DE1617434C - Röntgenkontrastmittel - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue jodhaltige Verbindungen, die als wirksamer Bestandteil in einem
Röntgenkontrastmittel Tür die Cholezystografie dienen. Die N-AcetyI-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-/i-aminoisobuttersäure
kommt in zwei stereoisomeren Formen vor, die den folgenden allgemeinen Formeln entsprechen:
H J
COOH
Dieses Isobuttersäurederivat kann in Form der freien Säure als auch in Form ihrer physiologisch
vertretbaren Ester und Salze als Röntgenkontrastmittel verwendet werden.
Die Trennung in Diastereoisomere kann in einer an sich einfachen Weise stattfinden, dadurch, daß man
einen deutlichen Unterschied in der Löslichkeit benutzt, wie dies noch dargelegt werden wird. Die Diastereoisomere zeigen auch Unterschiede in Schmelzpunkten,
N. M. R.-Spektren und Giftigkeit. Das eine Diastereoisomer hat einen Schmelzpunkt F. = 2280C
(Isomer A), das andere einen Schmelzpunkt F. = 190°C
(Isomer B). Die Ultraviolett- und Infrarotspektren zeigen keine deutlichen Unterschiede. Optische Aktivität
wird nicht festgestellt. Jedes der Diastereoisomere ist an sich aber wjeder eine razemische Mischung einer
d'd- und l'l-Form öder einer d'l- und l'd-Form.
Tabelle I gibt eine Übersicht der Löslichkeiten bei 200C in verschiedenen Lösungsmitteln, ausgedrückt
in Gewichts-ZVolümprozenten. «
Wasser
Methanol ..
Äthanol ...
Propariol ..
Butanol ...
Äthanol ...
Propariol ..
Butanol ...
Aceton
Äthylacetat
Chloroform
Diäthyläther
Benzol ....
Essigsäure .
Chloroform
Diäthyläther
Benzol ....
Essigsäure .
Isomer A
Isomer B
| 0,009 | 0,023 |
| 1,03 | 3,50 |
| 1,37 | 2,52 |
| 1,08 | 2,50 |
| 1,33 | 2,02 |
| 0,83 | 2,06 |
| 0,26 | 0,65 |
| 0,46 | 1,82 |
| 0,07 | 0,18 |
| 0,03 | 0,08 |
| 1,64 | 3,12 |
Die Säurestärken scheinen wenig unterschiedlich zu sein; die pH-Werte der gesättigten wäßrigen
Lösungen von A und B sind bzw. 4,13 und 3,92.
Die hieraus abgeleiteten pH-Werte sind 4,10 und 4,25.
Die Unterschiedederphysikalischen und chemischen Konstanten eier'isomeren'Säuren setzen sich auch, in
den Estern fort. Dies geht aus den folgenden Schmelzpunkten hervor:
Methylester ..
Äthylester
Propylester ...
Isomer Λ
141 bis 142"C
102 bis 10.T1C
76 bis 77" C
Isomer U
147 bis 148° C
131 bis 132°C
127 bis 129° C
131 bis 132°C
127 bis 129° C
überraschend sind die besonders geringen Giftigkeiten
beider isomeren Formen, die noch bedeutend niedriger sind als die der in der Cholezystografie oft
benutzten u-Äthy 1 -//- (2,4,6 - trijod - 3 - aminophenyl)-propionsäure
(Jodopansäure) und //-(2,4,6-Trijod-3-dimethylaminomethylenaminophenyl)
- propionsäure (Ipodat). Tabellen gibt eine Übersicht der vergleichenden
Giftigkeitsbestimmungen, die sowohl oral wie intravenös bei Ratten ausgeführt wurden. Hierbei
wurden die Stoffe immer in der Form von Methylglucaminsalze verabreicht.
| 30 | LD50 in g/kg | Tabelle II | . Intravenös |
| Isomer A | 0,75 | ||
| Isomer B .. | 0,775 0,275 0,30 |
||
| 35 | Jodopansäure | ||
| Ipodat | |||
| Oral | |||
| 1,95 | |||
| 2,47 1,54 1,03 |
|||
Durch diese niedrigen Giftigkeiten sind die Verbindungen gemäß der Erfindung für Anwendung
in der oralen Cholezystografie geeignet.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen können ausgehend von m-Nitranilin in nachfolgend
beschriebenen Verfahrensstufen hergestellt werden.
