JPS6026121B2 - 新規デキストラン誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、薬効物質として有用な新規デキストラン誘導
体及びその製法に関する。 更に詳しくは、本発明は、デキストランの水酸基の酸素
原子に結合した下記式｛Ｕ、但し式中、ｎは０もし〈は
１である、 で表わされるジェチルアミノェチル−Ｎ・オキシド基を
有し且つｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０〜約２である
ことを特徴とする新規化合物ジェチルアミノェチルデキ
ストラン−Ｎ・オキシド及びその酸付加塩に関し、更に
その製法にも関する。 上記本発明化合物類は、動物（本発明においては、人間
のほかに、家禽・家畜類、愛玩動物、養殖・養蓄魚介類
などの人間以外の動物を包含する呼称である）の例えば
高脂血症疾患、種場症疾患などの処理剤として、これら
疾患の予防ならびに治療に有用であり．、且つ類似公知
化合物ジェチルアミノエチルデキストランやヒドロオキ
シアルキル・ジェチルアミノェチルデキストランに比し
て、更に顕著に改善された低毒性を示す新規デキストラ
ン誘導体として注目される。来、デキストランの水酸基
の酸素原子に結合したジェチルアミノェチル基を有する
デキストラン誘導体、ジェチルフミノェチルデキストラ
ン及びその酸塩、さらにその血中脂質低下作用について
知られている（特公昭４８−１７７４９号：特公昭５１
一３７６６８号）。 又、デキストランの水酸基の酸素原子に結合したヒドロ
オキシアルキル・ジェチルアミノェチル基を有するデキ
ストラン誘導体、ヒドロオキシアルキル・ジエチルアミ
ノエチルデキストラン及びその悪性腫場に対する薬効に
ついても知られている（特公昭５１−２７７１６号）。
これら従釆公知のデキストラン議導体は、その毒性の点
で更に改善が望まれる。本発明者は、生理活性を有する
デキストラン誘導体分野において、多年、研究を行って
きたが、デキストランの水酸基の酸素原子に結合した前
記式‘１）で表わされるジェチルアミノェチル−Ｎ●オ
キシド基を有する新規化合物ジェチルアミノェチルデキ
ストランーＮ・オキシド及びその酸化加塩が安定な化合
物として存在し得ること、及びこの新規デキストラン誘
導体が工業的に容易に製造できること、更に、得られた
該新規デキストラン譲導体が、前記の如き類似公知化合
物が示す生理活性に比して、まさるとも劣らない生理活
性たとえば高脂皿症、種蕩症などに対する生理活性を有
し、且つ類似公知化合物に比して約１０〜約２の音も低
毒性な新規デキストラン誘導体であることを発見した。 従って、本発明の目的は新規デキストラン誘導体ジェチ
ルアミノェチルデキストラン−Ｎ●オキシド及びその酸
付加塩を提供するにある。 本発明の他の目的は上記新規デキストラン誘導体を製造
する数方法を提供するにある。 本発明の上記諸目的及び更に多くの他の目的ならびに利
点は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。 例えば、本発明の新規デキストラン譲導体を利用して、
デキストランの水酸基の酸素原子に結合した下記式‘１
１但し式中、ｎは０もしくは１である、 で表わされるジェチルアミノェチル−Ｎ●オキシド基を
有し且つｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０〜約２である
ジェチルアミノェチルデキストランーＮ・オキシド及び
その医薬的に許容し得る駿付加塩よりなる群からえらば
れたデキストラン誘導体の少なくとも一種を有効成分と
して含有することを特徴とする高脂血症もしくは瞳傷症
用処置剤が提供できる。 さらに又、該デキストラン誘導体の少なくとも一種の有
効量と医薬的に許容し得る担体もしくは希釈剤を含有し
てなる高脂血症もしくは瞳場症処置用調剤組成物を提供
することができる。又さらに、上記デキストラン誘導体
の少なくとも一種の有効量を人間もしくは人間以外の動
物に経口投与もしくは静脈内投与もしくは腹腔内投与す
ることを特徴とする高脂血症もしくは瞳傷症の処理方法
を提供することができる。更に、人間以外の動物の餌料
、飼料もしくは飲料水に上記デキストラン譲導体の少な
くとも一種を含有せしめてなる動物用顔飼料もしくは飲
用水を提供することができる。本発明の新規デキストラ
ン誘導体をモデル図的に示すと、下記二つのタイプで示
すことができる。（ｉ）式○｝中、ｎ＝０の場合：− 式中、Ｄ残分はジェチルアミノェチル−Ｎ・オキシド基
と結合したデキストランの水酸基以外の残分（ｒｅｓｉ
ｄｕａｌ、ｍｏｊｅｔｙ）を示し、は談水酸基の酸素原
子を示し、Ｙは酸を示し、ｍはゼロもしくは１である。 （ｉｌ）‘１１式中、ｎコ１の場合：−式中、Ｄ残分、
０、Ｙ及びｍは上記したと同義である。 但しＹ′は酸残基を示しｍ′はゼロもしくは１である。
（尚、本発明に於て、ジェチルアミノェチル基が２個結
合した上記置換基をＴａｎｄｅｍグループと呼ぶことが
ある。）本発明の新規デキストラン誘導体は、その製法
によって、上記式（１ーのタイプ〔前記式

【１において
ｎ＝０の基のみを有するタイプ〕或は上記式（ｉ）と式
（ｉｉ｝のタイプの両者〔前記式‘１｝においてｎ＝０
の基及びｎ＝１の基の両者を有するタイプ〕のいずれの
形でも得ることができる。 上記式（ｉ）及び式（ｉｉ）において、デキストラン中
の無水グルコース単位当りのジェチルアミノェチル−Ｎ
・オキシド基（上記Ｔａｎｄｅｍグループの場合を包含
する呼称）の置換度は、たとえば製造条件によって種々
変更できるが、通常、置換度が好ましくは約０．１〜約
３程度である。前記式（ｉーのタイプで得られる場合に
は、式（ｉｉ）のタイプはゼロであるから、前記式‘…
こおいてｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０である。 又、上記式（ｉ）と式（ｉｉ｝のタイプの両者を有する
形で得られる場合には、両者の形成される割合も同様に
種々変更できるが、一般に、（ｉｉ）／（ｉ）の値、す
なわち前記式｛１’においてｎ＝１の基／ｎ＝０の基の
値は０を超え約２程度までであり、約０．４〜約２程度
が普通である。本発明の新規デキストラン誘導体は、後
にさらに詳しく述べるが、下記【幻，【ｂ｝の点で同定
でき、従来公知の前記類似化合物と明瞭に区別できる。 ‘ａー 赤外吸収スペクトル：約９４０±５仇‐１付近
にジェチルアミノェチル‐Ｎ・オキシド基に由来する強
い吸収が認められる。 【ｂ）電位差滴定（０．１Ｎ一ＮａＯＨ使用）：変曲点
のｐＨ＝７．３±０．８（ｐＫａ＝４．２±１．０）で
ある。 本発明の新規デキストラン誘導体の極限粘度及びＮ舎量
は、適宜に調整可能であるが、通常、極限粘度〔り〕約
０．０２〜約１．８１、Ｎ含量約０．５〜約６．９％程
度である。 極限粘度及びＮ含量は本発明デキストラン譲導体の利用
目的に応じて適当に選択でき、例えば、高脂血症処置用
には〔り〕約０．２〜約１．８１、Ｎ含量約２．５〜約
６９％程度のものが好ましく利用され、また、例えば腫
蕩症処置用にはとくに制約ないこ利用できる。尚、本発
明に於て、「極限粘度」とは、下記式によって定義され
る〔刀〕を表わす。 〔り〕ニｇ心。 りＳｐノＣここに於て、りｓｐ＝（リーり。 ）ノリ。＝刀／り。‐１であり、式中、り＝溶液の粘度
（０．１Ｍ食塩水中、２５ｑ０）り。 ＝溶媒の粘度Ｃ＝ｇ／１００の‘に於ける濃度 を表をす。 但し「ジェチルアミノェチルデキストランーＮ・オキシ
ドもしくはその酸付加塩の極限粘度は、その塩酸塩の形
で測定し、又本発明デキストラン誘導体の原料ジェチル
アミノェチルデキストラン及び／又かその酸塩も同様な
条件にて測定し、そして、原料デキストランの極限粘度
は、２５℃水溶液中で測定する。 又、本発明に於て、「Ｎ含量（％）」は、ミクロ・ケル
ダール法（Ｍｊｃｒｏ−Ｋｊｅｌ船ｈｉｍｅｔｈｏｄ）
