NO179452B - Sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater - Google Patents
Sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO179452B NO179452B NO923297A NO923297A NO179452B NO 179452 B NO179452 B NO 179452B NO 923297 A NO923297 A NO 923297A NO 923297 A NO923297 A NO 923297A NO 179452 B NO179452 B NO 179452B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- sulfate
- groups
- amino
- halogen
- Prior art date
Links
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- -1 amino, sulphoamino Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 15
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 26
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 13
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 description 2
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/08—Polyoxyalkylene derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår et sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, som karakteriseres ved at de funksjonelle N-sulfat-, N-acetat- og hydroksygrupper er erstattet med alkoksy, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyloksy eller fenylalkoksy, O-sulfat eller OALK(OALK) n<DX, hvor ALK er en alifatisk hydrokarbongruppe, n er 0-5 og X er en alkyl- eller fenylgruppe som angitt ovenfor, forutsatt at minst to funksjonelle grupper ikke er erstattet med O-sulfat. Oppfinnelsen angår videre et farmasøytisk preparat som inneholder dem, så vel som anvendelse av sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater for fremstilling av et medikament.
Sulfaterte glukosamin-glukan-derivater er kjent. Europeisk patent EP 84,999 beskriver f.eks. sulfaterte pentasakkarider av den kjemiske klassen glukosamin-glukaner som har antitrombotisk aktivitet. Disse kjente forbindelser kan, bortsett fra hydroksygrupper, ha O-sulfat-, N-sulfat- og N-acetyl-grupper, mens den anomere hydroksygruppen i noen tilfeller er erstattet med en metoksygruppe. Når alle funksjonelle grupper er erstattet med O-sulfat, oppnås persulfaterte karbohydrater så som maltose-oktasulfat som beskrevet i EP 230.023, men slike forbindelser har normalt ikke lenger den ønskede antitrombotiske aktivitet og er derfor ikke omfattet av foreliggende oppfinnelse. Heller ikke glukosamin-glukan-derivater med en ikke-sulfatert anomer hydroksygruppe, men hvor alle andre funksjonelle grupper er erstattet med O-sulfat, har lenger den ønskede antitrombotiske aktivitet. Bortsett fra den anomere hydroksy-gruppen må minst én annen funksjo-nell gruppe være alkoksy, aryloksy, aralkoksy eller OALK(OALK)nOX, og fortrinnsvis alkoksy.
I motsetning til de kjente glukosamin-glukan-derivatene har foreliggende sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater ikke frie hydroksygrupper, og har heller ikke N-sulfat- eller N-acetyl-grupper .
Det er nu funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har bedre bindings-affinitet til antitrombin III når det gjelder det naturlig forekommende pentasakkaridet ifølge europeisk patent EP 84.999, noe som resulterer i en bedre farmakokinetisk profil, lengre halveringstider og lavere terapeutiske doser og derfor mindre bivirkninger. Videre har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en vesentlig bedre heparin kofaktor II (HCII) mediert antitrombin-aktivitet og er derfor mer effektive som trombindannelses-inhibitorer enn tidligere kjente forbindelser. De sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivatene kan også anvendes som inhibitorer for glattmuskelcelle-proliferasjon, og for behandling av angiogenese, cancer, og retrovirus-infeksjoner, så som HIV.
I det følgende har alkyl, aryl og arylalkyl de nedenfor angitte betydninger på side 6-7.
Innføring av alkyl-, aryl- eller aralkyl-funksjonaliserte sakkarid-enheter gir videre en meget betydningsfull syntetisk fordel fremfor tidligere kjente forbindelser. Ved å funksjona-lisere hydroksygruppene med alkyl-, aryl- eller aralkyl-grupper er det i de fleste tilfeller overflødig å fremstille midlertidig beskyttede karbohydrater, noe som gjør den syntetiske veien betraktelig kortere og enklere, mens erstatning av glukosamin-enheter med glukose-enheter ytterligere forenkler syntese av sakkaridene betydelig. Videre er en ytterligere fordel ved syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen at naturen til de midlertidig beskyttende gruppene, som er nødvendige for beskyttelse av hydroksygruppene som skal sulfateres, ikke er kritisk.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater som omfatter disakkarid-enheten med
formel I
hvor de bølgede linjene angir en a- eller /3-binding,
hver av gruppene R er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, aralkyl og sulfat;
og Q er valgt fra karboksylat og CH2OR,
eller 'farmasøytisk godtagbare salter derav.