Herstellung der Isomeren
der N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-
//-aminoisobuttersäure
1. N-(3-Nitrophenyl)-//-äminoisobuttersäure
Man rügt 69 g (0,5 Mol) m-Nitranilin, 43 g (0,5 Mol)
Methacrylsäure und 39,5 g (0,5 Mol) Pyridin zusammen und erhitzt die Mischung 10 Stunden auf 125°C.
Danach gießt man die Flüssigkeit in 1500 ml Wasser und bringt mit Hilfe von Natronlauge den pH auf 7,2.
Etwa 30 g nicht umgesetztes m-Nitranilin wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert,
wodurch die N-(3-Nitrophenyl)-//-aminoisobuttersäure
präzipitiert. Diese wird danach abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 124 bis 126°C.
Ausbeute 44 g, d. h. 70%, berechnet auf umgesetztes m-Nitranilin. .
2. N-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-//-aminoisobutter-
säure
Man fügt 56 g (0,25 Mol) N-(3-Nitrophenyl)-/i-amihoisobuttersäure,
160 ml Essigsäure und 40 ml Essig-
säureanhydrid zusammen und erhitzt 48 Stunden bei 50° C. Danach wird die Reaktionsmischung in
600 ml Wasser ausgegossen, wonach die Acetylverbindung langsam auskristallisiert.
Ausbeute 56 g, d. h. 84%, berechnet auf N-(3-Nitrophenyl)-/i-aminoisobuttersäure.
Schmelzpunkt 146 bis 1480C.
3. N-Acetyl-N-(3-aminophenyl)-/i-aminoisobuttersäure
Man löst 100 gN-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-/i-aminoisobuttersäure
mit Hilfe von 40 ml 25% Ammoniak in 1 1 Wasser und fügt hierzu etwa 10 g Raney-Nickel-Katalysator,
Unter Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre, bei 200C und einem Druck von 30 Atmosphären
wird die Reduktion ausgeführt, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist.
Nach einer Nacht Lagerung wird die Lösung der erhaltenen N-Acetyl-N-(3-aminophenyl)-/i-aminoisobuttersäure
filtriert und unmittelbar, ohne Isolierung, für die Jodierung angewandt.
4. N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-//-aminoisobuttersäure
Die bei der obenerwähnten Reduktion erhaltene Lösung wird gemischt mit einem gleichen Volumen
Essigsäure. Danach wird diese Mischung unmittelbar in eine Lösung von 275 g Jodmonochlorid und 200 g
Natriumchlorid in 1 1 Wasser gegeben. Danach wird die Reaktionsmischung bis 50° C erhitzt und 48 Stunden
bei dieser Temperatur gerührt. Das erhaltene kristalline, hellbraune Produkt wird filtriert und mit
Wasser gewaschen.
Die Ausbeute des rohen Produktes beträgt 195 g, d.h. 84,5%, berechnet auf N-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-/y-aminoisobuttersäure.
5. Trennung und Reinigung der Isomeren
Man löst das rohe Jodierungsprodukt mit Hilfe von 25 ml 25% Ammoniak in 400 ml 96%igem Äthanol,
filtriert über Kohle und fügt 25 ml Essigsäure zu dem Filtrat.
Nach einiger Zeit kristallisiert ein Produkt, das hauptsächlich aus dem höher schmelzenden Isomer Λ
besteht. Man löst dies mit Hilfe von 20 ml 25% Ammoniak erneut in 200 ml 96% Äthanol und fügt
20 ml Essigsäure zu. Nach einiger Zeit kristallisiert das Isomer A in reiner Form. Es wird filtriert und
mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt beträgt 227 bis 228° C.
Ausbeute 90 g, d. h. 39%,.berechnet auf N-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-/f-aminoisobuttersäure.
Die vereinigten Mutterlaugen verdünnt man mit Wasser bis zu einem Alkoholgehalt von etwa 70%.
Man filtriert über Kohle und verdünnt danach mit Wasser auf einen Alkoholgehalt von etwa 50%.
Nach einiger Zeit kristallisiert das reine Isomer B. Der Schmelzpunkt beträgt 189 bis 19O°C Ausbeute
83 g, d. h. 36%, berechnet auf N-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-/i-aminoisobuttersäure.
