DK151806B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af vincaminsaccharinat - Google Patents

Description

i

DK 151806 B

Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt vincaminderivat, vincaminsaccha-rinat.

Vincamin er et alkaloid, isoleret fra Vinca minor L., der 5 er kendt for at have farmakologisk aktivitet som vasodila tor og er blevet anvendt til behandling af cerebrale cir-kulatoriske og neurologiske forstyrrelser. Vincaminbase er i det væsentlige uopløselig i vand og andre farmaceutisk acceptable opløsningsmidler og er i hovedsagen ble-10 vet indgivet oralt i faste doseringsformer, såsom tablet ter eller drageer. Vincamin har også været til rådighed som hydrochloridsaltet i fast form i ampuller til rekonstituering med vand til fremstilling af fortyndede vandige opløsninger, mindre end ca. 0,5 vægt-%, eller sus-15 pensioner, der er egnet til indgivning ved injektion.

Et særligt problem har været at finde en form af vincamin, som et salt eller andet derivat, der er tilstrækkeligt opløseligt i et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel til at give en tilstrækkelig koncentration af midlet i opløs-20 ningen, således at indgivning i form af opløsning, fortrins vis som dråber, er mulig, dvs. at tilvejebringe den nødvendige doseringsmængde af midlet i et tilstrækkeligt lille volumen af opløsningsmidlet. I denne henseende har et yderligere meget vigtigt problem været, at selv de få sal-25 te eller komplekser af vincamin, som har vist sig at væ re relativt opløselige i farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, f.eks. vincamincitrat eller -tartrat i glyce-rol/ethanol-blandinger, og som derfor ville give en tilstrækkelig koncentration af midlet i opløsning, har en 30 yderst bitter og utiltalende smag, som har været umulig at maskere eller overvinde, f.eks. ved tilsætning af aromamidler. Det fejlslagne forsøg på at finde en form af vincamin, som har både den ønskede opløselighed og acceptable smagsegenskaber, har hidtil udelukket anvendelsen i 2

DK 151806B

af medicinsk acceptable flydende farmaceutiske præpara- I

ter til oral indgivning, især af opløsninger med en tilstrækkelig koncentration af det aktive middel til, at de kan indgives som dråber. Som følge heraf har der været 5 et væsentligt behov for et derivat af vincamin, som har relativt høj opløselighed i et farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, men som ikke har bitre eller på anden måde ubehagelige smagsegenskaber.

Fra FR-A-2 193 587 og FR-A-2 193 586 er det kendt at ma-10 skere vincamins bitre smag ved at overføre det i lauryl- sulfatet eller dioctylsulfosuccinatet. Fra DE-A1-2 604 044 er det kendt at maskere den bitre smag af farmaceutisk aktive stoffer ved iblanding af i vand uopløselige stoffer med en høj molekylvægt og en særlig granulerings-15 fremgangsmåde. Endvidere er det fra det sidstnævnte tryk- skrift samt fra "The Chemist and Drugist" 183 (4445), 421-423 (1965) kendt at anvende saccharin som sødemiddel inden for farmacien. Den kendte teknik forudsiger imidlertid ikke, at omdannelse af vincaminbase til saccha-20 rinat fører til en forbindelse med høj opløselighed og i gode smagsegenskaber.

Det har nu vist sig, at den hidtil ukendte forbindelse vin-caminsaccharinat er tilstrækkeligt opløselig i glycerol/-ethanol-blandinger til at give passende koncentrationer 25 af den aktive ingrediens i opløsning og samtidig har smags- egenskaber, som er acceptable for flydende farmaceutiske præparater, der er egnede til oral indgivning.

Vincaminsaccharinat fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's ken-30 detegnende del anførte.

Det ifølge opfindelsen fremstillede vincaminsaccharinat kan anvendes i farmaceutiske præparater sammen med et

DK 151806 B

3 farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk acceptabel bærer. Sådanne farmaceutiske præparater kan især indeholde fra omkring 0,5 til omkring 3 vægt-% vincaminsaccharinat opløst i et opløsningsmiddel 5 bestående af fra omkring 10 til omkring 90 vægtdele gly cerol og fra 90 til omkring 10 vægtdele ethanol. Et særlig foretrukkent farmaceutisk præparat består af omkring 3 vægt-?i vincaminsaccharinat opløst i en blanding af omkring 70 vægtdele glycerol og omkring 30 vægtdele ethanol.

10 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes vincamin- base med saccharin (l,2-benzisothiazol-3(2H)-on-l,l-di-oxid) eller et alkalimetalsaccharinat. Reaktionen kan gennemføres ved opløsning af vincaminbase i en syre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, citronsyre, 15 ketoglutarsyre, maleinsyre, malonsyre eller vinsyre, ef terfulgt af tilsætning af en ækvimolær mængde af et sac-charinatsalt i vandig opløsning, fortrinsvis et alkalimetalsaccharinat, såsom natrium- eller kaliumsaccharinat. Vincaminsaccharinat dannes som bundfald og kan let skilles 20 fra, f.eks. ved filtrering, og om ønsket renses, f.eks.

ved genopløsning af vincaminsaccharinatet ved opvarmning af bundfaldet i acetone under tilbagesvaling efterfulgt af koncentrering af opløsningen og tilsætning af vand, hvorved vincaminsaccharinatet genudfældes.

