JPH1045805A - 炭水化物誘導体 - Google Patents
炭水化物誘導体Info
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- JPH1045805A JPH1045805A JP9116850A JP11685097A JPH1045805A JP H1045805 A JPH1045805 A JP H1045805A JP 9116850 A JP9116850 A JP 9116850A JP 11685097 A JP11685097 A JP 11685097A JP H1045805 A JPH1045805 A JP H1045805A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗血栓活性を有する新規な炭水化物誘導体を
提供すること。 【解決手段】 本発明の炭水化物誘導体は、式Ｉ： 【化１】 （式中で、Ｒ1 がＨもしくはＣＨ2 ＯＳＯ3 - であり、
Ｒ2 とＲ3 がＨ、（１−６Ｃ）アルキル、もしくは、Ｓ
Ｏ3 - であり、Ｒ4 がＯＳＯ3 - もしくはＮＨＳＯ3 -
であり、ｎが０もしくは１であり、且つ、ｐが１もしく
は２である）を有し、その医薬上許容可能な塩も包含さ
れる。
提供すること。 【解決手段】 本発明の炭水化物誘導体は、式Ｉ： 【化１】 （式中で、Ｒ1 がＨもしくはＣＨ2 ＯＳＯ3 - であり、
Ｒ2 とＲ3 がＨ、（１−６Ｃ）アルキル、もしくは、Ｓ
Ｏ3 - であり、Ｒ4 がＯＳＯ3 - もしくはＮＨＳＯ3 -
であり、ｎが０もしくは１であり、且つ、ｐが１もしく
は２である）を有し、その医薬上許容可能な塩も包含さ
れる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗血栓活性を有す
る炭水化物誘導体、この炭水化物誘導体を含む医薬組成
物、及び医薬の製造のためのこの炭水化物誘導体の使用
に係わる。
る炭水化物誘導体、この炭水化物誘導体を含む医薬組成
物、及び医薬の製造のためのこの炭水化物誘導体の使用
に係わる。
【０００２】
【従来の技術】例えばＥＰ８４，９９９に開示されてい
る硫酸化グリコサミノグリカン誘導体のような抗血栓活
性を有する炭水化物誘導体は公知である。改善された薬
理学的特性を有する他の硫酸化グリコサミノグリカン関
連炭水化物誘導体が、ＥＰ ５２９，７１５に開示され
ている。これらの炭水化物誘導体は、グリコサミノグリ
カンの特徴的な官能基（遊離ヒドロキシル基、Ｎ−硫酸
基、及び、Ｎ−アセチル基）を持たない。
る硫酸化グリコサミノグリカン誘導体のような抗血栓活
性を有する炭水化物誘導体は公知である。改善された薬
理学的特性を有する他の硫酸化グリコサミノグリカン関
連炭水化物誘導体が、ＥＰ ５２９，７１５に開示され
ている。これらの炭水化物誘導体は、グリコサミノグリ
カンの特徴的な官能基（遊離ヒドロキシル基、Ｎ−硫酸
基、及び、Ｎ−アセチル基）を持たない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗血
栓活性を有する新規な炭水化物誘導体を提供することに
ある。
栓活性を有する新規な炭水化物誘導体を提供することに
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の炭水化物誘導体
は次式Ｉを有する。
は次式Ｉを有する。
【０００５】
【化２】
【０００６】前式中で、Ｒ1 がＨもしくはＣＨ2 ＯＳＯ
3 - であり、Ｒ2 とＲ3 が独立にＨ、（１−６Ｃ）アル
キルもしくはＳＯ3 - であり、Ｒ4 がＯＳＯ3 - もしく
はＮＨＳＯ3 - であり、ｎが０もしくは１であり、且
つ、ｐが１もしくは２である。
3 - であり、Ｒ2 とＲ3 が独立にＨ、（１−６Ｃ）アル
キルもしくはＳＯ3 - であり、Ｒ4 がＯＳＯ3 - もしく
はＮＨＳＯ3 - であり、ｎが０もしくは１であり、且
つ、ｐが１もしくは２である。
【０００７】本発明の炭水化物誘導体又はその医薬上許
容可能な塩が、非還元末端の４位にグリセロール様もし
くはグリコール様基を持たないサッカリドの抗Ｘａ活性
よりも著しく高い抗Ｘａ活性を有することが現在発見さ
れている。
容可能な塩が、非還元末端の４位にグリセロール様もし
くはグリコール様基を持たないサッカリドの抗Ｘａ活性
よりも著しく高い抗Ｘａ活性を有することが現在発見さ
れている。
【０００８】第Ｘａ因子は、血液凝固カスケードにおい
て重要な役割を演じる。この因子は、凝固カスケードの
最終段階を調節するトロンビンの形成を触媒する。トロ
ンビンの最も重要な機能は、フィブリノーゲンを切断し
てフィブリンモノマーが生じ、これらのフィブリンモノ
マーは架橋によって不溶性ゲル（即ち、フィブリンクロ
ット）を形成する。
て重要な役割を演じる。この因子は、凝固カスケードの
最終段階を調節するトロンビンの形成を触媒する。トロ
ンビンの最も重要な機能は、フィブリノーゲンを切断し
てフィブリンモノマーが生じ、これらのフィブリンモノ
マーは架橋によって不溶性ゲル（即ち、フィブリンクロ
ット）を形成する。
【０００９】本発明の化合物は、トロンビン仲介疾病と
トロンビン関連疾病を治療及び予防する上で有効であ
る。こうした疾病には、凝固カスケードが活性化される
様々な血栓症状態と前血栓症状態が含まれ、例えば、深
静脈血栓症、肺塞栓症、血栓静脈炎、血栓症又は塞栓症
に起因する動脈閉塞、血管形成術又は血栓融解の間又は
その後の動脈再閉塞、動脈損傷又は浸潤性心臓病処置後
の再発狭窄症、術後静脈血栓症又は塞栓症、急性又は慢
性アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞、癌及び転
移、並びに、神経変性疾病等である。本発明の炭水化物
誘導体は、平滑筋細胞増殖の阻害剤としても使用可能で
あり、更に、脈管形成、癌、及び、レトロウイルス（例
えば、ＨＩＶ）感染症の治療にも使用可能である。
トロンビン関連疾病を治療及び予防する上で有効であ
る。こうした疾病には、凝固カスケードが活性化される
様々な血栓症状態と前血栓症状態が含まれ、例えば、深
静脈血栓症、肺塞栓症、血栓静脈炎、血栓症又は塞栓症
に起因する動脈閉塞、血管形成術又は血栓融解の間又は
その後の動脈再閉塞、動脈損傷又は浸潤性心臓病処置後
の再発狭窄症、術後静脈血栓症又は塞栓症、急性又は慢
性アテローム性動脈硬化症、発作、心筋梗塞、癌及び転
移、並びに、神経変性疾病等である。本発明の炭水化物
誘導体は、平滑筋細胞増殖の阻害剤としても使用可能で
あり、更に、脈管形成、癌、及び、レトロウイルス（例
えば、ＨＩＶ）感染症の治療にも使用可能である。
【００１０】更に、本発明の化合物は、透析と手術時に
必要であるような体外血液循環における抗凝固物質又は
抗凝固コーティングとしても使用可能である。
必要であるような体外血液循環における抗凝固物質又は
抗凝固コーティングとしても使用可能である。
【００１１】本発明の化合物はインビトロ又はエキソビ
ボ抗凝固物質としても使用可能である。
ボ抗凝固物質としても使用可能である。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明による好ましい炭水化物誘
導体は、式Ｉ中のＲ2 が（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ3 がＳＯ3 - であり、Ｒ4 がＯＳＯ3 - であり、且
つ、Ｒ1 、ｎ、ｐが上記定義の通りである炭水化物誘導
体又はその医薬上許容可能な塩である。
導体は、式Ｉ中のＲ2 が（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ3 がＳＯ3 - であり、Ｒ4 がＯＳＯ3 - であり、且
つ、Ｒ1 、ｎ、ｐが上記定義の通りである炭水化物誘導
体又はその医薬上許容可能な塩である。
【００１３】より好ましい炭水化物誘導体は、式Ｉ中の
Ｒ1 がメチルである化合物である。特に好ましい炭水化
物誘導体は、式Ｉ中のｎが１であり且つｐが１である化
合物である。最も好ましいものは、式Ｉ中のＲ1 がＣＨ
2 ＯＳＯ3 - である化合物である。
Ｒ1 がメチルである化合物である。特に好ましい炭水化
物誘導体は、式Ｉ中のｎが１であり且つｐが１である化
合物である。最も好ましいものは、式Ｉ中のＲ1 がＣＨ
2 ＯＳＯ3 - である化合物である。
【００１４】「（１−６Ｃ）アルキル」は、メチル、エ
チル、イソプロピル、第三ブチル、イソペンチル、ヘキ
シル等のような、１個から６個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖アルキル基を意味する。好ましいアルキル基
は、メチル、エチル、（イソ）プロピル、ｎ−ブチル、
及び第三ブチルのような、（１−４Ｃ）アルキル基であ
る。最も好ましいアルキル基はメチルである。
チル、イソプロピル、第三ブチル、イソペンチル、ヘキ
シル等のような、１個から６個の炭素原子を有する直鎖
又は分枝鎖アルキル基を意味する。好ましいアルキル基
は、メチル、エチル、（イソ）プロピル、ｎ−ブチル、
及び第三ブチルのような、（１−４Ｃ）アルキル基であ
る。最も好ましいアルキル基はメチルである。
【００１５】荷電部分を補償する対イオンは、水素、又
は、より好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属（例えば、ナトリウム、カルシウム、もしくはマグ
ネシウム）イオンのような医薬上許容可能な対イオンで
ある。
は、より好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属（例えば、ナトリウム、カルシウム、もしくはマグ
ネシウム）イオンのような医薬上許容可能な対イオンで
ある。
【００１６】本発明の炭水化物誘導体は、Ｗｅｓｔｅｒ
ｄｕｉｎ Ｐ．，Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，２，１２６７−１２８０，１９９４に記述され
ている方法によって製造することが可能な保護基を有す
る四糖の非還元末端の４−ヒドロキシ基に、別の保護基
を有するグリセロール様又はグリコール様部分を結合さ
せることによって製造することができる。この後で、保
護基を除去した後に、その化合物を硫酸化すると、式Ｉ
の炭水化物誘導体が得られる。
ｄｕｉｎ Ｐ．，Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，２，１２６７−１２８０，１９９４に記述され
ている方法によって製造することが可能な保護基を有す
る四糖の非還元末端の４−ヒドロキシ基に、別の保護基
を有するグリセロール様又はグリコール様部分を結合さ
せることによって製造することができる。この後で、保
護基を除去した後に、その化合物を硫酸化すると、式Ｉ
の炭水化物誘導体が得られる。
【００１７】静脈性血栓症の治療のためには、又は、平
滑筋細胞増殖の阻害のためには、本発明の化合物を、ヒ
トに関しては好ましくは体重１ｋｇ当たり０．００１ｍ
ｇから１０ｍｇの一日量で、経腸投与又は非経口投与し
得る。本発明の化合物が経口的、口腔的、又は、舌下的
に活性である場合には、例えば、標準的な参考文献であ
る、Ｇｅｎｎａｒｏ他，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８
