CZ293639B6 - Sacharidové deriváty a farmaceutický prostředek - Google Patents
Sacharidové deriváty a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293639B6 CZ293639B6 CZ19983761A CZ376198A CZ293639B6 CZ 293639 B6 CZ293639 B6 CZ 293639B6 CZ 19983761 A CZ19983761 A CZ 19983761A CZ 376198 A CZ376198 A CZ 376198A CZ 293639 B6 CZ293639 B6 CZ 293639B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- added
- tlc
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- -1 Trimethyloxonium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 5
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 5
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 5
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 5
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 4
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 3
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- VYKFLBQXCZLYKY-LTPDJZBYSA-N (4r,5r,6s,7r)-4,6-diacetyl-4,5,6,7,8-pentahydroxy-5-methyldecane-2,3,9-trione Chemical compound CC(=O)C(O)[C@@H](O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](C)(O)[C@@](O)(C(C)=O)C(=O)C(C)=O VYKFLBQXCZLYKY-LTPDJZBYSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxypropane Chemical compound COCC(C)OC LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005524 levulinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M potassium;butanoate Chemical compound [K+].CCCC([O-])=O RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Sacharidové deriváty vzorce I, kde R.sup.1.n. je (1-4C)alkoxy; R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou nezávisle (1-4C)alkoxy nebo OSO.sub.3.n..sup.-.n.; celkový počet sulfátových skupin je 4, 5 nebo 6; a skládané čáry znamenají vazby buď nad rovinu nebo pod rovinu šestičlenného kruhu, ke kterému jsou připojeny; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Deriváty mají antitrombotické účinky a mohou být použity pro léčení nebo prevenci trombózy a pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva.ŕ
Description
Sacharidové deriváty a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká sacharidových derivátů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a použití uvedených uhlohydrátových derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Heparin je běžně používaný antikoagulant z biologických zdrojů, jako je střevní sliznice. V přítomnosti heparinu se značně urychlí inaktivace trombinu antitrombinem III (AT—III), přičemž při tvorbě komplexu probíhají změny v konformaci heparinu i AT-ΠΙ. Trombin řídí poslední krok v kaskádě koagulace krve. Primární funkcí trombinu je štěpení fibrinogenu za vytvoření fibrinových monomerů, které zesítěním vytvářejí nerozpustný gel, fibrinovou sraženinu.
Strukturní změny heparinu, které jsou nutné pro interakce s AT-ΠΙ, byly mnohokrát zkoumány. V heparinovém polymeru jsou části, které mají pouze nízkou afinitu pro AT-ΠΙ, zatímco bylo zjištěno, že jiné části jsou pro vazbu na AT-ΙΠ důležitější. Studie fragmentovaného heparinu nakonec vedly k identifikaci pentasacharidového fragmentu, kterému je připisována minimální struktura s vysokou afinitou, která se váže na AT-ΠΙ (viz např. Physiological Reviews, 71 (2), 488/9, 1991). V tomto fragmentu s vysokou afinitou je přítomno osm sulfátových skupin. Bylo zjištěno, že pro vazbu na AT-ΠΙ jsou nezbytné čtyři tyto sulfátové skupiny (Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry; díl. 43; ed. R. S. Tipson, D. Horton; vyd. Harcourt Brace Jovanovich; B. Času (str. 51-127), odst. 6), zatímco další čtyři sulfátové skupiny přispívají k vyšší afinitě. Tato zjištění byla potvrzena u syntetických analogů pentasacharidového fragmentu (viz např. Angew. Chem. 32 (12), 1671-1818, 1993).
Identifikace pentasacharidového fragmentu s vysokou afinitou inspirovala k přípravě jeho syntetických analogů. Bylo zjištěno, že silné a selektivní inhibitory anti-Xa jsou malé syntetické uhlohydrátové molekuly glykosaminoglykanového typu (viz například evropský patent 84 999. Pozdější patenty a patentové přihlášky ukázaly, že mnoho variant těchto molekul má podobné a ještě vyšší aktivity a dále zlepšené farmakologické vlastnosti, jako je tomu u uhlohydrátových derivátů příbuzných s glykosylaminoglykanem popisovaných v EP 529 715 a EP 454 220. Tyto uhlohydrátové deriváty nemají charakteristické funkční skupiny glykosaminglykanů: volné hydroxylové skupiny, A-sulfátové a /V-acetylové skupiny. Navíc všechny pentasacharidy popisované v naposledy uváděných patentových přihláškách nesou alespoň sedm sulfátových skupin. V oblasti oligosacharidových derivátů s antitrombotickými účinky se tedy obecně předpokládalo, že pro získání klinicky přijatelné míiy antitrombotické aktivity je zapotřebí alespoň sedm sulfátových skupin v pentasacharidových sloučeninách.
Podstata vynálezu
Neočekávaně však byla nyní nalezena třída sacharidových derivátů příbuzných s glykosaminoglykany, která má pouze čtyři až šest sulfátových skupin a stále má výraznou klinicky účinnou antitrombotickou aktivitu. Navíc tyto sloučeniny podle vynálezu mají méně vedlejších účinků. Je například sníženo riziko spojené s krvácením a nízký obsah sulfátů ve sloučeninách nevyvolává heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) [HIT je vážný vedlejší účinek, který může být příčinou smrti pacienta]. Navíc mají sloučeniny podle vynálezu biologický poločas, který dovoluje jednodenní léčení. Jednodenní léčení může být považováno za výhodnější než například týdenní léčení, neboť umožňuje rychlé přizpůsobení, jestliže to vyžaduje stav pacienta. Rovněž systém podávání v nemocnicích je snadnější při použití jednodenního ošetření, protože není pro léčbu pacientů potřeba komplexního dávkovacího schématu.
-1 CZ 293639 B6
Sloučeniny podle vynálezu tedy mají neočekávaný a jemně vyvážený farmakologický profil.
Vynález se proto týká sacharidových derivátů vzorce I
kde R1 je (l-4C)alkoxy; R2, R3 a R4 jsou nezávisle (l-4C)alkoxy nebo OSO3~; celkový počet sulfátových skupin je 4, 5 nebo 6; a skládané čáry znamenají vazby buď nad nebo pod rovinu 6členného kruhu, ke kterému jsou připojeny; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčení a prevenci trombinem podmíněných a s trombinem spojených onemocnění. Sem patří řada trombotických a protrombotických stavů, ve kterých je aktivována koagulační kaskáda, které zahrnují bez omezení trombózu hlubokých žil, plicní embolii, tromboflebitidu, uzávěru tepen z trombózy nebo embolie, reokluzi tepen v průběhu nebo po angioplastice nebo trombolýze, restenózu po poranění tepen nebo invazivních kardiologických postupech, pooperační žilní trombózu nebo embolii, akutní nebo chronickou aterosklerózu, mrtvici, infarkt myokardu, rakovinu a metastázy a neurodegenerativní onemocnění. Deriváty sacharidů podle vynálezu mohou být také použity jako inhibitory proliferace buněk hladkého svalstva a pro léčení angiogeneze, rakoviny a retrovirálních infekcí jako je HIV.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále použity jako antikoagulanty a povlaky antikoagulantů v mimotělních krevních obězích, nutných při dialýze a chirurgii.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity také jako antikoagulanty in vitro nebo ex vivo.
Výhodné sacharidové deriváty podle vynálezu mají vzorec I, kde jednotka D má strukturu
R1 je methoxy; a R2, R3 a R4 jsou nezávisle methoxy nebo OSO3'.
Výhodnější sacharidové deriváty jsou deriváty, kde skupina R2 je methoxy. Ve zvláště výhodných sacharidových derivátech skupina R3 je methoxy. Nejvýhodnějším sacharidovým derivátem je derivát, ve kterém skupina R4 je methoxy.
Ve skupině (l-4C)alkoxy je (l-4C)alkylová skupina větvená nebo přímá alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, izopropyl, t-butyl apod. Nejvýhodnější alkylovou skupinou je methyl.
-2CZ 293639 B6
Protiionty (counter-ions) kompenzující nabité skupiny jsou farmaceuticky přijatelné protiionty jako vodík nebo výhodněji ionty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako sodík, vápník nebo hořčík.
