DE1617434B1

DE1617434B1 - R¦ntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1617434B1
Application number: DE1966D0051632
Authority: DE
Inventors: Johannes Anthonius Korver
Original assignee: Dagra NV
Current assignee: Dagra NV
Priority date: 1965-11-25
Filing date: 1966-11-24
Publication date: 1971-06-09
Also published as: NO123442B; NL130296C; GB1116586A; DK123849B; FR5997M; ES334055A1; AT268254B; NL125247C; JPS4842049B1; NL6515305A; NL6607275A; SE333740B; BE690099A; US3661975A; CH484062A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue jodhaltige Verbindungen, die als wirksamer Bestandteil in einem Röntgenkontrastmittel für die Cholezystografie dienen. Die N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-/S-aminoisobuttersäure kommt in zwei stereoisomeren Formen vor, die den folgenden allgemeinen Formeln entsprechen:

CH,

H J

Lösungsmittel

Wasser

Methanol ...

Äthanol

Propanol ...
Butanol ....

Aceton

Äthylacetat .
Chloroform .
Diäthyläther

Benzol

Essigsäure ..

IsomerA

Isomer B

0,009	0,023
1,03	3,50
1,37	2,52
1,08	2,50
1,33	2,02
0,83	2,06
0,26	0,65
0,46	1,82
0,07	0,18
0,03	0,08
1,64	3,12

COOH

Dieses Isobuttersäurederivat kann in Form der freien Säure als auch in Form ihrer physiologisch vertretbaren Ester und Salze als Röntgenkontrastmittel verwendet werden.

Die Trennung in Diastereoisomere kann in einer an sich einfachen Weise stattfinden, dadurch, daß man einen deutlichen Unterschied in der Löslichkeit benutzt, wie dies noch dargelegt werden wird. Die Diastereoisomere zeigen auch Unterschiede in Schmelzpunkten, N. M. R.-Spektren und Giftigkeit. Das eine Diastereoisomer hat einen Schmelzpunkt F. = 228° C (Isomer A), das andere einen Schmelzpunkt F. = 190°C (Isomer B). Die Ultraviolett- und Infrarotspektren zeigen keine deutlichen Unterschiede. Optische Aktivität wird nicht festgestellt. Jedes der Diastereoisomere ist an sich aber wieder eine razemische Mischung einer d'd- und 11-Form oder einer dl- und l'd-Form.

Tabelle I gibt eine Übersicht der Löslichkeiten bei 20°C in verschiedenen Lösungsmitteln, ausgedrückt in GewichtS'/Volumprozenten.

Tabelle I

Die Säurestärken scheinen wenig unterschiedlich zu sein; die pH-Werte der gesättigten wäßrigen Lösungen von A und B sind bzw. 4,13 und 3,92.

Die hieraus abgeleiteten pH-Werte sind 4,10 uud 4,25.

Die Unterschiede der physikalischenund chemischen Konstanten der isomeren Säuren setzen sich auch in den Estern fort. Dies geht aus den folgenden Schmelzpunkten hervor:

Methylester ..

Äthylester ....

Propylester ...

IsomerA

141 bis 142⁰C

102 bis 103⁰C

76 bis 77°C

Isomer B

147 bis 148° C
131 bis 132° C
127 bis 129°C

überraschend sind die besonders geringen Giftigkeiten beider isomeren Formen, die noch bedeutend niedriger sind als die der in der Cholezystografie oft benutzten α -Äthyl - β - (2,4,6 - trijod - 3 - aminophenyl)-propionsäure (Jodopansäure) und ß-(2,4,6-Trijod-3-dimethylaminomethylenaminophenyl) - propionsäure (Ipodat). Tabelle II gibt eine Übersicht der vergleichenden Giftigkeitsbestimmungen, die sowohl oral wie intravenös bei Ratten ausgeführt wurden. Hierbei wurden die Stoffe immer in der Form von Methylglucaminsalze verabreicht.

	Tabelle II	Intravenös
LD₅₀ in g/kg		0,75 0,775 0,275 0,30
IsomerA
Isomer B
Jodopansäure ....
Ipodat
Oral
1,95 2,47 1,54 1,03

Durch diese niedrigen Giftigkeiten sind die Verbindungen gemäß der Erfindung für Anwendung in der oralen Cholezystografie geeignet

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen können ausgehend von m-Nitranilin in nachfolgend beschriebenen Verfahrensstufen hergestellt werden.

