JPH11217394A - 炭水化物誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 【解決手段】 本発明は、以下の式（１）を有する炭水
化物誘導体であって、 【化１】 式中、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルコキシであり；Ｒ^２、Ｒ
^３、及びＲ^４は、独立に、（１−４Ｃ）アルコキシまた
はＯＳＯ_３ ⁻であって；硫酸基の合計数は４、５、また
は６であり；捻れ線は、それらが付着する六員環の上面
または下面への結合を表している炭水化物誘導体または
それらの医薬的に許容可能な塩に関するものである。ま
た、本発明の化合物は抗血栓症活性を有しており、血栓
症の治療や予防、及び平滑筋細胞の増殖阻害に使用する
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、炭水化物誘導体、
及び該炭水化物誘導体を含有する医薬的組成物、並びに
薬剤を製造するための該炭水化物誘導体の使用に関す
る。

【０００２】

【従来技術】ヘパリンは、腸粘膜等の生物学的ソースか
ら得られる血液凝固阻止薬として広く用いられている。
ヘパリンが存在すると、錯体形成によりヘパリンと抗ト
ロンビンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）の両配座が変化し、Ａ
Ｔ−ＩＩＩによるトロンビンの不活性化が大いに加速さ
れる。トロンビンは、血液凝固カスケードの最終ステッ
プを調整する物質である。トロンビンの主要な機能は、
フィブリノーゲンを分解し、フィブリンモノマーを生成
することであり、フィブリンモノマーは、架橋により、
不溶性のゲルであるフィブリン塊を形成する。

【０００３】ＡＴ−ＩＩＩとの相互作用に必要なヘパリ
ンの構造的特性について様々な研究が行われてきた。ヘ
パリンポリマーには、ＡＴ−ＩＩＩに対して低親和性し
か示さない部分もあれば、一方で、ＡＴ−ＩＩＩとの結
合に非常に重要な役割を果たしている部分もあることが
明らかになった。フラグメント化したヘパリンの研究に
より、遂に、ＡＴ−ＩＩＩに結合する最小の高親和性構
造を説明する五糖フラグメントが同定された（例えば、
Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、７１
（２）、４８８／９、１９９１年を参照）。この高親和
性フラグメントには８つの硫酸基が存在している。その
うちの４つの硫酸基はＡＴ−ＩＩＩとの結合にとって必
須なものであることが判明し（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａ
ｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｖｏｌ．４３；編集
Ｒ．Ｓ．Ｔｉｐｓｏｎ、Ｄ．Ｈｏｒｔｏｎ；Ｐｕｂｌ．
Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｂｒａｃｅ Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ
ｈ；Ｂ．Ｃａｓｕ（第５１−１２７頁）、第６章）、一
方、他の硫酸基は更に高親和性にも寄与していることが
明らかになった。この発見は、その五糖フラグメントの
合成類似体で確証された（例えば、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅ
ｍ．３２（１２）、１６７１−１８１８、１９９３年を
参照）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】この高親和性五糖フラ
グメントが同定されたことにより、その合成類似体の調
製が活発に行われるようになった。グリコサミノグリカ
ン型の小さな合成炭水化物分子が有力な選択的抗−Ｘａ
インヒビターであることが判明した。例えば、欧州特許
８４，９９９を参照。後に、登録特許／特許出願によ
り、これらの分子の多くの変異形が同様な活性、あるい
はより高い活性を持っていることが明らかになり、ま
た、ＥＰ ５２９，７１５及びＥＰ ４５４，２２０に
開示されているグリコサミノグリカン関連炭水化物誘導
体等では、薬理学的特性が一層改善されていることが示
された。これらの炭水化物誘導体には、遊離水酸基や、
Ｎ−硫酸基、及びＮ−アセチル基といったグリコサミノ
グリカンの特徴的な官能基がない。更に、これらの後者
の特許出願で開示されているすべての五糖には、少なく
とも７つの硫酸基がある。従って、抗血栓症性オリゴ糖
誘導体の分野では、一般的に、臨床的に許容可能なレベ
ルの抗血栓症活性を得るためには、五糖化合物に少なく
とも７つの硫酸基が必要であると考えられていた。

【０００５】しかし、予想に反し、今や、一群のグリコ
サミノグリカン関連炭水化物誘導体のクラスは、４つか
ら６つの硫酸基しかないにも関わらず、顕著な臨床的に
有効な抗血栓症活性を示すことが明らかになった。更
に、本発明の化合物は副作用が少ないことも判明した。
例えば、本発明の化合物の場合、出血の危険性が低減
し、また、化合物の硫酸塩含量が低いことから、ヘパリ
ン誘導血小板減少症（ＨＩＴ）を引き起こすことがない
［ＨＩＴは、患者に死をもたらしかねない重大な副作用
である］。さらに、本発明の化合物は、一日一回の治療
を可能とする生物学的半減期を有している。一日一回の
治療は、患者の状態が必要としている場合に迅速な医薬
療法を適用することができるので、例えば一週間に一回
の治療法よりもより好適であると考えられる。また、一
日一回の治療を行う場合は、患者の治療に要する複雑な
投与計画が不要となるため、病院側の業務も簡易化され
る。

【０００６】このように、本発明の化合物は、予期せ
ぬ、繊細にバランスされた薬理学的プロフィールを示す
ものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、以下
の式（Ｉ）を有する炭水化物誘導体であって、

【０００８】

【化３】 式中、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルコキシであり；Ｒ^２、Ｒ
^３、及びＲ^４は、独立に、（１−４Ｃ）アルコキシまた
はＯＳＯ_３ ⁻であって；硫酸基の合計数は４、５、また
は６であり；捻れ線は、それらが付着する六員環の上面
または下面への結合を表している炭水化物誘導体；また
はそれらの医薬的に許容可能な塩に関する。

【０００９】本発明の化合物は、トロンビン介在疾患や
トロンビン関連疾患の治療及び予防に有用である。これ
は、凝固カスケードが活性化される多くの血栓状態及び
血栓前状態を含み、以下のものに限定されるものではな
いが、深静脈血栓症や、肺動脈塞栓症、血栓性静脈炎、
血栓症または塞栓症に由来する動脈閉塞症、血管形成術
または血栓溶解術の術中あるいは術後の動脈再閉塞、動
脈損傷または侵襲的心臓処置後の再発狭窄症、術後性の
静脈血栓症または塞栓症、急性または慢性のアテローム
性動脈硬化症、卒中、心筋梗塞、癌及び転移、及び神経
変性疾患を含む。また、本発明の炭水化物誘導体は、平
滑筋細胞増殖のインヒビターとして使用することもで
き、また、血管形成や、癌、及びＨＩＶ等のレトロウイ
ルス感染の治療に使用することもできる。

【００１０】更に、本発明の化合物は、透析や手術の際
に必要となる血液凝固阻止薬及び血液凝固阻止コーティ
ング剤として使用することもできる。

【００１１】また、本発明の化合物は、生体外又は生体
内血液凝固阻止薬として使用することもできる。

【００１２】本発明による好ましい炭水化物誘導体は、
式（１）のＤ−ユニットが以下の構造を有しており、

【００１３】

【化４】 式中、Ｒ^１はメトキシであって；Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ
^４は、独立に、メトキシまたはＯＳＯ_３ ⁻である。