25 Ved en alternativ procedure kan vincaminbase og saccha rin sættes til en lavere alkylalkohol, fortrinsvis methanol, efterfulgt af tilsætning af vand og opvarmning til en temperatur fra omkring 50 til omkring 55°C. Ved afkøling, f.eks. til omkring 0°C opnås vincaminsaccharinat 30 som et krystallinsk fast stof.

Det dannede vincaminsaccharinat har et smeltepunkt under nedbrydning i området 189-194°C, afhængigt af den begyndelsestemperatur og opvarmningshastighed, der anvendes 4

DK 151806B

ved måling af smeltepunktet.

Uden at være bundet til nogen bestemt forklaring eller teori vedrørende arten af det dannede produkt antages det, at vincaminsaccharinat faktisk er et salt. Det ved frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen opnåede vincaminsaccharinat antages at være i hydratiseret form, hvor vandindholdet er i området 0,5-1,0 mol vand pr. mol vincaminsaccharinat.

Om ønsket kan der fremstilles vandfrit vincaminsaccharinat ved f.eks. opvarmning af den hydratiserede form til 10 omkring 50°C under højvacuum. Imidlertid er den vandfrie ! forbindelse hygroskopisk og vil ved udsættelse for atmosfæren vende tilbage til den hydratiserede form. Betegnelsen vincaminsaccharinat anvendes i denne beskrivelse med krav om det produkt, der dannes ved kombination af ækvi-' 15 molære mængder af vincamin eller et salt deraf med sac charin eller et saccharinat, uanset den nøjagtige fysiske art eller struktur af produktet.

Vincaminsaccharinat er nyttigt som vasodilator til behandling af cerebrale cirkulatoriske tilstande, såsom 20 cerebral hypoxia, og neurologiske forstyrrelser forbun det dermed, såsom aphasia, apraxia og agnosia, hos varmblodede dyr, især hos mennesker. Vincaminsaccharinatet indgives almindeligvis oralt i doser på mellem ca. 0,8 og ca. 1,3· mg/kg/dag, fortrinsvis omkring 1 mg/kg/dag, 25 enten i en enkelt dosis eller fortrinsvis 2-4 doser pr.

dag. Sådanne doseringsmængder er væsentligt under de LDsQ-vmrdier, som er bestemt for vincaminsaccharinat hos mus, nemlig 2900 mg/kg p.o. og 560 mg/kg i.p.

Selvom vincaminsaccharinat om ønsket kan indgives oralt 30 i form af faste farmaceutiske præparater omfattende vin caminsaccharinat og en farmaceutisk acceptabel fast bærer eller fyldstof i doseringsformer såsom tabletter, kap- 5

DK 151806B

sier, drageer eller pulvere, gør vincaminsaccharinats opløselighed og smagsegenskaber det særligt egnet til ind-givning i form af flydende farmaceutiske præparater. Især foretrækkes farmaceutiske præparater omfattende fra omkring 5 0,5 til omkring 3 vægt-%, fortrinsvis fra omkring 2 til omkring 3 vægt-%, og mest foretrukkent omkring 3 vægt-%, vincaminsaccharinat opløst i en opløsningsmiddelblanding af fra omkring 10 til omkring 90 vægtdele glycerol og omkring 90 til omkring 10 vægtdele ethanol, især 70 vægtde-10 le glycerol og 30 vægtdele ethanol, da sådanhe opløsnin ger indeholder en tilstrækkelig koncentration af den aktive ingrediens i opløsning til at give den nødvendige doseringsmængde af midlet i et begrænset volumen væske og således let indgives oralt, især i form af dråber. Så-15 ledes giver f.eks. indgivning af fra omkring 0,5 til om kring 1 ml af en opløsning indeholdende mellem ca. 2 og ca. 3 vægt-% den nødvendige doseringsmænde af aktiv ingrediens, når den indgives oralt i 2-4 doser pr. dag.

Ethanolet til brug i opløsningsmiddelblandingen i de oven-20 for beskrevne farmaceutiske præparater kan være kommercielt ethanol, dvs. 92,3 vægt-% ethanol og resten vand, men er fortrinsvis absolut ethanol (99,9 vægt-%). Glycerol til anvendelse i opløsningsmiddelblandingen kan være 85 vægt-% glycerol, hvor resten er vand, men er fortrinsvis vand-25 frit glycerol.

Om ønsket kan der sættes yderligere konventionelle ingredienser, såsom farvemateriale eller farvestoffer, konserveringsmidler, aromamidler og lignende, til de ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater i form af opløsninger.

