JPS5920301A - ウロキナ−ゼ・デキストラン誘導体の製造法 - Google Patents
ウロキナ−ゼ・デキストラン誘導体の製造法Info
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- JPS5920301A JPS5920301A JP13187782A JP13187782A JPS5920301A JP S5920301 A JPS5920301 A JP S5920301A JP 13187782 A JP13187782 A JP 13187782A JP 13187782 A JP13187782 A JP 13187782A JP S5920301 A JPS5920301 A JP S5920301A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はウロキナーゼ・デキストラン誘導体の改良製造
法に関する０ フィブリンおよび血栓の溶解酵素であるウロキナーゼは
各種血栓症や匍栓性疾患の治療および制癌剤との併用療
法等に広く用いられており、優れ７’（臨床効果をもた
らしている。しかし生体に投与されたウロキナーゼは、
蛋白体としても又酵素活性としてもいずれも速やかに血
中より消失し、このものの血中半減期はわずか１〜２分
である。さらに投与されたウロキナーゼの酵素活性は血
中のウロキナーゼ阻害因子による作用を受け、ある闇値
以上の量會投与しないと、血栓溶解能が発現しないこと
が判っている。
法に関する０ フィブリンおよび血栓の溶解酵素であるウロキナーゼは
各種血栓症や匍栓性疾患の治療および制癌剤との併用療
法等に広く用いられており、優れ７’（臨床効果をもた
らしている。しかし生体に投与されたウロキナーゼは、
蛋白体としても又酵素活性としてもいずれも速やかに血
中より消失し、このものの血中半減期はわずか１〜２分
である。さらに投与されたウロキナーゼの酵素活性は血
中のウロキナーゼ阻害因子による作用を受け、ある闇値
以上の量會投与しないと、血栓溶解能が発現しないこと
が判っている。
ウロキナーゼのこのような血中動態は、投与効果を得る
ためには必然的に大量投与へと進展せざる會得ず、今日
の大量投与療法になっていると理解さｎる。このためウ
ロキナーゼの準独投与時にみられる種々の欠点を改嵜し
、ウロキナーゼの酵素活性を十分にかつ持続的に発揮さ
せるためにウロキナーゼ・デキストラン誘導体が提案て
れている〔特開昭５４−１１３４８８）。
ためには必然的に大量投与へと進展せざる會得ず、今日
の大量投与療法になっていると理解さｎる。このためウ
ロキナーゼの準独投与時にみられる種々の欠点を改嵜し
、ウロキナーゼの酵素活性を十分にかつ持続的に発揮さ
せるためにウロキナーゼ・デキストラン誘導体が提案て
れている〔特開昭５４−１１３４８８）。
当該ウロキナーゼ・デキストラン誘導体は式（式中、■
はデキストジン残基ｔ１［Ｆ］はウロキナーゼ残基を示
す）で表わされ、次の如くして製造芒れる。即ち、デキ
ストランを酸化剤（ｇとえは、過ヨウ素酸ナトリウムな
ど）で酸化してデキストランの水酸基をアルデヒド基に
変じて活性化デキストランを得、この活性化デキストラ
ンとウロキナーゼとを反応させて式 （式中、■及び■は前記と同意れ）で表わされる化合物
を得、これを水素化ホウ素金属塩（たとえは水素化ホウ
素ナトリウムなど）で還元することによってウロキナー
ゼ・デキストラン誘導体（Ｉ）が得られる〔特開昭５４
−１１３４８８）。
はデキストジン残基ｔ１［Ｆ］はウロキナーゼ残基を示
す）で表わされ、次の如くして製造芒れる。即ち、デキ
ストランを酸化剤（ｇとえは、過ヨウ素酸ナトリウムな
ど）で酸化してデキストランの水酸基をアルデヒド基に
変じて活性化デキストランを得、この活性化デキストラ
ンとウロキナーゼとを反応させて式 （式中、■及び■は前記と同意れ）で表わされる化合物
を得、これを水素化ホウ素金属塩（たとえは水素化ホウ
素ナトリウムなど）で還元することによってウロキナー
ゼ・デキストラン誘導体（Ｉ）が得られる〔特開昭５４
−１１３４８８）。
これ、らの反応式は次の通りである。
（以下余白〕
本発明者らは、上述のウロキナーゼと活性化デキストラ
ンを用いてウロキナーゼ・デキストランａ５導体（Ｉ）
を製造する工程において、従来より更にウロキナーゼ・
デキストラン誘導体（Ｉ）の収率全土げるため柚々検討
した。その結果、化合物ＣＩＯ會還元してウロキナーゼ