より測定した値である。 又、本発明に於て、ｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は、本
発明ジェチルアミノェチルデキストランーＮ・オキシド
のＮ・オキシドをアミンに還元した後「後記の中間体に
ついての（ｉｉ｝′／（ｉ）′の値を求める方法に従っ
て測定できる。 上記還元は、メタノールーアセトン（２：１容量比）混
合溶媒３の重量部に塩酸塩の形の試料１重量部を溶解し
ト得られた溶液に〜試料に対して１．２倍モルのトリフ
ェニルホスフインを加え、６０℃で２時間還元すること
により行うことができる。更に、本発明において、目的
化合物の「置換度」とは、デキストランの無水グルコー
スの水酸基に結合しているジェチルアミノェチル−ＮＱ
オキシド基及びＴａｎｄｅｍグループの数を表わし、Ｎ
含量（ｎ＝０の基のみを有する化合物の場合）ｔ又はＮ
含量及び前記ｎ＝１の基ノｎ＝０の基の値（ｎ：０の基
及びｎ＝１の基の両者を有する化合物の場合）より求め
た。 そして、中間体の「贋襖度」とは、デキストランの無水
グルコースの水酸基に結合しているジェチルアミノェチ
ル基及びＴａｎｄｅｍグループの数を表わし、Ｎ含量（
ｎ＝０の基のみを有する化合物の場合）、又はＮ含量及
び後記の中間体についての（ｉげ／（ｉ）′の値（ｎ＝
０の基及びｎ＝１の基の両者を有する化合物の場合）よ
り求めることができる。以上に述べた本発明の新規デキ
ストラン誘導体は、種々の方法で製造することができる
。 以下〜その数例につい説明しよう。本発明方法の一態様
によれば、前記デキストラン誘導体は、Ａ法：ジェチル
アミノェチルデキストランもしくはその酸塩の第３級ジ
ェチルアミノェチル基を有機過醗で酸化すること、必要
に応 じ、得られたジェチルアミノェチルデキストランーＮ。 オキシドを適当な酸と接触させてその酸付加塩に転化す
ることにより得ることができる。 又、本発明方法の他の態様によれば、前記デキストラン
誘導体は、Ｂ法：デキストランとジェチルアミノェチル
ハラィドーＮ・オキシドもしくはその酸塩とを反応させ
ること、必要に応じ、得られたジエチルアミノエチルデ
キストランーＮ。 オキシドを適当な酸と接触させてその酸付加塩に転化す
ることにより得ることができ る。 本発明の新規デキストラン誘導体の製造に用いるデキス
トランとしては〜例えばＬｅｕＣ。 ｎＯＳｔＭｍｅＳｅｎｔｅｒ。ｉｄｅＳ ， Ｌｅ
ｍｏｎｏＳｔＯＣ船ｘＶａｎｉｃｕｍ 等の菌株を利用
して藤糖より生産されるネィティブ・デキストラン又は
その部分解重合デキストランの如き公知のデキストラン
が利用できる。例えば血中脂質低下作用を目的とするデ
キストラン誘導体を製造する場合には、極限粘度〔り〕
が約０．２５〜約１．１甥屋度のデキストランの利用が
好ましく、又抗腫傷効果を目的とするデキストラン誘導
体を製造する場合には、極限粘度〔り〕にとくべつな制
約はなく、所望のデキストランを利用することができる
。本発明の新規デキストラン誘導体製造に用いる中間体
として、前記Ａ法で利用するジェチルアミノェチルデキ
ストラン又はその塩は、種々の方法で形成することがで
きる。 例えば〜モデル的に示すと下記式‘１ｒ、式中Ｄ残分及
び０は前記したと同義、 で表わされるタイプの中間体のみから実質的になる中間
体は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の如き媒体中
で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ム等の如きアルカリ金属水素化物の存在下に、前記の如
きデキストランをジヱチルアミノェチルハラィドと反応
せしめ、必要に応じ、生成物を酸と接触せしめることに
より形成することができる。 又、上記式で表わされるタイプの中間体が有する式｛１
１中ｎ＝０の基とジェチルアミノェチル基が２個結合し
たＴａｎｄｅｍグループを有する、モデル的に示すと下
記式（ｉｉ）′式中、Ｄ残分及び０は前記したと同義、
で表わされる中間体が有する式‘１｝中ｎ＝１の基との
両者を有する形で中間体を得たい場合には、前記の如き
原料デキストランを、例えばアルカリ金属の水酸化物の
存在下に、水媒体中でジェチルアミノェチルハラィドと
反応せしめ、必要に応じ、生成物を酸と接触せしめるこ
とにより得ることができる。 これらジエチルアミ／エチルデキストランの酸塩の例と
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩の如き無機
酸塩や酢酸、クエン酸、綾酸、乳酸の如き有機酸塩を例
示することができる。中間体製造の上記前者の態様にお
いて、ＤＭＳ■媒体の使用量としては、たとえば、デキ
ストランの約２０〜約５併音容量が例示でき、又、アル
カリ金属水素化物の使用量としては、たとえば、デキス
トランの約０．０７〜約０．７重量。モルの量を例示で
きる。また、ジェチルアミノェチルハライド（クロリド
、ブロミド、アイオダイト等）の使用量は、例えば置換
度約３のジェチルアミノェチルデキストランを得る場合
、デキストランの約５倍モルが適当であり、ジェチルア
ミノェチルハラィドの量を適宜選択する事によって、所
望の置換度をもつ、ジェチルアミノェチルデキストラン
を製造する事が出来る。反応は、例えば、所定量のアル
カリ金属水素化物のＤＭＳｑ溶液をデキストランのＤＭ
ＳＯ溶液に加え、これに所定量のジェチルアミノエチル
ハライドをそのまま、あるいはＤＭＳＯに溶解して加え
、反応させる事が好ましいが、アルカリ金属水素化物と
デキストランの各ＤＭＳＯ溶液の混和順序を上記と逆に
してもよい。反応は、例えば、約１０〜約１００００Ｃ
好ましくは約１５〜約３ぴ０の緩和な温度条件で、約２
〜約ｌｑ時間、雛梓下に行なうことができる。この際、
反応を円滑に進行させるため不活性ガス、例えば窒素気
流中で行なう事が好ましい。反応生成物を氷水中に注加
すると、生成したジヱチルアミ／エチルデキストランの
置換度が可及的高い場合には、ジェチルアミノエチルデ
キストランが析出するので、これを分取すればよい。ま
た、置換度が低くて析出しない場合には、ジェチルアミ
／エチルデキストランに対する貧溶媒ないし非溶媒で且
つＤＭＳＯと混和し得る溶媒、たとえばアセトン、ベン
ゼン、メチルエチルケトンなどを添加して目的物を分離
採取することができる。又、中間体製造の前記後者の態
様においては、先ずデキストランを水酸化ナトリウム、
水酸化カリワム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸
化物の存在下に、水媒体中でジェチルアミドェチルハラ
イド、例えばクロリド、ブロミド、アイオダイト等、又
はそれらの塩類、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の
滋酸類の塩と反応させる。 この際、ジェチルアミノェチルハライド又かその塩とデ
キストランの反応モル比には特別な制約はないが、通常
、略々０．５：１〜１３：１の範囲が採用できる。又ア
ルカリ金属水酸化物とジェチルアミノヱチルハライド又
はその塩との反応モル比も適宜に選択でき、通常、略々
１：１〜３：１程度の範囲が利用される。反応は例えば
約２０〜約１００００程度の好ましくは４０〜７５℃で
０．５〜５ ６で打つこてができる。この後者の態様に
よれば、前述のように、ジェチルアミノェチル基とＴａ
ｍｅｍグループを有するもの（一つのＤ残分中に両者を
有するのが普通である）が得られ、各々の形成割合は反
応条件によって調節できる。反応に用いる水媒体の量が
、この調節に影響があり、例えば、デキストランに対し
て約４重量倍の水媒体を用い、所望Ｎ含量（％）に応じ
て、適当量の水酸化ナトリウム及びジヱチルアミノェチ
ルハライドを用いて反応を行ないジェチルアミノェチル
デキストラン塩酸塩を製造した場合の一例について例示
すると、Ｎ含量（％）が４．６〜４．万里度のジェチル
アミノェチルデキストラン形成条件下に反応を行った場
合、前記式（ｉｉ）′：（ｉ）′はほぼ１：１の割合で