Sacharidové deriváty podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny známými popsanými metodami, které se používají při syntéze oligosacharidů. V tomto ohleduje třeba zvláště jmenovat výše uvedený evropský patent EP 529 715. Vhodný způsob přípravy sacharidových derivátů vzorce I je charakterizován postupem, při kterém se vážou chráněné monosacharidy s rozdílnými strukturami za vzniku chráněných disacharidů a potom se:
(a) chráněné disacharidy jednoho typu vážou na chráněné disacharidy dalšího typu za vzniku chráněných tetrasacharidů, přičemž tyto tetrasacharidy se vážou na chráněný monosacharid za poskytnutí chráněných pentasacharidů;
(b) chráněné monosacharidy se vážou na chráněné disacharidy za poskytnutí chráněných trisacharidů, které se dále vážou na chráněné disacharidy za poskytnutí chráněných pentasacharidů;
a potom se odštěpí ochranné skupiny a sulfatují se volné hydroxylové skupiny a získaná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Monosacharidy jsou D-glukóza, D-mannóza, L-idóza, kyselina D-glukuronová nebo Liduronová, vhodně funkcionalizované požadovanými alkylovými skupinami nebo dočasnými ochrannými skupinami.
Vhodné ochranné skupiny jsou v oboru dobře známy. Vhodnými ochrannými skupinami jsou například benzyl a acetyl pro hydroxylové skupiny a benzyl pro karboxylátové skupiny a uronové kyseliny. Se stejným úspěchem mohou být použity jiné ochranné skupiny jako je benzoyl, levulinyl, alkoxyfenyl, chloracetyl, trityl apod. Vazba sacharidu se provádí v oboru známým způsobem, např. odstraněním ochranné skupiny v poloze 1 glykosylového donoru a/nebo aktivace této polohy (výrobou např. derivátu jako je bromid, pentenyl, fluorid, thioglykosid nebo trichloracetimid) a vazba aktivovaného glykosylového donoru s případně chráněným akceptorem glykosylu.
Pro léčení žilní trombózy nebo pro inhibici proliferace buněk hladkého svalstva mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány enterálně nebo parenterálně, u člověka s výhodou v denní dávce 0,001 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti. Ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, např. jak se popisuje ve standardní referenční příručce Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences (18th ed, Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), Mohou být sloučeniny lisovány do pevných dávkovačích jednotek, jako jsou pilulky a tablety nebo mohou být zpracovány do kapslí nebo čípků. Pomocí farmaceuticky vhodných kapalin mohou být sloučeniny také podávány jako injekční preparáty ve formě roztoku, suspenze, emulze nebo jako sprej, například nosní sprej.
Pro výrobu dávkovačích jednotek jako jsou např. tablety se předpokládá použití běžných pomocných látek jako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá apod. Obecně může být použita jakákoliv farmaceuticky přijatelná pomocná látka, která neinterferuje s funkcí aktivních sloučeninVhodnými nosiči, které mohou být podávány v těchto prostředcích, jsou laktóza, škrob, deriváty celulózy apod. nebo jejich směsi použité ve vhodných množstvích.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
-3CZ 293639 B6
Příklady provedení vynálezu
Výroba příkladu I (sloučenina 32)
Syntéza disacharidů GH 16 (schéma 1+2)
Sloučenina 2
Sloučenina 1 (60 g; komerčně dostupná) byla rozpuštěna v AzJV-dimethylformamidu (858 ml) spolu s benzylbromidem (50,5 ml). Po ochlazení na +10 °C byl po kapkách přidán 20% vodný roztok hydroxidu sodného. Po míchání 1 hod byla teplota zvýšena na 20 °C a směs byla míchána dalších 20 hod. Roztok byl potom vlit do směsi do ledové vody a toluenu a extrahován. Organická vrstva byla koncentrována a surový produkt čištěn krystalizací za poskytnutí 30,0 g sloučeniny 2.
TLC: Rf = 0,60, toluen/ethylacetát: 7/3, obj.
Sloučenina 3
Sloučenina 2 (26,4 g) byla rozpuštěna v ΜΎ-dimethylformamidu (211 ml) a ochlazena v ledu.
V atmosféře dusíku byl přidán hydrid sodný (2,5 g). Potom byl po kapkách přidán 4-methoxybenzylchlorid (13,3 g) a směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě. Směs byla potom zředěna ethylacetátem, promyta vodou (2x) a koncentrována za získání 40,7 g surové sloučeniny 3.
TLC: Rf = 0,80, toluen/ethylacetát: 7/3, obj.
Sloučenina 4
Sloučenina 3 (34,9 g) byla rozpuštěna v 60% vodné kyselině octové a míchána 4 hod při 60 °C. Směs byla zředěna toluenem a koncentrována. Čištění chromatografií na silikagelu poskytlo 26,4 g sloučeniny 4.
TLC: Rf 0,07, toluen/ethyl acetát: 7/3, obj.
Sloučenina 5
Sloučenina 4 (26,4 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (263 ml) v atmosféře dusíku. Při pokojové teplotě byly přidány trimethyloxonium tetrafluoroborát (11,6 g) a 2,6-di-/-butyl-4methylpyridin (17,4 g). Po 4 hod byla směs vlita do ledové vody a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta hydrogenuhličitanem sodným a odpařena. Čištění surového produktu chromatografií na silikagelu poskytlo 18,5 g sloučeniny 5.
TLC: Rf 0,25, toluen/ethyl acetát: 7/3, obj.
Sloučenina 7
Sloučenina 6 (3-methyl-l,2,4,6-tetraacetylidóza) (48,4 g) byla rozpuštěna v toluenu (175 ml).
V atmosféře dusíku byly přidány ethanthiol (20 ml) a diethyletherát fluoridu boritého (1M v toluenu; 134 ml). Po míchání 1 hod byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a směs byla míchána další hodinu. Směs byla potom vlita do ethylacetátu. Organická vrstva byla dvakrát promyta vodou a koncentrována. Čištění chromatografií na silikagelu poskytlo 29,6 g sloučeniny 7.
TLC: RF = 0,45, toluen/ethylacetát: 6/4, obj.
-4CZ 293639 B6
Sloučenina 8
Sloučenina 5 (17,5 g) a sloučenina 7 (28,2 g) byly rozpuštěny v toluenu (525 ml) v atmosféře dusíku. Po přidání práškových molekulárních sít 4.1010 m (4 Á) byla reakční směs ochlazena na -20 °C. Po kapkách byl za trvalého probublávání dusíku přidán čerstvě připravený 0,lM roztok ÝV-jodsukcinimidu (17,4 g) a kyseliny trifluormethansulfonové (1,38 ml) ve směsi dioxan/dichlormethan (1/1 obj.). Po 10 min byla červená reakční směs zfiltrována a promyta vodným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a bylo izolováno 30,0 g sloučeniny 8.
TLC: Rf = 0,45, dichlormethan/ethylacetát: 8/3, obj.
Sloučenina 9
Sloučenina 8 (30,0 g) byla rozpuštěna v 460 ml směsi methanol/dioxan (1/1, obj.) a pro zmýdelnění byl přidán butanoát draselný. Po 15 min byla směs neutralizována iontoměničem Dowex 50WX8H+-forma a koncentrována ve vakuu. Čištění za použití chromatografie na silikagelu poskytlo 17,4 g sloučeniny 9.
TLC: Rf = 0,25, dichlormethan/methanol: 95/5, obj.
Sloučenina 10
V atmosféře dusíku byla rozpuštěna sloučenina 9 (17,4 g) v 7V/V-dimethylformamidu (77 ml). Byl přidán 1,2-dimethoxypropan (26 ml) a kyselina p-toluensulfonová a směs byla míchána 30 min. Zředění směsi vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrakce ethylacetátem poskytla po odpaření rozpouštědla 19,7 g sloučeniny 10.
TLC: Rf = 0,45, dichlormethan/methanol: 95/5, obj.
Sloučenina 11
Sloučenina 10 (18,5 g) byla rozpuštěna v /V,A-dimethylformamidu (24,4 ml) a ochlazena na 0 °C.