・デキストラン藺導体（Ｉ）を得る工程において水素化
ホウ素金属塩による還元の荊に、水素化シアン金属塩で
還元することによりウロキナーゼ・デキストラン誘導体
（Ｉ）が高収率でイ０られることを見出した。
ンを用いてウロキナーゼ・デキストランａ５導体（Ｉ）
を製造する工程において、従来より更にウロキナーゼ・
デキストラン誘導体（Ｉ）の収率全土げるため柚々検討
した。その結果、化合物ＣＩＯ會還元してウロキナーゼ
・デキストラン藺導体（Ｉ）を得る工程において水素化
ホウ素金属塩による還元の荊に、水素化シアン金属塩で
還元することによりウロキナーゼ・デキストラン誘導体
（Ｉ）が高収率でイ０られることを見出した。
本発明、は、かかるｌ「知見に基づいて完成されたもの
であり、化合物（Ｉｆ） ’に水素化ホウ累シアン金属
塩、次いで水素化ホウ素金属堪で還元することを特徴と
するウロキナーゼ書デキストラン訪導体（Ｉ）の製造方
法である。
であり、化合物（Ｉｆ） ’に水素化ホウ累シアン金属
塩、次いで水素化ホウ素金属堪で還元することを特徴と
するウロキナーゼ書デキストラン訪導体（Ｉ）の製造方
法である。
本発明にて用いられるウロキナーゼは医薬として使用し
うる程度に精製されたものであれば、そｄへに制限はな
い。たとえは、ヒト尿由来、組紐腎培養由来、遺伝子工
学の手法によりヒト由来のウロキナーゼ遺伝子全大腸菌
に投入し、培養後その大腸附から生産されるウロキナー
ゼなどがいずれも好適に使用される○また、当該ウロキ
ナーゼとしては２，５００〜６０．０００の範囲の分子
量のものが好都合に用いられる。
うる程度に精製されたものであれば、そｄへに制限はな
い。たとえは、ヒト尿由来、組紐腎培養由来、遺伝子工
学の手法によりヒト由来のウロキナーゼ遺伝子全大腸菌
に投入し、培養後その大腸附から生産されるウロキナー
ゼなどがいずれも好適に使用される○また、当該ウロキ
ナーゼとしては２，５００〜６０．０００の範囲の分子
量のものが好都合に用いられる。
デキストランも医薬として用もうる程度にＩ製されたも
のが好ましく、分子量１，０００〜２００万の範囲から
任意に選ぶことができる。
のが好ましく、分子量１，０００〜２００万の範囲から
任意に選ぶことができる。
本発明にて使用される水素化ホウ素シアン金属塩におけ
る金属塩としては、たとえはアルカリ金属塩（ナトリウ
ム塩、カリウム塩など）などがあげられる。′１に水素
化ホウ素金属塩における金属塩としても上述のごときア
ルカリ金属塩などかあげられる。
る金属塩としては、たとえはアルカリ金属塩（ナトリウ
ム塩、カリウム塩など）などがあげられる。′１に水素
化ホウ素金属塩における金属塩としても上述のごときア
ルカリ金属塩などかあげられる。
水素化ホウ素シア／金属塩は、通常１〜１０モル当量が
用いられ、還元温度は０〜ｌｏ℃であシ、還元時間は１
５〜２０時間である。
用いられ、還元温度は０〜ｌｏ℃であシ、還元時間は１
５〜２０時間である。
水素化ホウ素金属塩も通常１−１０モル尚猜が用いられ
、還元温度は０〜１０℃であり、還元時間は１５〜２０
時間である。
、還元温度は０〜１０℃であり、還元時間は１５〜２０
時間である。
ウロキナーゼからウロキナーゼ曝デキストランｄ導体（
Ｉ）に至る工程をより具体的にｎ５１明すれば次のＡ
＃）である。
Ｉ）に至る工程をより具体的にｎ５１明すれば次のＡ
＃）である。
デキストラ／ｌＩに対して醇化剤としての過ヨウ素酸ナ
トリウム１００〜４００〜全蒸留水５ｍ／に溶解させた
過ヨウ素酸ナトリウム水ｍ液全滴下し、１０〜６０分間
室温・暗所で攪拌する。攪拌後、１〜４Ｍの水酸化ナト
リウムで中和し、水で透析する。透析後、凍結乾燥する
。かくして得られた活性化デキストラン葆結乾燥物１〜
２０モル等量を０．１−Ｉ Ｍのり／酸緩伽液の如き緩
衝液（ｐＨ６〜８）に溶解させ、これに１モル等前のウ
ロキナーゼと１−１０モル等量の水素化ホウ素シアンナ
トリウム會上述の緩衝液に溶解させた溶液を添加し、４
℃にて１５〜２０時間攪拌する。次に、１−１０モル等
量の水素化ホウ素ナトリウムケ上述の緩衝液に溶解させ
た溶液を添加し、４℃にて４〜８時間更に攪拌する。攪
拌後、上４の緩衝液で透析する。かくして得られたウロ
キナーざデキストラン誘導体（Ｉ）？Ｉ″回収する。
トリウム１００〜４００〜全蒸留水５ｍ／に溶解させた
過ヨウ素酸ナトリウム水ｍ液全滴下し、１０〜６０分間
室温・暗所で攪拌する。攪拌後、１〜４Ｍの水酸化ナト
リウムで中和し、水で透析する。透析後、凍結乾燥する
