PL136322B1 - Strain gauge membrane pressure transducer - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej sdli wapniowej oksaprozyny.Oksaprozyna, a mianowicie kwas (M4,1-dwufe- nyloksazolilo-2) propionowy wykazuje interesujace dzialanie przeciwzapalne i w próbach klinicznych u ludzi jest stosowana jako srodek przeciwza¬ palny..Niestety, oksaprozyna ma bardzo gorzki smak, który moze byc jukryty przez wytwarzanie dawek w postaci kapsulek Jub drazetek. Jednakze, w przypadku -koniecznosci uzycia duzej pojedynczej dawki problem ten nie jest dotad w sposób za¬ dowalajacy rozwiazany.Prowadzono badania .w celu opracowania pre¬ paratów iarmaceutycznych, :które mozna by zazy¬ wac tylko raz dziennie. Preparaty te obejmowaly tabletki do zucia zawierajace stosunkowo duza ilosc oksaprozyny toraz zawiesiny. Jednakze gorz¬ ki smak oksaprozyny stanowi wade tych prepa¬ ratów.W badaniach wytwarzano szereg soli oksapro¬ zyny i nieoczekiwanie .stwierdzono, ze sól wap¬ niowa nie posiada gorzkawego smaku charakte¬ rystycznego dla kwasu macierzystego.Wynalazek dotyczy wiec soli wapniowej kwasu P-C4,5-dwufenylok^azolilo-r2)propionowego stosowa¬ nej do wytwarzania srodków farmaceutycznych.Sposób wytwarzania soli wapniowej oksaprozy¬ ny wedlug wynalazku polega na poddaniu zwiaz¬ ku oksaprozyny dzialaniu substancji, stanowiacej 10 15 20 25 30 zródlo jonów wapnia. W sposobte wedlug wyna¬ lazku korzystnie Tozpuszcgama w wodnie sól oksa¬ prozyny zadaje sie substancja stanowiaca zródlo jonów wapnia. Jako rozpuszczalna w wodzie sól stosuje sie sól metalu alkalicznego, np. sól sodo¬ wa lub potasowa, sól amonowa lub aminowa.Korzystnie, rozpuszczalna w wodzie sól oksa¬ prozyny poddaje sie reakcji z rozpuszczalna w wodzie sola wapnia, np. chlorkiem wapnia, azota¬ nem wapnia, octanem wapnia, lub mrówczanem wapnia w roztworze wodnym. Wytworzona sól wapniowa oksaprozyny wytraca sie. W niektórych przypadkach otrzymuje sie ja w postaci cztero- wodzianu.Wytworzona sól wapniowa oksaprozyny po zmie¬ szaniu z farmakologicznie dopuszczalnym nosni¬ kiem formuje sie w preparaty odpowiednie do po¬ dawania doustnego.Preparaty farmaceutyczne doustne .stosuje sie w postaci stalej i cieklej, Do ich wytwarzania sto¬ suje sie znane stosowane w tej dziedzinie nosniki zarówno stale jak i ciekle lub mieszaniny stalych oraz cieklych nosników.Stale postacie srodków farmaceutycznych sta¬ nowia proszki, granulki, tabletki, kapsulki, np. twarde i miekkie kapsulki zelatynowe. Jako stale nosniki mozna stosowac, np. jedna lub wiecej substancji, które moga miec równiez dzialanie wspomagajace, takie jak srodki smakowe, smaro¬ we, rozpuszczalnikowe, suspendujace, wypelniacze, 186 322136 822 3 poslizgowe, ulatwiajace sprasowanie, wiazace, za¬ robki i srodki ulatwiajace rozpad tabletek oraz sufistancje..,stosowane do wytwarzania kapsulek.Bp wytwarzania stalych postaci srodków stosuje sje nosnik w postaci stalej subtelnie rozdrobnio¬ nej, jcmieszany z subtelnie rozdrobnionym sklad¬ nikiem, aktywnym.Podczas wytwarzania tabletek skladnik aktyw¬ ny miesza sie z nosnikiem posiadajacym wlasci¬ wosci ulatwiajace sprasowywanie w odpowiednich proporcjach i sprasowuje w zadany ksztalt i wy¬ miar. Proszki i tabletki zawieraja korzystnie do 99°/o, np. od 10—80*/©, korzystnie 25—27% sklad¬ nika aktywnego. Jego odpowiednie stale nosniki stosuje sie, np. fosforan wapnia, stearynian ma¬ gnezu, talk, cukier, laktoze, dekstryny, skrobie, zelatyne, celuloze, metyloceluloze, karboksymetylo- celuloze sodowa, poliwinylopirolidon, woski o ni¬ skiej temperaturze topnienia oraz zywice jono¬ wymienne.Okreslenie „srodek" obejmuje preparat skladni¬ ka aktywnego z substancja stanowiaca otoczke, taka jak nosnik, która skladnik aktywny (z lub bez innych nosników) jest otoczony tym nosni¬ kiem, a który w ten sposób jemu towarzyszy. Do¬ tyczy to równiez kapsulek.Ciekle postacie srodka obejmuja, np. zawiesiny, emulsje, syropy oraz eliksiry. Skladnik aktywny w tym przypadku moze byc suspendowany w far¬ makologicznie dopuszczalnym cieklym nosniku, takim jak woda, rozpuszczalnik organiczny, ich mieszaninie albo farmakologicznie dopuszczalnym oleju lub tluszczu. Ciekle nosniki moga zawierac inne farmakologicznie dopuszczalne dodatki, takie jak substancje ulatwiajace rozpuszczalnosc, sub¬ stancje smakowe, suspendujace, zageszczajace, ko- loryzujace, regulujace lepkosc, stabilizujace lub regulujace cisnienie osmotyczne.Przykladem nosników cieklych stosowanych do wytwarzania doustnych srodków sa woda (zwlasz¬ cza zawierajaca wyzej wymienione dodatki), np. pochodne celulozy, korzystnie roztwór karboksy- metylocelulozy sodowej, alkohole (tj. alkohole za¬ wierajace jeden wymienny atom wodoru, alkohole zawierajace wiecej niz jeden wymiennych atomów wodoru np. glicerol i glikole) oraz ich pochodne i oleje (np. frakcjonowany olej koksowy i olej arachidowy).Srodki farmaceutyczne stosuje sie korzystnie w postaci dawek jednostkowych, np. tabletek lub kapsulek. W takiej postaci srodek rozdziela sie na dawki jednostkowe zawierajace odpowiednie ilosci skladnika aktywnego. Dawki jednostkowe moga byc uformowane, np. w sprasowany proszek, kap¬ sulki lub tabletki lub moga byc w tych posta¬ ciach podzielone. Ilosc skladnika aktywnego w dawce jednostkowej srodka moze byc rózna w za¬ leznosci od potrzeb i wynosic od 100 mg lub mniej do 800 mg lub wiecej. Sól wapniowa oksa¬ prozyny stosuje sie korzystnie w ilosci 200—750 mg, zwlaszcza 400—750 mg.Srodek zawierajacy sól wapniowa oksaprozyny moze zawierac równiez substancje odpowiednie do zucia, wiazace i smarowe. Tabletka moze obej¬ mowac subtelnie rozdrobniona krzemionke, sub- 4 stancje slodzace oraz smakowe. Jako substancje do zucia korzystnie stosuje sie mannit, a takze sorbit lub zageszczona sacharoze.Tabletka do zucia zawierajaca zwiazek wytwo- 5 rzony sposobem wedlug wynalazku sklada sie z 600—800 mg wapniowej soli oksaprozyny, 300— —600 mg substancji do zucia oraz substancji wia¬ zacej, slodzacej i smarowej, a korzystnie z 600— —800 mg soli wapniowej oksaprozyny, 300—600 mg 10 mannitu oraz do 300 mg substancji wiazacej, sma¬ rowej, slodzacej i smakowej.Jako substancje wiazaca korzystnie stosuje sie poliwinylopirolidon, skrobie albo celulozowa sub¬ stancje wiazaca, np. metyloceluloze, hydroksypro- pylometyloceluloze, hydroksypropyloceluloze i ce¬ luloze mikrokrystaliczna.W szczególnym przypadku tabletka moze zawie¬ rac 600—800 mg wapniowej soli oksaprozyny, 300— —600 mg mannitu, 30—70 mg poliwinylopirolido- 20 nu, 100—300 mg skrobi, do 40 mg subtelnie roz¬ drobnionej krzemionki, do 50 mg stearynianu ma¬ gnezu oraz substancje slodzaca i smakowa.W powyzszym preparacie poliwinylopirolidon mozna zastapic metyloceluloza. 25 Zawiesina zawierajaca sól wapniowa oksapro¬ zyny moze obejmowac ponadto, substancje zwil¬ zajaca, konserwujaca, slodzaca oraz wode. Ewen¬ tualnie dodaje sie substancje smakowe. Ilosc soli wapniowej oksaprozyny miesci sie w zakresie 0,75—2,0 g na 5 ml zawiesiny.Zawiesina moze zawierac substancje zwilzajaca, taka jak polioksyetylen, substancje powierzchnio¬ wo czynna, taka pak Tween (nazwa handlowa) oraz ewentualnie inne substancje zwilzajace, takie 35 jak glicerol. W 5 ml zawiesiny znajduje sie ko¬ rzystnie 0,75—2,0 g soli wapniowej oksaprozyny oraz polisorbat 80 i glicerol.Dawki jednostkowe mozna stosowac w postaci tabletek musujacych zawierajacych sól wapniowa 40 oksaprozyny, substancje musujaca, wiazaca i sma¬ rowa. Jako substancje musujace stosuje sie glicy- noweglan sodu i/lub wodoroweglan sodu.Specyficzna dawka jednostkowa w postaci ta¬ bletki musujacej sklada sie z 600—800 mg soli 45 wapniowej oksaprozyny, 300—600 mg mannitu lub sacharozy, 100—200 mg glicynoweglanii sodu, 100— —200 mg wodoroweglanu sodu, 300—400 mg kwa¬ su cytrynowego, 50—150 mg substancji wiazacej, do 40 mg subtelnie rozdrobnionej krzemionki, do 50 100 mg substancji smarowej, tj. do leucyny lub stearynianu magnezu oraz substancji slodzacej i smakowej.Przedmiot wynalazku ilustruja ponizsze przy¬ klady. 55 Przyklad I. Wytwarzanie soli wapniowej kwasu |M4,5-dwufenyloksazolilo-2) propionowego.Przez mieszanie 6 kg kwasu |3-(4,5-dwufenylo- ksazolilo-2)propionowego (oksaprozyny) w 60 kg destylowanej wody i 1,85 kg 46—48§/o roztworu 60 wodorotlenku sodu wymieniony wyzej kwas prze¬ prowadza sie w sól sodowa. Po przesaczeniu do¬ daje sie 2,44 kg roztworu dwuwodzianu chlorku wapniowego (B.P.) w destylowanej wodzie i zwia¬ zek tytulowy wytraca sie w postaci substancji $5 stalej barwy bialej. Zbiera sie go na filtrze próz-1888 5 niowym i przemywa woda dotad, az przesacz be¬ dzie pozbawiony chloru. Produkt suszy sie powie¬ trzem. Otrzymuje sie 6,7 kg (98*/f wydajnosci teo¬ retycznej) zwiazku tytulowego w postaci cztero- wodzianu. 5 Analiza elementarna Ci8Hi4NOttCal4H20 Obliczono: 62, Znaleziono: 61,48% C, 5,02% H, 3,67% N.Zawartosc wapnia oznaczona analiza grawime¬ tryczna wynosila 6,4% (teoretyczna 5,75%). 10 IR (nujol) 1560 cm-1 0=0 rozciagniecie anionu karbo- ksylanowego 960 cm-1 C—O rozciagniecie oksazolu 755 690 cm-1 C—H deformacje monopodstawione- ™ go benzenu NMR OH w DMSO-d«) 8 2,55 2 protony, triplet (J 7 Hz) CHa 3,03 2 protony, triplet (J 7 Hz) CHi 7,25—7,55 10 protonów, multiplet 2XPh 20 6 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej soli wapniowej oksaprozyny, znamienny tym, ze zwiazek oksapro- zyny poddaje sie dzialaniu substancji, stanowia¬ cej zródlo jonów wapnia. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozpuszczalna w wodzie sól oksaprozyny poddaje sie dzialaniu substancji, stanowiacej zródlo jonów wapnia. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sól metalu alkalicznego oksaprozyny poddaje sie reakcji z roztworem wodnym rozpuszczalnej w wodzie soli wapnia. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalna w wodzie sól wapnia stosuje sie chlorek wapnia. 5. Sposób wedlug zastrz. 2 lub 3, znamienny tym, ze produkt wydziela sie w postaci cztero- wodzianu soli wapniowej oksaprozyny. PL PL PL PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej soli wapniowej oksaprozyny, znamienny tym, ze zwiazek oksapro- zyny poddaje sie dzialaniu substancji, stanowia¬ cej zródlo jonów wapnia.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozpuszczalna w wodzie sól oksaprozyny poddaje sie dzialaniu substancji, stanowiacej zródlo jonów wapnia.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze sól metalu alkalicznego oksaprozyny poddaje sie reakcji z roztworem wodnym rozpuszczalnej w wodzie soli wapnia.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalna w wodzie sól wapnia stosuje sie chlorek wapnia.

5. Sposób wedlug zastrz. 2 lub 3, znamienny tym, ze produkt wydziela sie w postaci cztero- wodzianu soli wapniowej oksaprozyny. PL PL PL PL PL PL