形成できるが、Ｎ含量（％）をより増加させると、上記
割合は減少し、例えば、Ｎ含量（％）が５．７％程度で
は約０．６：１程度で、Ｎ舎量（％）が６．３〜６．５
％程度では約０．４〜０．５：１程度と前記式（ｉｉ）
′のタイプのＴａｎｄｅｍグループを有する生成物の形
成される割合が減少する。この際、水媒体の使用量を増
大させ、例えばデキストランに対して水媒体を約７〜１
劫音量用い、Ｎ含量（％）が５．２〜５．７％程度の上
記化合物を製造した場合の一例では、式（ｉｉ）′：…
／は、ほぼ１．６〜１．８：１程度に調節された。この
ように、上記後者の態様においては、主として反応に用
いる水媒体の量を調節することにより、ジェチルアミノ
ェチル基とＴａｍｅｍグル−プの導入割合を適宜に調節
変更するこが可能である。尚、（ｉｉ）′／（ｉ）′の
値は得られた中間体に０．１Ｎ−塩酸３の‘を加えた水
溶液を、０．１Ｎ一苛性ソーダで滴定し、各々第１当量
点から第２当量点〔（ｉｌ）′タイプのＴａｎｄｅｍグ
ループの有する第３級アミン〕の苛性ソーダの消費量と
第２当量点から第３当量点〔（ｉ）′タイプのジェチル
アミノェチルの第３級ァミン〕の苛性ソーダの消費量と
の比を示す。 なおこの場合、塩酸不在下でも何ら滴定に影響を及ぼさ
ない。本発明の新規デキストラン誘導体の製造に際して
、前記Ｂ法で利用するジェチルアミノェチルハラィド−
Ｎ・オキシドもしくはその酸塩は以下のようにして得る
ことができる。 例えば、既に例示したようなジヱチルアミノェチルハラ
ィドを、後にＡ法について記載すると同様な有機過酸と
反応せしめてＮ・オキシド化することによりジェチルア
ミノェチルハラィド−Ｎ・オキシドを形成できる。又、
例えば、ジェチルアミノェチルハライドの酸塩の場合は
重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩又は苛性ソー
ダ、苛性カリ等のアルカリ金属水素化物の如き無機アル
カリ物質で処理し、又必要あれは塩祈操作等を行って塩
基のジェチルアミノェチルハラィドを製造し、上記と同
様な有機過酸と反応せしめて、得ることができる。この
反応は、例えば、ジェチルアミノェチルハラィドに対し
て約２倍モルの有機過酸例えば過酢酸溶液に塩酸のジェ
チルアミノヱチルハラィドー抽出液を、滴下温度例えば
約２０〜３０ｑ０に保ちながら損梓下滴下し、例えば反
応温度約２５−３０℃で約２−３時間反応させることに
より行うことができ、ジェチルアミノェチルハラィド−
Ｎーオキシドが得られる。又この場合のジェチルアミノ
ェチルハラィド抽出液は単独又はエーテル、ベンゼン、
ジオキサン等の溶媒に溶解して滴下させてもよい。かく
して得られる生成物は、遊離状態においては塩基性物質
であり、必要に応じて無機又は有機の酸と接触させるこ
とによって安定な酸塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
の如き無機酸塩や乳酸、クエン酸、綾酸、酢酸塩の如き
有機酸塩好ましくは塩酸塩とすることができ、公知の手
段例えば再沈精製等によって結晶化し採取する事が出来
る。本発明の新規デキストラン誘導体の製造に際し、前
述した中間体ジェチルアミノェチルデキストランもしく
はその醗塩として、得られる誘導体の使用目的に応じた
中間体を利用することが好ましい。例えば、皿中脂質低
下作用を目的とする誘導体を製造する場合には、極限粘
度〔り〕が約０．２〜約１．８１、Ｎ含量が約２．５〜
約７．３％のものが好ましい。又、たとえば、抗腫場効
果を目的とするデキストラン誘導体を製造する場合の上
記中間体については、極限粘度〔り〕、Ｎ舎量にとくべ
つな制約はなく、任意に選択利用できる。本発明デキス
トラン誘導体は、例えば前記Ａ法又はＢ法により製造す
ることができる。 前記Ａ法によれば、上述のようにして得られるジェチル
アミノェチルデキストランもしくはその酸塩の第３級ジ
ェチルアミノェチル基を有機過酸で酸化することにより
、デキストランの水酸基の酸素原子に結合した下記式｛
１｝、但し式中、ｎは０もしくは１である、 で表わされるジヱチルアミノェチル−Ｎ・オキシド基を
有し且つｎ＝１の基／ｎ二０の基の値は０〜約２である
ジェチルアミノェチルデキストラン−Ｎ・オキシド、更
には、必要に応じ酸と接触せしめてその酸付加塩を得る
ことができる。 得られた生成物は前記式（ｉ）′及び（ｉｉ）′の両者
を有する原料ジヱチルアミノヱチルデキストランを用い
た場合には、前記式（ｉ）及び（ｉｉ｝のタイプの両者
を有する形で形成され得るし、又、前許（ｉ）′のタイ
プのみからなる原料ジェチルアミノェチルデキストラン
を用いた場合には、式（ｉ）のタイプの目的物を選択的
に形成することができる。又、前記Ｂ法によれば、デキ
ストランと上述のようにして得られるジェチルアミノェ
チルハラィド−Ｎ・オキシドもしくはその酸塩とを反応
させることにより、デキストランの水酸基の酸素原子に
結合した下記式（１１′但し式中、ｎ′は１である、 で表わされるジェチルアミノヱチル−Ｎ・オキシド基を
有するジェチルアミノェチルデキストランーＮ・オキシ
ド、更には、必要に応じ酸と接触せしめてその酸付加塩
を得ることができる。 得られた生成物は前記式【ｉ）のタイプのデキストラン
誘導体である。上記Ａ法の実施に際して、ジェチルアミ
ノェチルデキストランの酸塩を用いる場合には、適当な
アルカリ類たとえば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの如きアルカ
リ類を用いて、水媒体中好ましくは解約１０以上のアル
カリ性条件下に該酸塩を溶解し、例えばアルコール、ア
セトン等の極性溶媒を加えた後、エーテル、ベンゼンな
どの如き無極性有機溶媒を加えて遊離の形のジェチルア
ミノェチルデキストランに転化させてから用いるのがよ
い。 この際、たとえば塩酸塩を用いて創生する食塩を除去し
てもよいが、除去することないこ有機過酸で酸化するこ
ともできる。上記Ａ法の実施に際し、利用する有機過酸
としては、たとえば、過ギ酸、過酢酸、週安息香酸、過
フタール酸、トリフルオル過酢酸等を利用できる。 反応は、水及び／又は有機溶媒中で行うのが好ましく、
例えば、水、アルコール類、アセトン、ジオキサン、ベ
ンゼンなどを例示することができる。これらは単独でも
複数種併用してでも利用でき、水、メタノール、水・メ
タノール混合溶媒（約１：１容量）、水・アセトン混合
溶媒（約１：１容量）、水・ジオキサン混合溶媒（約１
：１容量）、メタノール・ジオキサン混合溶媒（約１：
１容量）などの例をあげることができる。これら溶媒の
使用量は適宜に選択できるが、ジェチルアミノェチルデ
キストラン重量に基いて約５倍量量以上用いるのが好ま
しい。一層好ましくは約１び音重量以上の量で用いるの
がよい。又、上記の如き有機過酸の使用量も適宜に選択
できるが、好ましくは、ジエチルアミノヱチルデキスト
ランの第３級ジェチルアミノェチル基に対して約１〜約
４倍モル程度、一層好ましくは約１〜約２倍モル程度で
ある。有機過酸は予め形成された過酸もしくは過酸溶液
の形で用いてもよいし、或いは又、過酸形成性成分、た
とえば無水酢酸と過酸化水素からなる過酢酸形成性成分
の如き形態で反応系に添加利用することもできる。反応
は可及的低温で行うのが好ましく、約４０午○以下の温
度で行うのがよい。一層好ましくは約３ぴ０以下の温度
である。例えば、一実施態様によれば、上述の如き溶媒
中ジェチルアミノェチルデキストラン溶液を、約３０℃
以下の温度条件下で、上述の如き有機過酸に滴下し、約
１０〜約３０午○程度、たとえば約２５〜約３０ｏｏ程
度の温度で約２〜約８時間反応を行うことによってＮ・
オキシド化することができる。有機過酸をあまりに大過
剰量で用いすぎたり、反応温度を過度に高くしすぎたり
すると、デキストランの解重合反応を劉生し、極限粘度
の低下を伴う場合があるので、上記例示の如き条件の採
用が好ましい。勿論場合によっては、デキストランの解