Herstellung der Isomeren

der N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-

/S-aminoisobuttersäure

1. N-(3-Nitrophenyl)-jS-aminoisobuttersäure

Man fügt 69 g (0,5 Mol) m-Nitranilin, 43 g (0,5 Mol) Methacrylsäure und 39,5 g (0,5 Mol) Pyridin zusammen und erhitzt die Mischung 10 Stunden auf 125° C. Danach gießt man die Flüssigkeit in 1500 ml Wasser und bringt mit Hilfe von Natronlauge den pH auf 7,2. Etwa 30 g nicht umgesetztes m-Nitranilin wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert, wodurch die N-(3-Nitrophenyl)-/S-aminoisobuttersäure präzipitiert. Diese wird danach abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 124 bis 126° C. Ausbeute 44 g, d. h. 70%, berechnet auf umgesetztes m-Nitranilin.

2. N-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-^-aminoisobuttersäure

Man fügt 56 g (0,25 Mol) N-(3-Nitrophenyl)-/3-aminoisobuttersäure, 160 ml Essigsäure und 40 ml Essig-

säureanhydrid zusammen und erhitzt 48 Stunden bei 5O⁰C. Danach wird die Reaktionsmischung in 600 ml Wasser ausgegossen, wonach die Acetylverbindung langsam auskristallisiert.

Ausbeute 56 g, d. h. 84%, berechnet auf N-(3-Nitrophenyl)-/S-aminoisobuttersäure. Schmelzpunkt 146 bis 148° C.

3. N-Acetyl-N-(3-aminophenyl)-^-aminoisobuttersäure

IO

Man löst 100 gN-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-/?-aminoisobuttersäure mit Hilfe von 40 ml 25% Ammoniak in 11 Wasser und fügt hierzu etwa 10 g Raney-Nickel-Katalysator, Unter Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre, bei 20° C und einem Druck von 30 Atmo-Sphären wird die Reduktion ausgeführt, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist.

Nach einer Nacht Lagerung wird die Lösung der erhaltenen N-Acetyl-N-(3-aminophenyl)-ß-aminoisobuttersäure filtriert und unmittelbar, ohne Isolierung, für die Jodierung angewandt.

4. N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-/S-aminoisobuttersäure

Die bei der obenerwähnten Reduktion erhaltene Lösung wird gemischt mit einem gleichen Volumen Essigsäure. Danach wird diese Mischung unmittelbar in eine Lösung von 275 g Jodmonochlorid und 200 g Natriumchlorid in 11 Wasser gegeben. Danach wird die Reaktionsmischung bis 50° C erhitzt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das erhaltene kristalline, hellbraune Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen.

Die Ausbeute des rohen Produktes beträgt 195 g, d. h. 84,5%, berechnet auf N-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-/3-aminoisobuttersäure.

5. Trennung und Reinigung der Isomeren

Man löst das rohe Jodierungsprodukt mit Hilfe von 25 ml 25% Ammoniak in 400 ml 96%igem Äthanol, filtriert über Kohle und fügt 25 ml Essigsäure zu dem Filtrat.

Nach einiger Zeit kristallisiert ein Produkt, das hauptsächlich aus dem höher schmelzenden Isomer A besteht. Man löst dies mit Hilfe von 20 ml 25% Ammoniak erneut in 200 ml 96% Äthanol und fügt 20 ml Essigsäure zu. Nach einiger Zeit kristallisiert das Isomer A in reiner Form. Es wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt beträgt 227 bis 228° C.

Ausbeute 90 g, d. h. 39%, berechnet auf N-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-/?-arninoisobuttersäure.

Die vereinigten Mutterlaugen verdünnt man mit Wasser bis zu einem Alkoholgehalt von etwa 70%. Man filtriert über Kohle und verdünnt danach mit Wasser auf einen Alkoholgehalt von etwa 50%. Nach einiger Zeit kristallisiert das reine Isomer B. Der Schmelzpunkt beträgt 189 bis 190° C. Ausbeute 83 g, d. h. 36%, berechnet auf N-Acetyl-N-(3-nitrophenyl)-|8-aminoisobuttersäure.

