DK150604B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af calciumoxaprozin - Google Patents

Description

o χ 150SG4

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af dét hidtil ukendte calciumoxaprozin.

Oxaprozin, nemlig 3“(4,5-diphenyloxazol-2-yl)propion-syre har vist interessant antiinflammatorisk aktivitet og 5 er for tiden ved at undergå kliniske forsøg ved afprøvning på mennesker som antiinflammatorisk middel.

Uheldigvis har oxaprozin en meget bitter smag. Dette kan maskeres i brug ved at lave doseringsformerne som kapsler eller filmovertrukne tabletter. Hvor der imidlertid kræves 10 meget store enkeltdoser af oxaprozin, er denne løsning på problemet ikke. tilfredsstillende. Forsøg er derfor gennemført for at finde frem til farmaceutiske præparater, der tillader heldagsdosering på én gang. Sådanne præparater indbefatter tyggetabletter indeholdende en forholdsvis stor mængde oxaprozin 15 og suspensioner. Oxaprozins bitre smag har vist sig at være en ulempe hos sådanne præparater.

Der er nu fremstillet forskellige salte af oxaprozin, hvoraf ét ved den herved foretagne forskning har vist sig at overvinde ovenstående mangler, idet det er konstateret, at 20 calciumsaltet ikke har stamsyrens bitterhed. Derimod er oxaprozins natriumsalt på den anden side ganske bittert.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes derfor en fremgangsmåde til fremstilling af calciumoxaprozin, dvs. calciumsaltet af 3-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)propionsyre, hvil-25 ken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at oxaprozin, fortrinsvis i form af et vandopløseligt salt, navnlig et alkalimetalsalt, behandles med en kilde til calciumioner, især calcium-chlorid, fortrinsvis ved at omsættes i vandig opløsning.

Det vandopløselige salt kan ud over et alkalimetalsalt, 30 f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, være et ammoniumsalt eller et aminsalt. Kilden til calciumioner kan ud over calciumchlo-rid f.eks. være calciumnitrat, calciumacetat eller calcium-formiat i vandig opløsning.

Betegnelsen calciumoxaprozin omfatter alle former af calciumoxaprozin, inklusive tetrahydratet, som fremkommer under visse omstændigheder.

o 150604

Det her omhandlede calciumoxaprozin kan anvendes i et velsmagende farmaceutisk præparat til oral indgivelse, hvilket præparat foruden calciumoxaprozin indeholder en farmaceutisk bærer.

5 De farmaceutiske præparater indbefatter faste og fly dende sammensætninger. En hvilken som helst hensigtsmæssig bærer, som er kendt inden for teknikken, kan anvendes i det farmaceutiske middel. I et sådant middel er bæreren almindeligvis fast eller flydende eller foreligger som en blanding 10 af et fast eller flydende bærestof.

Fortrinsvis foreligger den farmaceutiske sammensætning i enhedsdoseringsform såsom tabletter eller kapsler. I en sådan form er midlet underinddelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive bestanddel. Mængden af aktiv 15 bestanddel i en enhedsdosisform kan varieres eller indstilles fra 100 mg eller mindre til 800 mg eller mere, alt i overensstemmelse med det særlige behov. Fortrinsvis er calciumoxaprozin til stede i en mængde fra 200 til 750 mg, men især fra 400 til 750 mg.

20

Eksempel β-(4,5-diphenyioxazol-2-yl)propionsyrecalciumsalt β-(4,5-diphenyloxazol-2-yl)propionsyre ("oxaprozin") omdannes til sit natriumsalt ved at omrøre syren (6 kg) i 25 60 kg destilleret vand og 1,85 kg 46 til 48%'s flydende na triumhydroxid. En filtreret opløsning af 2,44 kg calcium-chlorid-dihydrat B.P. (British Pharmacopeia) i destilleret vand tilsættes, og den i overskriften anførte forbindelse fældes som et hvidt fast stof. Dette indsamles på vakuumfilter 30 og vaskes med destilleret vand, indtil filtratet er chlorid-frit. Produktet tørres i luftovn, hvilket giver et udbytte på 6,7 kg (98% af det teoretiske) af den i overskriften anførte forbindelse som tetrahydrat.

35

3 1506 0A

o

Analyse, beregnet for (^8^4^3^ 2 Ca, 41^0: C = 62,0%, H = 5,17%, N = 4,02% fundet: C = 61,48%, H = 5,02%, N = 3,67%. Calciumindholdet er ved gravimetrisk analyse bestemt 5 til 6,4% (teoretisk calciumindhold 5,75%).

Forsøg

Calciumsaltet fra eksempel 1 bringes på præparatform som tyggetabletter. Disse viser sig at være ganske velsmagen-10 de i modsætning til lignende oxaprozintabletter, der er så bitre, at de faktisk ikke er til at holde ud at have i munden.