重合反応とＮ−オキシド化を同時に行わせ、所定の極限
粘度の本発明物質を採用する事もできる。更に、上記Ｂ
法の実施に際しては、例えば、水媒体中、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムの如きアルカリ金属と水酸化物の
存在下に、デキストランとジエチルアミノヱチルハライ
ドＮオキシド例えばジェチルアミノェチルクロライドー
Ｎオキシドやジエチルアミノエチルプロマイド一Ｎオキ
シド或はこれらの塩類との反応を行うことができ・る。
この際、ジェチルアミ／エチルハラィドーＮ−オキシド
又はその酸塩とデキストランの反応モル比には特別な制
約はないが、通常、略々０．５：１〜１３：１の範囲が
採用できる。又、上記アルカリ金属水酸化物とジェチル
アミノェチルハラィド−Ｎーオキシド又はその塩との反
応モル比も適宜に選択でき、通常、略々１：１〜３：１
程度の範囲が利用される。更に、水媒体とデキストラン
の重量比は、例えば、大略２：１〜１０：１の範囲内で
適宜選択できる。又ジェチルァミノェチルハラィドーＮ
−オキシド又はその塩、およびアルカリ金属水酸化物は
所定量を一度に反応系に添加して反応を行う事も出来る
が、両者を夫々数回に分けて添加して反応させる事が好
ましい結果を与える。反応は、例えば「約２０〜約１０
０℃、好ましくは約４５〜約７５午０程度の温度及び約
３０分〜約５時間程度の反応時間で行うことができる。
上述の例えばＡ法やＢ法によって得られる本発明デキス
トラン誘導体の反応液からの分離は、種種の手段で行う
ことができる。 例えばＡ法の態様においては、反応液にアセトン、メチ
ルエチルケトンあるいはアセトンーェーテル混合溶媒等
を加える事により分離できるし、又、Ｂ法の態様におい
ては、必要に応じて、勘生し得るアルカリ金属ハラィド
たとえば塩化ナトリウムの沈殿を任意の因−液相分離手
段、例えば遠心分離等で分離除去したのち、反応液に例
えば、アセトン、メチルエチルケトンあるいはアセトン
・エーテル混合溶媒等の如き水と混和し得る有機貧溶媒
もしくは非溶媒を加えて析出せしめ、任意の固−液相分
離手段で分離採取することができる。この様にして得ら
れた生成物はジェチルアミノェチルデキストラン−Ｎー
オキシドの遊離塩基でいり、必要に応じて再沈殿法、透
析法、その他公知の手段で精製することが出来る。 なお、混在するおそれのある未反応の有機過酸は、例え
ば硫酸第一鉄、亜硫酸水素ナトリウム等の環元剤を加え
てこれを分解除去することが好ましい。更に望むならば
、これを医薬上、許容し得る醗塩の形に転換する事もで
きる。 この酸塩の転換は、ジエチルアミノエチルデキストラン
ーＮ・オキシドを、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等
の鉱酸類或いは酢酸、修酸、クエン酸、乳酸等の有機酸
類の如き医薬上許容し得る酸類で処理した後、溶液にア
セトン、メチルエチルケトン、エーテル等の貧溶媒もし
くは非溶媒を加えて形成された酸塩の沈殿させた後、分
離採取することにより行うことができる。本発明方法に
よって得られるジェチルアミノェチルデキストラン−Ｎ
●オキシド又はその酸塩は、通常、白色ないし淡黄色の
粉末であり、その水や有機溶媒に対する溶解性は遊離塩
基の場合と滋酸塩の場合とは若干異なる。 一般に、遊離塩基の場合は水に灘溶性でアルコール、ア
セトン等に可溶であり、この傾向は本発明デキストラン
誘導体のジェチルアミノェチル−Ｎ−オキシド含量が高
くなるに従い強くなる。さらに鍵酸塩の場合は、ジェチ
ルアミノェチル基含量にかかわらず、通常、水、アルコ
ールに可溶で、アセトン「 エーテル、ベンゼン等には
繁漆乃至不落である。更に鉱酸塩例えば、塩酸塩の場合
、水に対する溶解性が、本発明デキストラン誘導体の中
間体である強い吸湿性を有するジェチルアミノェチルデ
キストランー塩酸塩に比較して明らかな低下を示してお
るが、この溶解性の変化は何ら本発明デキストラン誘導
体の使用日的に制限を加えるものでない。なお、Ａ法で
得られたジェチルアミノュチルデキストラン−Ｎ・オキ
シドの方がＢ法で得られたそれよりも、水に対する溶解
性が穣れており、これは前記式（ｉｉ）のタイプの存在
によるものと推測される。本発明の新規デキストラン誘
導体の物理化学的性質上の特徴は、その形成に用いるジ
ェチルアミノェチルハライドもしくはその酸塩たとえば
ジェチルアミノェチルクロラィド塩酸塩、ジェチルアミ
ノエチルハライドーＮーオキシドもしくはその酸塩たと
えばジェチルアミノヱチルクロラィドーＮーオキシド塩
酸塩及びジェチルアミノェチルデキストランの性質と本
発明デキストラン誘導体の性質とを対比することにより
一層明らかとなるであろう。 例えば、添付図面第１図には、ジェチルアミノェチルク
ロラィド塩酸塩（ｍ．ｐ．２０１〜２０がｏ）を遊離塩
酸の形に転化して得られたジェチルアミノヱチルクロラ
ィドの赤外吸収スペクトル図が示してある。 これに有機過酸を作用させて、塩酸塩の形として得られ
たジェチルアミ／エチルクロラィドーＮ・オキシド塩酸
塩の赤外吸収スペクトル図が第２図に示してある。この
もののｍ・Ｐ．は１４４〜１４５ｏｏであり、その元素
分析値は、下記の通りである。実測値 Ｃ紙．３５％、
日８．０２％、０８．４６％、Ｎ７．４９％、ＣＩ３７
．６８％理論値 Ｃ３８．３２％、日７．９８％、０８
．５２％、Ｎ７．４５％、ＣＩ３７．７３％上記第１図
と第２図を対比して、第２図には、第１図になかった９
６０ｃｍ−１付近に、第３級ジェチルアミノェチル−Ｎ
・オキシド基に由来する特有の強い吸収が認められるこ
とが示されている。 又、電位差滴定（０．１Ｎ−ＮａＯＨ使用）において、
ジェチルアミノェチルクロラィド塩酸塩の変曲点のＰＨ
＝１０．１（ｐＫａ＝８．３〜８．５）であるのに対し
て、上記ジェチルアミノェチルクロラィド−Ｎ・オキシ
ド塩酸塩の変曲点のｐＨ＝８．１付近（ｐＫａ＝４．９
廿近）であるという変化がみられる。第３図は上記電位
差瓶定の結果を示す図面であって、糠ａはジェチルアミ
ノヱチルクロライド塩酸塩、線ｂはジエチルアミノエチ
ルクロライド−Ｎ・オキシド塩酸塩についての結果を示
す。同様な明瞭な相異が、本発明デキストラン誘導体と
ジェチルアミノェチルデキストランもしくはその酸塩と
の間にも認められる。第４図には、ジェチルアミノェチ
ルクロラィド塩酸塩とデキストランとを水媒体中でアル
カリ金属水酸化物の存在下に反応させて得られた前記（
ｉ）′及び（ｉｉ）′の二つのタイプの混合系からなる
ジヱチルアミノェチルデキストラン塩酸塩についての電
位差滴定の結果が示されている。このタイプのジエチル
アミノエチルデキストランにおいては、上記混合系に由
来する三つの異つたｐ舷を示す解離部位のあることがわ
かる。一つは（ｉソタィプの第３級ジェチルアミノェチ
ル基に由来するｐＫａ＝９．２付近であり、他の二つは
（ｉｉ｝′タイプのＴａｎｄｅｍグループの有する第３
級ジェチルアミノェチル基に由来するｐＫａ＝５．９寸
近とＴａｎｄｅｍグループの有する第４級アンモニウム
基に由来するｐＫａ〜１４である。この最後のｐＫａは
非常に高いために、一般には苛性ソーダの滴定において
は変曲点は認められない。（但し、ジェチルアミノヱチ
ルデキストランを塩酸で滴定すれば第一当量点にこの４
級アンモニウム基に由来する変曲点が認められる。）添
付第５図には、前記Ｂ法により形成された本発明のジェ
チルアミノェチルデキストラン−Ｎ●オキシド塩酸塩の
電位差滴定の結果が示されている。 前述の通り、Ｂ法ではＴａｎｄｅｍグループを有するデ
キストラン誘導体の形成は認められない。また、上記（
ｉｒ及び（ｉｉ）′の二つのタイプを有するジェチルア
ミノヱチルデキストランを用いてＡ法により本発明のデ
キストラン誘導体を製造するに際しての、例えば、反応
時間と滴定曲線の変化の関係（反応温度２５〜２８℃）
を第６図に示しているが、出発原料のジェチルアミノェ
チルデキストランの明確な変曲点の相異が、反応の進行