Herstellung des N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-^-aminoisobuttersäureäthylesters

1. Man suspendiert 30,7 g(0,05 Mol) des Isomeren A (Schmelzpunkt 228° C) in 250 ml absolutem Äthanol und fügt 1 ml Schwefelsäure hinzu. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht, wobei die Säure sich unter Bildung des Esters löst. Der Alkohol wird danach größtenteils abdestilliert, und der Rest wird in Wasser ausgegossen. Die erhaltene Emulsion wird mit Natriumbicarbonat alkalisiert und mit viermal 500 ml Äther extrahiert.

Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und danach auf ein Volumen von 250 ml eingedampft. Danach fügt man ein gleiches Volumen Petroläther hinzu, wobei 26 g des Esters auskristallisieren. Schmelzpunkt 102 bis 103⁰C.

2. Man suspendiert 30,7 g (0,05 Mol) des Isomeren B (Schmelzpunkt 190° C) in 250 ml absolutem Äthanol und fügt 1 ml Schwefelsäure hinzu. In analoger Weise wird der Äthylester erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 131 bis 132° C.

Herstellung des Natriumsalzes von N-Acetyl-

N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-/S-aminoisobutter-

säure

Man löst 30,7 g (0,05 Mol) des Isomeren A oder B mit Hilfe der äquivalenten Menge Natriumhydroxid in 100 ml Wasser, stellt den pH auf 8,5 bis 9 ein und dampft diese Lösung zu einem kleinen Volumen ein.

Den öligen Rest rührt man mit Aceton, wonach das kristalline Natriumsalz sich abscheidet, das danach abgesaugt wird und in einem Vakuumexsikkator getrocknet wird.

Die Löslichkeit in Wasser bei 20⁰C ist so hoch, daß schon mit einer geringen Menge Wasser eine viskose Flüssigkeit erhalten wird.

Herstellung des Kalziumsalzes von N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-/?-amino-

isobuttersäure

Man löst 30,7 g (0,05 Mol) der Isomeren A und B mit Hilfe von 3 ml 25% Ammoniak in 300 ml Wasser und fügt hierzu eine Lösung von 3 g trockenem Kalziumchlorid in 100 ml Wasser. Das Kalziumsalz präzipitiert und wird danach abgesaugt und getrocknet.

Im folgenden seien zwei Applikationsformen der neuen Röntgenkontrastmittel an Hand von Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

Man mischt 250 g einer Mischung von gleichen Teilen N - Acetyl - N - (2,4,6 - trijod - 3 - aminophenyl)-ß-aminoisobuttersäure mit 150 g Maisstärke und einer Lösung von 20 g Polyvinylpyrrolidon in Alkohol. Die feuchte Masse wird in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 25 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten mit einem Gehalt an wirksamem Stoff von 500 mg komprimiert.

Beispiel 2

Wie beschrieben, in der niederländischen Patentanmeldung 121 095, veröffentlicht am 15. März 1966, dosiert man die Verbindung gemäß der Erfindung in Fruchtkeksen. Man löst 500 g Agar-Agar in 15 1 Wasser. Nach Filtrieren fügt man 20 kg Zucker und 1 kg 70% Sorbitol zu der Lösung.

Man dampft die Masse zur erwünschten Dicke ein. Danach fügt man 12,5 kg Glukosesirup hinzu und kühlt bis 60° C ab. Danach fügt man 2 kg Himbeerpulpe, 3 !flüssige Himbeerrotfarbe, die300 gAmaranth und 1 kg Glukosesirup enthält, 500 g Himbeeressence und 250 g pulverförmige Zitronensäure hinzu. Man

Claims

5 6

mischt die in dieser Weise erhaltene Masse mit 4,50 kg bedeckt und nach Trocknen in ein Bad mit 70%

vorher gemahlener N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-amino- Zuckerlösung getaucht und erneut getrocknet.
phenyl)-/S-aminoisobuttersäure.

Bei einer Temperatur von etwa 55°C wird danach Patentanspruch:

die Masse ausgegossen in Form eines solchen VoIu- 5 Röntgenkontrastmittel, gekennzeichnet

mens, daß pro Einheit ungefähr 750 mg wirksamer durch einen Gehalt an N-Acetyl-N-(2,4,6-trijod-

Stoff vorhanden ist. Nach Gelierung und Trocknen 3 - aminophenyl) - β - aminoisobuttersäure oder

in Mehl werden die Einheiten mit Kristallzucker deren physiologisch vertretbare Ester und Salze.