。かくして得られた活性化デキストラン葆結乾燥物１〜
２０モル等量を０．１−Ｉ Ｍのり／酸緩伽液の如き緩
衝液（ｐＨ６〜８）に溶解させ、これに１モル等前のウ
ロキナーゼと１−１０モル等量の水素化ホウ素シアンナ
トリウム會上述の緩衝液に溶解させた溶液を添加し、４
℃にて１５〜２０時間攪拌する。次に、１−１０モル等
量の水素化ホウ素ナトリウムケ上述の緩衝液に溶解させ
た溶液を添加し、４℃にて４〜８時間更に攪拌する。攪
拌後、上４の緩衝液で透析する。かくして得られたウロ
キナーざデキストラン誘導体（Ｉ）？Ｉ″回収する。
回収伍には公知のゲルろ過性、分子篩別法、イオン交換
法等を１更用できるが、ゲルろ過性で分画した場合はウ
ロキナーゼ・デキストラン誘導体（１）と未結合のデキ
ストラン及びウロキナーゼがきわめて明瞭な差違ケ持っ
て挙動するから、目的とする誘導体（Ｉ）の回収全容易
に行はうる０回収したウロキナーゼ・デキストラン誘導
体（Ｉ）は、除菌ろ過及び加熱処理等７行なったのち分
注し、凍結乾燥してウロキナーゼ・デキストラン誘導体
（Ｉ）！４剤ケ得ることができる。
法等を１更用できるが、ゲルろ過性で分画した場合はウ
ロキナーゼ・デキストラン誘導体（１）と未結合のデキ
ストラン及びウロキナーゼがきわめて明瞭な差違ケ持っ
て挙動するから、目的とする誘導体（Ｉ）の回収全容易
に行はうる０回収したウロキナーゼ・デキストラン誘導
体（Ｉ）は、除菌ろ過及び加熱処理等７行なったのち分
注し、凍結乾燥してウロキナーゼ・デキストラン誘導体
（Ｉ）！４剤ケ得ることができる。
ウロキナーゼ・テキストラン誘導体（Ｉ）におけるウロ
キナーゼとデキストランのモル比はｌ：ｌ〜ｌ：２０で
ある。
キナーゼとデキストランのモル比はｌ：ｌ〜ｌ：２０で
ある。
本発明におけるウロキナーゼ・デキストラン誘導体（Ｉ
）の回収率は、実験例の表１で示したように従来法では
４０〜５０％であるのに対し、本発明の製造法では８０
〜１００％であシ高回収率で不結合物を得ることができ
る。
）の回収率は、実験例の表１で示したように従来法では
４０〜５０％であるのに対し、本発明の製造法では８０
〜１００％であシ高回収率で不結合物を得ることができ
る。
以下に実施例奮壓げて本発明全具体的に説明い本発明の
効果？１−実験例によって説明するが、本発明はこれら
に何ら限定式れるものではない。
効果？１−実験例によって説明するが、本発明はこれら
に何ら限定式れるものではない。
実力ｕｆ！／弓ｌ ゛
デキストラン１ｇに蒸留水２０１？加えて溶かし、これ
に過ヨウ素酸ナトリウムｌ ４４ｔｎｉ＊蒸留水５ｔｘ
ｌに溶解ちせた溶液會簡下し、４゛Ｃの暗所にて３０分
間撹拌した後、反応混合物をｌ Ｍの水酸化す） ＩＪ
ウムで中和し、水で透析した。透析後、凍結乾燥し、活
性化デキストラン保結乾燥物會得た。得られた活性化デ
キストラン凍乾燥物物３３Ｗ （３，７モ＃当ｉｔ）’
ｋＯ，１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）０．８ｄＫ溶解し、
これにウロキナーゼ６．７５贋？（１モルｉ′Ｍ、）と
水素化ホウ素シアンナトリウム１４４μｇと全上述の緩
衝液２００μｔに溶解ざ一＋４：た溶液ｋｔＡ加し、４
°Ｃにて１８時間攪拌した。次に上述の緩ｌＴｈ１１０
０μｔに水素化ホウ素ナトリウム７２μｙケ溶解でせた
溶液をｔｔ５加して４℃にて６時間更に撹拌ケ続け７’
ｎｏ攪拌終了後０．１ Ｍ ＩＪン酸緩価液（Ｐ）（７
）で透析した。透析後、従来のセファロースカラムを用
いるクルろ過性で回収し、ウロキナーゼ・デキストラン
銹導体ケ得た。
に過ヨウ素酸ナトリウムｌ ４４ｔｎｉ＊蒸留水５ｔｘ
ｌに溶解ちせた溶液會簡下し、４゛Ｃの暗所にて３０分
間撹拌した後、反応混合物をｌ Ｍの水酸化す） ＩＪ
ウムで中和し、水で透析した。透析後、凍結乾燥し、活
性化デキストラン保結乾燥物會得た。得られた活性化デ
キストラン凍乾燥物物３３Ｗ （３，７モ＃当ｉｔ）’
ｋＯ，１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）０．８ｄＫ溶解し、
これにウロキナーゼ６．７５贋？（１モルｉ′Ｍ、）と
水素化ホウ素シアンナトリウム１４４μｇと全上述の緩
衝液２００μｔに溶解ざ一＋４：た溶液ｋｔＡ加し、４
°Ｃにて１８時間攪拌した。次に上述の緩ｌＴｈ１１０
０μｔに水素化ホウ素ナトリウム７２μｙケ溶解でせた
溶液をｔｔ５加して４℃にて６時間更に撹拌ケ続け７’