に従って認められなくなり、技終的にはその滴定曲線は
ｄに示される様にＮーオキシド化される。更に添付第７
図にはＡ法により形成されたジェチルアミノエチルデキ
ストラン−Ｎ−オキシドの赤外吸収スペクトル又、添付
第８図にはＡ法により形成されたジェチルアミノェチル
デキストランーＮ・オキシド塩酸塩の赤外吸収スペクト
ル図が、また第９図にはＢ法により形成されたジェチル
アミノェチルデキストラン−Ｎ・オキシド塩酸塩の赤外
吸収スペクトル図が示してある。 これら第７〜９図に示したように、本発明のデキストラ
ン誘導体は、約拠０±５ｃの‐１付近にジェチルアミノ
ェチル−Ｎ・オキシド基の存在に由釆する強い糾収が認
められる。なお、Ｂ法で用いるジェチルアミノェチルＮ
ーオキシド塩酸塩の場合には、第２図に示したように、
上記Ｎ・オキシド基に由来する吸収は９６０節‐１付近
にあったが、本発明のデキストラン誘導体においては、
分子量の増大によって、幾分、低波長側に上記吸収が移
行していることがわかる。本発明の新規デキストラン誘
導体は、たとえば脳血栓症、心筋梗塞症、脳動脈硬化症
、高脂血症の如き高脂皿症疾患や、各種の種場性疾患の
予防治療に優れた薬効を示し、下鶏第１表に示すように
、従来公知の類似薬効化合物ジェチルアミノェチルデキ
ストラン塩酸塩やジェチルアミノヱチルヒドロキシデキ
ストラン塩酸塩に比して格段に低毒性である。 第 １ 表 （色ノ性毒性） ＊極限粘度０．４０、ヒドロォキシェチル基含量１３．
０多、Ｎ含量５．２多上掲第１表に示した急性毒性テス
トは下記のようにして行ったものである。 １群１０匹のｄｄ系雄性マウスを用い、これに局方生理
食塩水に溶解した本発明物質又はその中間体のジヱチル
アミノェチルデキストラン−塩酸塩を０．２の‘／１０
タ体重換算で静脈内、腹腔内、経口投与した後、７２時
間後のＬＤ５ｏ値をＬＭｈ ｆｉｅｌｄａｎｄＷｉｌｃ
ｏｘｏｎ法により算出した。 尚、上掲第１表において、（）内は９５％信頼限度を表
わす。なお公比は静脈内投与は１．２、腹腔内、経口投
与は１．３となるように調整した。上掲第１表の結果か
ら明らかの様に、本発明デキストラン譲導体のＬはｏ値
は、その中間体であるジェチルアミ／エチルデキストラ
ンー塩酸塩又ジエチルアミノヱチルヒドロオキシエチル
デキストランー塩酸塩に比較して、更に１０〜２折音も
毒性が低減されている事がわかる。 又、実施例−９と実施例一１０のＮ（％）が同等で（ｉ
）：（ｉｉ｝の割合が異なる場合でも葛性に与える影響
は実質的に無視できることがわかる。なお、経口投与の
場合、第１表に示した値以上の量で供説マウスに投与し
て経口摂取させることが不可能なため、明確な差は認め
られなかった。 更に本発明物質を高脂血症薬剤として使用するに際して
、例えば外因性コレステロール吸収阻害剤として必須な
性質であるコール酸ナトリウムと本発明物質、例えばジ
ェチルアミ／エチルデキストラン−Ｎ・オキシド塩酸塩
との結合能を試験管内実験で行った結果、実施例−１、
２、３の本発明物質各々１の９当り、コール酸ナトリウ
ムとの結合館の割合はそれぞれ１．３５の９、１．０８
の夕、１．４＆夕であり試験管内反応において、本発明
物質の薬効が確認された。なお、上記に示した試験管内
実験は次の様にして行つた。 ジエチルアミノエチルデ｝キストランーＮオキシド塩酸
塩を４０側精秤し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．０イオン
強度＝０．１１）２０泌に溶解し、この溶液に別に１０
０岬のコール酸ナトリウムを上記リン酸緩衝液２０の‘
に溶解した溶液を加え、３７０、９０分間インキュベー
トした後、１０，００仇ｐｍ２０分遠心分離する。 得られた上清に濃塩酸約０．２の‘を加え、ｐＨを１〜
２に調整した後、析出する禾反応のコール酸を炉取し、
その重量をコール酸ナトリウムに換算して、本発明物質
に結合したコール酸ナトリウム量を算出する。更に、下
記高脂肪食、カゼイン：２６．３Ｗｔ％、コレステロー
ル：１．０Ｗｔ％、砂糖：６１．２の％、水素化ココナ
ッツ油：８．５％、混合塩：３．跡ｔ％、混合ビタミン
：０．逆％、ビタミンＡ：２５０００Ｕ／ｋ９、ビタミ
ンＤ：２５０００Ｕ／ｋ９の１０夕／体重１００夕／日
と本発明ジェチルアミ／エチルデキストラン−Ｎ・オキ
シド塩酸塩の５０雌／体重１００夕／日とからなる飼料
を用い、ウイスタ−（Ｗｉｓｔｅｒ）系雄ラット（体重
約１０５夕）群と上記高脂肪食１０タノ体重１００夕／
日のみを与えた対照群とについて、１４日没飼飼育後の
血清コレステロール値（Ｚａｋの変法による）、血清８
ーリポブロティン値（ＷａＭｎ−Ｓｃｏｔの葛谷変法に
よる）及び血清トリグリセラィド値（Ｔｒｉｇｌｙｃｅ
ｒｉｄｅ一にｓｔ−ｗａｋｏ法による）を測定した。 その結果、本発明のデキストラン誘導体、とくに〔り〕
約０．２〜約１．８１でＮ含量約２．５〜約６．９％の
上記デキストラン誘導体投与群においては、対照群に比
して、血清コレステロール値及び血清８−リポプロテイ
ン値を約５０〜６０％低下させる優れた効果を示し、し
かも副作用発現も認められなかった。又、本発明のデキ
ストラン誘導体の量を１００の９／１００タ体重／日と
したほかは、上記と同様に行ったテストでは、血清トリ
グリセライド値は対照群に比して約２５％低下するのが
認められた。また、雄性ラット１０頭を一群とし、その
各々に吉田肉腫の細胞を１×１０？固腹腔内に移植した
後、２独特間後生理食塩水に溶解した本発明デキストラ
ン誘導体を談験群に５Ｍ／ｋｇ／日の割合で静脈内に１
０日間連続投与し、その生存期間の延長を１ケ月にわた
って観察し、その結果を下記に示す延命率（％）で算出
した。但し対照群では本発明物質の代わりに生理食塩水
のみを腹腔内に投与した。延命率（％）＝（裏憲藷宏隼
裏目髪）Ｘ・〇。 −・〇。このテストの結果では、後記実施例３、４、８
、９で得た本発明デキストラン議導体を用いて滋０％以
上の延命率が達成できた。本発明のジェチルアミノェチ
ルデキストランーＮ・オキシド及びその酸付加塩よりな
る群からえらばれたデキストラン誘導体の少なくとも一
種を有効成分として含有する高脂血症もしくは腫傷症処
置剤における有効成分濃度は剤型及び投与形態などによ
り適宜に変更でき、例えば、剤重量に塞いて約１〜約９
の重量％の該有効成分を含有することができる。 本発明のデキストラン誘導体は、医薬的に許容し得る希
釈剤と配合した、例えば散剤、顎粒剤、カプセル剤、錠
剤、コーティング錠、シラップ剤、水剤、その他の経口
剤或は注射剤などの非経口剤などの剤型にして使用する
ことが出来る。 上記希釈剤としては、各種液状もしくは固体状の希釈剤
をあげることができる。これら希釈剤としては、例えば
リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ブドウ糖、ラクト
ーズ、シュークローズ、デキストリン、蕉糖ェステル、
殿粉、ソルビット、マンニツト、結晶セルロース、タル
ク、カオリン、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、セルロースアセテ
ートフタレート、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアガム、トラ
ガントガム、ゼラチン、寒天末、シェラックなどの固体
希釈剤：例えば水、生理食塩液、エタノール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、
ハルトマン、（舷ｒｔｍａｎ）液、リンゲル液などの液
体希釈剤をあげることができる。本発明のデキストラン
誘導体は通常、約１のｏ〜２５０の９／ｋｇ体重／日程
度の投与量で利用できる。 高脂血症の処置には約２５〜約２５０のｏ／ｋ９体重／
日程度の投与量が好ましく、また腫傷症の処置には約０
．１〜１０の９／ｋ９体重／日程度の投与量が好ましし
、。以下、本発明のデキストラン誘導体及びその製造の