Andre foretrukne forbindelser er de sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater som omfatter disakkarid-enheten med formel Ila eller Hb
hvor de bølgede linjene angir en a- eller /3-binding,
hver av gruppene R er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, aralkyl og sulfat, og hver av gruppene Q er uavhengig valgt fra karboksylat og CH2OR, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Spesielt nyttige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater med formel III
hvor de bølgede linjene betyr en a- eller /3-binding, hver av gruppene R er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, aralkyl, og sulfat; Q er valgt fra karboksylat eller CH2OR; A er valgt fra alkyl, aryl, aralkyl, sulfat og karbohydrat-gruppen med formel IV hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, én av gruppene R1 og R2 er alkyl, aryl, aralkyl eller sulfat, mens den andre er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, aralkyl, sulfat og en karbohydrat-gruppe med formel V hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger; og B er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, aralkyl, sulfat, ALK(OALK)n0X (hvor ALK er en alifatisk hydro-karbon-gruppe, n er 0-5, og X er en alkyl- eller aryl-gruppe) og en karbohydrat-gruppe med formel VI hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, én av gruppene R3 og R4 er alkoksy, aryloksy, aralkoksy eller O-sulfat, mens den andre er en binding, og B' er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, aralkyl, sulfat, ALK(OALK)nOX (hvor ALK, n og X har de ovenfor angitte betydninger), og en karbohydrat-gruppe med formel VII hvor de bølgede linjene, Q, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og hver av R,, uavhengig har betydningen gitt for R eller er ALK(OALK)nOX (hvor ALK, n og X har de ovenfor angitte betydninger) , eller et farmasøytisk godtagbart salt derav. Nyttige er også de sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivatene med formel VIII hvor de bølgede linjene angir en a- eller /3-binding, hver av gruppene R er uavhengig valgt fra alkyl, aryl, aralkyl og sulfat, hver av gruppene Q er uavhengig valgt fra karboksylat og CH2OR, en av gruppene A1 og A2 er alkyl, aryl, aralkyl eller sulfat, mens den andre er valgt fra alkyl, aryl, aralkyl, sulfat og en karbohydratgruppe med formel IV hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, én av gruppene R og R2 er alkyl, aryl, aralkyl eller sulfat, mens den andre en valgt fra alkyl, aryl, aralkyl, sulfat og en karbohydrat-gruppe med formel V hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, og B er valgt fra gruppen bestående av alkyl, aryl, aralkyl, sulfat, ALK(OALK)n0X, hvor ALK er en alifatisk hydrokarbongruppe, n er 0-5 og X er en alkyl- eller arylgruppe, og en karbohydrat-gruppe med formel VI hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, én av gruppene R3 og R4 er alkoksy, aryloksy, aralkoksy eller O-sulfat, mens den andre er en binding, og B<1> er valgt fra alkyl, aryl, aralkyl, sulfat, ALK(0ALK)^OX (hvor ALK, n og X har de ovenfor angitte betydninger) og en karbohydrat-gruppe med formel VII
hvor de bølgede linjene, Q, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og hver av R,_ uavhengig har betdyningene angitt for R eller er ALK(OALK)n0X (hvor ALK, n og X har de ovenfor angitte betydninger), eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Alkylgruppene i definisjonene for R, R1# R2, A, A1# A2, X, B og B<1> er en usubstituert eller NR'R"-substituert, forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med 1-2 0 karbonatomer eller en cykloalkyl-gruppe med 3-8 karbonatomer. Alkylgrupper for forskjellige grupper R kan være forskjellige. Eksempler er metyl, etyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, oktyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, heksa-decyl, oktadecyl og eikosyl. Foretrukket er alkylgrupper med 1-6 karbonatomer. Mer foretrukket er alkyl-grupper med 1-4 karbonatomer, og mest foretrukket er en metylgruppe.
Gruppen NR'R" er en aminogruppe hvor R<1> og R" uavhengig er valgt fra gruppen hydrogen, alkyl (som tidligere definert), acyl (fortrinnsvis acylgrupper avledet fra alifatiske hydrokarbongrupper med 2-6 karbonatomer), benzyloksykarbonyl, karboksyl og S03 , eller R' og R" sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner et cyklisk amid eller imid (eksempler er ftaloylamino, succinylamino, trimellitylamino og lignende grupper).
Betegnelsen aryl i definisjonen av R, R^, R2, A, A^, A2, X, B og B' betyr fenyl, som kan være substituert med alkoksy med 1-4 karbonatomer, halogen (fortrinnsvis fluor, klor eller brom), amino, sulfoamino eller fenylalkoksykarbonylamino. Betegnelsen aralkyl betyr en aralkyl-gruppe hvor alkyl-delen er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og aryl-delen er en arylgruppe som angitt ovenfor.
I betegnelsene alkoksy, aryloksy og aralkoksy anvendt i definisjonene for R3 og R4, har alkyl-, aryl- og aralkyl-delene de samme betydninger som angitt ovenfor for henholdsvis alkyl-, aryl- og aralkyl-gruppene i definisjonene for R, R^, A, A^, ,
X, B og B'.
Betegnelsen ALK betyr en alifatisk hydrokarbongruppe med
2-6 karbonatomer. ALK kan være en forgrenet eller lineær, mettet eller umettet hydrokarbongruppe. Foretrukne ALK-grupper er mettede, og særlig foretrukket, lineære hydrokarbongrupper. Foretrukne ALK-grupper har 2-4 karbonatomer. Eksempler på ALK-grupper er 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1-metyl-l,2-etandiyl, 2-propen-l,3-diyl og 2,4-dimetyl-l,4-butandiyl. Særlig foretrukket er 1,2-etandiyl-gruppen.
Indeksen "n" i ALK(OALK)nOX er et helt tall mellom 0 og 5, og fortrinnsvis mellom 1 og 3. Mest foretrukket betydning for n er 1.
Betegnelsen "a- eller /3-binding" betyr at konfigurasjonen av den aktuelle binding er henholdsivs trans eller cis med hensyn til den anomere binding i den aktuelle sakkarid-enhet.
Betegnelsen sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat betyr et sulfatert glukosamin-glukan-derivat hvor N-sulfat-gruppen(e) er erstattet med alkoksy, aryloksy, aralkoksy og fortrinnsvis med 0-sulfat-grupper, mens én eller flere av uronsyre-enhetene kan være erstattet med karbohydrat-enheter som inneholder gruppen CH2OR istedenfor en karboksylat-gruppe. Et glukosamin-glukan er et karbohydrat som tilhører den velkjente kjemiske klassen av glukosamin-glukaner.
Foretrukne forbindelser er de hvor R er alkyl, og mer foretrukket metyl, på steder hvor de tilsvarende naturlig forekommende glukosamin-glukaner har en fri hydroksygruppe eller en acetamido-gruppe, og R er sulfat på steder hvor de tilsvarende naturlig forekommende glukosamin-glukaner har en sulfat-gruppe. Forbindelser med 5-8 sakkarid-enheter (penta- til okta-sakkarider) er spesielt foretrukket.
