NO123442B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO123442B NO123442B NO165600A NO16560066A NO123442B NO 123442 B NO123442 B NO 123442B NO 165600 A NO165600 A NO 165600A NO 16560066 A NO16560066 A NO 16560066A NO 123442 B NO123442 B NO 123442B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- amino
- acetyl
- water
- triiodo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- GSVQIUGOUKJHRC-UHFFFAOYSA-N 3-(N-acetyl-3-amino-2,4,6-triiodoanilino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CN(C(C)=O)C1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I GSVQIUGOUKJHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 haloalkane carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- GSVQIUGOUKJHRC-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(n-acetyl-3-amino-2,4,6-triiodoanilino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)CN(C(C)=O)C1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I GSVQIUGOUKJHRC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 3
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 3
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001943 iocetamic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRFJRBSRORBCM-UHFFFAOYSA-N Iopanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I OIRFJRBSRORBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009606 cholecystography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002979 iopanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- OIRFJRBSRORBCM-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(3-amino-2,4,6-triiodophenyl)methyl]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)CC1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I OIRFJRBSRORBCM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 1
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Røntgenkontrastmiddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører et røntgenkontrast-middel som kan administreres oralt og som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel inneholder de separate eller blandede diastereoisomere former av forbindelsen N-acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-amino-fenyl)-3-aminoisosmørsyre med formlene (I og II):
eller om ønskelig de tilsvarende estere eller salter derav, eller blandinger av disse.
I norsk patentsøknad nr. 139-294 og i norske patenter nr. 111.030 og nr. 111.979 beskrives forbindelser som er fremstilt under anvendelse av en ny syntetisk metode omfattende alkylering av acylerte trijodanilider. En ny type jodholdige forbindelser kan lett oppnås på denne måte som vist i ovennevnte norske søknad nr. 139.294, og det angis her flere ikke nærmere undersøkte muligheter hvorav 3-amino-2,4,6-trijod-N-alkylacetanilidforbindelsene er av betydning i denne forbindelse. Hvis denne gruppe forbindelser studeres nærmere spesielt med hensyn til innføring av en karboksylalkyl-gruppe, viser det seg at 3~amino-2,4,6-trijod-acetanilid virkelig reagerer med monohalogeneddiksyre eller estere derav, men at det ikke er mulig å utføre reaksjonen med andre halogenalkankarboksyl-syrer og spesielt ikke med B-halogenisosmørsyre eller estere derav.
I US-patent nr. 3.048.626 beskrives også en beslektet gruppe forbindelser, nemlig N-karboksyalkyl-2,4,6-trijodacylanilider, som kan oppnås i likhet med det som angis ovenfor. Det viser seg imidlertid at bare koplinger med halogeneddiksyreester og ct-halogen-propionsyreester kan utføres med hell. Hvis man forsøker å omsette 3-amino-2,4,6-trijodacetanilid med halogenalkankarboksylsyreestere, viser det seg at 3-aminogruppen reduserer anilidets reaktivitet på en slik måte at bare halogeneddiksyreestere i begrenset grad reagerer med denne.
I britisk patent nr. 987-050 beskrives ravsyre-mono-3-amino-2,4,6-trijod-N'-alkylanilider, men disse adskiller seg fra de som anvendes i foreliggende oppfinnelse ved at karboksylgruppen ikke er alkylbundet, men acylbundet.
N-acetyl-N-(3~amino-2,4,6-trijodfenyl)-$-aminoisosmør-syre ("Iocetaminsyre") er derfor en forbindelse som ikke kan anses kjent fra de ovenfor anførte patenter. Forbindelsen kan oppnås ved å kople m-nitranilin med metakrylsyre, acylere koplingsproduktet, fulgt av reduksjon og jodering i et site trinn. Forbindelsen om-fattes av to diastereoisomere former som en følge av et asymmetrisk karbonatom kombinert med en asymmetri forårsaket av en hindret rotasjon rundt den aksen som forbinder det tertiære nitrogenatom med den aromatiske kjerne. Denne kjernes meta-stillinger, hvorav en omfatter en aminogruppe, er på grunn av den hindrede rotasjon ikke lenger ekvivalente.
Deaminering fjerner asymmetrien og således også den diastereoisomeriske form. De diastereoisomeriske former, som i seg selv er d- og 1-racemater, kan separeres under anvendelse av opp-løselighetsforskjeller slik som det angis i eksemplene. Av praktiske grunner er den isomeren som smelter ved 228°C betegnet med A og den isomeren som smelter ved 190°C betegnet med B.