数態様について、実施例により更に詳しく例示する。 実施例 １ ジェチルアミノェチルデキストランー塩酸塩（極限粘度
１．３州含量５．５％、（ｉｉ）′／（ｉ）′＝０．８
２）１０夕を５０％ＭｅＯＨ４０Ｍに溶解し、Ｎａ○母
溶液でｐＨ；１２に調整した後、アセトン：エーテル（
１：４）２００の【を加え沈殿物を得る。 この沈殿物をＭｅＯＨ：アセトン（１：１）５０叫に溶
解しェーナル２００の【を加え、ジエチルアミノエチル
デキストランを得る。得られたジヱチルアミノェチルデ
キストランをメタノール：ジオキサン（１：１）１２０
の‘に溶解し、この溶液を無水酢酸１１．３の‘と３５
％過酸化水素水９．８の【を混合した得られた、過酢酸
溶液中に３０℃以下で濯梓下滴下し、反応温度３０ｏｏ
で５時間反応、させる。 反応終了後、反応液にァセトンを加え生 を沈殿させ
る。 沈殿物を適量の水に溶解し、これにアセトンを加えて沈
殿させる操作を２回くり返した後、水溶液を冷却下塩酸
でｐＨ３．５に調整し、３倍容量のアセトンを加えて沈
殿を生成させ、減圧乾燥して白色粉末状のジェチルァミ
ノェチルデキストランーＮ・オキシド塩酸塩を得た。収
量：９．０夕、ｎ＝１の基／ｎ＝０の基：０．８０、極
限粘度：１．３０、置換度（Ｍｏｌｅ／ＡＧ．Ｕ）：０
．９５ Ｎ含量：５．３％、ＣＩ含量：１３．４％‘ａ
ー 赤外吸収スペクトル：９４瓜次‐１付近に強い吸収
あり‘ｂ）電位差滴定：変曲点のｐＨ壬７．５（ｐＫａ
≠４．６）実施例 ２ジェチルアミノェチルデキストラ
ン塩酸塩（極限粘度１．４２、Ｎ含量４．１％、（ｉｉ
）′／（ｉ｝′＝１．０５）１０夕を実施例１と同様に
操作してジェチルアミノェチルデキストランを得る。 得られたジェチルアミノェチルデキストランを水：ジオ
キサン（１：１）１２０の‘に溶解しこの溶液を３５％
過酸化水素水０．４の‘とギ酸３．４夕より調整した過
ギ酸溶液に３０ｏｏ以下で蝿梓下、滴下し、反応温度３
０ｑ○で５時間反応させる。反応終了後実施例１と同様
に操作し白色粉末状のジエチルアミノエチルデキストラ
ンーＮーオキシド塩酸塩を得た。 収量：９夕、ｎ二１の基／ｎこ０の基、１．０１、極限
粘度：１．３５、置換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｇ．Ｕ）：０
．５２、Ｎ舎量：３．４％、ＣＩ含量：１０．１％‘ａ
ー 赤外吸収スペクトル：拠比均‐１付近に強い吸収あ
り‘ｂ｝ 電位差滴定：変曲点の−ニ７．２（ｐＫａ≠
３．６）実施例 ３ジヱチルアミノェチルデキストラン
−塩酸塩（極限粘度０．熱Ｌ Ｎ含量６９０％、（ｉｉ
）′／（ｉ）′＝０．４１）ｌｏ夕を実施例１と同様に
操作しジェチルアミ／エチルデキストランのメタノール
：ジオキサン溶液を得る。 この溶液に３５％過酸化水素水１２泌と無水酢酸１３．
７の‘を混合して製造される過酢酸溶液を３０℃以下で
櫨投下に滴下し、反応温度３０ｑＣで４時間反応させる
。反応終了後実施例１と同様に操作し、白色粉末状のジ
ェチルアミノヱチルデキストラン−Ｎ−オキシド塩酸塩
を得た。 収量：９夕、ｎ＝１の基／ｎ＝０の基、０．４１、極限
粘度：０．＆置換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｇ．Ｕ）：１．８
６、Ｎ含量（％）：６．５％、ＣＩ含量（％）：１６．
５％‘ａ｝ 赤外吸収スペクトル：９４比九‐１付近に
強い吸収あり｛ｂー 電位表滴定：変曲′点のｐＨ芋７
．２（ｐＫａ羊３．８）実施例 ４ジェチルアミノヱチ
ルデキストラン塩酸塩（極限粘度０．４２、Ｎ含量６．
４％、（ｉｉ）′／（ｉ）′＝０．５７）１０夕を実施
例１と同様に操作して得られるジェチルアミノェチルデ
キストランを水１２０の‘に溶解し、この溶液を無水酢
酸１３の‘と３５％過酸化水素水１１泌を混合して得ら
れた過酢酸溶液中に３０℃以下で雛梓下総下し、反応温
度２５ｑｏで６時間反応させる。 反応終了後実施例１と同様に操作し、白色粉末状のジェ
チルアミノェチルデキストラン−Ｎ−オキシド−塩酸塩
を得た。収量：８．８夕、ｎ＝１の基／ｎの基：０．５
５、極限粘度：０．４１０、置換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｇ
．Ｕ）：１．４４、Ｎ含量（％）：６．１、ＣＩ舎量（
％）：１５．５％‘ａ｝ 赤外吸収スペクトル：製山地
‐１付近に強い吸収あり【ｂ’電位差瓶定：変曲点のｐ
Ｈ二７．７（ｐＫａ≠４．６）実施例 ５デキストラン
（極限粘度０．３８０）１０夕を水２０の‘に溶解し、
１び０以下で縄拝しながら各々１０地の水に溶解した水
酸化ナトリウム５．６夕、ジェチルアミノェチルク。 ラィド塩酸塩１２．１夕の水溶液を加え６０℃で１時間
瀦洋下反応させる。反応終了後、反応釣皮‘こアセトン
を加え、汝嫁安物を折出させる。 沈殿物をメタノールに溶解し、反応中生成した食塩を炉
取した後、炉液にアセトン：エーテル（１：４）泥嫌を
加え、、ジェチルアミ／エチルデキストランを得る。得
られたジェチルアミノェチルデキストランをメタノール
８０の‘に溶解しこの溶液に３５％過酸化水素水３泌と
無水酢酸３５の‘を加え反応温度３０℃で４時間反応さ
せる。 反応終了後、実施例１と同様に操作し、白色粉末状のジ
ェチルアミノヱチルデキストランーＮ−オキシド塩酸塩
を得た。 収量：８．５夕、ｎ＝１の基／ｎ：０の基：０．９５、
極限粘度：０．３７５、贋換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｇ．Ｕ
）：０．２９ Ｎ含量：２．７％、ＣＩ含量：６．９％
‘ａー 赤外吸収スペクトル：弘０伽‐１付近に強い吸
収あり【ｂー 電位差滴定：変曲点のｐＨ≠６．８（ｐ
Ｋａ±３．５）実施例 ６デキストラン（極限粘度０．
３９６）１０夕を実施例５と同様に操作してジェチルア
ミノェチルデキストランのＮーオキシド化の反応を行っ
た。 反応終了後、ァセトン３６０の【を加え沈殿物を析出さ
せ、水、アセトンにて再沈精製を行い生成物を得る。 これを水５０の上に溶解し、が−日２Ｓ０４で母＝６．
０に調製しアセトンにて沈殿させた後、さらに上記再沈
操作を行った後、減圧乾燥し白色粉末状のジェチルアミ
ノェチルデキストラン−Ｎ−オキシド硫酸塩を得た。収
量：９夕、ｎ＝１の基／ｎ二０の基：０．９ふ極限粘度
：０．３３７、置換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｃ．Ｕ）：０．
２玖 Ｎ含量（％）：２．６％、Ｓ舎量（％）：２．９
％｛ａ’赤外吸収スペクトル：９３３九‐１付近に強い
吸収あり‘ｂ’電位差滴定：変曲点のｐＨ±７．７（ｐ
Ｋａ主４．５）実施例 ７ジェチルアミノェチルクロラ
ィドー塩酸塩（ｍｐ２０２０）８０夕を水３０机に溶解
し４０％苛性ソーダをオイル層確認まで反応温度０℃で
滴下し、次に食塩で塩析し後エーテル抽出を行い、減圧
乾燥し塩基のジェチルアミノェチルクロラィド（斑夕）
を得る。 これを無水酢酸７５の‘と３５％過酸化水素水７３の‘
を混合して得られた過酢酸溶液中に反応温度を３０午○
以下で擁枠下滴下し反応温度３０℃で３時間燈梓下反応
させる。反応終了後濃塩酸４０の‘を加えエーテル洗浄
した後、水層を濃縮し、濃縮液をエタノール１５０の‘
に溶解し、エーテル６００の‘で再耽精製を行う。 この操作を２回くり返し、白色粉末状のジェチルアミノ
ェチルクロラィド−Ｎ−オキシド塩酸塩５０夕（ｍｐ１
４４．５ｏｏ、ＩＲ９５０‐１（Ｎ→０）、ｐｋａ４．
５）を得た。次にデキストラン（極限粘度０．０斑）１
０夕を水５の‘に溶解し、１０ｑｏ以下で燈拝しながら
夫夫５Ｍと１５の【の水に溶解した水酸化ナトリウム６
．２夕、ジエチルアミノエチルクロライドーＮーオキシ
ド塩酸塩１４．４夕の水溶液を徐々に加え、６び０で３
０分間灘杵下反応させる。次いでこれを１ｏｏ○以下に
冷却した後同様な操作を１回行う。反応終了後、反応液
中に析出した食塩を除去した後、実施例１と同様に操作
して減圧乾燥し、淡黄色粉末状のジェチルアミノェチル