版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，１９９０，特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈ
ｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記
載されているような医薬上適切な添加剤と本発明の化合
物を混合して、ピルや錠剤のような固体単位剤形に圧縮
してもよいし、又は、カプセルもしくは坐薬の剤形に処
理することも可能である。更に、医薬上適切な液体によ
って、本発明の化合物を、溶液、懸濁液、乳濁液の形態
の注射製剤として、又は、例えば点鼻スプレーのような
スプレーとして使用することが可能である。
滑筋細胞増殖の阻害のためには、本発明の化合物を、ヒ
トに関しては好ましくは体重１ｋｇ当たり０．００１ｍ
ｇから１０ｍｇの一日量で、経腸投与又は非経口投与し
得る。本発明の化合物が経口的、口腔的、又は、舌下的
に活性である場合には、例えば、標準的な参考文献であ
る、Ｇｅｎｎａｒｏ他，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８
版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，１９９０，特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈ
ｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記
載されているような医薬上適切な添加剤と本発明の化合
物を混合して、ピルや錠剤のような固体単位剤形に圧縮
してもよいし、又は、カプセルもしくは坐薬の剤形に処
理することも可能である。更に、医薬上適切な液体によ
って、本発明の化合物を、溶液、懸濁液、乳濁液の形態
の注射製剤として、又は、例えば点鼻スプレーのような
スプレーとして使用することが可能である。
【００１８】例えば錠剤のような単位剤形を製造するた
めに、例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等のよう
な慣用の添加剤を使用する。一般的に、本発明の活性化
合物の機能を妨げない医薬上許容可能なあらゆる添加剤
を使用することが可能である。
めに、例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等のよう
な慣用の添加剤を使用する。一般的に、本発明の活性化
合物の機能を妨げない医薬上許容可能なあらゆる添加剤
を使用することが可能である。
【００１９】組成物を投与する際に使用することが可能
である適切な担体には、適切な量で使用される、ラクト
ース、デンプン、セルロース誘導体等、及び、これらの
混合物が含まれる。
である適切な担体には、適切な量で使用される、ラクト
ース、デンプン、セルロース誘導体等、及び、これらの
混合物が含まれる。
【００２０】
【実施例】本発明を、下記の実施例によって更に詳細に
説明する。
説明する。
【００２１】下記の実施例では、添付図面のフローシー
ト１とフローシート２を参照する。中間体と最終生成物
を、フローシート１とフローシート２とに示す対応する
番号によって表す。
ト１とフローシート２を参照する。中間体と最終生成物
を、フローシート１とフローシート２とに示す対応する
番号によって表す。
【００２２】実施例１ 化合物７と化合物８の 製造化合物２の製造 窒素雰囲気下において、エチレングリコールジメチルエ
ーテル（２５ｍＬ）中に２−ベンジルオキシエタノール
１（２．８４ｍＬ）とクロロメチルメチルスルフィド
（１．５９ｍＬ）とを含む冷却した（０℃）溶液に、鉱
油中６０％分散液の形態の水素化ナトリウム（１．２
ｇ）を加え、その混合物を室温で２４時間撹拌した。反
応混合物にメタノールを加え、撹拌を１５分間続けた。
混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後で、水
性炭酸水素ナトリウムと水とで連続的に洗浄し、有機層
を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃縮した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製し、化合物２を２．５ｇ得た。
ーテル（２５ｍＬ）中に２−ベンジルオキシエタノール
１（２．８４ｍＬ）とクロロメチルメチルスルフィド
（１．５９ｍＬ）とを含む冷却した（０℃）溶液に、鉱
油中６０％分散液の形態の水素化ナトリウム（１．２
ｇ）を加え、その混合物を室温で２４時間撹拌した。反
応混合物にメタノールを加え、撹拌を１５分間続けた。
混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後で、水
性炭酸水素ナトリウムと水とで連続的に洗浄し、有機層
を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃縮した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製し、化合物２を２．５ｇ得た。
【００２３】化合物３の製造 化合物３の合成は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２，
ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０，１９９４
（Ｐ．Ｗｅｓｔｅｒｄｕｉｎ他）に記載されている。