Tabell I gir en oversikt over oppløselighetene ved 20°C i forskjellige oppløsningsmidler, uttrykt i vekt/volumprosent.-
Det synes som om surhetsgradene er litt forskjellig; pH-verdiene til de mettede vandige oppløsningene av A og B er respektivt 4,13 og 3,92 pK-verdiene som er avledet fra dette er respektivt 4,10 og 4,25-
Forskjellene i fysisk-kjemiske konstanter for de iso-mere syrene synes også å forekomme i estrene. Dette fremgår av følgende smeltepunkter:
Spesielt overraskende er de lave toksisiteter til begge isomerformene, og disse toksiske egenskapene er betraktelig lavere enn de til a-etyl-6-(3_amino-2,4,6-trijod-fenyl)-propion-syre ("Iopansyre") og £-(3-dimetylaminometylenamino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre ("Ipodat"), som ofte benyttes i kolecystografien.
Tabell II gir en oversikt over de komparative toksisitet sbestemmelsene som er utført på rotter, oralt såvel som intra- venøst. I dette tilfellet ble stoffene alltid administrert i form av metylglucaminsalter.
På grunn av disse lave toksisiteter er stoffene som benyttes i oppfinnelsen egnet for bruk i den orale kolecystografien. ■
Fremstillingen av de benyttede forbindelser illustreres som følger:
a. 1) N-( 3- nitrofenyl)- g- amino- isosmørsyre.
69 g (0,5 mol) m-nitranilin, 43 g (0,5 mol) metakrylsyre og 39,5 (0,5 mol) pyridin føres sammen og blandingen oppvarmes i 10 timer ved 125°C. Deretter helles væsken i 1500 ml vann og pH-verdien reguleres til 7>2 ved hjelp av en oppløsning av NaOH. Omtrent 30 g uomdannet m-nitranilin frafiltreres. Filtratet sur-gjøres med eddiksyre, hvorved N-(3-nitrofenyl)-g-aminoisosmørsyre bunnfelles. Dette blir deretter filtrert og vasket med vann.' Smp. 124-126°C. Utbytte 44 g, dvs.. 70$ beregnet på grunnlag av omdannet m-nitranilin.
2) N- acetyl- N-( 3- nitrofenyl)- g- aminoisosmørsyre.
56 g (0,25 mol) N-(3-nitrofenyl)-g-aminoisosmørsyre, 160 ml eddiksyre og 40 ml eddiksyre anhydrid føres sammen og oppvarmes i 48 timer ved 50°C. Deretter helles reaksjonsblandingen i 600 ml vann, hvoretter acetylforbindelsen krystalliseres langsomt. Utbytte 56 g, dvs. 84$ beregnet på grunnlag av N-(3-nitrofenyl)-g-aminoisosmørsyre.
Smp. 146-148°C.
3) N- acetyl- N-( 3- aminofenyl)- g- amino- isosmørsyre.
100 g N-acetyl-N-(3-nitrofenyl)-g-amino-isosmørsyre oppløses i 1 liter vann ved hjelp av 40 ml 25$ ammoniakk og ca.
10 g Raney-nikkel katalysator tilsettes til dette. Mens man foretar
omrøring i en hydrogenatmosfære ved 20°C og ved et trykk på 30 atmosfærer, utføres reduksjonen inntil den teoretiske mengde hydrogen er oppbrukt. Etter å være satt til side natten over blir den tilveiebragte oppløsning av N-acetyl-N-(3-aminofenyl)-ø-
amino-isosmørsyre filtrert og benyttet direkte uten isolering,
for joderingen.
4) N- acetyl- N-( 2, 4, 6- trijod- 3- aminofenyl)- g- amino- isosmørsyre.
Blandingen som ble oppnådd ved den ovenfor omtalte reduksjon, blandes med et like stort volum eddiksyre. Deretter tilsettes en oppløsning av 275 g jod-monoklorid og 200 g natriumklorid i 1 liter vann, direkte til denne blandingen. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen til 50°C og omrøres ved denne temperaturen i 48 timer. Det tilveiebragte krystallinske lysebrune produkt filtreres og vaskes med vann.
Utbyttet av råproduktet beløper seg til 195 g, dvs. 84,5$ beregnet på grunnlag av N-acetyl-N-(3-nitrofenyl)-g-amino-isosmørsyre.
5) Separering og rensing av isomerene.