ｎｏ攪拌終了後０．１ Ｍ ＩＪン酸緩価液（Ｐ）（７
）で透析した。透析後、従来のセファロースカラムを用
いるクルろ過性で回収し、ウロキナーゼ・デキストラン
銹導体ケ得た。
実施例２
デキストラン５１！に蒸留水１００＊／’ｉ加えて溶か
し、これに８％の過ヨウ素酸す） ＩＪつＡ水溶液を滴
下し、４℃で暗所にて６０分間攪拌した後、反工ｒ；混
＠物ケ４Ｍの水酸化ナトリウムで中和し、水で透析した
。プ・ｌ析鹸、凍結乾燥し活性化デキストラン凍結乾燥
物ケ得た。得られた活性化デキストラン凍結乾燥物４０
■（４，５モル当量）會０．１ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７）０．８ｍｌに溶解し、これにウロキナーゼ６．７５
ｍｇ（１モル当量）と水素化ホウ素シアンナトリウム１
５０μｇと全上述の緩衝液２００μ２に溶解させた溶液
ケ添加し、以下実施例１と同様に処理し、ウロキナーゼ
・テキストラン誘導体を得た。
し、これに８％の過ヨウ素酸す） ＩＪつＡ水溶液を滴
下し、４℃で暗所にて６０分間攪拌した後、反工ｒ；混
＠物ケ４Ｍの水酸化ナトリウムで中和し、水で透析した
。プ・ｌ析鹸、凍結乾燥し活性化デキストラン凍結乾燥
物ケ得た。得られた活性化デキストラン凍結乾燥物４０
■（４，５モル当量）會０．１ Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７）０．８ｍｌに溶解し、これにウロキナーゼ６．７５
ｍｇ（１モル当量）と水素化ホウ素シアンナトリウム１
５０μｇと全上述の緩衝液２００μ２に溶解させた溶液
ケ添加し、以下実施例１と同様に処理し、ウロキナーゼ
・テキストラン誘導体を得た。
なお、実施例１及び２で得たウロキナーゼ・テキストラ
ン誘導体の各々の特性は第１表に示す通りである。
ン誘導体の各々の特性は第１表に示す通りである。
（以下余白）
実施例
活性化デキストランとウロキナーゼとを化学結合させた
ウロキナーゼ・デキストラン結合物〔化合物（■）〕を
水素化ホウ素す） ＩＪウム還元に付して本発明の＠導
体（Ｉ）’（ｒ製造する従来法と、上述の結合物に対し
て水素化ホウ素シアンナトリウムの温′Ｎ１］な還元を
し、更に水素化ホウ素ナトリウム還元全して本誘導体（
Ｉ） ’に製造する本発明について、回収率の点から比
較検討する。
ウロキナーゼ・デキストラン結合物〔化合物（■）〕を
水素化ホウ素す） ＩＪウム還元に付して本発明の＠導
体（Ｉ）’（ｒ製造する従来法と、上述の結合物に対し
て水素化ホウ素シアンナトリウムの温′Ｎ１］な還元を
し、更に水素化ホウ素ナトリウム還元全して本誘導体（
Ｉ） ’に製造する本発明について、回収率の点から比
較検討する。
従来法としては、実施例１と実施レリ２において水素化
ホウ素シアンナトリウムによる温和な還元全省略し、実
施例１及び実施例２と同様にして本誘導体（Ｉ）會得た
（そ扛ぞれ実験ｌ及び２とする）この結果ケ実施ヤリｌ
及び２０本発明製造法と比較するため回収率７表２に示
した。
ホウ素シアンナトリウムによる温和な還元全省略し、実
施例１及び実施例２と同様にして本誘導体（Ｉ）會得た
（そ扛ぞれ実験ｌ及び２とする）この結果ケ実施ヤリｌ
及び２０本発明製造法と比較するため回収率７表２に示
した。
（以下余白）
表 ２
この＆ｌの実験結果から分るように、従来法では回収率
が約４０〜５０％であるのに対し、本発明の製猾法では
約８０〜１００％という高回収率であった０
が約４０〜５０％であるのに対し、本発明の製猾法では
約８０〜１００％という高回収率であった０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中、［Ｆ］はデキストラン残基を、［Ｆ］はウロキ
ナーゼ残基を示す〕で表わされる化合物を水素化ホウ素
シアンナトリウム、次いで水素化ホウ素ナトリウムで還
元することを％徴とする式 （式中、［Ｆ］及び［Ｆ］は前記と同意義〕で表わされ
るウロキナーゼ・デキストラン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13187782A JPS5920301A (ja) | 1982-07-27 | 1982-07-27 | ウロキナ−ゼ・デキストラン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13187782A JPS5920301A (ja) | 1982-07-27 | 1982-07-27 | ウロキナ−ゼ・デキストラン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5920301A true JPS5920301A (ja) | 1984-02-02 |