Det er generelt antatt at polare nøkkel-virkninger på flere steder er av vesentlig betydning innen molekylær biologi for å sikre høy selektivitet i ikke-kovalente molekylære forbindelser, og at erstatning av bare én av nøkkel-hydroksygruppene i et oligosakkarid med en hydrofob gruppe (og alltid viser et antall hydroksygrupper seg å være vesentlige for kompleksdannelse) kan resultere i fullstendig tap av affiniteten til proteinet. Det er bemerkelsesverdig at de foretrukne forbindelsene ifølge opp finnelsen har O-alkyl- og O-sulfat-grupper uten å ha frie hydroksygrupper, og fortsatt oppviser full aktivitet.
Mot-ioner som kompenserer for de ladede grupper er farmasøy-tisk godtagbare mot-ioner, så som hydrogen, eller mer foretrukket, alkali- eller jordalkali-metallioner, så som natrium, kalsium eller magnesium.
Karbohydratene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved velkjente metoder beskrevet og anvendt for syntese av polysakkarider. I denne forbindelse henvises spesielt til det tidligere angitte europeiske patent EP 84,999, hvor det er angitt metoder for syntese av polysakkarider. En egnet fremgangsmåte for fremstilling av det sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivat ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at beskyttede monosakkarider kobles for å gi beskyttede disakkarider, som eventuelt videre kobles til tri- eller heksa-sakkarider, hvorefter de beskyttende gruppene delvis eller fullstendig avspaltes og frie hydroksygrupper sulfateres, hvorefter, hvis tilstede, gjenværende beskyttende grupper avspaltes, og den oppnådde forbindelsen omdannes eventuelt til et farmasøytisk godtagbart salt.
En trinnvis kondensasjon av monosakkaridene er mulig. Vanligvis kondenseres imidlertid bygge-blokker bestående av D-glukose, L-idose, D-glukuronsyre og L-iduronsyre, hensiktsmessig funksjonalisert med de nødvendige alkyl-, aryl- eller aralkyl-grupper eller ved midlertidige beskyttende grupper, sammen i ønsket orden. På denne måten kan den (beskyttede) sakkarid-enhet fremstilles, som kan kobles med andre sakkarid-enheter, eller beskyttede derivater derav. Egnede beskyttende grupper er velkjent innen karbohydrat-kjemien. Foretrukne beskyttende grupper omfatter benzyl og acetyl for hydroksygrupper, og metyl og benzyl for karboksylat-gruppen i uronsyrene. Andre beskyttende grupper så som levulinoyl, kloracetyl, trityl, benzoyl og lignende, kan anvendes med like stort hell. Kobling av sakkaridene utføres på en måte som er kjent innen fagområdet, f.eks. ved avbeskyttelse av 1-stillingen av glukosyl-donoren, og/eller aktivering av denne stilling (f.eks. ved å fremstille et bromid-, pentenyl-, fluorid-, tioglukosid- eller trikloracetimid-derivat) og kobling av den aktiverte glukosyl-donor med en eventuelt beskyttet glukosyl-akseptor.
For behandling av venøs trombose eller for inhibering av glattmuskelcelle-proliferasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres enteralt eller parenteralt, og for mennesker fortrinnsvis i en daglig dose på 0,001-10 mg pr. kg kroppsvekt. Blandet med farmasøytisk egnede hjelpestoffer, kan forbindelsene presses til fast-dose-enheter, så som piller,
tabletter, eller bearbeides til kapsler eller suppositorier.
Med farmasøytisk egnede væsker, kan forbindelsene også anvendes som et injeksjonspreparat i form av en oppløsning, suspensjon, emulsjon eller som en spray, f.eks. en nese-spray.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1
2- f fenylmetyloksykarbonylamino) etyl- 0- 3, 4- di- 0- metyl- 2. 6- di- O-sulf o- g- D- glukopyranosvl- ( l- >4) - 0- 2 , 3- di- O- metyl- Ø- D- qlukopyran-uronosyl- ( 1-^ 4) - 0- 2 , 3 , 6- tri- O- sulf o- a- D- qlukopyranosid- heksakis-natriumsalt.
a. 2-(fenylmetyloksykarbonylamino)etyl-0-6-0-acetyl-3,4-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl- (l-»-4) -0- (metyl-2 , 3-di-0-metyl-/?-D-gluko-pyranuronat) - (1-+4) -0-3 , 4-acetyl-2-0-fenylmetyl-a-D-glukopyranosid (0,04 66 mmol) ble forsåpet i nærvær av natriumhydroksyd for å gi 2-(fenylmetyloksykarbonylamino)-etyl-0-2-0-fenylmetyl-3,4-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl- (l->4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyra-nuronosyl-(l-*4) -0-2-0-fenylmetyl-a-D-glukopyranosid (57 mg) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
b. 2-(fenylmetyloksykarbonylamino)etyl-0-2-0-fenylmetyl-3,4-di-O-metyl-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyra-nuronosyl-(1-4) -0-2-0-fenylmetyl-a-D-glukopyranosid (25 mg) ble omrørt i tert-butanol under en atmosfære av hydrogen i én dag i nærvær av 10% Pd/C katalysator. Efter filtrering ble rått 2-aminoetyl-0-3 , 4-di-0-metyl-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl- (1—4) -O-a-D-glukopyranosid oppnådd og anvendt som sådant i neste trinn. c. 2-aminoetyl-0-3 , 4-di-O-metyl-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -O-a-D-glukopyranosid (0,154 mmol) og fenylmetyloksy-karbonylklorid (0,23 mmol) fikk reagere i vann (4 ml) i nærvær av natriumhydrogenkarbonat (35 mg). Efter gel-filtrering og avdampning av oppløsningsmidlet, ble produktet (130 mg) anvendt direkte i sulfaterings-trinnet. d. 2-(fenylmetyloksykarbonylamino)etyl-0-3,4-di-O-metyl-a-D-glukopyranosyl- (1—4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl-(1-4)-O-a-D-glukopyranosid (0,154 mmol) og trietylamin-svoveltrioksyd-kompleks (0,7 g) fikk reagere i N,N-dimetylformamid i 24 timer ved 50°C. Natriumhydrogenkarbonat (1,2 g) og vann (12 ml) ble tilsatt, og efter 2 timer ble blandingen lagt på toppen av en Sephadex G25 kolonne og eluert med vann. Fraksjonene ble samlet, og efter lyofilisering ble 2-(fenylmetyloksykarbonylamino) etyl-O-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4) -0-2 , 3-di-O-metyl-Ø-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosid-heksakis-natriumsalt (230 mg) oppnådd.