Ved hjelp av 25 ml 25$ ammoniakk blir det urene jod-reagerte produkt oppløst i 400 ml 96% .etanol, filtrert over aktivt karbon og 25 ml eddiksyre tilsettes til filtratet. Etter en tid utkrystalliseres et produkt som hovedsakelig består av isomeren A med høyest smeltepunkt. Denne oppløses igjen i 200 ml 96% etanol ved hjelp av 20 ml 25% ammoniakk og 20 ml eddiksyre tilsettes.
Etter en viss tid utkrystalliseres isomeren A i ren form. Den filtreres og vaskes med vann. Smeltepunktet er 227-228°C.
Utbyttet 90 g, dvs. 39% beregnet på N-acetyl-N-(3~nitrofenyl)-g-amino-isosmørsyre.
De kombinerte modervæskene fortynnes med vann inntil alkoholinnholdet er omkring 70%. Denne blanding filtreres over aktivt karbon og fortynnes deretter med vann inntil alkoholinnholdet er ca. 50%.
Etter en viss tid krystalliseres den rene isomeren B. Smeltepunktet er 189-190°C, utbyttet 83 g, dvs. 36% beregnet på N-acetyl-N-(3-nitrofenyl)-g-amino-isosmørsyre.
b. Etyl- N- acetyl- N-( 2, 4, 6- trijod- 3- aminofenyl)- g- amino- isobutyrat. 1) 30,7 g (0,05 mol) av A (smp. 228°C) dispergeres i 250 ml absolutt etanol og 1 ml svovelsyre tilsettes. Blandingen kokes i 5 timer under tilbakeløp, idet syren oppløses under dannelse av esteren.
Størsteparten av alkoholen destilleres deretter av og resten helles i vann. Den tilveiebragte emulsjon gjøres alkalisk med natrium bikarbonat og ekstraheres i 4 timer med 500ml eter.
De kombinerte eterekstrakter tørkes over natrium-sulfat og inndampes deretter til et volum på 250 ml. Deretter tilsettes et like stort volum petroleumeter og 26 g av estEren utkrystalliseres .
Smp. 102-103°C. 2) 30,7 g (0,05 mol) av B (smeltepunkt 190°C) dispergeres i 250 ml absolutt etanol og 1 ml svovelsyre tilsettes. Etylesteren gjenvinnes på samme måte som ovenfor. Smeltepunktet er 131-132°C.
c. N- acetyl- N-( 2, 4, 6- trijodfenyl)- g- amino- isosmørsyre.
1) 2,5 g av A (smp. 228°C) oppløses i 25 ml konsentrert svovelsyre og avkjøles deretter til under 5°C. Deretter tilsettes 1,25 g fast natriumnitrit i løpet av 10 min. og det hele omrøres i 2 timer ved en temperatur på høyst 10°C. Stoffet oppløser seg langsomt under dannelse av diazoniumforbindelsen. Den tilveiebragte oppløsning helles på 100 g is og tilsettes til en suspensjon av omkring 1 g cupro-oksyd i 100 ml etanol. Under utvikling av nitrogen dannes langsomt et krystallinsk fast stoff, som filtreres og vaskes med 50% etanol etter å ha stått natten over.
Smeltepunktet til stoffet, som ikke renses videre, er 173-174°C, etter en begynnende sintring ved l63,5°C Det teoretiske og bestemte jodinnhold er 63,6%. 2) På samme måte fremstilles den samme forbindelse ved å starte med B. Smeltepunktet er l68-172°C, etter en begynnende sintring ved l63,2°C. Det teoretiske jodinnhold er 63, 6%, det bestemte er 63,5$.
Det blandede smeltepunkt til de reaksjonsprodukter
som ble tilveiebragt under 1) og 2), er 170-172°C.
d. Natriumsaltet av N-acetyl-N-(2,4, 6-trijod-3-aminofenyl)-g-amino- isosmørsyre.
30,7 g (0,05 mol) av A eller B oppløses i 100 ml vann ved hjelp av like stor mengde natriumhydroksyd, pH-verdien reguleres til 8,5-9 og denne oppløsning inndampes til et lite volum.
Den oljeaktige resten omrøres med aceton, hvorved det krystallinske natriumsaltet utskiller seg og dette suges deretter av og tørkes i en vakuum-eksikator.
Oppløseligheten i vann ved 20°C er så høy at det oppnås en viskøs væske allerede med en liten mengde vann.
e. Kalsiumsaltet av N-acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminofenyl)-3-amino- isosmørsyre.