【００１４】より好ましい炭水化物誘導体は、Ｒ^２がメ
トキシである炭水化物誘導体である。特に好ましい炭水
化物誘導体では、Ｒ^３がメトキシである。最も好ましい
炭水化物誘導体は、Ｒ^４がメトキシである炭水化物誘導
体である。

【００１５】（１−４Ｃ）アルコキシという用語におい
て、（１−４Ｃ）アルキル基は、メチル、エチル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル等の１つから４つの炭素原子を有
する、分枝した、もしくは非分枝のアルキル基を意味し
ている。最も好ましいアルキル基はメチルである。

【００１６】荷電部位を補償する対イオンは、水素、あ
るいはより好ましくは、ナトリウム、カルシウム、また
はマグネシウム等のアルカリ金属イオンやアルカリ土類
金属イオン等の医薬的に許容可能な対イオンである。

【００１７】本発明の炭水化物誘導体は、オリゴ糖を合
成するために開示され、利用されている既知の方法に従
って調製しうる。この点に関しては、特に、先述の欧州
特許ＥＰ ５２９，７１５を参照することができる。式
（Ｉ）の炭水化物誘導体を調製する適当なプロセスは、
異なる構造を有する保護単糖をカップリングして保護二
糖を生成し、その後： （ａ）１つのタイプの保護二糖を別なタイプの保護二糖
とカップリングして保護四糖を生成し、その保護四糖を
保護単糖とカップリングして保護五糖を生成するか；あ
るいは （ｂ）保護単糖を保護二糖とカップリングさせて保護三
糖を生成し、更にその保護三糖を保護二糖とカップリン
グさせて保護五糖を生成し；その後、その保護基を開裂
し、遊離水酸基を硫酸化した後、得られた化合物を医薬
的に許容可能な塩に任意的に変換する、というプロセス
を特徴とする。

【００１８】単糖は、必要なアルキル基または一時的な
保護基により適当に官能基化された、Ｄ−グルコース、
Ｄ−マンノース、Ｌ−イドース、Ｄ−グルクロン酸、あ
るいはＬ−イズロン酸であり、必要なアルキル基又は一
時的な保護基により適当に官能基化されている。適当な
保護基は当分野で良く知られている。好ましい保護基
は、水酸基に対するベンジル及びアセチルや、ウロン酸
のカルボキシル基に対するベンジルを含む。ベンゾイ
ル、レブリニル、アルコキシフェニル、クロロアセチ
ル、トリチル等の他の保護基も、同様にうまく用いるこ
とができる。糖のカップリングは、例えば、グリコシル
−ドナーの１−位における脱保護及び／又はこの位置に
おける活性化（例えば、臭化物誘導体や、ペンテニル誘
導体、フッ化物誘導体、チオグリコシド誘導体、または
トリクロロアセトイミド誘導体を作ることによる）、及
び活性化グリコシル−ドナーと任意的な保護グリコシル
−アクセプターとのカップリング等の、当分野における
既知の方法により行われる。

【００１９】静脈血栓症の治療や平滑筋細胞の増殖阻害
に用いる場合、本発明の化合物は、経腸的に、または非
経口的に投与することができる。また、その場合、本発
明の化合物は、ヒトに対し、好適には、１日量として体
重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの用量で投与
される。例えばＧｅｎｎａｒｏらによる標準的な参考文
献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年、
特に第８章：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａ
ｃｔｕｒｅを参照。）に開示されているような医薬的に
適当な補助物質と混合し、本化合物を圧縮して丸剤や錠
剤等の固形の用量単位製剤にしてもよく、また、本化合
物を処理し、カプセル剤や坐剤として用いてもよい。ま
た、本化合物は、医薬的に適当な液体を用いることによ
り、溶液や懸濁液、または乳濁液の形状の注射用製剤と
して適用することもでき、更には、例えば鼻用スプレー
等の噴霧剤として利用することもできる。

【００２０】例えば錠剤等の用量単位製剤を調製するに
は、賦形剤や、着色剤、高分子結合剤等の従来の添加剤
の使用が考えられる。一般的に、本活性化合物の機能を
妨害しないものであれば、医薬的に許容可能なあらゆる
添加剤を使用することができる。本組成物と共に投与さ
れる適当な担体は、適当な量で用いた乳糖誘導体や、デ
ンプン誘導体、セルロース誘導体、及びその他同種類の
もの、あるいはそれらの混合物を含む。

【００２１】

【実施例】本発明を以下に挙げる実施例により更に例証
する。 実施例Ｉ（化合物３２）の調製 ＧＨ二糖１６の合成（反応図式１＋２） 化合物２ 化合物１（６０ｇ；市販品）を、臭化ベンジル（５０．
５ｍｌ）と一緒に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８
５８ｍｌ）に溶解した。その溶液を＋１０℃まで冷却し
た後、２０％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下させなが
ら加えた。次いで、１時間攪拌した後、温度を２０℃に
まで上げ、その混合液を更に２０時間攪拌した。その
後、その溶液を氷水とトルエンの混合液中に注ぎ、抽出
した。次いで、有機層を濃縮し、その粗生成物を結晶化
させて精製することにより、３０．０ｇの化合物２を得
た。

【００２２】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０、トルエン／酢酸
エチル：７／３、ｖ／ｖ。 化合物３ 化合物２（２６．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２１１ｍｌ）に溶解し、氷で冷却した。次いで、窒
素雰囲気下で水素化ナトリウム（２．５ｇ）を加えた。
その後、塩化４−メトキシベンジル（１３．３ｇ）を滴
下させながら加え、その混合液を室温で１時間攪拌し
た。次いで、その混合液を酢酸エチルで希釈し、水で２
回洗浄した後、濃縮することにより、４０．７ｇの粗化
合物３を得た。

【００２３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８０、トルエン／酢酸
エチル：７／３、ｖ／ｖ。 化合物４ 化合物３（３４．９ｇ）を６０％の酢酸水溶液に溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。次いで、その混合液をト
ルエンで希釈した後、濃縮した。その濃縮物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより、２６．４
ｇの化合物４を得た。

【００２４】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７、トルエン／酢酸
エチル：７／３、ｖ／ｖ。 化合物５ 窒素雰囲気下で、化合物４（２６．４ｇ）をジクロロメ
タン（２６３ｍｌ）に溶解した。その溶液に、テトラフ
ルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１１．６ｇ）と
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１７．
４ｇ）を室温で加えた。４時間後、その混合液を氷水中
に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。得られた
有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、蒸発させ
た。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製す
ることにより、１８．５ｇの化合物５を得た。

【００２５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５、トルエン／酢酸
エチル：７／３、ｖ／ｖ。 化合物７ 化合物６（３−メチル−１，２，４，６−テトラアセチ
ル−イドース）（４８．４ｇ）をトルエン（１７５ｍ
ｌ）に溶解した。窒素雰囲気下で、この溶液に、エタン
チオール（２０ｍｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテ
ラート（トルエン中、１Ｍ；１３４ｍｌ）を加えた。１
時間攪拌した後、更に炭酸水素ナトリウム水溶液（４０
０ｍｌ）を加え、この混合液を更に１時間攪拌した。次
いで、この混合液を酢酸エチル中に注いだ。得られた有
機層を水で２回洗浄した後、濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、２９．６ｇの化
合物７を得た。

【００２６】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５、トルエン／酢酸
エチル：６／４、ｖ／ｖ。 化合物８ 窒素雰囲気下で、化合物５（１７．５ｇ）と化合物７
（２８．２ｇ）をトルエン（５２５ｍｌ）に溶解した。
この溶液に粉末の分子ふるい（４Å）を加えた後、その
反応液を−２０℃まで冷却した。次いで、窒素を連続的
に流した状態で、０．１Ｍの調製したばかりのＮ−ヨー
ドコハク酸イミド（１７．４ｇ）溶液と、ジオキサン／
ジクロロメタン（１／１、ｖ／ｖ）中におけるトリフル
オロメタンスルホン酸（１．３８ｍｌ）を滴下させなが
ら加えた。１０分後、得られた赤色の反応混合液を濾過
した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で連続的に洗浄した。その有機層を真空下で濃
縮し、３０．０ｇの化合物８を単離した。

【００２７】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５、ジクロロメタン
／酢酸エチル：８／３、ｖ／ｖ。 化合物９ 化合物８（３０．０ｇ）を４６０ｍｌのメタノール／ジ
オキサン（１／１、ｖ／ｖ）に溶解し、ブタノレートカ
リウムを加えて鹸化した。１５分後、その混合液をＤｏ
ｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｈ^＋−型で中和した後、真空下で濃
縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すること
により、１７．４ｇの化合物９を得た。

【００２８】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５、ジクロロメタン
／メタノール：９５／５、ｖ／ｖ。 化合物１０ 窒素雰囲気下で化合物９（１７．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チル−ホルムアミド（７７ｍｌ）に溶解した。次いで、
１，２−ジメトキシプロパン（２６ｍｌ）とｐ−トルエ
ンスルホン酸を加え、その混合液を３０分間攪拌した。
炭酸水素ナトリウム水溶液でその混合液を希釈した後、
酢酸エチルで抽出し、溶媒の蒸発後、１９．７ｇの化合
物１０を得た。

【００２９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５、ジクロロメタン
／メタノール：９５／５、ｖ／ｖ。 化合物１１ 化合物１０（１８．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２４．４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。その
溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（１．４７
ｇ；オイル中における６０％分散液）とヨードメタン
（２．３６ｍｌ）を加えた。１時間後、過剰な水素化ナ
トリウムを中和し、その混合液をジクロロメタンで抽出
した後、濃縮することにより、２０．０ｇの化合物１１
を得た。

【００３０】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８５、ジクロロメタン
／メタノール：９５／５、ｖ／ｖ。 化合物１２ 化合物１１（１８．４ｇ）を、ジクロロメタン（８３８
ｍｌ）と水（１６８ｍｌ）に溶解した。次いで、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
（７．１ｇ）を加え、その混合液を４℃で１８時間攪拌
した。その後、その混合液を炭酸水素ナトリウム水溶液
中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を濃
縮することにより、１２．７ｇの化合物１２を得た。

【００３１】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０、ジクロロメタン
／メタノール：９５／５、ｖ／ｖ。 化合物１３ 化合物１１の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物１２を標記化合物に変換した。

【００３２】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４８、トルエン／酢酸
エチル：１／１、ｖ／ｖ。 化合物１４ 化合物１３（２．５ｇ）を酢酸（１４．６ｍｌ）と水
（６．１ｍｌ）に溶解した後、その混合液を室温で夜通
し攪拌した。トルエンで共蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィーで精製することにより、１．９ｇの化合物
１４を得た。

【００３３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１、酢酸エチル、ｖ
／ｖ。 化合物１５ ジクロロメタン（９ｍｌ）中における化合物１４（１．
７ｇ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−
ピペリジニルオキシ（５ｍｇ）と、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（５．８ｍｌ）、臭化カリウム（３２ｍｇ）、
及び塩化テトラブチルアンモニウム（４２ｍｇ）を加え
た。その混合液を０℃に冷却し、１５分間の間に、飽和
塩化ナトリウム溶液（６．５ｍｌ）と、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液（３．２ｍｌ）、及び次亜塩素酸ナトリウ
ム（１．３Ｍ；７．３ｍｌ）からなる混合液を加えた。
１時間攪拌した後、その混合液を水で希釈し、ジクロロ
メタンで３回抽出した。その有機層をブラインで洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固
させることにより、１．７４ｇの粗化合物１５を得た。

【００３４】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４、ジクロロメタン
／メタノール：９／１、ｖ／ｖ。 メチルＯ−（ベンジル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−
ベンジル−３，６−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド１６ 窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にお
ける１．７４ｇの化合物１５の溶液に、１．６８ｍｌの
臭化ベンジルと１．１ｇの炭酸水素カリウムを加えた。
その溶液を９０分間攪拌した後、水を加え、その混合液
を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を蒸発させた
後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り、１．６４ｇの化合物１６を単離した。

【００３５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０、トルエン／酢酸
エチル：１／１、ｖ／ｖ。 ＥＦ−二糖２５の合成（反応図式２＋３） 化合物１７ 化合物１２（１０．５ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１７８ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃
に冷却した。その溶液に水素化ナトリウム（１．９１
ｇ；オイル中における６０％分散液）を加えた後、臭化
ベンジル（３．３ｍｌ）を滴下させながら加えた。３０
分後にその反応を終了させ、過剰な水素化ナトリウムを
中和した。次いで、水を加えた後、その混合物を酢酸エ
チルで２回抽出した。溶媒を蒸発させることにより、１
３．６ｇの化合物１７を得た。

【００３６】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０、トルエン／酢酸
エチル：１／１、ｖ／ｖ。 化合物１８ 化合物１４の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物１７を標記化合物に変換した。

【００３７】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６８、ジクロロメタン
／メタノール：９／１、ｖ／ｖ。 化合物１９ 化合物１５の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物１８を標記化合物に変換した。

【００３８】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４、ジクロロメタン
／メタノール：９／１、ｖ／ｖ。 化合物２０ 化合物１６の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物１９を標記化合物に変換した。

【００３９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８、ジクロロメタン
／メタノール：８５／１５、ｖ／ｖ。 化合物２１ 化合物２０（９．９ｇ）を３００ｍｌのメタノール（乾
燥）に溶解し、窒素雰囲気下で還流した。その溶液に１
Ｍのナトリウムメトキシド（６５．２ｍｌ）溶液を滴下
させながら加え、３時間攪拌した。次いで、温度を室温
にまで冷却した後、その溶液に１Ｎの水酸化ナトリウム
（２２．２ｍｌ）を加え、９０分間攪拌した。Ｄｏｗｅ
ｘ５０ＷＸ８Ｈ^＋型で中和し、溶媒を蒸発させることに
より、粗残留物を得た。

【００４０】次いで、窒素雰囲気下で、その残留物に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９２ｍｌ）と粉末分
子ふるい（４Å）を加えた。更に、炭酸水素カリウム
（３．２ｇ）と臭化ベンジル（４．８ｍｌ）を加え、そ
の混合物を５時間攪拌した。その後、酢酸エチルを加
え、その混合物を水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、
その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ることにより、６．１９ｇの化合物２１を得ると共に、
１．８８ｇの化合物２０を回収した。