V atmosféře dusíku byly přidány hydrid sodný (1,47 g; 60% disperze voleji) a jodmethan (2,36 ml). Po 1 hod byl neutralizován nadbytek hydridu sodného, směs byla extrahována dichlormethanem a koncentrována za poskytnutí 20,0 g sloučeniny 11.
TLC: Rf = 0,85, dichlormethan/methanol: 95/5, obj.
Sloučenina 12
Sloučenina 11 (18,4 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu (838 ml) a vodě (168 ml). Byl přidán 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon (7,1 g) a směs byla míchána 18 hod při 4 °C. Směs byla vlita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Koncentrace organické vrstvy poskytla 12,7 g sloučeniny 12.
TLC: Rf = 0,40, dichlormethan/methanol: 95/5, obj.
Sloučenina 13
Sloučenina 12 byla převedena na v názvu uvedenou sloučeninu stejným způsobem jako byl popsán pro výrobu sloučeniny 1L
TLC: Rf = 0,48, toluen/ethyl acetát: 1/1, obj.
-5CZ 293639 B6
Sloučenina 14
Po rozpuštění sloučeniny 13 (2,5 g) v kyselině octové (14,6 ml) a vodě (6,1 ml) byla směs míchána přes noc při pokojové teplotě. Společné odpaření s toluenem a čištění chromatografií na silikagelu poskytlo 1,9 g sloučeniny 14.
TLC: Rf = 0,31, ethylacetátu, obj.
Sloučenina 15
K roztoku sloučeniny 14 (1,7 g) v dichlormethanu (9 ml) byl přidán 2,2,6,6-tetramethyl-lpiperidinyloxy (5 mg), nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (5,8 ml), bromid draselný (32 mg) a tetrabutylamoniumchlorid (42 mg). Směs byla ochlazena na 0 °C a v průběhu 15 min byl přidáván nasycený roztok chloridu sodného (6,5 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (3,2 ml) a roztok chlornanu sodného (1,3M; 7,3 ml). Po 1 hod míchání byla směs zředěna vodou a extrahována (třikrát) dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a odpařena dosucha za poskytnutí 1,74 g surové sloučeniny 15.
TLC: Rf = 0,14, dichlormethan/methanol: 9/1, obj.
Methyl O-(benzyl 2,3-di-0-methyl-a-L-idopyranosyluronát)-( 1 —>4)-2-O-benzy 1-3,6-di-Omethyl-a-D-glukopyranosid 16
K roztoku 1,74 g sloučeniny 15 v Ν,Ν-dirnethylforrnarnidu bylo v atmosféře dusíku přidáno 1,68 ml benzylbromidu a 1,1 g hydrogenuhličitanu draselného. Po míchání roztoku 90 min byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Po odpaření organické vrstvy a čištění chromatografií na silikagelu bylo izolováno 1,64 g sloučeniny 16.
TLC: Rf = 0,50, toluen/ethyl acetát: 1/1, obj.
Syntéza disacharidu EF 25 (schéma 2+3)
Sloučenina 17
Sloučenina 12 (10,5 g) byla rozpuštěna v suchém NJV-dimethylformamidu (178 ml), ochlazena na 0 °C v atmosféře dusíku. Byl přidán hydrid sodný (1,91 g; 60% disperze v oleji), po kterém byl po kapkách přidán benzylbromid (3,3 ml). Po 30 min byla reakce u konce a nadbytek hydridů sodného byl neutralizován. Byla přidána voda a směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla poskytlo 13,6 g sloučeniny Γ7.
TLC: Rf = 0,50, toluen/ethylacetát: 1/1, obj.
Sloučenina 18
Sloučenina 17 byla převedena na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými postupy jako byly popsány při výrobě sloučeniny 14.
TLC: Rf = 0,68, dichlormethan/methanol: 9/1, obj.
Sloučenina 19
Sloučenina 18 byla převedena na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými postupy jak bylo popsáno při výrobě sloučeniny 15.
-6CZ 293639 B6
TLC: Rf = 0,14, dichlormethan/methanol: 9/1, obj.
Sloučenina 20
Sloučenina 19 byla převedena na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými postupy jak bylo popsáno při výrobě sloučeniny ]6.
TLC: Rf = 0,38, dichlormethan/methanol: 85/15, obj.
Sloučenina 21
Sloučenina 20 (9,9 g) byla rozpuštěna v 300 ml methanolu (suchého) a vařena pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Byl přidán 1M roztok methoxidu sodného (65,2 ml) po kapkách a směs byla míchána 3 hod. Směs byla potom ochlazena na pokojovou teplotu a byl přidán IN hydroxid sodný (22,2 ml) a míchání probíhalo dalších 90 min. Neutralizace iontoměničem Dowex 50WXBH+ forma a odpaření rozpouštědel poskytlo surový zbytek.
V atmosféře dusíku byl přidán A^N-dimethylformamid (192 ml) a prášková molekulová síta 4.10~l0m (4Á). Potom byl přidán hydrogenuhličitan draselný (3,2 g) a benzylbromid (4,8 ml) a směs byla míchána 5 hod, potom byl přidán ethylacetát a směs byla promyta vodou. Odpaření rozpouštědla a čištění surového produktu chromatografií na silikagelu poskytlo 6,19 g sloučeniny 21 a 1,88 g zpětně získané sloučeniny 20.
TLC: Rf = 0,74, dichlormethan/methanol: 9/1, obj.
Sloučenina 22
Sloučenina 21 (6,2 g) byla rozpuštěna v 40 ml dioxanu. Byly přidány kyselina levulinová (2,1 g), dicyklohexylkarbodiimid (3,75 g) a 4-dimethylaminopyridin (0,2 g) a směs byla míchána 2 hod v atmosféře dusíku. Byl přidán ether (95 ml) a sraženina byla odfiltrována. Organická vrstva a byla promyta vodným hydrogensíranem draselným a koncentrována. Krystalizace ze směsi diethylether/heptan poskytla 6,2 g sloučeniny 22.
TLC: Rf = 0,26, dichlormethan/aceton: 95/5, obj.
Sloučenina 23
Sloučenina 22 (6,1 g) byla rozpuštěna v anhydridu kyseliny octové (256 ml) v atmosféře dusíku a ochlazena na -20 °C. Po kapkách byla v průběhu 30 min přidána směs kyseliny sírové (4,9 ml) v acetanhydridu (49 ml). Po 60 min byl přidáván octan sodný až do dosažení neutrálního pH. Byly přidány ethylacetát a voda a organická vrstva byla zakoncentrována. Čištění chromatografií na silikagelu poskytlo 4,2 g sloučeniny 23.
TLC: Rf = 0,63, dichlormethan/aceton: 9/1, obj.
Sloučenina 24
Sloučenina 23 (4,2 g) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (42 ml) a byl přidán piperidin (4,1 ml). Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Byl přidán ethylacetát a směs byla promyta 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla koncentrována a zbytek čištěn chromatografií na silikagelu za získání 3,2 g sloučeniny 24.
TLC: Rf = 0,33, dichlormethan/ethyl acetát: 1/1, obj.
0-(benzyl-2,3-di-0-methyl-4-(7-levulinoyl-p-D-glukopyranosyluronát)-(l->4)-3-C)-acetyl2-0-benzyl-6-0-methyl-D-glukopyranosyl trichloracetimidát 25
Sloučenina 24 (1,59 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu v atmosféře dusíku. Byl přidán trichloracetonitril (1,1 ml) a uhličitan česný (72 mg) a směs byla míchána 1 hod. Uhličitan česný byl odfiltrován a filtrát zakoncentrován. Čištění chromatografií na silikagelu poskytlo 1,57 g sloučeniny 25.
TLC: Rf = 0,60, toluen/ethyl acetát: 3/7, obj.
Syntéza tetrasacharidu EFGH 27 (schéma 4)
Sloučenina 26
Směs sloučeniny 16 (0,530 mg) a sloučeniny 25 (0,598 mg) byla sušena společným odpařením se suchým toluenem a rozpuštěna v 8,2 ml suchého dichlormethanu. Byla přidána prášková molekulární síta (4 A) a směs byla ochlazena na -20 °C v atmosféře dusíku a míchána 30 min. K výsledné suspenzi byl přidán trimethylsilyl trifluormethansulfonát (15 mol % vzhledem ke sloučenině 25). Po 10 min míchání byl přidán hydrogenuhličitan sodný, směs byla zfiltrována a byla přidána voda a dichlormethan. Organická vrstva byla potom extrahována, koncentrována a surový produkt čištěn chromatografií na silikagelu, za poskytnutí 0,62 g sloučeniny 26.
TLC: Rf = 0,47, toluen/ethylacetát: 3/7, obj.
Methyl-O-(benzyl 2,4-di-0-dirnethyl-P-D-glukopyranosyluronát)-( 1 ->4)-O-(3- O-acetyl-2O-benzyl-6-Q-methyl-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)-O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronát)-( 1 ->4)-2-0-benzyl-3,6-di-0-methyl-a-D-glukopyranosid 27
K roztoku sloučeniny 26 (0,58 g) v pyridinu byla přidána směs 2,76 ml kyseliny octové, 0,32 ml hydrátu hydrazinu v 2,1 ml pyridinu. Po 9 min byla přidána voda a dichlormethan a organická vrstva byla promyta IN kyselinou chlorovodíkovou a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Čištění chromatografií na silikagelu poskytlo 0,27 g sloučeniny 27.
TLC: Rf = 0,45, toluen/ethylacetát: 3/7, obj.
Syntéza pentasacharidu DEFGH 32 (schéma 4+5). Příklad I
Sloučenina 29
Směs sloučeniny 27 (150 mg) a 76 mg sloučeniny 28 (Ref: Bioorganic & Medicinal Chemistry, díl 2, no 11, 1267 - 1280, 1994) byla sušena společným odpařením se suchým toluenem a rozpuštěna v 7,5 ml suchého dichlormethanu. V atmosféře dusíku byla přidána prášková molekulární síta 4.10”10m (4 A) a směs ochlazena na -20 °C. Po míchání 20 min byl přidán trimethylsilyl trifluormethansulfonát (15 mol % vzhledem ke sloučenině 28). Po 30 min míchání byl přidán vodný hydrogenuhličitan sodný. Směs byla zfiltrována a organická vrstva byla promyta vodou. Koncentrace rozpouštědla poskytla surový produkt, který byl čištěn chromatografií na silikagelu za získání 136 mg sloučeniny 29.
TLC: Rf = 0,33, toluen/ethylacetát: 4/6, obj.
Sloučenina 30
Sloučenina 29 byla zředěna ve směsi /-butanolu (8 ml) a vody (1 ml). K roztoku bylo přidáno 122 mg 10 % palladia na aktivním uhlí a směs byla míchána přes noc v atmosféře vodíku.
-8CZ 293639 B6
Palladium na aktivním uhlí bylo odfiltrováno a roztok byl koncentrován za získání 84,5 mg sloučeniny 30.
TLC: Rf = 0,49, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda: 13/7/1,6/4, obj.
Sloučenina 31
Sloučenina 30 (84,5 mg) byla rozpuštěna v 5 ml 0,3N hydroxidu sodného a míchána 3 hod. Reakční směs byla potom neutralizována 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a odpařena. Zbytek byl odsolen na koloně Sephadex G25 s eluentem voda/acetonitril: 9/1 (obj.) a protlačen krátkou kolonou iontoměniče Dowex 50WXBH+-forma. Po odpaření bylo izolováno 75,6 mg sloučeniny 31·
TLC: Rf= 0,43, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda: 8/7/1,6/4, obj.
Methyl Q-2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)-0-(2,3-di-0-methylβ-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l—»4)-O-(6-C>-methyl 2,3-di-O-sulfo-a-Dglukopyranosyl)-( 1 ->4)-Ο-(2,3-di-0-methyl-a-L-idopyranosyluronová)-( 1 ->4)-3,6-di-Omethyl-2-O-sulfo-a-D-glukopyranosid, hexasodná sůl 32
Sloučenina 31 (30,6 mg) byla rozpuštěna v 2,15 ml Λζ/V-dimethylforrnamidu (destilovaný; suchý) a v atmosféře dusíku byl přidán komplex triethylamin oxid sírový (120 mg). Směs byla míchána přes noc při 55 °C. Byla přidána suspenze hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (2 ml) a odsolen na koloně Sephadex G25 s eluentem voda/acetonitril: 9/1 (obj.). Izolovaný produkt byl eluován na koloně Dowex 50WX8Na+ vodou za získání 42,5 mg pentasacharidové sloučeniny 32.
[a]20 D = +56,8 (c = 1, H2O)
Anomemí chemické posuny protonů: 5,32, 5,22,4,97, 4,89 a 4,24 ppm.
Výroba příkladu II (sloučenina 38)
Syntéza tetrasacharidu EFGH 34 (schéma 4)
Sloučenina 33
Sloučenina 25 a sloučenina 20 byly spojeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny stejnými postupy jak bylo popsáno pro přípravu sloučeniny 26.
TLC: Rf = 0,47, toluen/ethylacetát: 3/7, obj.
Methyl-O-(benzyl 2,4-di-O-dimethyl-P-D-glukopyranosyluronát)-( 1 ->4)-O-(3-č>-acetyl-2O-benzyl-6-Č)-methyl-a-D-glukopyranosyI)-( 1 —>4)-O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronát)-(l->4)-2,3-di-C)-benzyl-6-0-methyl-a-D-glukopyranosid 34
Sloučenina 33 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejným postupem jak bylo popsáno pro přípravu sloučeniny 27.
TLC: Rf = 0,39, heptan/ethylacetát: 3/7, obj.
-9CZ 293639 B6
Syntéza pentasacharidu DEFGH 38 (schéma 4+5) (Příklad II)
Sloučenina 35
Sloučenina 34 a sloučenina 28 byly spojeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny stejnými způsoby jak bylo popsáno pro přípravu sloučeniny 29.
TLC: Rf = 0,60, toluen/ethylacetát: 3/7, obj.
ío Sloučenina 36
Sloučenina 35 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro přípravu sloučeniny 30.
TLC: Rf = 0,39, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda: 13/7/1,6/4, obj.
Sloučenina 37
Sloučenina 36 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými postupy jak bylo 20 popsáno pro přípravu sloučeniny 31.
TLC: Rf = 0,32, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda: 13/7/1,6/4, obj.
Methyl O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —>4)-<7-(2,3-di-O25 methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-O-(6-O-methyl-2,3-di-C>-sulfo-a-Dglukopyranosyl}-( 1 -+4)-0-(2,3-di-0-methyl-a-L-idopyranosyluronová)-( 1 ->4)-6-Omethyl-2,3-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosid, heptasodná sůl 38
Sloučenina 37 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu s použitím stejných postupů jak 30 bylo popsáno pro přípravu sloučeniny 32.
[α]20β-+53,6 (c=l,H2O)
Anomemí chemický posun protonů: 5,32, 5,23,4,99,4,9 a 4,23 ppm.
Výroba příkladu III (sloučenina 56)
Syntéza disacharidu GH 50 (schéma 1+2)
Sloučenina 39
Sloučenina 2 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 1_L
TLC: Rf = 0,52, dichlormethan/aceton: 98/2 obj.
Sloučenina 40
Sloučenina 39 (32,0 g) byla rozpuštěna v methanolu (538 ml). Byla přidána kyselina p-toluen50 sulfonová (1,57 g) a směs byla míchána 1,5 hod při pokojové teplotě. Po neutralizaci triethylaminem byla směs koncentrována. Čištění chromatografií na silikagelu poskytlo 11,9 g sloučeniny 40.
TLC: Rf = 0,56, dichlormethan/methanol: 9/1, obj.
-10CZ 293639 B6
Sloučenina 41
Sloučenina 40 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými postupy jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 5.
TLC: Rf = 0,18, toluen/ethylacetát: 7/3, obj.
Sloučenina 42
Sloučenina 6 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 24.