| JPS6411043B2 JPS6411043B2 (ja) | 1989-02-23 |
Family
ID=15068225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13187782A Granted JPS5920301A (ja) | 1982-07-27 | 1982-07-27 | ウロキナ−ゼ・デキストラン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5920301A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999019364A1 (fr) * | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Meito Sangyo Co., Ltd. | Dextrane a teneur reduite en bore, procede de production associe, et dextrane emballe dans un contenant a l'etat de solution |
| WO2000037091A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Chang, Ming-Lieh | Composition pharmaceutique induisant la differentiation des cellules cancereuses et leur application pour le traitement et la prevention du cancer |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04167741A (ja) * | 1990-10-30 | 1992-06-15 | Sanyo Electric Co Ltd | 無線電話装置 |
| WO2021020420A1 (ja) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | 真嘉 宮本 | 人工弁形成用テンプレート及び人工弁 |
-
1982
- 1982-07-27 JP JP13187782A patent/JPS5920301A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999019364A1 (fr) * | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Meito Sangyo Co., Ltd. | Dextrane a teneur reduite en bore, procede de production associe, et dextrane emballe dans un contenant a l'etat de solution |
| US6632939B2 (en) | 1997-10-09 | 2003-10-14 | Meito Sangyo Co., Ltd. | Process for producing dextran reduced in boron content |
| WO2000037091A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Chang, Ming-Lieh | Composition pharmaceutique induisant la differentiation des cellules cancereuses et leur application pour le traitement et la prevention du cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6411043B2 (ja) | 1989-02-23 |
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