Eksempel 2
Produktet fra Eksempel 1 ble ved hydrogenolyse på kjent måte omdannet til: 2-aminoetyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-heksakis-natriumsalt
[a]D<20> = +52° (c=0,96; vann).
Dette produktet ble ved sulfatering omdannet til: 2-sulfoaminoetyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 ,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosid-heptakis-natriumsalt [a]D<20> = +55,4° (c=l,5; vann).
Omsetning av dette produktet med ftalsyreanhydrid ga: 2-(N-ftaloylamino)etyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2 , 3-di-O-metyl-jS-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-20 2,3,6-tn-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-heptakis-natriumsalt. [a]^ = +49,9° (c=l,23; vann).
På samme måte, ved å anvende de tilsvarende anhydrider, ble fremstilt: 2-(N-succinylamino)etyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosid-heptakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +100° (c=0,66; vann).
2-(N-trimellitylamino)etyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosid-heptakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +47,5° (0=1,11; vann).
Eksempel 3
metvl- 0- 4- 0-( 4- sulfoaminofenvl)- 2. 3, 6- tri- 0- sulfo- a- D- qlukopyra-nosvl-( 1- 4)- 0- 3- 0- metvl- 2- 0- sulfo- a- L- idopvranuronosyl-( 1- 4)- 0-2, 3. 6- tri- 0- sulfo- g- D- qlukopyranosid- nonakis- natriumsalt
Metyl-0-4-0-(4-nitrofenyl)-6-0-acetyl-2,3-0-difenylmetyl-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-(metyl-3-0-metyl-2-0-acetyl-a-L-idopyra-nosyluronat)-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-acetyl-a-D-glukopyranosid (100 mg, 0,09 mmol) oppnådd ved kjent imidat-kobling av trikloracet-imidatet av 0-4-0-(4-nitrofenyl)-6-0-acetyl-2,3-0-difenylmetyl-a-D-glukopyranosid og metyl-0-(metyl-3-0-metyl-2-0-acetyl-a-L-idopyranosyluronat) -(1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-acetyl-a-D-glukopyranosid, ble oppløst i tetrahydrofuran (9 ml) og avkjølt til -5°. Ved denne temperaturen ble en 3 0% vandig oppløsning av hydrogenperoksyd (4,5 ml) satt til reaksjonsblandingen, og efter 10 minutter ble en 1,25M litiumhydroksyd-oppløsning (4,7 ml) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved -5°C, efter hvilken tid temperaturen ble hevet til 0°C og blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 6N hydrogenklorid ved 0°C til pH 1,5, hvorefter den forsåpede forbindelsen ble ekstra-hert med etylacetat. De organiske lagene ble samlet, tørret over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 63 mg (84%) metyl-0-4-0-(4-nitrofenyl)-2,3-0-di-fenylmetyl-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-O-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-O-a-D-glukopyranosid, som ble oppløst i metanol (8 ml). 10% Pd på trekull (63 mg) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenolysert natten over. Efter filtrering og inndampning ble 27 mg (50%) metyl-0-4-0-(4-aminofenyl)-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-O-a-D-glukopyranosid oppnådd. 13 mg metyl-0-4-0-(4-aminofenyl)-0-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1—4)-O-a-D-glukopyranosid ble oppløst i 2 ml tørr N,N-dimetylformamid, og under en atmosfære av nitrogen ble 148 mg trietylamin-svoveltrioksyd-kompleks tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over ved 50°C, hvorefter en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt under isav-kjøling. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, konsentrert til et lite volum og avsaltet på en Sephadex G-10 kolonne med vann. Det oppnådde råprodukt ble renset ved HPLC under anvendelse av en Mono-Q anionebytterkolonne for å gi 11 mg (37%) metyl-0-4-0-(4-sulfoaminofenyl)-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1—4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosid-nonakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +52,2° (c = 0,67; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 5,5; 5,17; og 5,15 ppm.
Eksempel 4
På tilsvarende måte som beskrevet i de ovenstående eksempler, ble fremstilt: metyl-0-3,4-di-O-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-undekakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +26,5° (c = 0,46; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 5,56; 5,39; 5,31; 5,14; og 5,13 ppm.
metyl-O-2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-0-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1—4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosid-nonakis-natriumsalt.
[a]D 0 = +55° (c=l; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 5,47; 5,42; 5,17; 5,14 og 4,67 ppm.
metyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-0-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4)-0-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-dekakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +53° (c=l; vann). Anomere protoner kjemiske skift:
5,56; 5,45; 5,19; 4,81; og 4,7 0 ppm.
metyl-0-4-0-metyl-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-2 , 3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-0-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosid-undekakis-natriumsalt.