Sloučenina 43
Sloučenina 42 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 25.
Sloučenina 44
Vazebná reakce sloučeniny 43 se sloučeninou 41 byla provedena za stejných podmínek jak bylo popsáno pro sloučeninu 26.
TLC: Rf = 0,28, toluen/ethylacetát: 6/4, obj.
Sloučenina 45
Sloučenina 44 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 9.
TLC: Rf = 0,09, toluen/ethylacetát: 3/7, obj.
Sloučenina 46
Sloučenina 45 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 10.
TLC: Rf = 0,52, ethylacetát
Sloučenina 47
Sloučenina 46 (10,4 g) byla rozpuštěna v pyridinu (suchém) (102 ml) v atmosféře dusíku. Byla přidána směs acetanhydridu (34 ml) a pyridinu (suchého) (102 ml) a 10 mg 4-dimethylaminopyridinu. Po míchání 1 hod při pokojové teplotě byla reakční směs koncentrována a společně odpařena se suchým toluenem za poskytnutí 11,9 g sloučeniny 47.
TLC: Rf = 0,50, toluen/ethylacetát: 1/1, obj.
Sloučenina 48
Po rozpuštění sloučeniny 47 (11,9 g) v methanolu (90 ml), bylo přidáno 180 mg kyseliny ptoluensulfonové a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla zředěna ethylacetátem, promyta vodou (2 x) a koncentrována. Čištění surového produktu chromatografií na silikagelu poskytlo 6,2 g sloučeniny 48.
TLC: R-0,28, toluen/ethylacetát: 3/7, obj.
-11 CZ 293639 B6
Sloučenina 49
Sloučenina 48 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 15.
TLC: Rf = 0,24, dichlormethan/methanol: 9/1, obj.
Methyl O-(benzyl 2-O-acety 1-3-O-methy 1-a-L-idopyranosy luronát)-( 1 ->4)-2-O-benzy 13,6-di-O-methyl-a-D-glukopyranosid 50
Sloučenina 49 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 16.
TLC: Rf= 0,37, dichlormethan/methanol: 9/1, obj.
Syntéza tetrasacharidu EFGH 52 (schéma 4)
Sloučenina 51
Sloučenina 25 a sloučenina 50 byly spojeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny stejnými způsoby jak bylo popsáno pro přípravu sloučeniny 26.
TLC: Rf = 0,52, dichlormethan/methanol: 98/2, obj.
Methyl-O-(benzyl 2,4-di-0-dimethyl-p-D-glukopyranosyluronát)-( 1 ->4)-C>-(3-(2-acetyl-2O-benzyl-6-O-methyl-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)-O(benzyl 2-O-acetyl-3-O-methyl-aL-idopyranosyluronát)-(l~>4)-2-0-benzyl-3,6-di-0-methyl-a-D-glukopyranosid 52
Sloučenina 51 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 27.
TLC: Rf = 0,26, dichlormethan/methanol: 98/2, obj.
Syntéza pentasacharidu DEFGH 56 (schéma 4+5) (Příklad III)
Sloučenina 53
Sloučenina 28 a sloučenina 52 byly spojeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny stejnými postupy jak bylo popsáno pro přípravu sloučeniny 29.
TLC: Rf = 0,63, dichlormethan/methanol: 98/2, obj.
Sloučenina 54
Sloučenina 53 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 30.
TLC: Rf= 0,51, dichlormethan/methanol: 8/2, obj.
Sloučenina 55
Sloučenina 54 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 31.
-12CZ 293639 B6
TLC: Rf = 0,32, ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda: 10/7/1,6/4, obj.
Methyl 0-(2,3,4-tri-0-methyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(2,3-di-0methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-O-(6-0-methyl-2,3-di-0-sulfo-a-Dglukopyranosyl)-( 1 ->4)-0-(3-0-methyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranosyluronová)-( 1 ->4)-3,6di-O-methyl-2-O-sulfo-a-D-gIukopyranosid, heptasodná sůl 56
Sloučenina 55 byla přeměněna na v názvu uvedenou sloučeninu stejnými způsoby jak bylo popsáno pro výrobu sloučeniny 32.
[a]2°D = +50,2 (c=1,05,H2O)
Anomemí chemické posuny protonů: 5,32, 5,29 a 4,89 ppm.
Výroba příkladu IV (sloučenina 80)
Syntéza disacharidu EF 66 (schéma 6)
Sloučenina 58
Et3N (43 ml, 0,3 mol), 4-dimethylaminopyridin (156 mg, 1,3 mmol) a Ac2O (23 ml, 0,29 mol) byly přidány k roztoku 57 (36,2 g, 0,128 mol) (Petroni a další, Aust. J. Chem. 1988,41,91 - 102) v CH2C12 (360 ml). Po 30 min byla směs postupně promyta 5% vodným KHSO4, H2O, nasycena vodným NaHCO3, H2O a sušena (Na2SO4). Odpaření poskytlo surovinu 58: TLC, Rf 0,41, 3:1 cyklohexan/EtOAc.
Sloučenina 59
Ethanolamin (4,9 ml, 80 mmol) byl přidán, při +4 °C, k roztoku surové 58 (11,8 g, 32 mmol) v THF (220 ml). Po 16 h byly v atmosféře argonu při +4 °C přidány k uvedené směsi trichloracetonitril (65 ml, 644 mmol) a K2CO3 (8,3 g, 64,4 mmol). Po 16 h při pokojové teplotě byl roztok filtrován a zakoncentrován. Chromatografíe na koloně (4:1 cyklohexan/EtOAc) poskytla 59 v 79% výtěžku: TLC Rf 0,49, 1:1 cyklohexan/EtOAc.
Sloučenina 61
Roztok trimethylsilyl triflátu (0,04M v CH2C12; 96 ml, 3,8 mmol) byl v atmosféře argonu po kapkách přidán k ochlazenému (-20 °C) roztoku donoru imidátu 59 (11,93 g, 25 mmol) a akceptoru 60 (9,2 g, 19,8 mmol) (P. J. Garegg, H. Hultberg, Karbohydr. Res. 1961, 93, Cl0) v CH2C12 (190 ml) obsahujícím prášková molekulová síta 4.10“'° m (4 A). Po 30 min byl přidán pevný NaHCO3 a roztok byl zfiltrován, promyt vodou, sušen (Na2SO4) a zakoncentrován. Zbytek krystalizovaný v Et2O poskytl 61 (82% výtěžek). Teplota tání: 138 °C.
Sloučenina 62
Sodík (373 mg, 0,65 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 61 (1 g, 1,3 mmol) v 2:1 methanol/CH2Cl2 (ml). Směs byla míchána 1 h při pokojové teplotě a potom neutralizována pryskyřicí Dowex 50 H+, filtrována a zakoncentrována za získání surové sloučeniny 62.
Sloučenina 63
NaH (40,5 mg, 1,68 mmol) byl po částech přidáván k ochlazenému (0 °C) roztoku surové 62 (950 mg) a Mel (0,1 ml, 1,55 mmol) v DMF (9 ml). Po 2 h při pokojové teplotě byl přidán MeOH a směs byla vlita do H2O. Produkt byl extrahován EtOAc, promyt H2O, sušen (Na2SO4)
-13CZ 293639 B6 a zakoncentrován. Kolonová chromatografie (3:1 cyklohexan/EtOAc) zbytku poskytla čistou 63 (86% výtěžek z 62): teplota tání 137 °C (Et2O).
Sloučenina 64
Roztok 63 (1,16 g, 1,56 mmol) v 1:3 H2O/MeOH (40 ml) byl zahříván při 80 °C v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové (230 mg, 1,56 mmol). Po 3 h byla směs neutralizována NaHCO3 a zakoncentrována. Kolonová chromatografie (3:1 cyklohexan/aceton) zbytku poskytla 64 (89% výtěžek): TLC Rf 0,28,2:1, cyklohexan/aceton.
Methyl O-(benzyl 2,3-di-O-methyl-(3-D-glukopyranosyluronát)-( 1 ->4)-2,3,6-tri-O-benzj'la-D-glukopyranosid 66
K roztoku 64 (860 mg, 1,3 mmol) vCH2Cl2 (4 ml) byly přidány 2,2,6,6-tetramethyl-lpiperidinyloxy (2,3 mg), nasycený vodný roztok NaHCO3 (2,5 ml), KBr (13,5 mg) a tetrabutylamonium chlorid (18 mg). K uvedenému ochlazenému (0 °C) roztoku byla přidána směs roztoků nasyceného vodného NaCl (2,8 ml), nasyceného vodného NaHCO3 (1,4 ml) a NaOCl (1,3 M, 3,2 ml). Po 1 h byla směs extrahována CH2C12, promyta H2O, sušena (Na2SO4) a koncentrována za získání surové kyseliny 65.
Výše uvedená surová kyselina v DMF byla smísena s BnBr (1,6 ml, 13 mmol) a KHCO3 (650 mg, 6,5 mmol). Po 16 h byl produkt extrahován EtOAc, promyt H2O, sušen (Na2SO4) a koncentrován za získání 66 v 77% výtěžku.
Syntéza trisacharidu DEF 70 (schéma 7)
Sloučenina 67
Roztok trimethylsilyl triflátu (0,04M v CH2C12; 1,88 ml, 0,075 mmol) byl v atmosféře argonu po kapkách přidáván k ochlazenému -20 °C roztoku trichloracetimidátu 6-O-acety 1-2,3,4-tri-Omethyl-D-glukopyranózy 28 (290 mg, 0,711 mmol) (P. Westerduin a další, Bioorg. Med. Chem. 1994, 2, 1267 - 83) a akceptoru 66 (300 mg, 0,4 mmol) v CH2C12 (20 ml) obsahujícím prášková molekulová síta 4.10‘10 m (4 Á). Po 30 min byl přidán pevný NaHCO3 a roztok byl zfiltrován a zakoncentrován. Kolonová chromatografie (3:1 toluen/EtOAc) zbytku poskytla čistou 67 (56% výtěžek): TLC Rf 0,32, 3:2 toluen/EtOAc.
Sloučenina 68
K roztoku 67 (201 mg, 0,20 mmol) v acetanhydridu (7,8 ml) při -20 °C byla přidána směs koncentrované kyseliny sírové v acetanhydridu (1,5 ml, 0,1:1 obj.). Po míchání 1 h byl přidán octan sodný (780 mg). Směs byla zředěna EtOAc, promyta H2O, sušena (Na2SO4) a koncentrována za získání po chromatografii na koloně (1:1 toluen/EtOAc), látky 68 (82% výtěžek): TLC Rf0,32,1:1 toluen/EtOAc.
Sloučenina 69
Benzylamin (0,58 ml, 5,26 mmol) byl přidán k roztoku 68 (125,4 mg) v THF (5 ml). Po 7 h při pokojové teplotě byl roztok promyt 1M vodným HCI, H2O, sušen a zakoncentrován. Kolonová chromatografie (3:2 toluen/EtOAc) poskytla čistou 69 (75% výtěžek): TLC Rf 0,33, 2:3 toluen/EtOAc.
- 14CZ 293639 B6
O-(6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-methy l-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —>4)-O-(benzy 1-2,3-di-Omethyl-p-D-glukopyranosyluronát)-(l->4)-3,6-di-C>-acetyl-2-0-benzyl-D-glukopyranosyl trichloracetimidát 70
Trichloracetonitril (69 μΐ, 0,675 mmol) a uhličitan česný (66 mg, 0,202 mmol), byly v atmosféře argonu přidány k roztoku 69 (89,2 mg, 0,112 mmol) v CH2C12 (2 ml). Po 2 h byl roztok zfiltrován a zakoncentrován. Kolonová chromatografie zbytku (1:1 toluen/EtOAc) poskytla 70 (88% výtěžek): TLC Rf 0,44, 1:1 toluen/EtOAc.
Syntéza disacharidů GH 76 (schéma 2)
Sloučenina 72
Methoxid sodný (570 mg, 106 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny 71 (2,5 g, 3,53 mol) (M. Petitou a další J. Med. Chem. 1997, 40, 1600 - 1607) v 1:1 methanol/CH2Cl2 (35 ml). Po 2 h byla přidána piyskyřice Dowex 50 H+ až do neutralizace a směs byla zfiltrována. Po zakoncentrování poskytla kolonová chromatografie zbytku (2:1 cyklohexan/EtOAc) látku 72 (100% výtěžek): TLC Rf 0,32, 2:1 cyklohexan/EtOAc.
Sloučenina 73
Mel (0,4 ml, 6,61 mmol) byl přidán při 0 °C k roztoku 72 (2 g, 3,3 mmol), a NaH (0,12 g, 5 mmol), v THF (20 ml). Po 2 h byl po kapkách přidán MeOH a po 15 min byl produkt extrahován CH2C12. Roztok byl promyt H2O, sušen (Na2SO4), a zakoncentrován. Kolonová chromatografie (5:1 cyklohexan/EtOAc) poskytla 73 (89% výtěžek): [a]20 D = +12° (c I; CH2C12).
Sloučenina 74
Vodná CF3COOH (70%, 3,14 ml) byla přidána k roztoku 73 (1,76 g, 2,84 mmol) vCH2Cl2 (16 ml). Po 50 min při pokojové teplotě byl roztok zředěn CH2C12, promyt chladným nasyceným vodným roztokem NaHCO3, H2O a sušen (Na2SO4). Po zakoncentrování a kolonové chromatografii (11:2 CH2Cl2/aceton) zbytku byla získána 74 v 88% výtěžku): [a]D +10° (c 1; CH2C12).
Methyl O—(benzyl 2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronát)-( 1 —>4)-2,6-di-O-benzyl-3-Omethyl-a-D-glukopyranosid 76
K roztoku 74 (1,39 g, 2,4 mmol) v THF (8 ml) byl přidán 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy (37,4 mg), nasycený vodný NaHCO3 (14,4 ml), KBr (120 mg) a tetrabutylamonium chlorid (180 mg). K uvedenému ochlazenému (0 °C) roztoku byla přidána směs roztoků nasyceného vodného NaCl (2,8 ml), nasyceného vodného NaHCO3 (1,4 ml) aNaOCl (1,3M, 3,2 ml). Po 1 h byla směs extrahována CH2C12, promyta H2O, sušena (Na2SO4) a koncentrována za získání surové kyseliny 75.
Získaná surová kyselina 75 v DMF (31 ml) byla smísena s BnBr (2,84 ml, 23,9 mmol) a KHCO3 (1,2 g, 12 mmol). Po 16 h byl produkt extrahován EtOAc, promyt H2O, sušen (Na2SO4). Po zakoncentrování a kolonové chromatografií (3:2 cyklohexan/EtOAc) zbytku byla získána 76 (78% výtěžek z 74): [a]D +7,3° (c 1,1; CH2C12).
Syntéza pentasacharidu DEFGH 80 (schéma 8) (Příklad IV)
Sloučenina 77
Trimethylsilyl triflát (170 μΐ, 0,0068 mmol) byl přidán pod argonem k míchanému ochlazenému (-20 °C) roztoku imidátu 70 (91 mg, 0,097 mmol), a 76 (66,2 mg, 0,097 mmol), v CH2C12 (2 ml)
-15CZ 293639 B6 obsahujícímu molekulová síta 0,4 nm (4 Á). Po 30 min byl přidán pevný NaHCO3 (0,1 g) a míchání pokračovalo přes noc. Roztok byl zfiltrován, promyt H2O, sušen a zakoncentrován.
Kolonová chromatografie (2:1 cyklohexan/aceton) poskytla pentasacharid 77 (71,6% výtěžek):
TLC Rf 0,4,2:1 cyklohexan/aceton.
Methyl 0-(2,3,4-tri-0-methyl-6-č>-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 —>4)—O—(2,3—di—O— methyl-P-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1-+4)-0-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-Dglukopyranosyl)-( 1 -+4)-0-(2,3-di-O-methyl-a-L-idopyranosyluronová kyselina)-( 1 -+4)-30-methyl-2,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranosid, oktasodná sůl 80
Roztok 77 (50 mg, 0,032 mmol) v DMF (5 ml) byl míchán v průběhu 16 h v mírném proudu H2 v přítomnosti katalyzátoru 10 % Pd/C (50 mg). Po zfiltrování byl roztok zakoncentrován za získání 78.
Vodný NaOH (5M, 0,46 ml) byl přidán k roztoku výše uvedené surové sloučeniny v MeOH (26 ml). Po 5 h byl přidán Dowex 50 H* až do dosažení neutrálního pH. Roztok byl zakoncentrován a zbytek byl převrstven na kolonu Sephadex G 25 eluovanou H2O. Zakoncentrování spojených frakcí poskytlo surovou 79.
Komplex Et3N/SO3 (174 mg, 0,96 mmol) byl přidán k roztoku uvedené sloučeniny v DMF (6 ml) a roztok byl zahříván při 55 °C 20 h. Potom byl přidán NaHCO3 (0,33 mg rozpuštěno v H2O) a roztok byl převrstven na kolonu Sephadex G 25 (1,6 x 100 cm) ekvilibrovanou v 0,2M NaCl. Frakce byly spojeny, koncentrovány a odsoleny na stejné koloně pro gelovou filtrací a ekvilibrovány v H2O. Lyofílizace potom poskvtla pentasacharid 80 (95% výtěžek z 77): [a]D+49° (c 1; H2O).
Příklad V
Biologická účinnost sloučenin podle předkládaného vynálezu může být stanovena v testu antifaktoru Xa
Aktivovaný faktor X (Xa) je faktor v koagulační kaskádě. Anti-Xa aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla testována spektrofotometrickým měřením rychlosti hydrolýzy chromogenního substrátu s-2222 faktorem Xa. Tento test na aktivitu anti-Xa v systému pufru byl použit pro určení hodnoty IC50 testované sloučeniny.
Referenční sloučenina: benzamidin
Testovací médium: tromethamin-NaCl-polyethylenglykol 6000 (TNP) pufr
Vehikulum: TNP pufr
Rozpouštění může být usnadněno dimethylsulfoxidem, methanolem, ethanolem, acetonitrilem nebo /erc-butylalkoholem, které nemají nepříznivé účinky až do koncentrace 1 % (pro DMSO) a 2,5 % (pro jiná rozpouštědla) v hotové reakční směsi.
Použitá technika:
Reagencie*
1.
Tromethamin-NaCl (TN) pufr
Složení pufru:
Tromethamin (Tris) 6,057 g (50 mmol) NaCl 5,844 g (100 mmol)
-16CZ 293639 B6
Voda do 1 1 pH roztoku je nastaveno na 7,4 při 37 °C pomocí HC1 (10 mmold1).
2. TNP pufr
Polyethylenglykol 6000 je rozpuštěn v TN pufru za poskytnutí koncentrace 3 g.l1.
3. Roztok S-2222
Jedna lahvička S-2222 (15 mg; Kabi Diagnostica, Švédsko) se rozpustí v 10 ml vody za získání koncentrace 1,5 mg-ml1 (2 mmol.r1).
4. Roztok Xa
Bovinní faktor Xa Human (71 nK.at.lahv.-’; Kabi Diagnostica) je rozpuštěn v 10 ml TNP pufru a potom dále zředěn 30 ml TNP pufru za získání koncentrace 1,77 nKatml-1. Ředění je třeba provést těsně před pokusem.
* - Všechny použité složky jsou kvality pro analýzu.
- Pro přípravu vodných roztoků se použije ultračistá voda (kvality Milli—Q).
Příprava roztoků testovací a referenční sloučeniny
Testované referenční sloučeniny se rozpustí ve vodě Milli-Q za získání zásobních koncentrací 10’2 mol-Γ1. Každá koncentrace se postupně ředí vehikulem na koncentrace 103, 10^* a 105 mol.r1. Při testu se použijí ředění včetně zásobního roztoku (konečné koncentrace v reakční směsi: 3.1(T3; 10“3; 3.10’4; 10^; 3.10“5; 1 (Γ5; 3.10’6 a 10~6 mol.r1).
Postup
Při pokojové teplotě se pipetuje testovaná sloučenina 0,075 ml a referenční sloučenina 0,025 ml střídavě do jamek mikrotitrační destičky a roztoky se zředí 0,115 ml, popřípadě 0,0165 ml pufru TNP. Do každé jamky se přidá alikvot 0,030 ml roztoku S-2222, destička se předehřeje a předinkubuje za třepání v inkubátoru (Amersham) 10 min při 37 °C. Po předinkubaci se zahájí hydrolýza S-2222 přídavkem 0,030 ml roztoku trombinu do každé jamky. Destička se inkubuje (s třepáním po dobu 30 s) při 37 °C. Počínaje první minutou inkubace se měří každé 2 min absorbance každého vzorku při 405 nm po dobu 90 min s použitím přístroje pro odečítání kinetiky na mikrotitračních destičkách (Twinreader plus, Flow Laboratories).
Všechna data se shromažďují v osobním počítači IBM s použitím programu LOTUSMEASURE. Pro každou sloučeninu a pro blank se vynesou koncentrace (vyjádřené v mol.r1 reakční směsi) proti době reakce v minutách.
Vyhodnocení naměřených hodnot: Pro každou konečnou koncentraci byla z vynesených výsledků vypočtena maximální absorbance. Hodnota IC5o (konečná koncentrace, vyjádřená v μιηοΙ.Γ1, způsobující 50 % inhibici maximální absorbance blanku) byla vypočtena s použitím metody transformace logit podle: Hafher a další (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1977; 27(11): 1871-3).
-17CZ 293639 B6
Aktivita anti-faktoru Xa
| Sloučenina (příklad) | IC5o(Mg.r‘) |
| 32(1) | 22 |
| 38(2) | 12 |
| 56(3) | 12 |
| 80(4) | <2 |
Zkratky (Ph = fenyl; Me = methyl; Ac = acetyl; Im = trichloracetimidyl; Bn = benzyl; Bz = benzoyl; Mbn = 4-methoxybenzyl; Lev = levulinoyl)
Schéma 1
3: R-MBn
39tR^Hj
G
β: Rj“OAc 7: R^SEthyl 42:Rl’OH 43: RfOIni
4e-.R-CHj
S;R-MBo 41:R-CHj
- 18CZ 293639 B6
Schéma 2
9: Rj-H, R2«CH3. R3»MBn 14: R|~R2 MR3”CH3 18: R1-R2-CH3. R3’Bn 45:R1-H,R2-R3<H3 48: Rj-Ac, R2-R3-CH3 74:Rj-R3-CH3,Ri»Bn
10: Ri=H. Rz=CH3, R3=MBn ll;Rl-R1-ČH3,R3-MBn 12: R1=*R2 =CH3,R3-H 13: R1-R2=R3=CH3 17: Ri-R2=*CH3, Rý»Bn 46: Rj-H. R2-R3eCH3 47: R,»Ac. R2-R3»CH3 71: Ri^Bz, R^Bn, R3-CH3 72: R|-H. R2=Bn, R3’CH3 73: R1-R3-CH3, R2-Bn
15: Ri-R2-R3-CHj 19:R|-Rf*CH3.R3=Bn 49: Rt*Ac, R2R3“CHj
75: R|=R3-CH3.R2-Bn
lfcRl-Ri^-CHj
20: Rj^R^CHj, R3=Bn 50: R|“Ac, R2«R3-CH3 76: Rl-R3»CH3.RzeBn
- 19CZ 293639 B6
Schéma 3
23: R-Ac
24: R=H
25: R»lm
-20CZ 293639 B6
Schéma 4
16: Ri“ Rj«Rj”CHj 20:Rl-Rz-CH3,R3-Bn ' ’ 50: Ri-Ac, Rj-Rj^CHj
29: RiwRi*R3<Hj 35: Rí-Rj-CHj, Rj«Ba
53: R|-Ac, Rf-Rj-O^
Schéma 5
29,33,33
54: R|“Ac, Rj-Rs-CH,
31: Rj^Rj-Rj-CHs 37: R^R^CHj, R}1^! 33: Rt=H, R^-Rj-CH,
32: R^Rj-Rj-CHj (Pnkiad I)
38: Ri»RfsCHj. Rj^SOf (příklad II) 56: R,- SQj’. RfRj^CHa (přiklad lil)
-22CZ 293639 B6
Schéma 6
61: R-Ac
62: R-H
63: R-CHj
65:R“H 66: R»Bn
-23CZ 293639 B6
Schéma 7
-24CZ 293639 B6
Schéma 8
-25CZ 293639 B6
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sacharidové deriváty vzorce I kde R1 je (l-4C)alkoxy;R2. R3 a R4 jsou nezávisle (l-4C)alkoxy nebo OSO3~;celkový počet sulfátových skupin je 4, 5 nebo 6;a skládané čáiy znamenají vazby buď nad rovinu nebo pod rovinu šestičlenného kruhu, ke kterému jsou připojeny;nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sacharidové deriváty podle nároku 1, kde jednotka D vzorce I má strukturuR1 je methoxy; a R2, R3 a R4 jsou nezávisle methoxy nebo OSO3'.