デキストラン−Ｎーオキシド塩酸塩を得た。 収量：７夕、ｎ＝１の基／ｎ＝０の基：０、極限粘度：
０．０３２、置換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｇ．Ｕ）：０．紙
、Ｎ含量：２．２％、ＣＩ舎量：５．６％【ａ｝ 赤外
吸収スペクトル：９３瓦の‐１付近に強い吸収あり‘ｂ
’電位差瓶定：変曲点のｐＨ二７．９（ｐＫａ±５．２
）実施例 ８ジェチルアミノェチルデキストランー塩酸
塩（極限粘度０．０３〆 Ｎ舎量６．４％、（ｉｉ）′
／（ｉ）′＝０．５５）１０夕を実施例１と同様に操作
して得られるジェチルアミノェチルデキストランを水６
０泌に熔解し、別に調整した０．２弧−週安息香酸水溶
液３００地中に３０００以下で擬伴下滴下し反応温度を
３０ｏｏで６時間反応させる。 反応終了後実施例１と同様に操作して減圧乾燥し、白色
粉末状のジェチルアミノェチルヂキストラン−Ｎーオキ
シド塩酸塩を得た。収量：６．５夕、ｎ＝１の基／ｎ＝
０の基、０．５０、極限粘度：０．０３５、置換度（Ｍ
ｏｌｅ／Ａ．Ｇ．Ｕ）：１．４０ Ｎ合憲：６１％、Ｃ
Ｉ含量：１５．４％‘ａ’赤外吸収スペクトル：９４０
‐１付近に強い吸収あり‘ｂ’電位差滴定：変曲点の−
≠７．２（ｐＫａ≠３．８）実施例 ９ −
ジェチルアミノェチルデキストラン塩酸塩の極限粘度が
０．２２５、（ｉｉ）′／（ｉｙ＝０．５５、Ｎ含量６
．４％、に変更する以外は実施例４と同様に操作し、白
色粉末状のジェチルアミノェチルデキストランーＮーオ
キシドー塩酸塩を得た。 収量：８１夕、ｎ＝１の基／ｎ＝０の基：０．５０、極
限粘度：０．２１８、贋換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｇ．Ｕ）
：１．４０Ｎ含量（％）：６１％、ＣＩ舎量（％）：１
５４％‘ａー 赤外吸収スペクトル：拠比ネ−１付近に
強い吸収あり‘ｂ）爵位差滴定：変曲点のｐＨ≠７．５
（ｐＫａ≠４．３）実施例 １０ジェチルアミノェチル
デキストラン塩酸塩の極限粘度が０．２２８、（ｉｉ）
′／（ｉ）′＝１．３０又Ｎ含量６．４％、又無水酢酸
１５の‘と３５％週酸化水素水１３の‘に変更する以外
は、実施例４と同様に操作し白色粉末状のジエチルアミ
／エチルデキストランーＮ−オキシドー塩酸塩を得た。 収量：７．２夕、ｎ＝１の基／ｎ＝０の基：１．２５、
極限粘度：０．松０、置換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｇ．Ｕ）
：１．２０ Ｎ含量（％）：６．１％、ＣＩ含量（％）
：１５．５％‘ａ｝ 赤外吸収スペクトル：９４０瓜‐
１付近に強い吸収あり【ｂ｝ 電位差滴定：変曲点の餌
〒７．５（ｐＫａ〒４．６）実施例 １１実施例６の硫
酸を‘ａ｝〜（ｆ｝‘こ示す下記の鉱酸、有機酸に変更
する以外は実施例６と同様に操作して、極限粘度０．３
６のジェチルアミノェチルデキストラン−Ｎ・オキシド
硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、綾酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩を得た。 （ａ） （ｂ） （ｃ） （ｄ）
（ｅ） （ｆ）硝 酸 リン酸 酢 酸 惨 酸
クエン酸 乳 酸収 量 賊 ８．５夕
８．１夕 ８．３夕 ８．８夕 ８
．８夕 ８．５ タＮ舎量 孫） ２．
９※ ２．６※ ２．９孫 ２．６繋
２．２％ ２．７略Ｐ含量 協
５．６多赤外吸収 ９４０ ９４０
９４０ ９３０ ９３５ ９４０スペクト
ル 伽‐１ 伽１ 伽‐１ 伽‐
１ 伽‐１ 伽‐１変曲点ＰＨ
７．７ ７．７ ７．６ ７．７
７．６ ７．６（ｐＫａ）
４．８ ４．８ ４．８ ４．７
４．７ ４．７ｎ＝１の基／ｎ＝０の
基 ０．９５ ０．９４ ０．９２
０．９４ ０．９０ ０．９５置換度
（Ｍｏｌｅ／Ａ．０．の ０．２ ９
０．２９ ０．２８ ０．２９ ０．
２８ ０．２９実施例 １２ジェチルアミノェチル
デキストラン塩酸塩（極限粘度０．４２、Ｎ含量６．４
％、（ｉｉ）′／（ｉー′＝０．５７）１０夕を実施例
４と同様に過酢酸溶液と反応温度２５℃で５時間反応さ
せた後、反応液にアセトンを加え生成物を沈殿させる。 沈殿物を適量の水に溶解し、小−苛性ソーダ溶液で餌を
１１に調整した後流水透析を２錨時間行う。透析内液に
アセトン、エーテルを加え生成物を沈殿させ減圧乾燥し
て白黄色粉末状のジヱチルアミノェチルデキストランー
Ｎ−オキシドを得た。収量：７．５夕、ｎ＝１の基／ｎ
＝０の基：０．５７、極限粘度：０．４２０、置換度（
Ｍｏｌｅ／Ａ．Ｇ．Ｕ）：１．４４、Ｎ含量（％）：６
．１％、ＣＩ含量（％）：１５．４％‘ａ’赤外吸収ス
ペクトル：９４０仇‐１付近に強い吸収あり実施例 １
３ ジェチルアミノェチルデキストラン塩酸塩（極限粘度０
．５３ Ｎ含量３．１％、（ｉｉ）′／（ｉ）′＝１．
０２）１０夕を実施例１と同様に操作してジェチルアミ
ノヱチルデキストランを得る。 得られたジェチルアミノェチルデキストランを水：アセ
トン（１：１）６０の【に溶解し、この溶液を３５％過
酸化水素水４．９のと、無水酢酸５．６机より調整した
過酢酸溶液中に３０ｑｏ以下で蝿拝、滴下し、反応温度
２５ｑ０で４時間反応させる。反応終了後、反応液に等
量のアセトンを加え沈殿物を沈殿させる。 沈殿物を適量の水に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム約１
５０の９を加えた後、更にアセトンを加え生成物を沈殿
させる。沈殿物を更に実施例１と同様に操作し、白色粉
末状のジェチルアミノェチルデキストランーＮ−オキシ
ド塩酸塩を得た。 収量：８．９夕、ｎ＝１の基／ｎ＝０の基：１．０、極
限粘度：０．２５、置換度（Ｍｏｌｅ／Ａ．○．Ｕ）：
０．３４、Ｎ倉量：３．０％、ＣＩ含量：７：７％‘ａ
｝ 赤外吸収スペクトル：嬰０仇‐１付近に強い吸収あ
り｛ｂー 電位差滴定：変曲点の岬〒７．５（ｐＫａ≠
４．８）以下に、本発明デキストラン誘導体を有効成分
とした医薬組成物調製の数態様について示す。 参考例 １（錠剤） 重量（
のジエチルアミノエチルデキストラン−Ｎ−オキシドー
塩酸塩（実施例１） ２５０ 乳 糖 １４０ポリビ
ニルピロリドン ４０タルク
５０クエン酸
カルシウム ２０ジエチルアミノ
エチルデキストランーＮーオキシド−塩酸塩とラクトー
スを混和した後、ＵＳ標準髄（６０メッシュ）を通す。 次いで混和物をアルコール性ポリビニルピロリドンで湿
した後、額粒を作り乾燥する。乾燥類粒を１６メッシュ
の節に通して整粒した後、タルクとクエン酸カルシウム
を加え重量５００の２の錠剤を製造する。（類粒剤）
重量（のジエチルアミノエチル
デキストラン−Ｎーオキシドー塩酸塩（実施例２） ２５０ メチルセルロース １５
０コーンスターチ
８０ポリピニルピロリドン ２
０香 料 適量ジエ
チルアミノエチルデキストランーＮ−オキシドー塩酸塩
、メチルセルロース、香料及びコーンスターチを混和し
、６０メッシュの節を遺す。 混合物をアルコール性ポリビニルピロリドンで湿した後
、０．７肌の径を有するステンレススチール輪で製粒す
る。（カプセル剤） 重量（夕）ジ
エチルアミノエチルデキストラン−Ｎーオキシド−塩酸
塩（実施例３） ２５０ラクトース
２５０ジエチルアミノエチル
デキストラン−Ｎ−オキシドとラクトースを混和し６０
メッシュの輪を通し、適当量をカプセル化する。 （注射剤） 重量（のジエチル
アミノエチルデキストランーＮーオキシド−塩酸塩（実
施例４） １５ブドウ糖
１０注射用蒸留水 適
量１０。 の‘ジエチルアミノエチルデキストランーＮ−オキシド
−塩酸塩及びブドウ糖を注射用蒸留水に溶解して１００
の‘とした後常法により注射剤とする。 以下に、本発明の態様についての要約及び関連事項につ
いて示す。１ デキストランの水酸基の酸素原子に結合
した下記式｛１｝、但し式中、ｎは０もしくは１である
、 で表わされるジヱチルアミノェチル−Ｎ●オキシド基を
有し且つｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０〜約２である
ことを特徴とするジェチルアミノェチルヂキストランー
Ｎ・オキシド及びその酸付加塩。 ２ 該デキストラン中の無水グルコース単位当りの該ジ
ェチルアミノェチル−Ｎ・オキシド基の置換度が約０．
１〜約３．０である特許請求の範囲１記載のジェチルア
ミノェチルデキストラン−Ｎ・オキシド及びその酸付加
塩。 ３ 極限粘度〔刀〕が約０．０２〜約１．８１である上
記１記載のジェチルアミノェチルデキストラン−Ｎ・オ
キシド及びその酸付加塩。 ４ Ｎ含量が約０．５〜約６．９％である上記１記載の
ジエチルアミノエチルデキストランーＮ・オキシド及び
その酸付加塩。 ５ ジエチルアミノヱチルデキストランもしくはその酸
塩の第３級ジェチルアミノェチル基を有機過酸で酸化す
ることを特徴とするデキストランの水酸基の酸素原子に
結合した下記式‘１’、但し式中、ｎ‘ま０もしすは１
である、で表わされるジェチルアミノェチル−Ｎ・オキ
シド基を有し且つｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０〜約
２であることを特徴とするジェチルアミノェチルデキス
トランーＮ・オキシド及びその酸付加塩の製法。 ６ デキストランとジエチルアミノエチルハライドーＮ
・オキシドもしくはその酸塩とを反応させることを特徴
とするデキストランの水酸基の酸素原子に結合した下記
式‘１’′但し式中、ｎ′‘ま１である、 で表わされるジェチルアミノェチル−Ｎ・オキシド基を
有するジヱチルアミノェチルデキストランーＮ・オキシ
ド及びその酸付加塩の製法。 ７ デキストランの水酸基の酸素原子に結合した下記式
‘１’但し式中、ｎは０もしくは１である、 で表わされるジェチルアミノェチル−Ｎ・オキシド基を
有し且つｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０〜約２である
ことを特徴とするジェチルアミノェチルデキストラン−
Ｎ・オキシド及びその医薬的に許容し得る酸付加塩より
なる群からえらばれたデキストラン誘導体の少なくとも
一種を有効成分として含有することを特徴とする高脂血
症もしくは腫擬症処置剤。 ８ 該デキストラン誘導体の少なくとも一種と医薬的に
許容し得る迫体もしくは希釈剤を含有してなる上記７記
載の処置剤。 ９ 該デキストラン誘導体の量が、該処理剤重量に基い
て約１〜約９の重量％である上記８記載の処置剤。 １０ 該デキストラン誘導体の極限粘度〔り〕が約０．
２〜約１．８１で且つＮ含量が約２．５〜約６．９％で
ある上記７記載の高脂血症処置剤。 １１ 該ヂキストラン誘導体の極限粘度〔り〕が約０．
０２〜約１．８１で且つＮ含量が約０．５〜約６．９％
である上記７記載の腫場症処置剤。 １２ 餌、飼料もしくは飲料水が該担体もしくは希釈剤
である上記８記載の人間以外の動物用処置剤。 １３ デキストランの水酸基の酸素原子に結合し下記式
‘１｝、但し式中、ｎは０もしくは１である、 で表わされるジェチルアミノェチル−Ｎ●オキシド基を
有し且つｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０〜約２である
ことを特徴とするジェチルアミノェチルデキストラン−
Ｎ・オキシド及びその医薬的に許容し得る酸付加塩より
成る群からえらばれたデキストラン譲導体の少なくとも
一種を高脂皿症の動物（人間を包含する）に投与するこ
とを特徴とする高脂血症の処置方法。 １４ 該投与が経口投与である上記１霧記載の処置方法
。 １５ 該デキストラン誘導体の極限粘度〔り〕が約０．
２〜約１．８１で且つＮ含量が約２．５〜約６．９であ
る上記１３記載の処置方法。 １６ 該投与が約２５〜約２５０の９／ｋ９体重／日の
投与且である上記】橋己 の処１７ デキストランの水
酸基の酸素原子に結合した下記式‘１’但し式中、ｎは
０もし〈は１である、 で表わされるジェチルアミノェチル−Ｎ・オキシド基を
有し且つｎ＝１の基ノｎ＝０の基の値は０〜約２でいる
ことを特徴とするジェチルアミノヱチルデキストランー
Ｎ・オキシド及びその医薬的に許容し得る酸付加塩より
なる群からえらばれたデキストラン誘導体の少なくとも
一種を腫場症の動物（人間を包含する）に投与すること
を特徴とする瞳傷症の処置方法。 １８ 該投与が静脈投与もしくは腹腔内投与である上記
１棺妃戦の処置方法。 １９ 該デキストラン誘導体の極限粘度が約０．０２〜
約１．８１で且つＮ含量が約０．５〜約６．９％である
上記１を記載の処置方法。 ２０ 該投与が約０．１〜約１０の夕／ｋ９体重／日で
ある上記１有妃戦の処置方法。 ＾面の な説明 添付第１図はジェチルアミノヱチルクロラィド、第２図
はジェチルアミノェチルクロラィド−Ｎオキシド塩酸塩
、第７図は本発明デキストラン譲導体の一例、（実施例
−１２）及び第８図は本発明デキストラン誘導体の一例
、（実施例−１）、第９図は本発明デキストラン誘導体
の他の一例（実施例−７）についての赤外吸収スペクト
ル図を示す。 又第３図はジヱチルアミノェチルクロラィド塩酸塩とジ
ェチルアミノヱチルクロラィド−Ｎオキシド塩酸塩の電
位差滴定曲線を示し、第４図は本発明デキストラン誘導
体の中間体の一例（実施例−１の中間体）であるジェチ
ルアミノヱチルデキストラン塩酸塩、第５図は本発明デ
キストラン譲導体の一例（実施例−７）についての電位
差滴定曲線を示し、更に第６図は本発明デキストラン譲
導体（実施例一１）製造の際の反応時間と滴定曲線の関
係を示す。但しこの場合、上記中間体は０．１規定−塩
酸３の‘存在下、本発明デキストラン誘導体は０．１規
定−塩酸不在下で、０．規定苛性ソーダで滴定したもの
である。多６図 図 ※ 図 Ｎ 渉 図 の 球 図 寸 舵 図 ｍ 漆 図 ト 慾 図 の ※ 図 の 鎌

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ デキストランの水酸基の酸素原子に結合した下記式
   （１）▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、ｎは０もしくは１である、 で表わされるジエチルアミノエチル−Ｎ・オキシド基を
   有し且つｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０〜約２である
   ことを特徴とするジエチルアミノエチルデキストラン−
   Ｎ・オキシド及びその酸付加塩。 ２ 該デキストラン中の無水グルコース単位当りの該ジ
   エチルアミノエチル−Ｎ・オキシド基の置換度が約０．
   １〜約３．０である特許請求の範囲１項記載のジエチル
   アミノエチルデキストラン−Ｎ・オキシド及びその酸付
   加塩。 ３ ジエチルアミノエチルデキストランもしくはその酸
   塩の第３級ジエチルアミノエチル基を有機過酸で酸化す
   ることを特徴とするデキストランの水酸基の酸素原子に
   結合した下記式（１）▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 但し式中、ｎは０もしくは１である、 で表わされるジエチルアミノエチル−Ｎ・オキシド基を
   有し且つｎ＝１の基／ｎ＝０の基の値は０〜約２である
   ことを特徴とするジエチルアミノエチルデキストラン−
   Ｎ・オキシド及びその酸付加塩の製法。 ４ デキストランとジエチルアミノエチルハライド−Ｎ
   ・オキシドもしくはその酸塩とを反応させることを特徴
   とするデキストランの水酸基の酸素原子に結合した下記
   式（１）′▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中、ｎ′は１である、 で表わされるジエチルアミノエチル−Ｎ・オキシド基を
   有するジエチルアミノエチルデキストラン−Ｎ・オキシ
   ド及びその酸付加塩の製法。