Herstellung des N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-/f-aminoisobuttersäureäthylesters
1. Man suspendiert 30,7 g(0,05 Mol) des Isomeren A (Schmelzpunkt 228°C) in 250 ml absolutem Äthanol
und fügt 1 ml Schwefelsäure hinzu. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht, wobei
die Säure sich unter Bildung des Esters löst. Der Alkohol wird danach größtenteils abdestilliert, und
der Rest wird in Wasser ausgegossen. Die erhaltene Emulsion wird mit Natriumbicarbonat alkalisiert und
mit viermal 500 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und danach auf ein Volumen
von 250 ml eingedampft. Danach fügt man ein gleiches Volumen Petroläther hinzu, wobei 26 g des Esters
auskristallisieren. Schmelzpunkt 102 bis 103° C.
2. Man suspendiert 30,7 g (0,05 Mol) des Isomeren B (Schmelzpunkt 190° C) in 250 ml absolutem Äthanol
und fügt 1 ml Schwefelsäure hinzu. In analoger Weise wird der Äthylester erhalten. Der Schmelzpunkt
beträgt 131 bis 132° C.
Herstellung des Natriumsalzes von N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-/i-aminoisobutter-
· säure
Man löst 30,7 g (0,05 Mol) des Isomeren A oder B mit Hilfe der äquivalenten Menge Natriumhydroxid
in 100 ml Wasser, stellt den pH auf 8,5 bis 9 ein und dampft diese Lösung zu einem kleinen Volumen ein.
Den öligen Rest rührt man mit Aceton, wonach das kristalline Natriumsalz sich abscheidet, das danach
abgesaugt wird und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wird.
Die Löslichkeit in Wasser bei 20° C ist so hoch, daß schon mit einer geringen Menge Wasser eine
viskose Flüssigkeit erhalten wird.
Herstellung des Kalziumsälzes von N-Acetyl-
N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-//-amino-
isobuttersäure
Man löst 30,7 g (0,05 Mol) der Isomeren A und B .15 mit Hilfe von 3 ml 25% Ammoniak in 300 ml Wasser
und fügt hierzu eine Lösung von 3 g trockenem Kalziumchlorid in 100 ml Wasser. Das Kalziumsalz
präzipitiert und wird danach abgesaugt und getrocknet.
Im folgenden seien zwei Applikationsformen der neuen Röntgenkontrastmittel an Hand von Beispielen
beschrieben.
•45 Man mischt 250 g einer Mischung von gleichen Teilen N - Acetyl - N - (2,4,6 - trijod - 3 - aminophenyl)-/Miminoisobuttersäure
mit 150 g Maisstärke und einer Lösung von 20 g Polyvinylpyrrolidon in Alkohol.
Die feuchte Masse wird in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das fertige Granulat wird dann
mit 25 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten mit einem Gehalt an wirksamem
Stoff von 500 mg komprimiert.
Wie beschrieben, in der niederländischen Patentanmeldung 121 095, veröffentlicht am 15. März 1966,
dosiert man die Verbindung gemäß der Erfindung in Fruchtkeksen. Man löst 500 g Agar-Agar in 15 1
Wasser. Nach Filtrieren fügt man 20 kg Zucker und 1 kg 70% Sorbitol zu der Lösung.
Man dampft die Masse zur erwünschten Dicke ein. Danach fügt man 12,5 kg Glukosesirup hinzu und
kühlt bis 60°C ab. Danach fügt man 2 kg Himbeerpulpe, 3 1 flüssige Himbeerrotfarbe, die 300 g Amaranth
und 1 kg Glukosesirup enthält, 500 g Himbeeressence und 250 g pulverförmige Zitronensäure hinzu. Man
Claims (1)
- 5 6mischt die in dieser Weise erhaltene Masse mit 4,50 kg bedeckt und nach Trocknen in ein Bad mit 70%vorher gemahlener N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-amino- Zuckerlösung getaucht und erneut getrocknet. ..
phcnyl)-//-aminoiso,bultersäure.Bei einer Temperatur von etwa 550C wird danach ' atentanspruch:die Masse ausgegossen in Form eines solchen VoIu- 5 Röntgenkontrastmittel, gekennzeichnetmens, daß pro Einheit ungefähr 750 mg wirksamer d uxch einejijjighalt an N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-Stoff vorhanden ist. Nach Gelierung und Trocknen 3 - ^minqphcnyiUT.^v.-aminoisobultersäure oderin Mehl werden die Einheiten mit Kristallzucker deren physiolbgrscy vertretbare Ester und Salze.
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