30 Foruden de tidligere beskrevne farmaceutiske præparater i opløsnings form er farmaceutiske præparater i væskeform bestående af suspensioner af vincaminsaccharinat i et farmaceutisk acceptabelt flydende medium også af værdi til 6

DK 151806B

oral indgivning på grund af vincaminsaccharinats bedre smagsegenskaber. Sådanne suspensioner kan indeholde fra omkring 0,5 til omkring 10 vægt-% vincaminsaccharinat i et vandigt eller organisk medium, f.eks. i vandige sor-5 bitolopløsninger, om ønsket sammen med yderligere ingre dienser, såsom aromamidler, emulgerings- eller disperge-ringsmidler, farvematerialer eller farvestoffer, konserveringsmidler og lignende.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de 10 følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 0,1 mol vincaminbase (35,44 g) og 0,1 mol vinsyre (15,0 g) opløses i 1,75 1 vand. Umiddelbart efter opløsningen af blandingen tilsættes 0,1 mol natriumsaccharinat (20,5 15 g) opløst i 100 ml vand under omrøring ved stuetemperatur.

Efter en times omrøring frafiltreres bundfaldet og opvarmes under tilbagesvaling i acetone.

i

Den filtrerede opløsning koncentreres ved inddampning j til omkring 100 ml, og derpå tilsættes 700 ml vand. Ef-20 ter henstand i 24 timer i et køleskab frafiltreres bundfaldet og tørres til opnåelse af vincaminsaccharinat, smp. 189,4°C (udbytte efter oparbejdning af modervæsken: 50,8 g = 95?ό).

EKSEMPEL 2 25 3,0 1 methanol, 354,4 g vincamin og 183,2 g saccharin an bringes i en 6,0 1 kolbe udstyret med omrører og termometer. Under omrøringen tilsættes 300 ml deioniseret vand, og kolbens indhold opvarmes til 50-55°C. Der dannes en klar opløsning, som filtreres og afkøles til 0°C under 30 yderligere omrøring. Det udfældede krystallinske produkt

DK 151806B

7 frafiltreres og vaskes med en kold (0°C) opløsning af 0,5 1 methanol plus 50 ml deioniseret vand. Produktet tørres i en ovn ved 40°C under vandpumpevacuum. Udbytte: 490 g vincaminsaccharinat, smp. 192°C (under nedbrydning) (smel-5 tepunktsapparat type Buehi 510, begyndelsestemperatur 180°C, opvarmningshastighed 2°C/min.).

Elementanalyse: fundet: C 60,68;, H 5,84; N 7,68; S 5,71; beregnet for c28H3lN3°6S.1/2H20: C 61,52; H 5,90; N 7,68; S 5,86; 10 beregnet for ^gH^N^OgS. h^O : C 60,52; H 5,98; N 7,56; S 5,77;

Den vandfrie form af vincaminsaccharinat dannes ved opvarmning af det ovenstående produkt til 50°C under højvaeuum. Elementanalyse: fundet: C 62,39; H 5,90; N 7,71; 15 beregnet for C2gH3-^N-jOgS: C 62,55; H 5,81; N 7,81.

EKSEMPEL 3 3,0 g vincaminsaccharinat opløses under omrøring ved stuetemperatur i 97 g af en blanding bestående af 70 vægtdele glycerol ("Europåsches Arzneibuch III" 85 vægt-%) og. 30 20 vægtdele ethanol (99,9 vægt-Si). Efter omkring 4 timer fil treres opløsningen. Den resulterende opløsning er egnet til oral indgivning i form af dråber.

EKSEMPEL 4

Para-hydroxybenzoesyre-methylester (0,21 g) og para-hy-25 droxybenzoesyre-propylester (0,09 g) blev opløst ved opvarmning i 35 g vand og blandet med 35 g af en 70 vægt-?o vandig opløsning af sorbitol. Vincaminsaccharinat (9,085 g) blev suspenderet i denne blanding, og der tilsattes polysorbat 60 (0,05 g). Suspensionen blev indstillet til 30 en pH-værdi mellem 6,5 og 7,5 ved tilsætning af natriumhy-drogencarbonatopløsning og fortyndet med vand til 100 g

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af vincamin- 5 saccharinat, kendetegnet ved, at vincaminbase eller et syreadditionssalt deraf omsættes med ækvimolære mængder saccharin eller et alkalimetalsaccharinat, idet vincaminbase omsættes med saccharin i vandig lavere-alkylalkohol-opløsning, og et vincamin-syreadditionssalt 10 omsættes med et alkalimetalsaccharinat i vandig opløsning.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at vincaminbase omsættes med saccharin i vandigt methanol ved en temperatur på 50-55 °C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et vincamin-syreadditionssalt omsættes med natrium- eller kaliumsaccharinat i vandig opløsning ved stuetemperatur.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 20 ved, at der som vincaminsalt anvendes vincamintartrat.