30,7 g (0,05 mol) av A eller B oppløses i 300 ir.l vann ved hjelp av 3 ml 25% ammoniakk og en oppløsning av 3 g tørr kalsiumklorid i 100 ml vann tilsettes til dette.
Kalsiumsaltet bunnfelles og suges deretter av og tørkes. Eksempel I.
For tilberedelse av tabletter inneholdende 59,5% røntgenkontrastmiddel blandes 250 g av en blanding av like store deler N-acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminofenyl)-8-amino-isosmørsyre med 150 g maisstivelse og en oppløsning av 20 g polyvinyl-pyrrolidon i alkohol. Den fuktige massen granuleres på vanlig måte og tørkes. Det ferdige granulat blandes deretter med 25 g maisstivelse og 1 g magnesium-stearat og presses til tabletter med et aktivt stoffinnhold på 500 mg.
Eksempel II.
For tilberedelse av såkalt fruktgelé-sukkertøy inneholdende gjennomsnittlig 9, 7% røntgenkontrastmiddel oppløses 500 g agar-agar i 15 1 vann. Etter filtrering tilsettes 20 kg sukker og 1 kg 70% sorbitol til oppløsningen.
Massen inndampes til den ønskede tykkelse. Deretter tilsettes 12,5 kg glycose-sirup og dette avkjøles til 60°C, hvoretter 2 kg bringebærmasse, 3 liter flytende bringebær-rødfarge, inneholdende 300 g amaranth og 1 kg glycose-sirup, 500 g bringebær-essens og 250 g pulverisert sitronsyre tilsettes. Den således tilveiebragte masse blandes- med 4,5 kg formalt N-acetyl-N-(2,4,6-trij od-3-aminofenyl)-Ø-amino-isosmørsyre.
Deretter helles massen ved en temperatur på 55°C i former med et slikt volum at 750 mg aktivt stoff pr. enhet er tilstede. Etter geldannelse og tørking i mel dekkes enhetene med krystallsukker og etter tørking senkes de i et bad med 70% sukker-oppløsning og tørkes igjen.
Toksisiteten for kjente forbindelser og for forbindelsen i røntgenkontrastmidlet ifølge foreliggende oppfinnelse fremgår av følgende tabell:
I toksikologisk henseende er "Iocetaminsyre" det beste produkt. I det britiske patent nr. 987.050 er fordelingen i gallesystemet bare beskrevet for rotter.
"Iocetaminsyre" gir følgende resultater for rotter
(gj ennomsnitt)
Ved sammenligningsforsøk viser det nye orale cholecystografiske middel gunstige egenskaper med hensyn til fordeling og grad av bivirkninger. Midlet har ingen skadelig virkning på lever- og nyrefunksjoner og heller ikke på blodmorfologi. Det frem-kom intet tegn på uforenlighet med aktuelle beroligende midler.
Det nye middel tolereres bedre enn "Iopansyre" spesielt med hensyn til at det ikke bevirker diarre; dets diagnostiske pålitelighet er utmerket, falske positive eller falske negative resultater forekommer meget sjelden; den radiografiske kvalitet som midlet bevirker er på høyde med den til "Iopansyre". Det ble videre observert at den nye forbindelsen har den laveste toksisitet av alle nå tilgjengelige orale cholecystografiske midler; og videre at forlenget administrasjon av store doser (3 g/kg) ikke påvirker dyreorganismen og at det ikke forekom noen teratogenisk virkning hos dyr.
Det kardiovaskulære system, blodtrykket, respirasjons-og nervesystemet ble ikke påvirket. Den-nye forbindelsen utskilles i løpet av 48 timer i et omfang av omtrent 62% via urinen.