[a]D<20> = 47,5° (c = 1; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 5,60; 5,42; 5,16; 5,09; og 4,66 ppm.
metyl-0-2,3,4-tri-0-metyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1-4)-0-2,3-0-dimetyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-
2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-nonakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +46,2° (c=l; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 5,43; 5,37; 5,16; 5,09 og 5,09 ppm.
metyl-0-2 , 3 , 4-tri-0-metyl-6-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-3-0-metyl-2-0-sulf o-/3-D-glukopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-undekakis-natriumsalt.
[a]D 20 = +46,7 o (c = 0,55; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 5,49; 5,48; 5,16; 5,15; og 4,76 ppm.
metyl-0-4-0-metyl-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulf o-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-tridekakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +42,2° (c=l; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 5,61; 5,48; 5,15; 4,86 og 4,7 6 ppm.
metyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1-4)-0-2,3-di-0-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-dekakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +42,2° (c=l; vann).
metyl-0-2-0-metyl-3,4,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulf o-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-tridekakis-natriumsalt.
metyl-0-2,3-di-0-metyl-4,6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulf o-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-dodekakis-natriumsalt.
metyl-0-2 ,4-di-0-metyl-3 , 6-di-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4) -0-3-0-metyl-2-0-sulf o-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4 )-0-3-O-metyl-2-O-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-dodekakis-natriumsalt.
metyl-0-4-0-metyl-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-mannopyranosyl-(1-4)-0-2,3-di-0-metyl-/3-D-glukopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1—4) -0-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-undekakis-natriumsalt.
metyl-0-2,3,4-tri-O-metyl-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl- (1—4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-undekakis-natriumsalt.
2-(2-(4-fluorfenyloksy)etoksy)etyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-4) -0-2,3-di-0-metyl-/3-D-glukopyra-nuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl- (1-+4) -0-3-0-(2-fenyletyl)-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosid-undekakis-natriumsalt .
[a]D<20> = +22,0° (c = 0,3; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 4,68; 4,93; 5,21; 5,46; 5,54 ppm.
2-(2-(4-fluorfenyloksy)etoksy)etyl-0-4-0-(4-aminofenyl)-2,3,6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-(2-fenyletyl)-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl- (1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-oktakis-natriumsalt.
[a]D = +21,9 (c = 1,2; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 4,92; 5,27; 5,51 ppm.
2-(2-(4-fluorfenyloksy)etoksy)etyl-0-4-0-[4-(fenylmetoksykarbonyl-amino)fenyl]-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-(2-fenyletyl)-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosid-oktakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +20,5° (c = 0,75; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 4,93; 5,27; 5,52 ppm.
metyl-0-2 , 3-di-O-metyl-4-O-sul f o-a-L-idopyranuronosyl- (1-4) -O-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranuronosyl- (1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-2,3-di-O-metyl-a-L-idopyranosyl-(1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-tridekakis-natriumsalt.
Anomere protoner kjemiske skikft: 5,40; 5,37; 5,10; 5,05; 5,05 ppm.
metyl-0-3,4-di-0-metyl-2,6-di-O-sulfo-a-D-galaktopyranosyl-(1-4)-0-2 , 3-di-O-metyl-Ø-D-glukopyranuronosyl-(1-4) -0-2 , 3 , 6-tri-O-sulf o-a-D-glukopyranosyl-(1-4)-0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl- (1-4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosid-undekakis-natriumsalt.
[a]D<20> = +48,8° (c = 1; vann). Anomere protoner kjemiske skift: 4,60; 5,06; 5,06; 5,44; og 5,52 ppm.
Eksempel 5
Propyl- 0- 2 . 6- di- 0- etyl- 3 , 4- di- 0- sulf o-/ 3- D- qalaktopvranosvl- ( 1- 4) - 0- 3- 0- etvl- 2- 0- sulfo- a- L- idopyranuronosyl-( 1- 3)- 0- 2. 6- di- 0- etyl- 4-0- sulfo- ff- D- qalaktopyranosyl-( 1- 4)- 0- 3- 0- etvl- 2- 0- sulfo- a- L-idopyranuronosid- heptakis- natriumsalt
Propyl-0-4-0-benzoyl-2,6-di-0-etyl-/3-D-galaktopyranosyl-(1-4)-0-(metyl-2-0-benzoyl-3-0-etyl-a-L-idopyranuronosyluronat)-(1-3) -0-4-benzoyl-2 , 6-di-0-etyl-/3-D-galaktopyranosyl- (1-4) -0-(metyl-2-0-benzoyl-3-0-etyl-a-L-idopyranuronosid-uronat) (0,028 mmol) ble oppløst i 2,79 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til -5°C og 1,37 ml av en 33% hydrogenperoksyd-oppløsning ble tilsatt. Efter 10 minutters omrøring ble 0,633 ml av en 1,25M litiumhydroksydhydrat-oppløsning i vann tilsatt. Efter 1 times omrøring ble temperaturen hevet til 0°C, og blandingen ble omrørt i ytterligere 20 timer. Blandingen ble bragt til romtemperatur, og 2,56 ml metanol og 0,65 ml 4N natriumhydroksyd ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 timer og surgjort med fortynnet saltsyre ved 0-5°C. Overskudd av hydrogenperoksyd ble brutt ned med en 10% natriumsulfitt-oppløsning i vann, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med 10 ml diklormetan-metanol (8:2), saltene ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset på en Sephadex LH20 kolonne og de rene fraksjonene ble samlet og inndampet til tørrhet for å få 0-2,6-di-O-etyl-Ø-D-galaktopyranosyl-(1-4) -0-3-O-etyl-a-L-idopyranuronosyl- (1-3) -0-2 , 6-di-0-etyl-/3-D-galaktopyranosyl-(1-4)-0-3-0-etyl-a-L-idopyranuronosid, som ble oppløst i en blanding av 1,63 ml tørt dimetylformamid og 0,64 mmol trietylamin-svoveltrioksyd-kompleks. Blandingen ble omrørt i 20 timer ved 50°C, hvorefter blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en blanding av 215 mg natriumhydrogenkarbonat i 2,8 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, avsaltet på Sephadex G-25, og de samlede fraksjoner ble lyo-filisert for å gi amorft propyl-0-2 , 6-di-0-etyl-3 , 4-di-0-sulf o-/3-D-galaktopyranosyl-(1-4)-0-3-0-etyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl- (1-3) -0-2,6-di-0-etyl-4-0-sulf o-/3-D-galaktopyranosyl-(1-4)-0-3-0-etyl-2-0-sulfo-a-L-idopyran-uronosid-heptakis-natriumsalt.