【００４１】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７４、ジクロロメタン
／メタノール：９／１、ｖ／ｖ。 化合物２２ 化合物２１（６．２ｇ）を４０ｍｌのジオキサンに溶解
した。その溶液に、レブリン酸（２．１ｇ）と、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（３．７５ｇ）、及び４−ジ
メチルアミノピリジン（０．２ｇ）を加え、その混合物
を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。次いで、エーテル
（９５ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過して取り除いた。そ
の後、その有機層を硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、
濃縮した。次いで、ジエチルエーテル／ヘプタンからの
結晶化により、６．２ｇの化合物２２を得た。

【００４２】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６、ジクロロメタン
／アセトン：９５／５、ｖ／ｖ。 化合物２３ 化合物２２（６．１ｇ）を窒素雰囲気下で無水酢酸（２
５６ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。次いで、３
０分間の間に、無水酢酸（４９ｍｌ）中における硫酸
（４．９ｍｌ）の混合液を滴下させながら加えた。６０
分後、混合液のｐＨが中和するまで、酢酸ナトリウムを
加えた。その後、酢酸エチルと水を加え、その有機層を
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、４．２ｇの化合物２３を得た。

【００４３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３、ジクロロメタン
／アセトン：９／１、ｖ／ｖ。 化合物２４ 化合物２３（４．２ｇ）をテトラヒドロフラン（４２ｍ
ｌ）に溶解し、ピペリジン（４．１ｍｌ）を加えた。そ
の混合液を室温で夜通し攪拌した。次いで、酢酸エチル
を加えた後、その混合液を０．５Ｎの塩酸で洗浄した。
その後、その有機層を濃縮し、その残さをシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより、３．２ｇの化
合物２４を得た。

【００４４】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、ジクロロメタン
／酢酸エチル：１／１、ｖ／ｖ。 Ｏ−（ベンジル２，３−ジ−Ｏ−メチル−４−Ｏ−レブ
リノイル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−
（１→４）−３−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−６
−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセト
イミデート２５ 窒素雰囲気下で、化合物２４（１．５９ｇ）をジクロロ
メタンに溶解した。その溶液にトリクロロアセトニトリ
ル（１．１ｍｌ）と炭酸セシウム（７２ｍｇ）を加え、
その混合液を１時間攪拌した。炭酸セシウムを濾過して
除去し、濾液を濃縮した。その濃縮物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製することにより、１．５７ｇの化
合物２５を得た。

【００４５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０、トルエン／酢酸
エチル：３／７、ｖ／ｖ。 ＥＦＧＨ−四糖２７の合成（反応図式４） 化合物２６ 化合物１６（０．５３０ｍｇ）と化合物２５（０．５９
８ｍｇ）の混合物を、乾燥トルエンで共蒸発させること
により乾燥させ、８．２ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶
解した。その溶液に粉末分子ふるい（４Å）を加え、そ
の混合液を窒素雰囲気下で−２０度に冷却し、３０分間
攪拌した。得られた懸濁液にトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート（化合物２５に対して１５ｍｏ
ｌ％の割合）を加えた。１０分間攪拌した後、炭酸水素
ナトリウムを加え、その混合液を濾過し、水とジクロロ
メタンを加えた。次いで、その有機層を抽出し、濃縮し
た後、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製することにより、０．６２ｇの化合物２６を得た。

【００４６】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７、トルエン／酢酸
エチル：３／７、ｖ／ｖ。 メチル−Ｏ−（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−ジメチル−β
−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ
−（３−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−
（ベンジル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラ
ノシルウロネート）−（１→４）−２−Ｏ−ベンジル−
３，６−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド２
７ ピリジン中における化合物２６（０．５８ｇ）の溶液
に、２．７６ｍｌの酢酸と、２．１ｍｌのピリジン中に
おける０．３２ｍｌの水酸化ヒドラジンとの混合液を加
えた。９分後、この溶液に水とジクロロメタンを加え、
その有機層を、１Ｎの塩酸と炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した。その後、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製することにより、０．２７ｇの化合物２７を得た。

【００４７】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５、トルエン／酢酸
エチル：３／７、ｖ／ｖ。 ＤＥＦＧＨ−五糖３２の合成（反応図式４＋５）。実施
例Ｉ 化合物２９ 化合物２７（１５０ｍｇ）と７６ｍｇの化合物２８（参
照：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２、Ｎｏ．１１、１２６
７−１２８０、１９９４年）の混合物を、乾燥トルエン
で共蒸発させることにより乾燥させ、７．５ｍｌの乾燥
ジクロロメタンに溶解した。この溶液に窒素雰囲気下で
粉末分子ふるい（４Å）を加え、その混合液を−２０℃
に冷却した。２０分間攪拌した後、その攪拌液にトリメ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート（化合物２
８に対して１５ｍｏｌ％の割合）を加えた。次いで、３
０分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水を加えた。そ
の後、混合液を濾過し、その有機層を水で洗浄した。溶
媒を濃縮することにより粗生成物を得、その粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、
１３６ｍｇの化合物２９を得た。

【００４８】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、トルエン／酢酸
エチル：４／６、ｖ／ｖ。 化合物３０ 化合物２９をｔ−ブタノール（８ｍｌ）と水（１ｍｌ）
の混合液で希釈した。その溶液に、木炭上の１０％パラ
ジウム（１２２ｍｇ）を加え、その混合物を水素雰囲気
下で夜通し攪拌した。木炭上のパラジウムを濾過し、そ
の溶液を濃縮することにより、８４．５ｍｇの化合物３
０を得た。

【００４９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９、酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水：１３／７／１．６／４、ｖ／ｖ。 化合物３１ 化合物３０（８４．５ｍｇ）を、５ｍｌの０．３Ｎ水酸
化ナトリウムに溶解し、３時間攪拌した。その後、その
反応混合液を０．５Ｎの塩酸で中和し、蒸発させた。そ
の残さを、水／アセトニトリル（９／１、ｖ／ｖ）を用
いるＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５カラムで脱塩し、短いＤ
ｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｈ^＋型カラムに通した。蒸発後、
７５．６ｍｇの化合物３１が単離された。

【００５０】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３、酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水：８／７／１．６／４、ｖ／ｖ。 メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−
スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−メチル２，
３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
イドピラノシルウロン酸）−（１→４）−３，６−ジ−
Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド、ヘキサナトリウム塩３２ 化合物３１（３０．６ｍｇ）を２．１５ｍｌのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（蒸留したもの（ｄｅｓｔｉｌｌ
ｅｄ）；乾燥）に溶解し、窒素雰囲気下でトリエチルア
ミン・三酸化硫黄錯体（１２０ｍｇ）を加えた。その混
合液を５５℃で夜通し攪拌した後、水中における炭酸水
素ナトリウムの懸濁液を加えた。次いで、その混合液を
室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。その後、
その残さを水（２ｍｌ）に溶解し、水／アセトニトリル
（９／１、ｖ／ｖ）を用いるＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５
−カラムで脱塩した。次いで、その単離された生成物を
水を用いるＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８Ｎａ^＋−カラムで溶
離することにより、４２．５ｍｇの五糖化合物３２を得
た。

【００５１】 ［α］^２０ _Ｄ＝＋５６．８（ｃ＝１、Ｈ_２Ｏ）。

【００５２】アノマープロトンの化学シフト：５．３
２、５．２２、４．９７、４．８９、及び４．２４ｐｐ
ｍ。 実施例ＩＩ（化合物３８）の調製 ＥＦＧＨ−四糖３４の合成（反応図式４） 化合物３３ 化合物２６の調製で開示したのと同一の手順に従って化
合物２５と化合物２０をカップリングさせることによ
り、標記化合物３３を得た。

【００５３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７、トルエン／酢酸
エチル：３／７、ｖ／ｖ。 メチル−Ｏ−（ベンジル２，４−ジ−Ｏ−ジメチル−β
−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ
−（３−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−
（ベンジル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラ
ノシルウロネート）−（１→４）−２，３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−６−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド３
４ 化合物２７の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物３３を標記化合物に変換した。

【００５４】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９、ヘプタン／酢酸
エチル：３／７、ｖ／ｖ。 ＤＥＦＧＨ−五糖３８の合成（反応図式４＋５）（実施
例ＩＩ） 化合物３５ 化合物２９の調製で開示したのと同一の手順に従って化
合物３４と化合物２８をカップリングさせることによ
り、標記化合物を得た。

【００５５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０、トルエン／酢酸
エチル：３／７、ｖ／ｖ。 化合物３６ 化合物３０の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物３５を標記化合物に変換した。

【００５６】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９、酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水：１３／７／１．６／４、ｖ／ｖ。 化合物３７ 化合物３１の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物３６を標記化合物に変換した。

【００５７】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２、酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水：１３／７／１．６／４、ｖ／ｖ。 メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−
スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−メチル−
２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）
−（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−イドピラノシルウロン酸）−（１→４）−６−Ｏ−メ
チル−２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド 、ヘプタナトリウム塩３８ 化合物３２の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物３７を標記化合物に変換した。

【００５８】 ［α］^２０ _Ｄ＝＋５３．６（ｃ＝１、Ｈ_２Ｏ）。

【００５９】アノマープロトンの化学シフト：５．３
２、５．２３、４．９９、４．９、及び４．２３ｐｐ
ｍ。 実施例ＩＩＩ（化合物５６）の調製 ＧＨ−二糖５０の合成（反応図式１＋２） 化合物３９ 化合物１１の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物２を標記化合物に変換した。

【００６０】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２、ジクロロメタン
／アセトン：９８／２、ｖ／ｖ。 化合物４０ 化合物３９（３２．０ｇ）をメタノール（５３８ｍｌ）
に溶解した。次いで、その溶液にｐ−トルエンスルホン
酸（１．５７ｇ）を加え、その混合液を室温で１．５時
間攪拌した。トリエチルアミンで中和後、その混合液を
濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、１１．９ｇの化合物４０を得た。

【００６１】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５６、ジクロロメタン
／メタノール：９／１、ｖ／ｖ。 化合物４１ 化合物５の調製で開示したのと同一の手順により、化合
物４０を標記化合物に変換した。

【００６２】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８、トルエン／酢酸
エチル：７／３、ｖ／ｖ。 化合物４２ 化合物２４の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物６を化合物４２に変換した。 化合物４３ 化合物２５の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物４２を標記化合物に変換した。 化合物４４ 化合物２６の調製で開示したのと同一の条件下で、化合
物４３と化合物４１のカップリング反応を実施した。

【００６３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８、トルエン／酢酸
エチル：６／４、ｖ／ｖ。 化合物４５ 化合物９の調製で開示したのと同一の手順により、化合
物４４を化合物４５に変換した。

【００６４】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０９、トルエン／酢酸
エチル：３／７、ｖ／ｖ。 化合物４６ 化合物１０の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物４５を標記化合物に変換した。

【００６５】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２、酢酸エチル。 化合物４７ 化合物４６（１０．４ｇ）を窒素雰囲気下でピリジン
（乾燥）（１０２ｍｌ）に溶解した。その溶液に、無水
酢酸（３４ｍｌ）とピリジン（乾燥）（１０２ｍｌ）の
混合液と、１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加
えた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合液を濃縮
し、乾燥トルエンで共蒸発させることにより、１１．９
ｇの化合物４７を得た。

【００６６】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０、トルエン／酢酸
エチル：１／１、ｖ／ｖ。 化合物４８ 化合物４７（１１．９ｇ）をメタノール（９０ｍｌ）に
溶解した後、１８０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を加
え、その混合液を室温で夜通し攪拌した。次いで、その
混合液を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した後、濃
縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製することにより、６．２ｇの化合物４８を得た。

【００６７】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８、トルエン／酢酸
エチル：３／７、ｖ／ｖ。 化合物４９ 化合物１５の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物４８を標記化合物に変換した。

【００６８】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４、ジクロロメタン
／メタノール：９／１、ｖ／ｖ。 メチルＯ−（ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチ
ル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）
−２−Ｏ−ベンジル−３，６−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ
−グルコピラノシド５０ 化合物１６の調製で開示したのと同一の手順により、化
合物４９を標記化合物に変換した。

【００６９】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７、ジクロロメタン
／メタノール：９／１、ｖ／ｖ。 ＥＦＧＨ−四糖５２の合成（反応図式４） 化合物５１ 化合物２６の調製で開示したのと同一の手順に従って化
合物２５と化合物５０をカップリングさせることによ
り、標記化合物を得た。

【００７０】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２、ジクロロメタン
／メタノール：９８／２、ｖ／ｖ。メチル−Ｏ−（ベン
ジル２，４−ジ−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３−Ｏ−アセチ
ル−２−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グル
コピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（ベンジル２−Ｏ−
アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウ
ロネート）−（１→４）−２−Ｏ−ベンジル−３，６−
ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド５２ 化合物２７の調製で開示したのと同一の手順に従って、
化合物５１を標記化合物に変換した。

【００７１】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６、ジクロロメタン
／メタノール：９８／２、ｖ／ｖ。 ＤＥＦＧＨ−五糖５６の合成（反応図式４＋５）（実施
例ＩＩＩ） 化合物５３ 化合物２９の調製で開示したのと同一の手順に従って化
合物２８と化合物５２をカップリングさせることによ
り、標記化合物５３を得た。

【００７２】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６３、ジクロロメタン
／メタノール：９８／２、ｖ／ｖ。 化合物５４ 化合物３０の調製で開示したのと同一の手順に従って、
化合物５３を標記化合物に変換した。

【００７３】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５１、ジクロロメタン
／メタノール：８／２、ｖ／ｖ。 化合物５５ 化合物３１の調製で開示したのと同一の手順に従って、
化合物５４を標記化合物に変換した。

【００７４】ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２、酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水：１０／７／１．６／４、ｖ／ｖ。 メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−
スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ
−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（６−Ｏ−メチル−
２，３−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）
−（１→４）−Ｏ−（３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ
−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１→４）−
３，６−ジ−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド 、ヘプタナトリウム塩５６ 化合物３２の調製で開示したのと同一の手順に従って、
化合物５５を標記化合物に変換した。

【００７５】 ［α］^２０ _Ｄ＝＋５０．２（ｃ＝１．０５、Ｈ_２Ｏ）。

【００７６】アノマープロトンの化学シフト：５．３
２、５．２９、及び４．８９ｐｐｍ。実施例ＩＶ（化合
物８０）の調製 ＥＦ−二糖６６の合成（反応図式６） 化合物５８ ＣＨ_２Ｃｌ_２（３６０ｍｌ）中における化合物５７（３
６．２ｇ、０．１２８ｍｏｌ）（Ｐｅｔｒｏｎｉら、Ａ
ｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、４１、９１−１
０２）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４３ｍｌ、０．３ｍｏｌ）
と、４−ジメチルアミノピリジン（１５６ｍｇ、１．３
ｍｍｏｌ）、及びＡｃ_２Ｏ（２３ｍｌ、０．２９ｍｏ
ｌ）を加えた。３０分後、その混合液を、５％ＫＨＳＯ
_４水溶液、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及びＨ_２
Ｏで連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。次
いで、蒸発させることにより、粗化合物５８を得た：Ｔ
ＬＣ、Ｒ_ｆ０．４１、３：１ シクロヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ。 化合物５９ ＴＨＦ（２２０ｍｌ）中における粗化合物５８（１１．
８ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、＋４℃で、エタノール
アミン（４．９ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。＋４℃
で１６時間放置した後、その混合液に、アルゴン下で、
トリクロロアセトニトリル（６５ｍｌ、６４４ｍｍｏ
ｌ）とＫ_２ＣＯ_３（８．３ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を加
えた。次いで、室温で１６時間放置した後、その溶液を
濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４：１
シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、収率７９％で
化合物５９が得られた：ＴＬＣ、Ｒ_ｆ０．４９、１：１
シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。 化合物６１ ４Åの粉末分子ふるいを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（１９０
ｍｌ）中におけるドナーイミド化合物５９（１１．９３
ｇ、２５ｍｍｏｌ）とアクセプター化合物６０（９．２
ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）（Ｐ．Ｊ．Ｇａｒｅｇｇ、Ｈ．
Ｈｕｌｔｂｅｒｇ：Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１
９６１年、９３、Ｃ１０）の冷却（−２０℃）した溶液
に、アルゴン下で、トリメチルシリルトリフレート（Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ _２中において０．０４Ｍ；９６ｍｌ、３．８ｍ
ｍｏｌ）を滴下させながら加えた。３０分後に固体状の
ＮａＨＣＯ_３を導入し、その溶液を濾過した後、水で洗
浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮した。Ｅｔ_２Ｏ
中でその残さを結晶化させることにより、化合物６１
（収率、８２％）を得た。融点：１３８℃。 化合物６２ ２：１のメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（ｍｌ）中における
化合物６１（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリ
ウム（３７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その
混合液を室温で１時間攪拌した後、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｈ
^＋樹脂で中和し、濾過後、濃縮することにより、化合物
６２を得た。 化合物６３ ＤＭＦ（９ｍｌ）中における粗化合物６２（９５０ｍ
ｇ）とＭｅＩ（０．１ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）の冷却
（０℃）した溶液に、ＮａＨ（４０．５ｍｇ、１．６８
ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。室温で２時間放置し
た後、ＭｅＯＨを導入し、その混合液をＨ_２Ｏ中に注い
だ。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｈ_２Ｏで洗
浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮した。その残さ
をカラムクロマトグラフィー（３：１ シクロヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、純粋な化合物６
３（化合物６２からの収率、８６％）を得た：融点 １
３７℃（Ｅｔ_２Ｏ）。 化合物６４ １：３のＨ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中における化合
物６３（１．１６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ
−トルエンスルホン酸（２３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏ
ｌ）の存在下において、８０℃に加熱した。３時間後、
その混合液をＮａＨＣＯ_３で中和した後、濃縮した。そ
の残さをカラムクロマトグラフィー（３：１ シクロヘ
キサン／アセトン）で精製することにより、化合物６４
（収率８９％）を得た：ＴＬＣ、Ｒ_ｆ０．２８、２：１
シクロヘキサン／アセトン。 メチルＯ−（ベンジル２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ
−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−２，
３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド６６ ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）中における化合物６４（８６０
ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テ
トラメチル−１−ピペリジニルオキシ（２．３ｍｇ）
と、飽和ＮａＨＣＯ_３（２．５ｍｌ）水溶液、ＫＢｒ
（１３．５ｍｇ）、及び塩化テトラブチルアンモニウム
（１８ｍｇ）を加えた。この冷却（０℃）した溶液に、
飽和ＮａＣｌ（２．８ｍｌ）水溶液と、飽和ＮａＨＣＯ
_３（１．４ｍｌ）水溶液、及びＮａＯＣｌ（１．３Ｍ、
３．２ｍｌ）の混合溶液を加えた。１時間後、その混合
液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄した後、乾燥
（Ｎａ _２ＳＯ_４）させ、濃縮することにより、酸性粗化
合物６５を得た。

【００７７】次いで、ＤＭＦ中における上記酸性粗化合
物を、ＢｎＢｒ（１．６ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）及びＫＨ
ＣＯ_３（６５０ｍｇ、６．５ｍｍｍｏｌ）で処理した。
１６時間後、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ_２Ｏ
で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮するこ
とにより、収率７７％で化合物６６を得た。 ＤＥＦ−三糖７０の合成（反応図式７） 化合物６７ アルゴン下で、４Åの粉末分子ふるいを含有するＣＨ_２
Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中における６−Ｏ−アセチル−２，
３，４−トリ−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノーストリ
クロロアセトイミデート２８（２９０ｍｇ、０．７１１
ｍｍｏｌ）（Ｐ．Ｗｅｓｔｅｒｄｕｉｎら、Ｂｉｏｏｒ
ｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、２、１２６７−８
３）とアクセプター６６（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）の冷却（−２０℃）した溶液に、トリメチルシリル
トリフレート（ＣＨ_２Ｃｌ_２中において０．０４Ｍ；
１．８８ｍｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を滴下させながら
加えた。３０分後に固体状のＮａＨＣＯ_３を導入し、そ
の溶液を濾過した後、濃縮した。その残さをカラムクロ
マトグラフィー（３：１ トルエン／ＥｔＯＡｃ）で精
製することにより、純粋な化合物６７（収率５６％）を
得た：ＴＬＣ、Ｒ_ｆ０．３２、３：２ トルエン／Ｅｔ
ＯＡｃ。 化合物６８ 無水酢酸（７．６ｍｌ）中における化合物６７（２０１
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、無水
酢酸中における濃縮硫酸の混合液（１．５ｍｌ、０．
１：１ ｖ／ｖ）を加えた。次いで、１時間攪拌した
後、その溶液に酢酸ナトリウム（７８０ｍｇ）を加え
た。その混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し
た後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮後、カラムクロ
マトグラフィー（１：１ トルエン／ＥｔＯＡｃ）で精
製することにより、化合物６８（収率８２％）を得た：
ＴＬＣ、Ｒ_ｆ０．３２、１：１ トルエン／ＥｔＯＡ
ｃ。 化合物６９ ＴＨＦ（５ｍｌ）中における化合物６８（１２５．４ｍ
ｇ）の溶液に、ベンジルアミン（０．５８ｍｌ、５．２
６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間放置した後、その
溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液及びＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥さ
せた後、濃縮した。その残さをカラムクロマトグラフィ
ー（３：２ トルエン／ＥｔＯＡｃ）で精製することに
より、純粋な化合物６９（収率７５％）を得た：ＴＬ
Ｃ、Ｒ_ｆ０．３３、２：３ トルエン／ＥｔＯＡｃ。 Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−
（ベンジル２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルウロネート）−（１→４）−３，６−ジ−Ｏ−
アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシルト
リクロロアセトイミデート７０ ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中における化合物６９（８９．
２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下
で、トリクロロアセトニトリル（６９μｌ、０．６７５
ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。２時間後、その溶液を濾過し、濃縮し
た。次いで、その残さをカラムクロマトグラフィー
（１：１ トルエン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによ
り、化合物７０（収率８８％）を得た：ＴＬＣ、Ｒ
_ｆ０．４４、１：１ トルエン／ＥｔＯＡｃ。 ＧＨ−二糖７６の合成（反応図式２） 化合物７２ １：１のメタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｌ）中にお
ける化合物７１（２．５ｇ、３．５３ｍｏｌ）（Ｍ．Ｐ
ｅｔｉｔｏｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７
年、４０、１６００−１６０７）の溶液に、ナトリウム
メトキシド（５７０ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。
２時間後、中和するまでＤｏｗｅｘ ５０Ｈ^＋樹脂を導
入し、濾過した。濃縮後、その残さをカラムクロマトグ
ラフィー（２：１ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精
製することにより、化合物７２（収率１００％）を得
た：ＴＬＣ、Ｒ_ｆ０．３２、２：１ シクロヘキサン／
ＥｔＯＡｃ。 化合物７３ ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における化合物７２（２ｇ、３．
３ｍｍｏｌ）とＮａＨ（０．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶
液に、０℃で、ＭｅＩ（０．４１ｍｌ、６．６１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。２時間後、ＭｅＯＨを滴下させながら導
入し、１５分後に、その生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し
た。次いで、その溶液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２
ＳＯ_４）させた後、濃縮した。その残さをカラムクロマ
トグラフィー（５：１ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
で精製することにより、純粋な化合物７３（収率８９
％）を得た：［α］_Ｄ＋１２°（ｃ１；ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２）。 化合物７４ ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍｌ）中における化合物７３（１．
７６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ
（７０％、３．１４ｍｌ）水溶液を加えた。室温で５０
分間放置した後、その溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、冷
却した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で洗浄した後、乾
燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濃縮後、その残さをカラム
クロマトグラフィー（１１：２ ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセト
ン）で精製することにより、８８％の収率で化合物７４
を得た：［α］_Ｄ＋１０°（ｃ１；ＣＨ_２Ｃｌ_２）。 メチルＯ−（ベンジル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，６−
ジ−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシド７６ ＴＨＦ（８ｍｌ）中における化合物７４（１．３９ｇ、
２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメ
チル−１−ピペリジニルオキシ（３７．４ｍｇ）と、飽
和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１４．４ｍｌ）、ＫＢｒ（１２
０ｍｇ）、及び塩化テトラブチルアンモニウム（１８０
ｍｇ）を加えた。次いで、冷却（０℃）したこの溶液
に、飽和ＮａＣｌ（２．８ｍｌ）水溶液と、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３（１．４ｍｌ）水溶液、及びＮａＯＣｌ（１．３
Ｍ、３．２ｍｌ）の混合溶液を加えた。１時間後、その
混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄した後、
乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮することにより、酸性
の粗化合物７５を得た。

【００７８】次いで、ＤＭＦ（３１ｍｌ）中における上
記酸性粗化合物７５を、ＢｎＢｒ（２．８４ｍｌ、２
３．９ｍｍｏｌ）とＫＨＣＯ_３（１．２ｇ、１２ｍｍｏ
ｌ）で処理した。１６時間後、その生成物をＥｔＯＡｃ
で抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
させた。濃縮後、その残さをカラムクロマトグラフィー
（３：２ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製するこ
とにより、化合物７６（化合物７４からの収率７８％）
を得た：［α］_Ｄ＋７．３°（ｃ１．１；ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２）。 ＤＥＦＧＨ−五糖８０の合成（反応図式８）（実施例Ｉ
Ｖ） 化合物７７ ４Åの分子ふるいを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中
におけるイミデート化合物７０（９１ｍｇ、０．０９７
ｍｍｏｌ）と化合物７６（６６．２ｍｇ、０．０９７ｍ
ｍｏｌ）の攪拌し、冷却（−２０℃）した溶液に、アル
ゴン下で、トリメチルシリルトリフレート（１７０μ
Ｌ、０．００６８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、固体
状のＮａＨＣＯ_３（０．１ｇ）を導入し、夜通し攪拌し
た。次いで、その溶液を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した後、
乾燥させ、濃縮した。その残さをカラムクロマトグラフ
ィー（２：１ シクロヘキサン／アセトン）で精製する
ことにより、五糖化合物７７（収率７１．６％）を得
た：ＴＬＣ、Ｒ_ｆ０．４、２：１ シクロヘキサン／ア
セトン。メチルＯ−（２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−
６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→
４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
（１→４）−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
イドピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチ
ル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド、オクタナトリウム塩８０ ＤＭＦ（５ｍｌ）中における化合物７７（５０ｍｇ、
０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
（５０ｍｇ）の存在下において、Ｈ_２を僅かに流しなが
ら１６時間攪拌した。濾過後、その溶液を濃縮すること
により、化合物７８を得た。

【００７９】ＭｅＯＨ（２６ｍｌ）中における上記粗化
合物の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、０．４６ｍｌ）水溶液
を加えた。５時間後、ｐＨが中和するまでＤｏｗｅｘ
５０Ｈ^＋を導入した。次いで、その溶液を濃縮した後、
その残さをＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５カラムの上層にか
さね、Ｈ_２Ｏで溶出した。そのプールされたフラクショ
ンを濃縮することにより、粗化合物７９を得た。

【００８０】ＤＭＦ（６ｍｌ）中における上記化合物の
溶液に、Ｅｔ_３Ｎ／ＳＯ_３錯体（１７４ｍｇ、０．９６
ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を５５℃で２０時間加熱し
た。次いで、ＮａＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中に０．３３ｍｇ溶
解）を導入し、その溶液を、０．２ＭのＮａＣｌで平衡
化されているＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５カラム（１．６
×１００ｃｍ）の上層にかさねた。得られるフラクショ
ンをプールした後、濃縮し、Ｈ_２Ｏで平衡化されている
同一のゲル濾過カラムで脱塩した。次いで、凍結乾燥す
ることにより、五糖化合物８０（化合物７７からの収率
９５％）を得た：［α］_Ｄ＋４９°（ｃ１；Ｈ_２Ｏ）。 実施例Ｖ 本発明の化合物の生物学的活性は、抗−第Ｘａ因子アッ
セイで測定することができる。

【００８１】活性化第Ｘ因子（Ｘａ）は、凝固カスケー
ドにおける一つの因子である。本発明の化合物の抗−Ｘ
ａ活性は、Ｘａによりもたらされる色素原基質ｓ−２２
２２の加水分解速度を分光測光法で測定することにより
評価した。また、この検定法で緩衝系における抗−Ｘａ
活性を測定することにより、試験化合物のＩＣ_５０値を
評価した。標準化合物 ：ベンズアミジン試験媒質 ：トロメタミン−ＮａＣｌ−ポリエチレングリ
コール６０００（ＴＮＰ）緩衝液 ビヒクル：ＴＮＰ緩衝液。

【００８２】可溶化は、最終反応混合物中で１％（ＤＭ
ＳＯの場合）及び２．５％（その他の溶媒の場合）まで
の濃度において有害作用がないジメチルスルホキシド
や、メタノール、エタノール、アセトニトリル、または
第三級ブチルアルコールで補助してもよい。技法： 試薬^＊ １． トロメタミン−ＮａＣｌ（ＴＮ）緩衝液 緩衝液の組成： トロメタミン（Ｔｒｉｓ） ６．０５７ｇ（５０ｍｍｏｌ） ＮａＣｌ ５．８４４ｇ（１００ｍｍｏｌ） 水で １ｌにする。

【００８３】その溶液のｐＨを、ＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ
・ｌ^−１）により、３７℃で７．４に調製する。

【００８４】２． ＴＮＰ緩衝液 ポリエチレングリコール６０００をＴＮ緩衝液に溶解
し、濃度を３ｇ・ｌ^−１にする。

【００８５】３． Ｓ−２２２２溶液 １本のバイアルのＳ−２２２２（１５ｍｇ；Ｋａｂｉ
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を１０ｍｌの
水に溶解し、濃度を１．５ｍｇ・ｍｌ^−１（２ｍｍｏｌ
・ｌ^−１）にする。

【００８６】４． Ｘａ溶液 ウシ第Ｘａ因子ヒト（７１ｎＫａｔ・バイアル^−１；Ｋ
ａｂｉ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を１０ｍｌのＴＮＰ
緩衝液に溶解し、次いで、更に３０ｍｌのＴＮＰ緩衝液
で希釈して、濃度を１．７７ｎＫａｔ・ｍｌ^−１にす
る。この希釈液は、その都度新しく調製しなければなら
ない。

【００８７】^＊ −使用するすべての成分は、分析グレ
ードのものである。

【００８８】−水溶液の調製には超純水（Ｍｉｌｌｉ−
Ｑ品質）を使用する。試験化合物溶液及び標準化合物溶液の調製 試験化合物及び標準化合物をＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解
し、原液の濃度を１０^{− ２}ｍｏｌ・ｌ^−１にする。この
原液をビヒクルで段階的に希釈し、１０^−３ｍｏｌ・ｌ
^−１、１０^−４ｍｏｌ・ｌ^−１、及び１０^−５ｍｏｌ・
ｌ^−１の各濃度の希釈液を得る。原液を含むこれらの希
釈液を用いて定量分析を行う（反応混合液中における最
終濃度：それぞれ、３・１０^−３ｍｏｌ・ｌ^−１；１０
^−３ｍｏｌ・ｌ^−１；３・１０^−４ｍｏｌ・ｌ^−１；１
０^−４ｍｏｌ・ｌ^−１；３・１０^{− ５}ｍｏｌ・ｌ^−１；
１０^−５ｍｏｌ・ｌ^−１；３・１０^−６ｍｏｌ・ｌ^−１
及び１０^−６ｍｏｌ・ｌ^−１） 手順 室温で、０．０７５ｍｌ及び０．０２５ｍｌの試験化合
物溶液または標準化合物溶液あるいはビヒクルを、マイ
クロタイタープレートのウェルに交互にピペッティング
し、これらの溶液を、それぞれ、０．１１５ｍｌ及び
０．０１６５ｍｌのＴＮＰ緩衝液で希釈する。次いで、
０．０３０ｍｌのＳ−２２２２のアリコートを各ウェル
に加えた後、プレートを予熱し、３７℃で１０分間、イ
ンキュベーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で、振とうしなが
らプレインキュベートする。プレインキュベーション
後、各ウェルに０．０３０ｍｌのトロンビン溶液を加え
ることにより、Ｓ−２２２２の加水分解を開始させる。
次いで、３７℃でプレートを（３０秒間、振とうしなが
ら）インキュベートする。反応速度論的なマイクロタイ
タープレート測定装置（Ｔｗｉｎｒｅａｄｅｒ ｐｌｕ
ｓ、Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用い、イ
ンキュベーションの１分後から始め、各サンプルの４０
５ｎｍにおける吸光度を２分毎に９０分間測定する。

【００８９】ＬＯＴＵＳ−ＭＥＡＳＵＲＥを用いて、す
べてのデータをＩＢＭパーソナルコンピュータに収集す
る。次いで、各化合物の濃度（ｍｏｌ・ｌ^−１反応混合
液で表現）に対する吸光度とブランクに対する吸光度
を、分単位の反応時間に対してプロットする。反応の評価： 各最終濃度に対し、定量分析プロットから
最大吸光度を算出した。また、Ｈａｆｎｅｒら（Ａｒｚ
ｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１
９７７年；２７（ＩＩ）：１８７１−３）によるロジッ
ト変換分析を用い、ＩＣ_５０値（ブランクの最大吸光度
の５０％阻害をもたらす、μｍｏｌ・ｌ^{− １}で表した最
終濃度）を算出した。

【００９０】

【表１】 省略記号の説明 （Ｐｈ＝フェニル；Ｍｅ＝メチル；Ａｃ＝アセチル；Ｉ
ｍ＝トリクロロアセトイミジル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｚ
＝ベンゾイル；Ｍｂｎ＝４−メトキシベンジル；Ｌｅｖ
＝レブリノイル）

【００９１】

【化５】

【００９２】

【化６】

【００９３】

【化７】

【００９４】

【化８】

【００９５】

【化９】

【００９６】

【化１０】

【００９７】

【化１１】

【００９８】

【化１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モーリス・プテイトウ フランス国、75645・パリ・セデツクス・ 13、リユ・ドユ・シヤブロ、65 (72)発明者 フイリツプ・デユシヨソワ フランス国、31300・トウルーズ、リユ・ ラガンヌ、37 (72)発明者 ヨハネス・エフベルトウス・マリア・バス テン オランダ国、6654・アー・ベー・アフエル デン、シント・フイクトルストラート・41 (72)発明者 コルネリア・マリア・ドレーフ−トロンプ オランダ国、6605・エス・エヌ・ウエイシ エン、スライスカンプ・31−62

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）を有する炭水化物誘導体
   であって、 【化１】 式中、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルコキシであり；Ｒ^２、Ｒ
   ^３、及びＲ^４は、独立に、（１−４Ｃ）アルコキシまた
   はＯＳＯ_３ ⁻であって；硫酸基の合計数は４、５、また
   は６であり；及び捻れ線は、それらが付着する六員環の
   上面または下面への結合を表している炭水化物誘導体ま
   たはそれらの医薬的に許容可能な塩。
2. 【請求項２】 請求項１の炭水化物誘導体であって、こ
   こで、式（１）のＤ−ユニットは以下の構造を有してお
   り、 【化２】 Ｒ^１はメトキシであって；Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、
   独立に、メトキシまたはＯＳＯ_３ ⁻である炭水化物誘導
   体。
3. 【請求項３】 請求項２の炭水化物誘導体であって、こ
   こで、Ｒ^２がメトキシである炭水化物誘導体。
4. 【請求項４】 請求項３の炭水化物誘導体であって、こ
   こで、Ｒ^３がメトキシである炭水化物誘導体。
5. 【請求項５】 請求項４の炭水化物誘導体であって、こ
   こで、Ｒ^４がメトキシである炭水化物誘導体。
6. 【請求項６】 請求項１から５までのいずれか一項の炭
   水化物誘導体と、医薬的に適当な補助物質とを含む医薬
   組成物。
7. 【請求項７】 治療に使用するための請求項１から５ま
   でのいずれか一項の炭水化物誘導体。
8. 【請求項８】 血栓症の治療または予防、あるいは平滑
   筋細胞の増殖阻害用の薬剤を製造するための、請求項１
   から５までのいずれか一項の炭水化物誘導体の使用。