- 3. Sacharidové deriváty podle nároku 2, kde R2 znamená methoxy.
- 4. Sacharidové deriváty podle nároku 3, kde R3 znamená methoxy.
- 5. Sacharidové deriváty podle nároku 4, kde R4 znamená methoxy.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sacharidový derivát podle některého z nároků 1 až 5 a farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
- 7. Sacharidový derivát podle některého z nároků 1 až 5 pro použití v lékařství.
- 8. Použití sacharidového derivátu podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci trombózy nebo inhibice proliferace buněk hladkého svalstva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97203613 | 1997-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ376198A3 CZ376198A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ293639B6 true CZ293639B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=8228942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983761A CZ293639B6 (cs) | 1997-11-19 | 1998-11-19 | Sacharidové deriváty a farmaceutický prostředek |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6174863B1 (cs) |
| EP (1) | EP1032579B1 (cs) |
| JP (1) | JP4364959B2 (cs) |
| KR (1) | KR100518497B1 (cs) |
| CN (1) | CN1177855C (cs) |
| AR (1) | AR017640A1 (cs) |
| AT (1) | ATE239030T1 (cs) |
| AU (1) | AU746959B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI9804699B1 (cs) |
| CA (1) | CA2253113C (cs) |
| CO (1) | CO4990974A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293639B6 (cs) |
| DE (1) | DE69814140T2 (cs) |
| DK (1) | DK1032579T3 (cs) |
| EE (1) | EE04348B1 (cs) |
| ES (1) | ES2198081T3 (cs) |
| HU (1) | HU226685B1 (cs) |
| ID (1) | ID21287A (cs) |
| IL (1) | IL126893A (cs) |
| IS (1) | IS2527B (cs) |
| NO (1) | NO310723B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332834A (cs) |
| PE (1) | PE134799A1 (cs) |
| PL (1) | PL188229B1 (cs) |
| PT (1) | PT1032579E (cs) |
| RU (1) | RU2210573C2 (cs) |
| SG (1) | SG72889A1 (cs) |
| SK (1) | SK284134B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802372A2 (cs) |
| TW (1) | TW448180B (cs) |
| UA (1) | UA49089C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999025720A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810559B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303385B6 (cs) * | 1999-12-07 | 2012-08-29 | Msd Oss B.V. | Antitrombotická sloucenina |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2435637A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid- and solution -phase synthesis of heparin and other glycosaminoglycans |
| EP1569912B1 (en) | 2002-12-03 | 2015-04-29 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| CN1317287C (zh) * | 2003-04-18 | 2007-05-23 | 山东大学 | 一种多硫酸寡糖及其制备方法 |
| RU2392281C2 (ru) * | 2004-03-04 | 2010-06-20 | Проджен Фармасьютикалз Лимитед | Сульфатированные производные олигосахаридов |
| CN102046781A (zh) | 2008-05-30 | 2011-05-04 | 动量制药公司 | 糖结构以及制造和使用此类结构的方法 |
| US20110150976A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-06-23 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| CA2777099C (en) | 2009-07-31 | 2018-03-27 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| EP2721044B1 (en) * | 2011-06-17 | 2015-11-18 | Carbomimetics | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity |
| EP2578594A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-10 | Sanofi | Process of preparation of L-iduronic acid comprising a decarboxylation/intramolecular cyclisation tandem reaction |
| US9873712B2 (en) * | 2014-10-03 | 2018-01-23 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Method of purifying idraparinux sodium |
| CN109134555B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134554B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134553B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| WO2021043631A1 (en) | 2019-09-02 | 2021-03-11 | Hepoligo Solutions Aps | Intermediates useful for preparing iduronic acid containing di- and polysaccharides |
| WO2021211441A1 (en) * | 2020-04-13 | 2021-10-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Modified sugar polymers with low anticoagulant activity and therapeutic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2564468B1 (fr) * | 1984-05-16 | 1994-12-23 | Choay Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation par voie de synthese et leurs applications biologiques |
| EP0300099A1 (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| DE69100275T2 (de) * | 1990-04-23 | 1993-12-02 | Akzo Nv | Eine Trisaccharideinheit enthaltende Kohlenhydratderivate. |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1998
- 1998-11-04 IL IL12689398A patent/IL126893A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 CA CA002253113A patent/CA2253113C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 UA UA2000052804A patent/UA49089C2/uk unknown
- 1998-11-16 EP EP98958248A patent/EP1032579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 ES ES98958248T patent/ES2198081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 PT PT98958248T patent/PT1032579E/pt unknown
- 1998-11-16 EE EEP200000301A patent/EE04348B1/xx unknown
- 1998-11-16 AT AT98958248T patent/ATE239030T1/de active
- 1998-11-16 SK SK736-2000A patent/SK284134B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 DK DK98958248T patent/DK1032579T3/da active
- 1998-11-16 DE DE69814140T patent/DE69814140T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 WO PCT/EP1998/007518 patent/WO1999025720A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-16 KR KR10-1998-0049021A patent/KR100518497B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 NZ NZ332834A patent/NZ332834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 JP JP32768298A patent/JP4364959B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 US US09/193,901 patent/US6174863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 RU RU98120933/04A patent/RU2210573C2/ru active
- 1998-11-18 HU HU9802663A patent/HU226685B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 CN CNB981224148A patent/CN1177855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 AU AU93242/98A patent/AU746959B2/en not_active Ceased
- 1998-11-18 BR BRPI9804699A patent/BRPI9804699B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 SG SG1998004851A patent/SG72889A1/en unknown
- 1998-11-18 ZA ZA9810559A patent/ZA9810559B/xx unknown
- 1998-11-18 ID IDP981506A patent/ID21287A/id unknown
- 1998-11-18 PE PE1998001123A patent/PE134799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 NO NO19985365A patent/NO310723B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 AR ARP980105862A patent/AR017640A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-19 PL PL98329789A patent/PL188229B1/pl unknown
- 1998-11-19 CO CO98068215A patent/CO4990974A1/es unknown
- 1998-11-19 TR TR1998/02372A patent/TR199802372A2/xx unknown
- 1998-11-19 CZ CZ19983761A patent/CZ293639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 TW TW087119398A patent/TW448180B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-09 IS IS5485A patent/IS2527B/is unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303385B6 (cs) * | 1999-12-07 | 2012-08-29 | Msd Oss B.V. | Antitrombotická sloucenina |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5543403A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type | |
| CZ293639B6 (cs) | Sacharidové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| NO179452B (no) | Sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater | |
| KR100533565B1 (ko) | 신규한 오당류, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 제약 조성물 | |
| US5382570A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| CZ292439B6 (cs) | Deriváty uhlohydrátů a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5529985A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| US5668274A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| HK1028406B (en) | Carbohydrate derivatives | |
| MXPA98009723A (en) | Carbohydrate derivatives | |
| EP2857411B1 (en) | Method for preparing fully protection heparin pentasaccharide and intermediate thereof | |
| HK1029999B (en) | New pentasaccharides, their methods of production and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20171119 |