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２，
ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０，１９９４
（Ｐ．Ｗｅｓｔｅｒｄｕｉｎ他）に記載されている。
【００２４】化合物４の製造 ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に化合物３（１２５ｍ
ｇ）と化合物２（６４ｍｇ）と粉末分子ふるい（４オン
グストローム）とを含む混合物を窒素雰囲気下で１５分
間撹拌した。溶液を冷却し（５℃）、１，２−ジクロロ
エタン−ジオキサン（１／１，ｖ／ｖ）１．５ｍＬ中に
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６８ｍｇ）とトリフルオロ
メタンスルホン酸（２．７μＬ）とを含む製造したばか
りの溶液を注入した。１０分後に、赤色の反応混合物を
濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水性チオ硫酸ナトリ
ウムと水性炭酸水素ナトリウムとで連続的に洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃縮し
た。ジクロロメタン−メタノール（２／１，ｖ／ｖ）中
に懸濁させたＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０でのサイズ
排除クロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物
４を１０８ｍｇ得た。
ｇ）と化合物２（６４ｍｇ）と粉末分子ふるい（４オン
グストローム）とを含む混合物を窒素雰囲気下で１５分
間撹拌した。溶液を冷却し（５℃）、１，２−ジクロロ
エタン−ジオキサン（１／１，ｖ／ｖ）１．５ｍＬ中に
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６８ｍｇ）とトリフルオロ
メタンスルホン酸（２．７μＬ）とを含む製造したばか
りの溶液を注入した。１０分後に、赤色の反応混合物を
濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水性チオ硫酸ナトリ
ウムと水性炭酸水素ナトリウムとで連続的に洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃縮し
た。ジクロロメタン−メタノール（２／１，ｖ／ｖ）中
に懸濁させたＳｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０でのサイズ
排除クロマトグラフィーによって残渣を精製し、化合物
４を１０８ｍｇ得た。
【００２５】化合物５の製造 テトラヒドロフラン（７．３ｍＬ）中に化合物４（１０
５ｍｇ）を含む冷却した（−５℃）溶液に、過酸化水素
の３０％水溶液（３．８ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し
た後に、水酸化リチウム溶液（１．２５Ｍ、１．７ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を−５℃で２時間撹拌した後で、
温度を０℃に上昇させた。２０時間撹拌した後に、温度
を２０℃に上昇させ、撹拌を２４時間続けた。反応混合
物を０℃に冷却した後に、メタノール（７．０ｍＬ）と
水性水酸化ナトリウム（４Ｍ、２．０ｍＬ）とを加え
た。１時間撹拌した後に、温度を再び２０℃に上昇さ
せ、撹拌を更に２０時間続けた。混合物を冷却し（０
℃）、塩酸（２Ｎ）でｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を水性亜硫酸ナトリウム（５％）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃縮
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、化合物５を８０ｍｇ得た。
５ｍｇ）を含む冷却した（−５℃）溶液に、過酸化水素
の３０％水溶液（３．８ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し
た後に、水酸化リチウム溶液（１．２５Ｍ、１．７ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を−５℃で２時間撹拌した後で、
温度を０℃に上昇させた。２０時間撹拌した後に、温度
を２０℃に上昇させ、撹拌を２４時間続けた。反応混合
物を０℃に冷却した後に、メタノール（７．０ｍＬ）と
水性水酸化ナトリウム（４Ｍ、２．０ｍＬ）とを加え
た。１時間撹拌した後に、温度を再び２０℃に上昇さ
せ、撹拌を更に２０時間続けた。混合物を冷却し（０
℃）、塩酸（２Ｎ）でｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を水性亜硫酸ナトリウム（５％）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃縮
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、化合物５を８０ｍｇ得た。
【００２６】化合物６の製造 水（７ｍＬ）と２−メチル−２−プロパノール（７ｍ
Ｌ）との混合物中に化合物５（８０ｍｇ）を含む溶液
に、炭素担持パラジウム（１０％）８０ｍｇを加えた。
反応混合物を水素雰囲気下に１６時間置いた。触媒を濾
過によって除去し、２−メチル−２−プロパノール／水
混合物で洗浄した。濾液と洗液を真空中で濃縮して凍結
乾燥し、化合物６を３８ｍｇ得た。
Ｌ）との混合物中に化合物５（８０ｍｇ）を含む溶液
に、炭素担持パラジウム（１０％）８０ｍｇを加えた。
反応混合物を水素雰囲気下に１６時間置いた。触媒を濾
過によって除去し、２−メチル−２−プロパノール／水
混合物で洗浄した。濾液と洗液を真空中で濃縮して凍結
乾燥し、化合物６を３８ｍｇ得た。
【００２７】化合物７及び化合物８の製造 水（０．８ｍＬ）中に化合物６（３８ｍｇ）を含む溶液
をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｈ+ カラム上で水で溶出さ
せ、プールしたフラクションを蒸発乾固させた。Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと共に蒸発させた後に、残渣を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中に溶解
し、窒素雰囲気下に置き、トリエチルアミン／三酸化硫
黄複合体（２８７ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で一
晩撹拌し、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液
（５３３ｍｇ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌
し、少量に濃縮し、水：アセトニトリル ９：１（ｖ／
ｖ）中に懸濁させたＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラム
上で脱塩した。粗生成物をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｎａ
+ カラムで溶出させ、アニオン交換カラムクロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ、Ｍｏｎｏ−Ｑ ５／５、塩化ナトリ
ウム勾配）で精製し、化合物７｛［α］D 20＝＋３１．
１（ｃ＝１；水）｝１２ｍｇと化合物８｛［α］D 20＝
３４．８（ｃ＝０．９３；水）｝１８ｍｇとを得た。
をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｈ+ カラム上で水で溶出さ
せ、プールしたフラクションを蒸発乾固させた。Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと共に蒸発させた後に、残渣を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中に溶解
し、窒素雰囲気下に置き、トリエチルアミン／三酸化硫
黄複合体（２８７ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で一
晩撹拌し、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液
（５３３ｍｇ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌
し、少量に濃縮し、水：アセトニトリル ９：１（ｖ／
ｖ）中に懸濁させたＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラム
上で脱塩した。粗生成物をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｎａ
+ カラムで溶出させ、アニオン交換カラムクロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ、Ｍｏｎｏ−Ｑ ５／５、塩化ナトリ
ウム勾配）で精製し、化合物７｛［α］D 20＝＋３１．
１（ｃ＝１；水）｝１２ｍｇと化合物８｛［α］D 20＝
３４．８（ｃ＝０．９３；水）｝１８ｍｇとを得た。
【００２８】実施例２ 化合物１６の製造 化合物１０の製造 無水ジオキサン（２６ｍＬ）中に塩化ベンゾイル（２
６．３ｍＬ）を含む溶液を、グリセロール（１０ｇ）と
ピリジン（１０９ｍＬ）との冷却した（−２０℃）混合
物に、１時間かけて滴加した。得られた混合物を０℃で
１６時間撹拌し、その後で水を加えた。１５分間撹拌し
た後に、混合物を１／５の体積に濃縮し、ジクロロメタ
ンで希釈し、水、水性炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃
縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、化合物１０を２１ｇ得た。
６．３ｍＬ）を含む溶液を、グリセロール（１０ｇ）と
ピリジン（１０９ｍＬ）との冷却した（−２０℃）混合
物に、１時間かけて滴加した。得られた混合物を０℃で
１６時間撹拌し、その後で水を加えた。１５分間撹拌し
た後に、混合物を１／５の体積に濃縮し、ジクロロメタ
ンで希釈し、水、水性炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、真空中で濃
縮した。得られた油をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、化合物１０を２１ｇ得た。
【００２９】化合物１１の製造 アセトニトリル：ジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ、８
ｍＬ）中に化合物１０（６００ｍｇ）を含む溶液に、硫
化メチル（１．４５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃
に冷却し、アセトニトリル：ジクロロメタン（１：１、
ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中に無水過酸化ベンゾイル（３．６
３ｇ）を含む混合物を滴加した。２０℃で１６時間撹拌
した後に、その混合物をジクロロメタンで希釈し、水性
炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによる精製の後で、化合物１１
を４００ｍｇ単離した。
ｍＬ）中に化合物１０（６００ｍｇ）を含む溶液に、硫
化メチル（１．４５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃
に冷却し、アセトニトリル：ジクロロメタン（１：１、
ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中に無水過酸化ベンゾイル（３．６
３ｇ）を含む混合物を滴加した。２０℃で１６時間撹拌
した後に、その混合物をジクロロメタンで希釈し、水性
炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによる精製の後で、化合物１１
を４００ｍｇ単離した。
【００３０】化合物１２の製造 Ｐ．Ｗｅｓｔｅｒｄｕｉｎ他，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １
９９４，ｖｏｌ ２，ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１
２８０に説明されている手順と同様の手順で、化合物１
２を製造した。化合物１２を得る反応中、メチル基の代
わりにベンジル基でウロン酸を保護した。
ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １
９９４，ｖｏｌ ２，ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１
２８０に説明されている手順と同様の手順で、化合物１
２を製造した。化合物１２を得る反応中、メチル基の代
わりにベンジル基でウロン酸を保護した。
【００３１】化合物１３の製造 化合物４の場合に説明した手順と同様の手順で、化合物
１１を化合物１２にカップリング合させることによって
化合物１３を製造した。
１１を化合物１２にカップリング合させることによって
化合物１３を製造した。
【００３２】化合物１４の製造 水（２ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）との中に炭酸水
素ナトリウム（１４２ｍｇ）を含む懸濁液を、２−メチ
ル−２−プロパノール（６０ｍＬ）中に化合物１３（４
８０ｍｇ）を含む溶液に加えた。混合物を水素雰囲気中
に１６時間置いた。触媒を濾過によって除去し、２−メ
チル−２−プロパノール／水混合物で洗浄した。合わせ
た濾液と洗液を真空中で濃縮し、化合物１４を３１５ｍ
ｇ得、更に精製することなしに次に使用した。
素ナトリウム（１４２ｍｇ）を含む懸濁液を、２−メチ
ル−２−プロパノール（６０ｍＬ）中に化合物１３（４
８０ｍｇ）を含む溶液に加えた。混合物を水素雰囲気中
に１６時間置いた。触媒を濾過によって除去し、２−メ
チル−２−プロパノール／水混合物で洗浄した。合わせ
た濾液と洗液を真空中で濃縮し、化合物１４を３１５ｍ
ｇ得、更に精製することなしに次に使用した。
【００３３】化合物１５の製造 化合物１４（３１５ｍｇ）を０．３５Ｎ水性水酸化ナト
リウム（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を一晩撹
拌し、その後でｐＨを１Ｎ塩酸で８．５に調整した。混
合物を、水：アセトニトリル：トリエチルアミン ９
０：１０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物中に懸濁させた
Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラムを用いて脱塩した。
適切なフラクションをプールし、真空中で濃縮した。化
合物１４に関して説明した通りに生成物に対して再び水
素化分解を行った。後処理し、濾液と洗液を濃縮した後
に、混合物を、水：アセトニトリル：トリエチルアミン
９０：１０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物中に懸濁さ
せたＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラムを用いて脱塩し
た。適切なフラクションをプールし、真空中で濃縮し、
Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｎａ+ カラム上で水で溶出さ
せ、最後に凍結乾燥させ、化合物１５を１６５ｍｇ得
た。
リウム（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を一晩撹
拌し、その後でｐＨを１Ｎ塩酸で８．５に調整した。混
合物を、水：アセトニトリル：トリエチルアミン ９
０：１０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物中に懸濁させた
Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラムを用いて脱塩した。
適切なフラクションをプールし、真空中で濃縮した。化
合物１４に関して説明した通りに生成物に対して再び水
素化分解を行った。後処理し、濾液と洗液を濃縮した後
に、混合物を、水：アセトニトリル：トリエチルアミン
９０：１０：０．１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物中に懸濁さ
せたＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラムを用いて脱塩し
た。適切なフラクションをプールし、真空中で濃縮し、
Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｎａ+ カラム上で水で溶出さ
せ、最後に凍結乾燥させ、化合物１５を１６５ｍｇ得
た。
【００３４】化合物１６の製造 化合物１５（１６５ｍｇ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドと共に蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１１．０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン
／三酸化硫黄複合体（１．３１ｇ）を反応混合物に加え
た。５０℃で１６時間撹拌した後に、混合物を冷却し
（０℃）、水性炭酸水素ナトリウム（２．４３ｇ）を加
え、撹拌を２０℃で１時間続け、その後で溶液を真空中
で濃縮した。残渣を水：アセトニトリル ９：１（ｖ／
ｖ）中に懸濁させたＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラム
を用いて脱塩し、適切なフラクションをプールし、真空
中で濃縮した。Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｎａ+ カラムで
溶出させた後に、塩化ナトリウム勾配を使用してＱ−Ｓ
ｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｌｏａｄカラムで生成物
を精製し、化合物１６｛［α］D 20＝＋２４．０（ｃ＝
０．７７，Ｈ2 Ｏ）｝１６０ｍｇを得た。
ルムアミドと共に蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１１．０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン
／三酸化硫黄複合体（１．３１ｇ）を反応混合物に加え
た。５０℃で１６時間撹拌した後に、混合物を冷却し
（０℃）、水性炭酸水素ナトリウム（２．４３ｇ）を加
え、撹拌を２０℃で１時間続け、その後で溶液を真空中
で濃縮した。残渣を水：アセトニトリル ９：１（ｖ／
ｖ）中に懸濁させたＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５カラム
を用いて脱塩し、適切なフラクションをプールし、真空
中で濃縮した。Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｎａ+ カラムで
溶出させた後に、塩化ナトリウム勾配を使用してＱ−Ｓ
ｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｌｏａｄカラムで生成物
を精製し、化合物１６｛［α］D 20＝＋２４．０（ｃ＝
０．７７，Ｈ2 Ｏ）｝１６０ｍｇを得た。
【図１】本発明の炭水化物誘導体の製造工程を示すフロ
ーシートである。
ーシートである。
【図２】本発明の炭水化物誘導体の製造工程を示すフロ
ーシートである。
ーシートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピーテル・ウエステルダイン オランダ国、5345・イエー・セー・オツ ス、フリールベス・３
Claims (8)
- 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ1 がＨもしくはＣＨ2 ＯＳＯ3 - であり、Ｒ
2 とＲ3 が独立にＨ、（１−６Ｃ）アルキル、もしくは
ＳＯ3 - であり、Ｒ4 がＯＳＯ3 - もしくはＮＨＳＯ3
- であり、ｎが０もしくは１であり、且つ、ｐが１もし
くは２である）を有する炭水化物誘導体、又は、その医
薬上許容可能な塩。 - 【請求項２】 Ｒ2 が（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ
3 がＳＯ3 - であり、Ｒ4 がＯＳＯ3 - であり且つＲ1
とｎとｐが上記定義の通りである請求項１に記載の炭水
化物誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ2 がメチルである請求項２に記載の炭
水化物誘導体。 - 【請求項４】 ｎが１であり且つｐが１である請求項２
又は３に記載の炭水化物誘導体。 - 【請求項５】 Ｒ1 がＣＨ2 ＯＳＯ3 - である請求項２
から４のいずれか一項に記載の炭水化物誘導体。 - 【請求項６】 請求項１から５のいずれか一項に記載の
炭水化物誘導体と医薬上適切な添加剤を含む医薬組成
物。 - 【請求項７】 治療に使用するための請求項１から５の
いずれか一項に記載の炭水化物誘導体。 - 【請求項８】 血栓症を治療もしくは予防するための又
は平滑筋細胞増殖を阻害するための医薬を製造するため
の請求項１から５のいずれか一項に記載の炭水化物誘導
体の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL96201267.0 | 1996-05-08 | ||
| EP96201267 | 1996-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045805A true JPH1045805A (ja) | 1998-02-17 |
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ID=8223964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0818459B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100443802B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE215547T1 (ja) |
| AU (1) | AU711630B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI9703099B8 (ja) |
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| CZ (1) | CZ292439B6 (ja) |
| DE (1) | DE69711505T2 (ja) |
| DK (1) | DK0818459T3 (ja) |
| ES (1) | ES2176609T3 (ja) |
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| ID (1) | ID17932A (ja) |
| IL (1) | IL120722A (ja) |
| NO (1) | NO308251B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ314745A (ja) |
| PL (1) | PL183469B1 (ja) |
| PT (1) | PT818459E (ja) |
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| SG (2) | SG55310A1 (ja) |
| TR (1) | TR199700354A2 (ja) |
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| EP1087992B1 (en) * | 1998-06-17 | 2008-08-20 | N.V. Organon | Antithrombotic compounds |
| CZ20014665A3 (cs) * | 1999-06-30 | 2002-05-15 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc | Prostředek s obsahem heparinu se střední molekulovou hmotností |
| AU1594801A (en) * | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Liquid heparin formulation |
| US8600783B2 (en) * | 2000-08-18 | 2013-12-03 | The Crawford Group, Inc. | Business to business computer system for communicating and processing rental car reservations using web services |
| CN1473061A (zh) * | 2000-09-08 | 2004-02-04 | ���ܶ�����ҽԺ�о���չ����˾ | 抗血栓形成的组合物 |
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| CN109134553B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134555B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN111057115B (zh) * | 2019-12-17 | 2022-03-22 | 广东海洋大学 | 一种从贵妃蚌中提取的抗血栓类肝素及其制备方法和应用 |
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| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
| EP0454220B1 (en) * | 1990-04-23 | 1993-08-18 | Akzo Nobel N.V. | Carbohydrate derivatives comprising a trisaccharide unit |
| US5707973A (en) * | 1991-04-23 | 1998-01-13 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Sulfated polysaccharids for treatment or prevention of thromboses |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| FR2704226B1 (fr) * | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
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