Claims (1)
- Røntgenkonstrastmiddel som kan administreres oralt,karakterisert vedat det som aktiv bestanddel inneholder de separate eller blandede diastereoisomere former av forbindelsen N-acetyl-N-(2,4,6-trijod-3-aminofenyl)-3-aminoisosmør-syre med formlene (I og II):eller om ønskelig de tilsvarende estere eller salter derav, eller blandinger av disse.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL6515305A NL6515305A (no) | 1965-11-25 | 1965-11-25 | |
NL6607275A NL6607275A (no) | 1965-11-25 | 1966-05-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO123442B true NO123442B (no) | 1971-11-15 |
Family
ID=26643966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO165600A NO123442B (no) | 1965-11-25 | 1966-11-16 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3661975A (no) |
JP (1) | JPS4842049B1 (no) |
AT (1) | AT268254B (no) |
BE (1) | BE690099A (no) |
CH (1) | CH484062A (no) |
DE (1) | DE1617434B1 (no) |
DK (1) | DK123849B (no) |
ES (1) | ES334055A1 (no) |
FR (1) | FR5997M (no) |
GB (1) | GB1116586A (no) |
NL (4) | NL6515305A (no) |
NO (1) | NO123442B (no) |
SE (1) | SE333740B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1289283A (no) * | 1970-03-04 | 1972-09-13 | ||
US4025550A (en) * | 1972-07-21 | 1977-05-24 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Derivatives of triiodo-aminobenzenecarboxylic acids and the preparation thereof |
US4314055A (en) * | 1975-09-29 | 1982-02-02 | Mallinckrodt, Inc. | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids |
US4377587A (en) * | 1980-07-25 | 1983-03-22 | Ciba-Geigy Corporation | Arylamine derivatives and use thereof as microbicides |
-
0
- NL NL125247D patent/NL125247C/xx active
- NL NL130296D patent/NL130296C/xx active
-
1965
- 1965-11-25 NL NL6515305A patent/NL6515305A/xx unknown
-
1966
- 1966-05-26 NL NL6607275A patent/NL6607275A/xx unknown
- 1966-11-11 AT AT1045866A patent/AT268254B/de active
- 1966-11-16 NO NO165600A patent/NO123442B/no unknown
- 1966-11-16 SE SE15722/66A patent/SE333740B/xx unknown
- 1966-11-17 CH CH1652866A patent/CH484062A/de not_active IP Right Cessation
- 1966-11-19 ES ES0334055A patent/ES334055A1/es not_active Expired
- 1966-11-21 DK DK603966AA patent/DK123849B/da not_active IP Right Cessation
- 1966-11-23 BE BE690099D patent/BE690099A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-11-23 FR FR84642A patent/FR5997M/fr not_active Expired
- 1966-11-24 DE DE1966D0051632 patent/DE1617434B1/de active Pending
- 1966-11-25 JP JP41077334A patent/JPS4842049B1/ja active Pending
- 1966-11-25 GB GB52980/66A patent/GB1116586A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-07-31 US US657036A patent/US3661975A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL130296C (no) | |
GB1116586A (en) | 1968-06-06 |
DK123849B (da) | 1972-08-14 |
FR5997M (no) | 1968-04-29 |
ES334055A1 (es) | 1967-10-16 |
AT268254B (de) | 1969-02-10 |
NL125247C (no) | |
JPS4842049B1 (no) | 1973-12-10 |
NL6515305A (no) | 1967-05-26 |
DE1617434B1 (de) | 1971-06-09 |
NL6607275A (no) | 1967-11-27 |
SE333740B (no) | 1971-03-29 |
BE690099A (no) | 1967-05-02 |
US3661975A (en) | 1972-05-09 |
CH484062A (de) | 1970-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4221815A (en) | Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them | |
CA2036876C (fr) | Derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
NO149996B (no) | Nye jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler | |
US4673686A (en) | New substituted heterocyclic benzamides, methods of preparing them and their application as behavior modifiers | |
HU176251B (en) | Process for producing 2,4,6-triiodo-benzoic acid derivatives substituted with 2,4,6-triiodo-benzoyl-amino-alkyl-acetamido group | |
JPS5849366A (ja) | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
NO123442B (no) | ||
NO135666B (no) | ||
JPH0150698B2 (no) | ||
US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
US4011336A (en) | 3-(p-biphenylyl)-butyronitrile and therapeutic compositions containing the same | |
LaForge et al. | A new constituent isolated from southern prickly-ash bark | |
DK151806B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vincaminsaccharinat | |
EP0133423B1 (en) | Use of 4,5'-azo-bis-salicylic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory disorders in the intestine | |
FR2465710A1 (fr) | Nouveaux amino-2 benzoyl-3 phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
US3484481A (en) | 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives | |
US2103522A (en) | Therapeutic composition | |
US2145249A (en) | Di-halogen substituted alpha-(p-hydroxyphenyl)-alpha-amino-acetic acid hydrohalides of the same, and processes for their production | |
US3047466A (en) | X-ray contrast agent | |
JPS642084B2 (no) | ||
DK152361B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-pyrazolidinyl)-benzamider | |
US3284489A (en) | Calcium mono-glycine acetylsalicylate | |
JPS642086B2 (no) | ||
US3644409A (en) | Radiopaque compounds and methods of preparing the same | |
AT334342B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen |