r\ aesllt'slgtsn Nati-iuiiibioarbontitlösuna untar kreif-Ί;:^;.,;·ΰ:Ώ liührsn i-.ugegsben. Das schwach alkalische Gemisch ν.- :' '.-.'''.edor £ΰtrennt, die Chio.eofor.'nschloht exciußl mit '.^.■öiji' geviaschsn, Ubar vjasserfreiem Matrium.sulfat ge-■;-.\-:il;r.st und filtriert und das Piltrat Im Vakuum bsi etvja y~j κ) :"·.\ Trockner eingödampft. Dor Rückstand wird Äthylscetat >-.. . 55 bis öO^C E.uf'!2;c;no.r.i::sn, filtriert und angeimpft,und ·: . ^ Produkt \riva ilhar ii«cht in der Kälte kristallisieren _o-!c:es£n. Dis Ausbüu'.:-c: l;ctrügt 26,8 g. Das Produkt wird ■ ·. ■' ficht geschU/est und in einem dicht verschlossenen ... .j.-.ter im Kühlschrank aufbi-iV.^f:-hi't_a

-Chlor—ii-ao3i"yj.gsXtic oofj.iiinj.n'-tjriscstsiti v.'.ir.r} v.'iG oben bs — ■ -.r-'.sben, jedoch ßussahsnd von Galactosamin-hydrochiorid Λοcells von C-Iucosaüjin-hyärochlorid hergestellt.

vie Γο1;ίαηαώη Keispiele arläutei-n die Erfindung, ohne sia ■u

xry^hanyl^S-;D-2j_--ac6'^m

G'2Rii.3ch von öö..3 g wasserfreien; IlaiiunioRrbo:.-.,Z,

9 O 9 8 3 1 / U 9 4 "bad ORIGINA

;;'-., 7 nil Kethylsaiioylat und Ί>3θ ml Aceton werden 57 g i-Chlor-N-acetylglucosaniin-trlacetat zugegeben. Das GQ.:\13oh wird bei Zimmertemperatur 21 Stunden gerührt und filbriert« Das Lösungsmittel wird bai niedrigen Druck entfernt, und der RLIc lest and wird mit Äther verrieben, um o-Carbo.T.2thoxyprv;ny1 -tri-O-acetyl-ß-D-S¹" -acetar;iido-2 -desoxygiucosid zu kristallisieren.

Da3 so hergestellte Produkt vfird in 500 ral Methanol, das . eine equivalenta Menge frisch hergestelltes Natriu:r.s:öthylat enthält, aufgencir.r.-.iin \znd bei Zlniaierteinperatur unter üi

Stinkst of f£it;riO3phäre ^O Minuten gehalten. Der pl-I-V.'ert der Lösung wird mit Essi.ssa-.ire auf Neutralität eingestellt, und das Gsmiaoh wird filtriert, Etv/a 60 ml V/asser 'werden zugegeben, und dio Lösung wird zentrifugiert. Das Produkt; beginnt in etwa 10 Minuten aussufallen. Das Gemlsoh wird über Nacht kalt gehalten, und das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen.

Zu siner Suspension -von J>0,1 g der oben hergestellt;-:-! Verbindung in 1 1 V/assar 'warden 87 ml in-Nati-iurchydroxyG zugegebenο Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt> und ausreichend Trockeneis (etwa 5g) wird zu der klaren Lösung zugegeben. Wenn das Trookeneis verschwindet, wird das Gemisch gefriergetrocknet, wobs'i das gewünschte Produkt

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Bad

als .--.!'rriumsalZ erha3.fc.on wird« Das Produkt, kann durch U;.- krl η ta 3. Ti s at ion aus Äthanol oder Methanol -Isopropanol-Gemischen gereinigt werden. Das Kaliumsalz.■ wird' in entsprechender Weiss durch Ersatz des Me.triumhydroxyds durch Kaliurahydroxyd hergestellt.

Das Matriumsalz wird in die Säure übergeführt, indem man eine kalte konzentriert«. Lösung des Salzes mit verdünnter Salzsäure ansäuert, rasch filtrier- und mit einer kleinen

Λ-änge kaltem Wasser'wäscht. |

.jva in diesem Beispiel hergestellten Salze und die her- ^üfcellte Säure sind alle im allgemeinen als antiinflammatorlsche Mittel in dar gleichen Weise wie Aspirin brauchbar« Sie sind besonders wertvoll, da sie sich ähnlich wie Enteral-Kapsein verhalten. Nach oraler Verabreichung tritt eine Verzögerung auf, bevor merkliche Kengen absorbiert werden. Außerdem 1st die Freisetzung des gesamten aktiven Bestandteils über eine ausgedehnte Zeltspanne verlängert.

Galactoside dieser Verbindungen, die in entsprechender •Jeise wertvoll sind, werden in der gleichen Welse hergestellt.

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E:.n Gemisch mit einem Gehalt von 500 mg Hydroxybu'cazο·- lidin, und 1,6 πϊΜοΙ Nafcriumhydroxyd und eine:.* equivalentün. Kcsnjje 1 -Chlor-N-acetylglucosainin-trisoetat in 500 ml Aceton wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt." Nach dieser Zeitspanne wird das Lösungsmittel und W eins kl-aine Menge V/asser durch Destillation bei niedrisanr Drtiok entfernt. Der Rückstand tvird mit Wasser gewascher. und in Me-thylenchlorid aufsenominsn. Der unlösliche Anteil wird durch Filtrieren entfernt, und das Flitr'at wird bei n:"-c.ärigem Druck destilliert, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand verbleibt.

Die O-Acetylgruppen werden unter Verwendung von Methanol und Natrlummethylat geraäss der Arbeits??eise von Esispiel 1 entfernt.

Das entsprechende Galactosid vjird in entsprechender Weise hergestellt.

Die gernäss diesem Eaispiel hergestellten Verbindungen sind ebenfalls Xn der gleichen V/eise wie die gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindungen brauchbar.

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Die oben gegebenen Beispiele erläutern die Herstellung von 2ⁱ-Acetamidovert:iindungen. Andere Alkanoylamidover-Mndungen, wie beispielsweise Propionamldo- oder Butyramidoverbindungen, werden in entsprechender Weise hergestellt.

■©AD C^IQIMM

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Claims

M 66 725 IVb/12 ο 25. Oktober I968

Merck: & Co., Inc. 9001

Neue Patentansprüche

1. 2ⁱ-Alkanoylamido-2'-desoxy-^.ucoside und -galactoside von Hydroxybutazoliidin, Salicylsäure und den Alkalisalzen dieser Säure.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, W dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-niedrig-AIkanoylamido-5,4,6-tri-0-acyr-l-chlor-2-desoxy-a-D-glucoöe oder eine entsprechende Galactose mit Hydroxybutazolidin oder Methylsalicylat umsetzt, anschliessend diese Acylgruppen hydrolytisch entfernt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen einsetzt, deren niedrig-Alkanoyl- und Asylgruppen Acetylgruppen sind.

4. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die O-Aeetylgruppen unter basischen Bedingungen entfernt und das so gebildete Salz mit Säure neutralisiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Einführung der O-Acetylgruppen mit Natriummethylat in Methanol durchführt und das so gebildete Natriumsalz mit Säure neutralisiert.

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-H- ^gAD ORIGINAL

ünteri«en (Art 7 i 1 Abe. 2 Nr. 1 Sttz 3 dee Ändwune«·* v. 4, fr

]5

6» Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehält einer Verbindung nach Anspruch 1.

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