[a]D<20> = -16,0° (c=l; vann).
Eksempel 6
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 5 ble fremstilt: propyl-O-2 , 6-di-0-etyl-3 , 4-di-0-sulf o-/3-D-galaktopyranosyl- (1-4) - 0-3-0-etyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-3)-0-2,6-di-0-etyl-4-0-sulf o-/3-D-galaktopyranosyl- (1-4) -0-3-0-etyl-2-0-sulf o-a-L-idopyranuronosyl- (1-3) -0-2 , 6-di-0-etyl-4-0-sulf o-/3-D-galaktopyra-nosyl-(1-4)-0-3-0-etyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosid-dekakis-natriumsalt.
[a]D<20> = -17,5° (C=l; vann).
propyl-0-2 , 6-di-0-etyl-3 , 4-di-0-sulfo-/3-D-galaktopyranosyl- (1-4) - 0-3-O-etyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosid-tetrakis-natriumsalt.
[a]D<20> = -9,7 (c=l; vann).
4-metoksyfeny1-0-3-O-mety1-2,4-di-O-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-+3) -0-6-O-mety 1-2, 4-di-O-sulf o-/?-D-galaktopyranosyl- (1-4) -0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-3)-0-6-O-mety1-2,4-di-O-sulf o-/3-D-galaktopyranosyl- (1-4) -0-3-0-metyl-2-0-sulf o-a-L-ido-pyranurosyl- (1-3) -0-6-O-mety 1-2 , 4-di-O-sulf o-/3-D-galaktopyranosid-tridekakis-natriumsalt.
Anomere protoner kjemiske skift: 5,44; 5,42; 5,33; 5,21; 4,67; 4,65 ppm.
4-metoksyfeny1-0-3-O-mety1-2,4-di-O-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-3) -0-6-0-metyl-2 , 4-di-O-sulf o-/3-D-galaktopyranosyl- (1-4) -0-3-0-metyl-2-0-sulfo-a-L-idopyranurosyl-(1-3)-0-6-0-metyl-2,4-di-O-sulf o-/3-D-galaktopyranosid-nonakis-natriumsalt .
Anomere protoner kjemiske skift: 5,44; 5,42; 5,22; 4,66 ppm.
4-metoksyfeny1-0-3-O-mety1-2,4-di-O-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1-3) -0-6-0-metyl-2 , 4-di-O-sulf o-jS-D-galaktopyranosid-pentakis-natriumsalt.
Anomere protoner kjemiske skift: 5,29; 5,3 4 ppm.
Claims (8)
1. Sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at de funksjonelle N-sulfat-, N-acetat- og hydroksygrupper er erstattet med alkoksy, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyloksy eller fenylalkoksy, O-sulfat eller OALK(OALK)n0X, hvor ALK er en alifatisk hydrokarbongruppe, n er 0-5 og X er en alkyl- eller fenylgruppe som angitt ovenfor, forutsatt at minst to funksjonelle grupper ikke er erstattet med O-sulfat.
2. Sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter disakkarid-enheten med formel I
hvor den bølgede linjen betegner en a- eller /3-binding, hver av gruppene R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, og sulfat; og Q er valgt fra karboksylat og CH20R; eller et farma-søytisk godtagbart salt derav.
3. Sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter disakkarid-enheten med formel Ila eller Ilb
hvor den bølgede linjen betegner en a- eller /3-binding, hver av gruppene R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, og sulfat; og gruppene Q er valgt fra karboksylat og CH2OR; eller et farmasøy-tisk godtagbart salt derav.
4. Sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det har formel III
hvor den bølgede linjen betegner en a- eller /3-binding, hver av gruppene R er uavhengig valgt fra gruppen bestående av alkyl, eventuelt med halogen,.amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl og sulfat; Q er valgt fra karboksylat og CH2OR; A er valgt fra gruppen bestående av alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, sulfat og en karbohydratgruppe med formel IV
hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, en av gruppene R og R2 er alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl eller fenylalkyl, eller sulfat, mens den andre er valgt fra alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenyl-alkoksykarbonylamino substituert fenylalkyl, sulfat og en karbohydratgruppe med formel V
hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger; og B er valgt fra gruppen bestående av alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, sulfat, ALK(OALK)n0X (hvor ALK er en alifatisk hydrokarbongruppe, n er 0-5 og X er alkyl eller aryl), og en karbohydratgruppe med formel VI
hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, en av gruppene R3 og R4 er alkoksy, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyloksy eller fenylalkoksy, eller O-sulfat, mens den andre er en binding, og B' er valgt fra gruppen bestående av alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, sulfat, ALK(OALK)nOX (hvor ALK, n .og X har de ovenfor angitte betydninger), og en karbohydratgruppe med formel VII
hvor de bølgede linjene, Q, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og hver av R5 har uavhengig den ovenfor angitte betydning for R eller er ALK(OALK)^ OX (hvor ALK, n og X har de ovenfor angitte betydninger), eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
5. Sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter disakkarid-enheten med formel VIII
hvor de bølgede linjene betegner en a- eller /3-binding, hver av gruppene R er uavhengig valgt fra alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl og sulfat, hver av gruppene Q er uavhengig valgt fra karboksylat og CH2OR, en av gruppene Ax og A2 er alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, eller sulfat, mens den andre er alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl eller fenylalkyl, sulfat eller en karbohydrat-gruppe med formel IV
hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, en av gruppene R1 og R2 er alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl eller fenylalkyl, eller sulfat, mens den andre er valgt fra alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, sulfat og en karbohydratgruppe med formel V
hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger; og B er valgt fra gruppen bestående av alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, sulfat, ALK(OALK) n<DX (hvor ALK er en alifatisk hydrokarbongruppe, n er 0-5 og X er alkyl eller aryl), og en karbohydratgruppe med formel VI
hvor de bølgede linjene, Q og R har de ovenfor angitte betydninger, en av gruppene R3 og R4 er alkoksy, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyloksy eller fenylalkoksy, eller O-sulfat, mens den andre er en binding, og B<1> er valgt fra alkyl, eventuelt med halogen, amino, sulfoamino, lavere alkoksy eller fenylalkoksykarbonylamino substituert fenyl og fenylalkyl, sulfat, ALK(OALK)n0X, hvor ALK,
n og X har de ovenfor angitte betydninger, og en karbohydratgruppe med formel VII
hvor de bølgede linjene, Q, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og hver av R5 har uavhengig den ovenfor angitte betydning for R eller er ALK(OALK)nOX (hvor ALK, n og X har de ovenfor angitte betydninger), eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
6. Kjemisk forbindelse til bruk som terapeutikum, karakterisert ved at den er et sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5.
7. Preparat til bruk som terapeutikum, karakterisert ved at det omfatter det sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, og farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer.
8. Anvendelse av et sulfatert glukosamin-glukanoid-derivat ifølge hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av et medikament som har antitrombotisk aktivitet eller hemmer glattmuskelcelle-proliferasjon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91402299 | 1991-08-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923297D0 NO923297D0 (no) | 1992-08-21 |
| NO923297L NO923297L (no) | 1993-02-24 |
| NO179452B true NO179452B (no) | 1996-07-01 |
| NO179452C NO179452C (no) | 1996-10-09 |
Family
ID=8208605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923297A NO179452C (no) | 1991-08-23 | 1992-08-21 | Sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0529715B1 (no) |
| JP (1) | JP3048198B2 (no) |
| KR (1) | KR100274115B1 (no) |
| AT (1) | ATE149504T1 (no) |
| AU (1) | AU656610B2 (no) |
| BR (1) | BR1100632A (no) |
| CA (1) | CA2076063C (no) |
| DE (1) | DE69217774T2 (no) |
| DK (1) | DK0529715T3 (no) |
| ES (1) | ES2101026T3 (no) |
| FI (1) | FI111726B (no) |
| GR (1) | GR3023580T3 (no) |
| HK (1) | HK1002032A1 (no) |
| HU (2) | HUT62594A (no) |
| IL (1) | IL102758A (no) |
| NO (1) | NO179452C (no) |
| NZ (1) | NZ244057A (no) |
| TW (1) | TW213470B (no) |
| ZA (1) | ZA926029B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2157388C (en) * | 1993-03-01 | 1998-12-15 | Daniel P. Witt | Analogs for specific oligosaccharide-protein interactions and uses thereof |
| FR2704226B1 (fr) * | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL120722A (en) * | 1996-05-08 | 1999-07-14 | Akzo Nobel Nv | Polysulfated tetrasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2751334B1 (fr) | 1996-07-19 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| IL126893A (en) * | 1997-11-19 | 2003-05-29 | Akzo Nobel Nv | Sulfated pentasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2773801B1 (fr) * | 1998-01-19 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6083933A (en) * | 1999-04-19 | 2000-07-04 | Stellar International Inc. | Treatment of cystitis-like symptoms with chondroitin sulfate following administration of a challenge solution |
| FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
| AU2002243630A1 (en) | 2001-01-23 | 2002-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid- and solution -phase synthesis of heparin and other glycosaminoglycans |
| DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
| US20040161476A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Hahn Sungtack Samuel | Cystitis treatment with high dose chondroitin sulfate |
| ES2308536T3 (es) | 2004-08-05 | 2008-12-01 | Ivax Drug Research Institute Ltd | Glicosidos polisulfatados y sales de los mismos. |
| FR2874924B1 (fr) | 2004-09-09 | 2006-12-01 | Sanofi Aventis Sa | Hexadecasaccharides biotinyles, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| TWI403334B (zh) | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| TWI376234B (en) | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| KR101529061B1 (ko) | 2008-05-30 | 2015-06-16 | 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드 | 당류 구조물, 그리고 이러한 구조물의 제조 및 사용 방법 |
| FR2938541B1 (fr) * | 2008-11-20 | 2011-08-26 | Sanofi Aventis | Pentasaccharide cristallise,son procede d'obtention et son utilisation pour la preparation d'idraparinux |
| FR2949115B1 (fr) | 2009-08-14 | 2012-11-02 | Sanofi Aventis | OLIGOSACCHARIDES N-SULFATES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2949114B1 (fr) | 2009-08-14 | 2011-08-26 | Sanofi Aventis | OCTASACCHARIDES N-ACYLES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| JP2013537181A (ja) | 2010-09-10 | 2013-09-30 | サノフイ | 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 |
| FR2970969B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-10-18 | Sanofi Aventis | Oligosaccharides 3-o-alkyles activateurs des recepteurs des fgfs, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP2578594A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-10 | Sanofi | Process of preparation of L-iduronic acid comprising a decarboxylation/intramolecular cyclisation tandem reaction |
| CA3234210A1 (en) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Max ALLSWORTH | Method for the synthesis of evoc probes |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3017407A (en) * | 1958-08-18 | 1962-01-16 | Riker Laboratories Inc | Process for producing polysulfuric acid esters of polysaccharides |
| GB1110939A (en) * | 1965-10-06 | 1968-04-24 | Meito Sangyo Kk | Sulphuric acid esters of disaccharides and hexitols,and their use as antipeptic ulcer agents |
| HU172937B (hu) * | 1975-12-18 | 1979-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh khondroitin-sernoj kisloty s mestno anestezirujuhhim ehffektom |
| US4818816A (en) * | 1981-04-28 | 1989-04-04 | Choay, S.A. | Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof |
| FR2543145B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-10-17 | Sanofi Sa | Nouveaux sulfates de xylanes, leur procede de preparation et leur activite anti-thrombotique et hypolipemiante |
| AU607690B2 (en) * | 1985-12-24 | 1991-03-14 | Marion Laboratories, Inc. | Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing |
| EP0300099A1 (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| IE64378B1 (en) * | 1990-04-23 | 1995-07-26 | Akzo Nv | Carbohydrate derivatives comprising a trisaccharide unit |
| EP2301618B1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-12-07 | Covidien AG | A dilation device for dilating an opening |
-
1992
- 1992-08-07 IL IL102758A patent/IL102758A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-08-11 ZA ZA926029A patent/ZA926029B/xx unknown
- 1992-08-13 CA CA002076063A patent/CA2076063C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 ES ES92202507T patent/ES2101026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 DK DK92202507.7T patent/DK0529715T3/da active
- 1992-08-17 AT AT92202507T patent/ATE149504T1/de active
- 1992-08-17 EP EP92202507A patent/EP0529715B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-17 DE DE69217774T patent/DE69217774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-18 JP JP4219313A patent/JP3048198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 HU HU9202687A patent/HUT62594A/hu unknown
- 1992-08-19 FI FI923726A patent/FI111726B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 NZ NZ244057A patent/NZ244057A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 NO NO923297A patent/NO179452C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 AU AU21218/92A patent/AU656610B2/en not_active Expired
- 1992-08-22 KR KR1019920015199A patent/KR100274115B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-21 TW TW081107491A patent/TW213470B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-26 HU HU95P/P00439P patent/HU211738A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100632-3A patent/BR1100632A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-29 GR GR970401227T patent/GR3023580T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-11 HK HK98101027A patent/HK1002032A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR1100632A (pt) | 2000-06-13 |
| FI923726A (fi) | 1993-02-24 |
| FI923726A0 (fi) | 1992-08-19 |
| EP0529715B1 (en) | 1997-03-05 |
| CA2076063C (en) | 2003-12-30 |
| GR3023580T3 (en) | 1997-08-29 |
| NZ244057A (en) | 1995-05-26 |
| DE69217774D1 (de) | 1997-04-10 |
| ES2101026T3 (es) | 1997-07-01 |
| DE69217774T2 (de) | 1997-06-26 |
| HU211738A9 (en) | 1995-12-28 |
| TW213470B (no) | 1993-09-21 |
| JP3048198B2 (ja) | 2000-06-05 |
| ZA926029B (en) | 1993-03-10 |
| NO179452C (no) | 1996-10-09 |
| KR930004324A (ko) | 1993-03-22 |
| HUT62594A (en) | 1993-05-28 |
| AU656610B2 (en) | 1995-02-09 |
| IL102758A (en) | 1997-03-18 |
| EP0529715A1 (en) | 1993-03-03 |
| HK1002032A1 (en) | 1998-07-24 |
| CA2076063A1 (en) | 1993-02-24 |
| KR100274115B1 (ko) | 2000-12-15 |
| FI111726B (fi) | 2003-09-15 |
| ATE149504T1 (de) | 1997-03-15 |
| IL102758A0 (en) | 1993-01-31 |
| DK0529715T3 (da) | 1997-09-08 |
| NO923297L (no) | 1993-02-24 |
| NO923297D0 (no) | 1992-08-21 |
| AU2121892A (en) | 1993-02-25 |
| JPH05194602A (ja) | 1993-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179452B (no) | Sulfaterte glukosamin-glukanoid-derivater | |
| US5543403A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type | |
| JP2703777B2 (ja) | 新規な五糖類 | |
| KR0185991B1 (ko) | 3당류 유니트를 함유하는 탄수화물 유도체 | |
| AU726679B2 (en) | Synthetic polysaccharides, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP3918953B2 (ja) | ２個の糖とスペーサーとを含んでなる二結合体 | |
| EP3819302B1 (en) | Fucosylated chondroitin sulfate oligosaccharide, preparation method therefor, composition thereof and use thereof | |
| HU226685B1 (en) | Carbohydrate derivatives and pharmaceutical compns. contg. them | |
| DK174284B1 (da) | Biologisk aktive tetrasaccharider | |
| AU4512999A (en) | Antithrombotic compounds | |
| US5773605A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin sulfate type | |
| AU2010234779A1 (en) | Heparan sulfate synthesis | |
| Rio et al. | Synthesis of sulfated and phosphorylated glycopeptides from the carbohydrate-protein linkage region of proteoglycans | |
| US5529985A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| EP2074131A2 (en) | Anticoagulant compounds | |
| US5668274A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| CA1265132A (en) | Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof | |
| JP3130070B2 (ja) | 三糖単位を含む炭水化物誘導体 | |
| EP2721044B1 (en) | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity | |
| EP2857411B1 (en) | Method for preparing fully protection heparin pentasaccharide and intermediate thereof | |
| MXPA98009723A (en) | Carbohydrate derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |