TW213470B - - Google Patents

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Ο A6 B6 經濟部中央揉準局"K工消费合作社印製 五、發明説明（l) 本發明有两硫酸化之葡糖胺基擬聚糖衍生物或其藥學 上可接受之鹽，其中官能N—硫酸根，N_乙酸根，及羥 基由烷氧，芳氣，芳烷氣，〇—硫酸根，或 OALK (OALK) „0X基取代，式中ALK為脂烴 基，η為0—5,且X為烷基或芳基，只要至少兩官能基 不由〇—硫酸根取代。發明另有開該衍生物之製法，含彼 者之藥學組成物，以及硫酸化葡糖胺基擬聚糖衍生物在製 藥上之用途。 硫酸化葡糖胺基擬聚糖衍生物為已知。例如，歐洲專 利ΕΡ 84, 999掲示具有抗血栓活性之葡糖胺基聚 糖之硫酸化五醏類。此種已知化合物可具，除羥基外，〇 一硫酸根，Ν_硫酸根，及Ν—乙醛基，而異頭羥基有時 由甲氧基所取代。當所有官能基皆由〇—硫酸根取代時， 得到ΕΡ 230, 023中所掲示之全硫酸化醣諸如八 硫酸麥芽糖，但此化合物一般不再有期望之抗血栓活性， 因而不包含於此發明。而且具有非硫酸化異頭羥基但其他 官能基皆由〇_硫酸根取代之葡糖胺基擬聚糖衍生物不再 具期望之抗血栓活性。除了異頭羥基外，其他官能基中至 少一者應為烷基，芳基，芳烷基，硫酸根，或 OALK (OALK) η〇Χ ,較好為烷氧基。 相對於已知葡糖胺基擬聚糖衍生物，本硫酸化葡糖胺 基擬聚糖衍生物無游離羥基，亦無Ν-硫酸根或Ν—乙醛 基。 現在發現本發明化合物與歐洲專利 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝- 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -3 - 81.9.25,000 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（2 ) EP 84, 999之天然五釀比較，具較佳之藥學動力 性質，較長之半生期，及較低之治療劑量且因而較少之副 作用。此外，本發明化合物具有實質較佳之肝素輔因子 II(HCII)仲介抗血栓活性，因此，為比先前化合 物更有效之血栓産生抑制劑。硫酸化葡糖胺基擬聚糖衍生 物亦可用為平滑肌細胞增殖之抑制劑，並治療血管生成， 癌症，及逆轉錄病毒慼染如HIV。 包含烷基，芳基或芳烷基官能化之糖單元另産生比先 前化合物有利之極重要合成優點。藉以烷基，芳基及芳烷 基官能化羥基，在大部分情況下對製得暫時保護醣而言是 多餘的，其使合成途徑極簡短，然而以葡糖單元取代葡糖 胺單元更是明顯簡化醸之合成。而且，發明化合物之他合 成優點為暫時保護基之性質，其為欲硫酸化之羥基保護所 必需，不重要。 本發明之較佳化合物為硫酸化之《耱胺基擬聚糖衍生 物，其包括式I之二糖單元

式中曲線示α或/8鍵，R基各選自含有烷基，芳基，芳院 -Ι---U (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -—裝· 訂· 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -4 - 81.9.25,000 2134^0 A6 B6 五、發明説明（3 ) 基，及硫酸根之群；且Q選自羧酸根及CH2〇R基，或 其藥學上可接受之鹽。其他較佳化合物為硫酸化之葡糖胺 基擬聚糖衍生物，其包括式la或lb之二糖單元

--------------I---U (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝-

訂. 式中曲線示α或/5鍵，R基各選自含有烷基，芳基，芳烷 基，及硫酸根之群，且Q基各遘自含有羧酸根及 CH2〇R基之群，或其藥學上可接受之鹽。 本發明之特佳化合物為式Π之硫酸化葡糖胺基擬聚糖 衍生物

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中曲線示α或/3鍵，R基各選自含有烷基，芳基，芳院 基，及硫酸根之群，且Q基各選自含有羧酸根及 CH2〇R基，Α選自含有烷基，芳基，芳烷基，硫酸根 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -5 ~ 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（4 ) ，及式IV之_基之群

式中曲線，Q,及R具前示意義，R,及R2基之一為烷 基，芳基，芳垸基，或硫酸根，而另一者選自含有烷基， 芳基，芳烷基，硫酸根，或式V之醣基之群 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝·

訂. 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 式中曲線，Q及R具前述意義；且 B選自含有烷基，芳基，芳烷基，硫酸根， ALK (OALK) ,ΟΧ (式中ALK為脂烴基，η為 0 - 5 ,且X為烷基或芳基），及式VI之醸基之群

式中曲線，Q,及R如前定義；R3及114基之一為烷氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 6 — 81.9.25,000 Α6 Β6 五、發明説明（5 ) ，芳基，芳烷基，或〇_硫酸根，而另一者為鍵結，且 B’選自含有烷基，芳基，芳烷基，硫酸根， ALK (OALK) nO X (式中A L K及η及X如前定 義），及式VH之醣基之群

Q

OR.

VII 式中曲線，Q, R3 ,及R4如前定義；且R5各具前述 R之定義或為A L K ( O A L K ) „0 X (式中ALK, η及X具前示定義），或其蕖學上可接受之鹽。 亦可用者為式VI之硫酸化葡糖胺基擬聚糖衍生物 --------------Ι---U (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝. 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

0B

OR

VIII 式中曲線示《及/3鍵，R基各選自含有烷基，芳基，芳烷 基，及硫酸根之群，Q基各選自含有羧酸根及01^2〇只 基之群，A2及六2基之一為烷基，芳基，芳烷基，或硫 酸根，而另一者選自含有烷基，芳基，芳院基，硫酸根， 及式IV醣基之群 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 7 81.9.25,000

式中曲線，Q,及R具前示意義，R2及只2基之一為烷 基，芳基，芳烷基，或硫酸根，而另一者選自含有烷基， 芳基，芳烷基，硫酸根，或式V之醸基之群 -------------ilT (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)

—裝· 訂 式中曲線，Q及R如前定義；且 B選自含有烷基，芳基，芳烷基，硫酸根， ALK (OALK) „0X (式中ALK為脂烴基，n為 0 _ 5，且X為烷基或芳基），及式VI之_基之群

Q

式中曲線，Q,及R如前定義；及R*基之一為垸氧 ，芳基，芳烷基，或〇—硫酸根，而另一者為鍵結，且 " 經濟部中央掭準局S工消费合作社印製 本紙張又廋適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -8 - 81.9.25,000

AW A6 B6 五、發明説明（7 ) B’選自含有烷基，芳基，芳烷基，硫酸根， ALK (OALK) nOX (式中ALK及η及X如前定 義），及式νπ之醣基之群

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準屬貝工消费合作社印製 式中曲線，Q, R3 ·及R4如前定義；且R5各具前述 R之定義或為A L K ( Ο A L K ) „0 X (式中ALK, η及X具前示定義），或其藥學上可接受之鹽。 R，R: ，R2，A，Ai，A·*，X，B 及 B 1 定 義中之烷基為未取代或NR’R"—取代，支鐽或未分支院 基，其具1一20硪原子，或琛烷基，其具3—8碩原子 。不同R<基之烷基可相異。實例為甲基，乙基，異丙基， 丁基，另丁基，戊基，新戊基，己基，辛基，癸基，十一 院基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六 院基，十八烷基，及廿烷基。較佳者為具1一6碩原子之 院基。更佳者為具1一4碩原子之烷基，最佳者為甲基。 NR|R"基為胺基，式中R·及R"各選自氫，烷基（ 如前定義），醯基（衍自脂烴基具2 — 6碩原子之醛基為 佳），苄氣羰基，羧基，及S〇3 —之群，或R·及R"與 其所氮鍵結之氮原子共示環醛胺或醯亞胺（例如酞醯胺， 號珀醛胺，偏苯三醯胺及類似基）。 丨裝. 訂. 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -9 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 五、發明説明（8 ) R，R;，R2，A, A!，A2 , X，B及 B，定 義中烷基意指芳基，較好為苯基，其可經OH,具1一4 硬原子之烷基，具1一4碩原子之烷氧基，鹵素（較好為 氣》氣，或漠），CFa ,或NR，R·’，式中R·及R"具 前述定義，取代。 R3及R4定義中所用之烷氧，芳氧，及芳烷氧等詞 中，烷基，芳基，及芳烷基部分具有同於在R, R,, R2 ， A, Az ， X， B及B’中所用之烷基，芳基，及 芳烷基之定義。 ALK—詞意指具2 — 6碩原子之脂烴基。ALK可 為支鋪或未分支，飽和或未飽和之烴基。較佳ALK基為 飽和者，而更佳為未分支烴基。較佳ALK基具2—4磺 原子。ALK基之例為1, 2 —乙二基，1，3 —丙二基 ,1,4_丁二基，1一甲基一1, 2—乙二基，2—丙 稀一 1，3 —二基，及 2，4 —二甲基一 1, 4 一丁二基 。最佳者為1 , 2 —乙二基。 ALK (OALK) «0Χ中之下標、' η 〃為0至5 間之整數，較好為1及3間。最好η為1。 > σ或;β鍵"一詞意指所研究鍵結之結構相對於所研 究糖單元中之異頭鍵結而言各為反式或順式。 硫酸化葡糖胺基擬聚糖衍生物一詞意指硫酸化葡糖胺 基擬聚糖衍生物，其中Ν-硫酸根由烷氧，芳氧，芳烷氧 ，且較好由〇—硫酸根所取代，而一或多個糖醛酸單元可 由具CH2〇R基而非羧基之醸單元取代。葡糖胺基聚糖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-δ 丁 ^ 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -1〇 _ 81.9.25,000

經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（9 ) 為靥於已知葡糖胺基聚糖之醣。 較佳化合物中R為烷基，更佳者為甲基，在於對應天 然葡糖胺基聚糖具有游離羥基或乙醛胺基之部位，且R為 在對應天然葡糖胺基聚糖具硫酸根之部份的硫酸根。具5 一 8糖單元之化合物（五至八糖）特佳。 一般相信多點關鍵極性相互作用在確定共價分子聯結 中之高選擇性時實際重要，寡糖之關鍵羥基僅一者由疏水 基取代（某羥基數肯定為錯合物形成所必需）即可造成蛋 白質親和力之完全喪失。但是，顯然本發明具〇—烷基及 〇 -硫酸根而無游離羥基之較佳化合物作顯示充分活性。 補配帶電部分之配衡離子為其藥學上可接受之配衡離 子，如氫，或更佳之碱或碱土金屬離子，如納，鈣，或鎂 0 本發明之釀可用多糖合成時所述及所用之已知方法製 得。就此言之％參考前述歐洲專利EP 84, 999, 其中掲示多糖合成法。本發明之硫酸化葡糖胺基擬聚糖衍 生物之適當製法之特徴為經保護之單糖偁聯成經保護之雙 糖，其随意再偶聯成三一至六糖，之後部分或完全切除保 護基並將游離羥基硫酸化，之後，若存有，將剩餘之保護 基切除，所得之化合物隨意轉化成其藥學上可接受之鹽。 單糖之逐步縮合是可能的。但是，通常，包括D—葡 萄糖，L一艾杜糖，D-葡糖醛酸或L一艾杜糖醛酸之建 材，其適當地以所需烷基，芳基，或芳烷基或以暫時保護 基官能化，以期望順序縮合。依此製得（經保護）糖單元 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -11 - 81.9.25,000

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（10) ，其可與其他糖單元，或其經保護衍生物偶聯。適當保護 基為醸化學中已知者。較佳保護基包括羥基之苄基及乙醛 基，糖醛酸之羧酸根之甲基及苄基。其他保護基如乙醛丙 酵，氣乙醛，三苯甲基，苯醛，等，同樣可用。 糖偶聯以技藝界已知方式進行，例如，糖基給予體1 一位置之去保護及/或此位置之活化（例如製得溴，戊烯 基，氟，硫化糖苷，或三氣乙醛胺衍生物）並使活化糖基 給予體與隨意去保護之糖基受體偶聯。 治療靜脈栓塞或抑制平滑肌細胞增殖之發明化合物可 經腸或非經腸給藥，人類之較佳日劑量為〇. 〇〇1 — 1 Omg每kg體重。混以藥學上適當之輔劑，化合物可壓成 固體劑型，諸如丸劑，錠劑，或加工成膠囊或栓劑。藉藥 學上適當之液體，化合物可以溶液，懸浮液，乳液形式製 成注射配方，或噴劑，例如#噴劑。 本發明另藉以下實施例說明。 實施例 1 ?、- -( 苯 田釐锻粧甚） 乙基 0 -3 ,4 一二 -0 一甲某一 p：, R . -〇 一磋基 pc D - 吡喃蕕糖 華- (1^4 )_ -〇 Ϋ , 3 —二一 0 甲 甚一 β — D — Dit喃畜i糖菘醅 (] 4 ) -0 一 2 « 3 « 6 MB ' — 1 · -0 一睹 華一 α — D — 吡喃蒱搪益六納额 a · 2 — （苯甲氣羧胺基）乙基〇 一 6 一 〇 _乙醛一 3, 4 —二一0 — 甲基一 a_D—Dtt 喃葡糖一 （1—4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ~ 12 ~ 81.9.25,000 --------------：---U-----裝------#------身 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2134^_Z_ 五、發明説明（ll) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 一0— （甲基一 2, 3 — 二一Ο — 甲基一 /3 — D —Dtfc 喃 fe 糖醛酸）一（1分4) 一 0 — 3, 4 —乙醛一 2 — 0 —苯 甲基一 ct — D —吡喃葡糖苷（0. 0 4 6 6 mm〇l)在氫氣 化鈉存在下皂化成2 — （苯甲氧羰胺基）_乙基一 Ο — 2 一 0 —苯甲基一3, 4 —二一 Ο —甲基一 α — D—Dtt喃葡 糖一(1—4) 一 0-2, 3 — 二一 Ο — 甲基一 >3-D- 吡喃«糖醒醛一（1 4 ) 一 0 — 2 — Ο —苯甲基一 α — D —吡喃葡糖苷（57mg),其直接使用而不純化。 b. 2—(苯甲氣羰胺基）一乙基_0 — 2 — 0 —苯 甲基一 3, 4 —二一 0_甲基一α — D_吡喃葡糖基一（ 1 分 4) 一 0-2, 3 — 二一 0 — 甲基一 /3 — D — 吡喃葡 糖醒酵一 （1->4) — 0 — 2 — 0 —苯甲基一 α — 喃葡糖砮（25mg),在氫氣氛下特丁醇中10Pd/C 觸媒存在下攪拌1日。過濾後，得到未加工之2_胺乙基 一 0 — 3, 4 —二一 0 —甲基一 oc_D —吡喃葡糖基一（ 1~>4) 一 0 — 2, 3 — 二一 0 —甲基一/3 — D—吡喃葡 糖醛醯一 （1~>4) _0 — ct_D —吡喃葡糖苷，直接用 於次一步驟。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c. 2 — 胺乙基一 Ο — 3, 4 — 二一 0 — 甲基一 cx — D—吡喃葡糖基一 （1—4) 一0—2， 3—二一0—甲 基一 /5 — D — Bit 喃葡糖醒醒一 （1->4) 一 0 — <1一0 — 毗喃葡糖苷（0. 154mm〇l)及苯甲氧羰基氣（ 0. 2 3mmol)在水中碩酸氫鈉（35mg)存在下反應。 凝睡過濾並蒸發溶劑後，産物（130m8)直接用於硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） -13 - 81.9.25,000 經濟部中央標準局WKX消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（12) 化步驟。 d. 2 —（苯甲氧羰胺基）一乙基一 0 — 3, 4 —二 — Ο —甲基一 α — D — 耻喃葡糖一（1->4) — Ο — 2， 3 —二一 0 -甲基一 一 D —吡喃葡糖醛醛一 （1岭4 ) 一 〇 — α — D —吡喃葡糖苷（0 . 1 5 4 mmo 1)及三乙胺 三氧化硫錯合物（0· 7g)在501C下N, N —三甲基 甲醯胺中反應24h。添加碩酸氫鈉（1. 2g)及水（ 12mj2)且在2h後於Sephadex G 2 5管柱上將混合 物分層並以水洗提。組合提份且在乾燥後得到2— （苯甲 氣羰胺基）一乙基一 0 — 3，4 一二一 0 —甲基一 2, 6 一二一 0 —磺基一 ot — D —吡喃葡糖基一（1分4 ) 一 〇 一 2，3 —二一 0 —甲基一 /3 — D —吡喃葡糖醛醯一 （1 44) 一0—2， 3， 6-三一Ο—磺基一α—D-吡喃 葡糖苷六納鹽（230呢）〇 實施例2 將例1産物以已知方式氫解轉化成： 2 —胺乙基一 0 — 3，4 一二一 0 — 甲基一 2, 6-二一 0—磺基一α—D—吡喃葡糖基一 （1分4) 一Ο—2, 3 —二_ 0 —甲基一；S — D —吡喃葡糖醛醛一（1 —4 ) 一 0 — 2，3，6 —三一 0 —辑基一 a — D — Itt喃葡糖苜 六鈉鹽。〔a〕p2°= + 52° (c = 0.96;水）。 此産物硫酸鹽化成： (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) --裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 一 14 _ 81.9.25,000

A6 B6_ 五、發明説明（13) 2 —横胺乙基一 0 — 3, 4 —二_0 —甲基一 2，6 —二 一 0 -礎基一 a — D— Dtt 喃葡糖一 （1->4) 一 0 — 2， 3 —二一 0 —甲基一 3 — D —吡喃葡糖醒醛一 （1 4 ) 一0—2, 3, 6—三一Ο—磺基一α—D—吡喃葡糖苷 七納鹽。〔α〕„2°= + 55.4° (〇 = 1.5;水）。

V 此産物與酞辭反應産生： 2_ (Ν—駄酿胺）乙基一◦一3,4—二一0—甲基一 2 , 6 _二一 Ο —磺基一 α — D —吡喃葡糖一（1 —4) —0 — 2 , 3 —二一 Ο —甲基一 _ D —吡喃葡糖醛醛一 (1 今4) — 0 — 2, 3，6 —三一 0—磺基一 α — D — 吡喃葡糖苷七鈉鹽。〔d〕/e= + 49.9° (c = 1 · 2 3 ;水）〇 同法，使用對應酐，製得： 2_(Ν —琥珀醛胺）乙基一 0 — 3, 4_二一 〇 —甲基 一 2» 6_ 二一 0 - 横基一 α - D_Dtt 喃％J 糖一 （144

)_〇 一 2, 3 —二一 0 —甲基一；S — D —耻喃葡糖醒醛 一（1~»4) — 〇 — 2，3, 6 —三一 〇 —磺基一 a-D 一吡喃葡糖苷t納鹽。〔α〕/°=+1〇〇。 （◦= Ο · 6 6 ;水）〇 2 — （Ν—苯偏二醯胺）乙基一 〇 一 3，4-二一 〇 —甲 基一2, 6—二一〇—磺基一α—D一吡喃葡糖一 （I— 4) 一〇 — 2，3 —二一0 —甲基一 /5 — D —吡喃葡糖醒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 經濟部中央標準局興工消費合作社印製 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一15 - 81.9.25,000 Α6 ινί'ί 〇____Be_ 五、發明説明（14) 酸一（1~>4) 一 0 - 2，3» 6 —三一 Ο — 横基一ot_ D —吡喃葡糖苷七納鹽。[0^^^= + 47. 5° (c = 1 · 1 1 ;水）〇 實施例3 甲基Ο — 4 — Ο - fA —旛胺茏某）一 6—三一 0 — 礎某—α - D — 咐喃葡糖一(1-^4·) ~ 0 ~~ 3 ~ 0 -2 - 0 -磋基一 α 一 L 一吡喃V朴耱菘醯一（1 -»4) -0 — 2.卩.A — 三一0 —磋某一 ot-D —吡喃 裔耱g九納隳 甲基0 — 4 一 0 — （4 一硝苯基）一 6 — 0 —乙醯一 2, 3 — 0 —二一苯基一甲基一 α — D —吡喃葡糖一 （1 -> 4 )—0 — （甲基3 —〇一甲基一2 — 0 —乙酸一 ot — L — 吡喃艾杜糖醛酸一 （1—4) 一〇—2, 3, 6—三一◦ 一乙醯一 a-D-Dtt 喃葡糖替（100呢，0. 09mm〇l )，藉0 — 4 — 0— (4 —硝苯基）一6 — 0 — 乙醯一 2 ，3—0—二一苯甲基一α-D—吡喃葡糖苷及甲基〇— (甲基3 — 0 —甲基一 2 — 0 —乙酿一a — 喃艾杜 糖醒酸一 （1—4) 一 〇_2，3, 6 —三一 Ο —乙醯一 α—D—吡喃葡糖苷之三氣乙醛亞胺之已知醛亞胺偶聯製 得，溶於四氫呋喃（9ιηβ)並冷卻至一 5t!。於此溫， 將30%過氧化氫水溶液（4. 5miM添加於反應混合 物，lOmin後添加1. 25M氫氧化鋰溶液（4. 7 mi)。混合物在一 攪拌lh,之後溫度升至Ot：且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 Μ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -16 - 81.9.25,000 A6 B6

2A34'T 五、發明説明（15) 混合物攪拌過夜。反應混合物在0 1C以6 N氦化氫酸化至 pH 1· 5,之後以乙酸乙酯萃萃皂化化合物。收集有機 層，以硫酸鎂乾燥，蒸發産生63mg (84%)甲基0 — 4一0 — （4 一硝苯基）一 2, 3 — 0 —二一苯甲基一α 一D—吡喃葡糖一 （1分4) 一0—3—0—甲基一α— L 一妣喃艾杜糖醒醒一（1->4) 一 ◦一 a — D— Dtfc喃葡 糖其溶於甲醇（8miM。添加10%炭上Pd ( 6 3 mg )且混合物氫解過夜。過濾並蒸發後得到2 7 ng ( 50%)甲基0 — 4一0 — （4 一胺苯基）一 a — D—.耻 喃葡糖一 （1-^4) 一 0 — 3 — Ο —甲基一 ot — L— Dlt 喃 艾杜糖醒醯一（14 4) 一 Ο—α — D —吡喃葡糖苷。 13mg 甲基 0 — 4一 0 — (4—胺苯基）一0 — α — D — Ptt 喃葡糖一 （1->4) 一 0 — 3 — 0 — 甲基一 a — L 一吡喃艾杜糖醛醯一（1->4) -O—ct — D —吡喃葡糖 苷溶於2mi無水N, N—二甲基甲醛胺，在氮氣氛下添 加148mg三乙胺三氣化硫錯合物。混合物在50t：攪拌 過夜，之後於冰冷卻下添加碩酸氫鈉水溶液。混合物在室 溫攪拌lh,濃縮至小體積在Sephadex G — 1 0管柱上 以水脱鹽。所得之未加工産物使用Moiio-Q陰離子交換管 柱以HPLC純化産生llmg (37%)甲基0 — 4 — 0 一 （4一磺胺苯基）_2, 3, 6_三一0—磺基一《— D—Dtt 喃葡糖 一（1~>4) 一 0 — 3 — 0 — 甲基一2 — 0 一礎基—a — L —耻喃艾杜糖醒基一（1 ->4) 一 Ο — 2 ,3 , 6 —三_ Ο —磺基一 ot — D —吡喃葡糖苷九納鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -17 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •I裝. 訂· 經濟部中央標準局負工消費合作杜印髮 81,9.25,000

A6 B6_ 五、發明説明（16) 〔α〕Ρ20= + 52·2° (c = 0.67;水）異頭質子 化學位移：5· 5;5.17;及5.15ppm。 實施例4 同上例方法製得： 甲基0—3， 4一二一0-甲基一2, 6—二一0-磺基 _a — D—Dit 喃葡糖一（1~>4) 一 0 — 2，3 —二一 0 一甲基_一 ot — L —妣喃艾杜糖醒醯一（1Θ4) — 0 — 2 ,3, 6-三一0-磺基一α—D—吡喃葡糖基一 （1— 4) 一0—3—0—甲基一2—0—磺基一α—L—吡喃 艾杜糖醛醯_ (1分4) 一0—2， 3， 6—三一0—磺 基一 ct — D —吡喃葡糖苷十一鈉鹽。〔α〕3/° = +26.5° (c=0.46;水）。異頭質子化學位移 ：5. 56；5. 39；5. 31 ；5. 14;及 5 . 1 3 p p m 〇 甲基0 — 2，3，4 一三一0 —甲基一6 — 0 —横基一α 一 D -吡喃葡糖一 （1—4) — 2，3 —二一 0 — 甲 基一 /3 — D—妣喃葡糖醒醯一 2，3 —二一 0 —甲基一 α —L一吡喃艾杜糖醛醛一 （1分4) _0—2， 3, 6_ 三一0 —磺基一α — D —吡喃葡糖苷九鈉鹽。〔α〕/° = + 55° (c = l;水）。異頭質子化學移位：5.47 ；5 . 4 2 ； 5 . 1 7 ； 5 . 14;及 4. 67ppm。 --------------.---U-----裝------tr------線( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準扃貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -18 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（17) , .Ί (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 甲基0 — 3，4 一二一 0 —甲基一 2，6 —二一0 —横基 一 ot_D—Bit 喃葡糖一（1~>4) 一 0 — 2，3 —二一 0 一甲基一卢一 D —吡喃葡糖醛醯一 （1 -> 4 ) 一 2 , 3， 6 —三一 0 —磺基一 α — D —吡喃葡糖一（1 4 ) 一 ◦ 一 2，3 —二一0 —甲基一 cc_L 一妣喃艾杜糖醛醛一（ 1~>4) 一0 - 2，3, 6 —三一0 —横基 _c(一 D —社 喃葡糖苷十鈉鹽。〔α〕ρ2β= + 53° (〇 = 1;水）。 異頭質子化學移位：5· 56;5.45;5.19; 4. 81 ;及 4. 70ppmo 甲基0 — 4 — 0 —甲基一 2，3，6 —三一 0 —横基一 ot 一D—吡喃葡糖一 （1分4)-Ο—2， 3—二一Ο—甲 τ 基一b—D—吡喃葡糖醛醛一 （1分4) _0—2， 3, 6 —三一 Ο —磺基一ct — D —吡喃葡糖一 （1—4) 一〇 一2, 3 —二一 0 —甲基一a — L —吡喃艾杜糖醛醯一（ 1->4) 一 0 — 2, 3, 6 -三一 0 —横基一α — D —妣 經濟部令央標準局貝工消費合作社印製 喃葡糖苷十一鈉鹽。〔cx〕/°= + 4 7 . 5 ° (c = l; 水）。異頭質子化學移位·· 5· 60 ; 5· 42 ; 5 . 16;5. 09;及 4. 66ppm。 甲基〇 — 2，3，4 一三_0 —甲基_6_0 —横基一 α 一 D-Dtt 喃葡糖一 （1—4) 一 0 — 2，3 —二一 0 — 甲 基一α-L一吡喃艾杜糖醛醯一 （1—4) 一0—2， 3 ，6 — 三一 0 —横基一 cx — D— Dtt喃葡糖一 （1~>4)— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _19_ 81.9.25,000 A6 B6 2134'* ... 五、發明説明（18) 〇一2, 3—0—二一甲基一α—L—吡喃艾杜糖醛醯一 (1~>4) 一0 — 2, 3，6 —三一 Ο —横基一a — D — 吡喃葡糖苷九鈉鹽。〔a〕p2°= + 46.2° (c = l; 水）。異頭質子化學移位：5. 43 ; 5· 37 ; 5 . 16;5. 09;及 5. 09ppmo 甲基Ο — 2, 3，4_三一0 —甲基一6 — 0—磺基一 α —D—妣喃葡糖一（1~>4) — 0 — 3 — 0 — 甲基一2 — 0—横基一点一0—妣喃葡糖醒醒一（1Θ4) —0—2 ，3，6 —三一 Ο — 礎基 _a_D_Dft 喃葡糖一（1~>4 )— Ο — 3 — 0-甲基一 2 — 0 —磺基一α-L—吡喃艾 杜糖醛醯一 （1->4) 一0 — 2，3，6 —三一 0 —磺基 一 α — D —吡喃葡糖苷十一鈉鹽。〔α〕/0 = +46， 7° (c=0.55;水）。異頭質子化學移位 ：5. 49；5. 48；5. 1 6 ； 5 . 15;及 4 . 7 6 p p m 〇 甲基0—4一0—甲基一2， 3， 6—三一◦一横基_α 一 D—DIt 喃葡糖一（1->4) 一0 — 3 — 0 — 甲基一 2 — 0 —磺基一 /3 — D —吡喃葡糖醛醯一 （1云4 ) 一 Ο — 2 ，3，6 —三一 0 —磺基_ α — D —吡喃葡糖一（1分4 )一0 — 3 — 0 —甲基一2 — 0 —磺基_〇c-L —吡喃艾 杜糖醒醒一（1云4) 一0 — 2，3，6 —三一0 —横基 -α — D —吡喃葡糖苷十三鈉鹽。〔α〕2° = --------------；---.-4-----裝------、玎------線( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 20 一 81.9.25,000 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（1沴 + 42. 2 ° (c = l;水）。異頭質子化學移位： 5. 61 ；5. 48；5. 15;4. 86;及 4. 76 p p m 〇 甲基0—3,4—二一0—甲基一2， 6—二一0—磺基 一 α — D —Dlt 喃葡糖一 （1~>4) 一 0 — 2，3 —二一0 一甲基_α — L——吡喃艾杜糖醛醯一 （1岭4) — 0_ 2, 3，6 —三一 Ο -礎基—α — D — Bit 喃葡糖一（14 4) —0—2, 3—二一0—甲基一α—L—吡喃艾杜糖 醒醛一（1->4) 一〇一2，3·，6 - 三一 0 —礎基一 α 一 D—吡喃葡糖苷十納鹽。〔a〕p2°= + 4 2 . 2 ° (C = 1 ;水）〇 甲基0 — 2 — 0 —甲基_3，4，6 —三_〇—·横基一 oc 一 D—Dtt:喃葡糖一 （1->4) 一 0 — 3 — 0 —甲基一 2 — 0 —磺基一/9 一 D —吡喃葡糖醛醛一 （1分4 ) — 0 _ 2 ，3， 6—三一0—磺基一α—D—吡喃葡糖一 （1^4 )一0 — 3 — 0 — 甲基一 2 — 0 —横基~'cx — L — Dtt 喃艾 杜糖醛醯一 （1->4) 一 0 — 2，3，6 —三一0 —磺基 一 oc — D —吡喃葡糖苷十三鈉鹽。 甲基0—2， 3—二一0—甲基一4， 6—二一0-磺基 一 α-D —吡喃葡糖一 （1~>4) 一0 — 3 — 0 — 甲基一 2 — 0 —磺基一 /3 — D —吡喃葡糖醛醛一 （1分4 ) _ 0 -------------1.---X-----裝-------玎------線〈---， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -21 - 81.9.25,000 A6 B6 2130 .:. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（2d 一2, 3, 6-三一0-磺基一α-D—吡喃葡糖一 （1 ->4) 一 0 — 3 — 0 —甲基一 2 — 0 —磺基一 α-L — 肶 喃艾杜糖醛醛一 （1分4) — 0 — 2, 3, 6 —三一 0 — 磺基一 a — D —吡喃葡糖苷十二納鹽。 甲基Ο — 2, 4 —二一 0 — 甲基一 3，6 —二一Ο —横基 一 α — D—Hit 喃葡糖一 （1—4) — 0 — 3 — 0 — 甲基一 2 — 0 —磺基一点一D —吡喃葡糖醛醛一 （1 4 ) 一 ◦ 一 2, 3，6—三一0—磺基一 cx — D —吡喃葡糖一 （1 44) 一 Ο — 3 — Ο — 甲基一2 — 0 — 横基一a — L_Hlt 喃艾杜糖醛醯一 （1分4) 一0—2， 3， 6—三一0— 磺基一 ct — D —吡喃葡糖苷十二鈉鹽。 經濟部中央標準居貝工消費合作社印製 甲基Ο — 4一0 —甲基一 2，3，6 —三一 0 —横基一 α 一D—吡喃甘露糖一 （1—4) 一0—2， 3—二一◦一 甲基一 /3 — D —吡喃葡糖醛醯一（1分4 ) 一 0 — 2 , 3 ，6—三一0—磺基一α—D—吡喃葡糖一 （1—4) 一 0—2, 3—二一◦一甲基一α—L—吡喃艾杜糖醛醛一 (1->4) 一 0 — 2，3，6 —三一 0 —横基一 a — D — 吡喃葡糖苷十一鈉鹽。 甲基Ο — 2，3，4 一三一 Ο —甲基一 α — D —吡喃葡糖 一 （1Θ4) — 0 — 3 — 0 — 甲基一2 — 0 —横基一α — L一吡喃艾杜糖醛醛一 （1云4) 一0—2， 3， 6_三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -22- 81.9.25,000 0^，，. 0^，，. 經濟部中央標準屬貝工消费合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（2j) 一 0 —磺基一ot — D —妣喃葡糖一 （1Θ4) — ◦一 3 — 0— 甲基一2—0—磺基一α-L—吡喃艾杜糖醛醯_ ( 1- >4) 一 0 — 2, 3, 6 — 三一 ◦一磺基一 ot_D —吡 喃葡糖苷十一納鹽。 2 — （2 — （4 一氟苯氧）乙氧）乙基0 — 3, 4 —二一 〇 —甲基一 2, 6 —二一 0 —磺基一 α — D —耻喃葡糖一 (1 分4) -0 — 2，3 —二一 0 — 甲基一；8 — D —吡喃 葡糖醛醯一（1云4) —0 — 2，3，6 —三一Ο —磺基 一 ot — D—Dtfc 喃葡糖一（1~>4) 一 0 — 3 — 0 - （2 — 苯乙基）一 2 — 0—磺基一 α — L —吡喃艾杜糖醛醯一（ 1- >4) 一0 — 2，3，6 -三一 0 —横基 _α — D—Dtfc 喃葡糖苷十一鈉鹽。〔α〕p1°= + 2 2 · 0 ° (c = 0· 3;水）。異頭質子化學移位：4· 68;4. 93 ；5. 21 ；5. 46；5. 54ppm〇 ------------------x-----裝------訂------線 5---· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -23 - 81.9.25,000 1 （2— (4 —氟苯氧）乙氧）乙基〇 — 4 一 0 — （4 —胺苯基）一 2，3，6 —三一 0 -横基一 α - D —Bit喃 葡糖一 （1 分4) 一 0 — 3 — 0 — （ 2 —苯乙基）一2 — 0—磺基一〇( — 1^一吡喃艾杜糖醛醯一（1分4)一0 — 2, 3，6 —三一 0 —磺基一 ct-D —吡喃葡糖苷八鈉鹽 。〔α〕ρ1°= + 21.9° (〇 = 1.2;水）。異頭質 子化學移位：4. 92;5. 27;5. 51ppm。

經濟部中央樣準局R工消费合作杜印製 A6 B6_ 五、發明説明（22 2 — （ 2 — （ 4 一氟苯氧）乙氣）乙基0 _ 4 — 0 —〔 4 一（苯甲氧欺胺基）苯基〕一 2，3，6 —三一 0 —磺基 一 α - D—Dtt 喃葡糖—（1~>4) — 0 — 3 - 0_ (2 — 苯乙基）一 2 — 0 —磺基一 ot — L —吡喃艾杜糖醛醯一（ 1— 4) 一0 — 2，3，6 -三一0 - 磺基一 α — D —吡 喃葡糖苷八鈉鹽。〔α〕ρ2°= + 20·5° (c = 0. 75;水）。異頭質子化學移位：4. 93; 5. 27； 5. 52ppm〇 甲基0 — 2，3 —二一 0 —甲基_4 一 ◦一磺基一 ot — L 一吡喃艾杜糖醛醛一（1—4) 一 0 — 2，3，6 —三一 Ο—磺基一 α — D—吡喃葡糖一（1—4) 一0-2，3 一二一 〇 —甲基一 α — L —吡喃艾杜糖醛醛一 （1—4) 一〇一 2，3，6 —三一 0 —磺基一 ot — D— Dlt喃葡糖一 (1^4) 一 0 — 2, 3-二一 0-甲基一 α-L —吡喃 艾杜糖醛醛一 （1分4) 一0—2， 3， 6—三一Ο—磺 基一 α — D-吡喃葡糖苷十三鈉鹽。異頭質子化學移位·· 5 . 4 0 ； 5 . 3 7 ； 5 . 1 0 ； 5 . 0 5 ； 5 . 0 5 P p m 〇 甲基0 — 3，4 一二一 0 — 甲基一2，6 —二一0 —磺基 一 ot_D —吡喃半乳糖一 （1^4) _ ◦一 2，3 —二一 0 —甲基一冷一 D —吡喃葡糖醛醯一 （1 4 ) 一 0 — 2 ，3，6 -三一 0 —磺基一 α - D —吡喃葡糖一 （1 — 4 --------------·---1 -----裝------ir------線(IJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4规格（2】0 X 297公釐） -24 - 81.9.25,000

缓濟部中央#準屌貝工消费合作社印製 五、發明説明（2含 )一 0 — 3 — 0 —甲基一 2，0 —横基一 α — L —妣喃艾 杜糖醛醛一（1->4) 一0 - 2，3，6_三_0 —磺基 一 a — D —吡喃葡糖苷十一鈉鹽。〔„〕/。= +48.8° (c=l;水）異頭質子化學移位： 4· 60;5· 06;5. 06;5· 44;及 5. 52 P P m 〇 實施例5 丙基0 - 2. 6 -二一 Q -乙基—3. 4 —二一 Ο -磋甚 _召一11一吡喃半乳繽一（1->4)一0 — 3 — 0 —乙苯 一 2 — 0 —猶基一a — L— tfe喃杜搪膝酿一 （1 ->3) —Ο — 2. 6 —二一Ο — 乙某一4 一 Ο —磋某 一 β 一 D 一 砒喃半乳耱一 （1今4) - 0 — ·?_0 —乙某一 2 — Ο — 猶某一 α — L 一吡喃女朴繽硌糖益十納嫌 丙基Ο—4—0—苯醒一2， 6—二一0—乙基一办一D 一吡喃半乳糖一（1分4) 一0 —（甲基2 — 0 —苯醛一 3 — 0—乙基一 c(一 L 一吡喃艾杜糖醛醛糖醛酸甲酯一（ 1—3) — 0 — 4 一苯醒一2，6 —二一 0 —乙基一乃一 D_吡喃半乳糖一（1—4) 一 0— （甲基2 — Ο —苯醛 _3 — 0 —乙基一 α — L —吡喃艾杜糖苷糖醛酸丙酯）（ 〇. 028 mmol)溶於2. 79m)2四氫呋喃。混合物冷 卻至一 501C並添加1. 37mi?33%過氧化氫溶液。 攪拌1〇111111後，添加在水中之〇.633111又之 1. 25M氫氧化鋰水合液。攪拌lh後，溫度增至〇*〇 --— — —— — — — —--- - -- —1--I--1 I I I I —訂 I I I------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -25 - 81.9.25,000 *1»州 經濟部中央標毕局員工消费合作社印製 五、發明説明（24) 且混合物再攪拌20h。混合物升至室溫並添加2. 56 mi?甲醇及0. 4N氩氣化銷。混合物再攪拌 20h並在0-5¾以稀鹽酸酸化。以1〇%亞硫酸鈉水 溶液破壊過置之過氧化氫且將混合物蒸乾。殘留物以1〇 二氯甲烷一甲醇（8 : 2)處理，過濾鹽，將濾液蒸 乾。殘留物於Sephadex LH2 0管柱上純化並收集純提份 ，蒸乾得到丙基Ο—2, 6—二一Ο—乙基一々一D—砒 喃半乳糖一 （1->4) 一 0 — 3 — Ο —乙基_〇c — L —吡 喃艾杜糖醛醯一（1 3 ) — Ο — 2 , 6 —二一 Ο —乙基 一 /3 — D —吡喃半乳糖一 （1分4 ) — Ο — 3 — Ο —乙基 一 c(一 L —吡喃艾杜糖醛糖苷，其溶於1. 63m)?無水 二甲基甲醛胺及0. 6 4 mmol三乙胺三氧化硫錯合物之混 合物中。混合物在50t!攪拌20h,之後冷卻至室溫且 添加2 1 5 mg碩酸氫鈉在2 · 8 m又水中之混合物。混合 物攪拌30m i η,然後蒸乾。殘留物溶於水，在SePh_ adex G-2 5上脱鹽，組合提份冷凍乾燥産生非晶型丙基 0 — 2，6 —二一 0—乙基一 3，4 —二一 ◦一礎基一冷 一D—吡喃半乳糖一 （1分4) 一0-3—Ο—乙基一2 一 0 —磺基一 ot_L —吡喃艾杜糖醛醛一（1分3) — 0 一 2，6 —二一 0 —乙基一 4 一0 —横基一；8 — D —耻喃 半乳耱一 （144) 一◦一3—0—乙基一2—0—礎基 一 α - L —吡喃艾杜糖醛糖苷七鈉鹽。〔α〕/° = -16.00 (c = l;水）〇 --------------·---1! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝. 訂· 丨線f--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -26 - 81.9.25,000 A6 B6 213470 五、發明説明（24 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 以同於例5之方式製得： 丙基0 — 2，6 —二一 0 — 乙基一3，4 一二一 0 —磺基 一 /S — D —Hit 喃半乳糖一 （1Θ4) — 0 — 3 — 0 — 乙基 一2—0—磺基一α—L一吡喃艾杜糖醛醯一 （1分3) 一 0 — 2，6 —二一 0 — 乙基一4 一 0 —磋基一 /S — D — 耻喃半乳糖一 （1—4) —Ο—3—Ο—乙基一2—Ο— 磺基—c(一 L 一吡喃艾杜糖醛糖一 （1— 3) — 0 — 2, 6 —二一 0 —乙基一 4 — 0 —礎基一 /3 — D—Dtt喃半乳糖 一（1~>4) 一 Ο — 3 — ◦一乙基一 2 — 0—磺基一 ot — L-吡喃艾杜糖醛糖苷十納鹽。1：«〕〆。=一 17. 5° (c = l ;水）〇 丙基0 — 2，6 —二一 0 — 乙基一 3, 4 —二一 Ο —横基 一 yS — D— Dtfc 喃半乳糖一 （1->4) 一 0 — 3.— 0 — 乙基 一2—Ο—磺基一α—L—吡喃艾杜糖醛醛苷四納鹽。〔 a V〇= - 9.7° (c = l;水）0 鳗濟部中央櫟毕屌貝工消费合作社印製 4 一甲氧苯基〇 — 3 — 0 —甲基一 2，4 一二一 0-磺基 一 a _ L —吡喃艾杜糖醛醛一（1 3 ) - 0 - 6 — 〇一

甲基一 2 , 4 —二一 ◦一磺基一 /3 — D —吡喃半乳糖醯一 (1->4) - 0- 3 — 0 — 甲基一2 — 0 — 磺基一ct-L 一吡喃艾杜糖醛糖一 （1— 3) — 0 — 6 — Ο —甲基一 2 ,4 一二一 〇 —磺基一 /S — D— Dtt 喃半乳糖醯一（1->4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -27 - 81.9.25,000 213470 A6 B6 五、發明説明（20 )一 〇 — 3 — Ο —甲基一 2 — 0—磺基一α — L—吡喃艾 杜糖醛糖苷十三鈉鹽。異頭質子化學移位：5.44 ；5 . 4 2 ； 5 . 3 3 ； 5 . 2 1 ； 4 . 6 7 ； 4 . 6 5 p P m 〇 4 一甲氧苯基Ο — 3 — Ο —甲基一 2，4—二一 Ο —磺基 一 a — L— tt 喃艾杜糖薛醯一（1~>3) — 0 — 6 — 0-甲基一 2，4_二_0 —横基一 /S — D_Mt喃半乳糖醒一 (1~>4) — Ο — 3 — 0 — 甲基一 2 — Ο —磺基一 ot — L —吡喃艾杜糖醒醛一 （1分3) —0-6—Ο-甲基一2 ,4一二一Ο—磺基一卢一D—吡喃半乳糖苷九鈉鹽。異 頭質子化學移位：5·44;5·42;5· 22; 4 . 6 6 p p m 〇 4 一甲氧苯基0 — 3 — Ο —甲基一2，4 一二一 Ο —横基 一α—L—吡喃艾杜糖醛醯一 （1云3) —◦一6—0— 甲基一2， 4一二一0—磺基一点一D—吡喃半乳糖苷五 鈉鹽。異頭質子化學移位·· 5. 29 ; 5. 34ppm。 --------------.---X-----裝------#------線^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #濟部中央標率局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -28 - 81.9.25,000

Claims (1)

1. > _ Α7 213410 修 B7 _I，沖扁 b77_ 六、申請專利範圍 附件二A :第8 1 1 0 7 4 9 1號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年5月修正 1 ·—種硫酸化之葡糖胺基擬聚糖衍生物或其藥學上 可接受之鹽，其中官能Ν —硫酸根，Ν —乙酸根，及羥套' 由Ci—Cs燒氧基，A r —氧，A r — Ci—Ce燒氧，0 一硫酸根，或〇ALK(OALK)n〇X 基取代，式中 八1^1<：爲（：1— (：6脂烴基，η爲0至5，且又爲〇1— C6 烷基或A r，其中A r爲未經取代或經一個鹵原子取代之 苯基，只要至少兩官能基不由0 -硫酸根取代。 2 ·如申請專利範圍第1項之硫酸化之葡糖胺基擬聚 糖衍生物，其包括式I之二糖單元 (請先閱讀背面之注意事項再填备本頁) i裝· 訂

   熳濟部中央揉準房R工消費合作社印製 式中曲線示α或；9鍵，R基各選自含有Ci—c 6烷基， Ar，Ar — Ci—Ce烷基，及硫酸根之群，其中Ar爲 未經取代或經一個鹵原子取代之苯基；且Q選自羧酸根及 C Η 2〇 R 基，或其藥學上可接受之鹽。 本紙張又度適用中Η國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A72134^70 C7 D7 六、申請專利範圍 3 ·如申請專利範圍第1項之硫酸化之葡糖胺基擬聚 糖衍生物，其包括式II a或II b之二糖單元

   式中曲線示α或Θ鍵，R基各選自含有Ci-Ce烷基， Ar，八1*一（：1一（：6烷基，及硫酸根之群，且（3基各選 自含有羧酸根及CH2〇R基之群，其中Ar爲未經取代 或經一個鹵原子取代之苯基，或其藥學上可接受之鹽。丨 4 ·如申請專利範圍第1項之硫酸化葡糖胺基擬聚糖 衍生物，其具式ΠΙ (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) 丨裝_ 訂· 經濟部中央摞準肩员工消费合作社印$

   式中曲線示α或/?鍵，R基各選自含有Ci-Ce烷基， Ar ’Ar-Ci— C6烷基，及硫酸根之群，其中Ar爲 未經取代或經一個鹵原子取代之苯基，且Q基各選自含有羧 本紙張又度適用中國固家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7_ 六、申請專利範園 酸根及CH2〇R基；A選自含有（：1一（：6烷基，Ar， A r — Ci—Ce烷基，硫酸根，其中A r爲未經取代或經 —個鹵原子取代之苯基，及式IV之醣基

   式中曲線，Q，及R.具前示意義，Rz及尺2基之一爲 Ci_Ce烷基，A r，A r — Ci_Ce燒基，或硫酸根， 而另一者選自含有Ci-Ce烷基，Ar，Ar — Ca— c6 烷基，硫酸根，其中A r爲未經取代或經一個鹵原子取代 之苯基，及式V之醣基

   (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 式中曲線，Q及R·具前述意義；且 B選自含有（：1— C6烷基，Ar，Ar - Ci_C6烷基， 硫酸根，ALK(OALK)n〇X (式中八1^仄爲（：1 一 C6脂烴基，n爲〇至5，且X爲Ci— C6烷基或Ar )，其中A r爲未經取代或經一個鹵原子取代之苯基，及式 VI之醣基/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CKS)甲4规格（210 X 297公* > 213470 A7 B7 C7 D7 Q

   ΟΒ· 六、申請專利範圍 VI 式中曲線，Q，及R如前定義：R3及尺4基之一爲（：： —C6燒基’ Ar，Ar—Ci — Ce焼基，或Ο —硫酸根 ，而另一者爲鍵結，且B，選自含有Ci 一 C6烷基，A r ，Ar— Ca— C6烷基，硫酸根， ALK (OALK)n〇X (式中ALK及n及X如前定 義），其中A r爲未經取代或經一個鹵原子取代之苯基，及 式VII之醣基 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) _裝_ 訂. Q

   VII 經濟部中央揲準局員工消費合作社印製 式中曲線，Q，R3 ，及R4如前定義；且R5各具前述 R之定義或爲ALK (OALK) n〇X (式中ALK， η及X具前示定義），或其薬學上可接受之鹽。 5 ·如申請專利範園第1項之硫酸化之菊糖胺基擬聚 糖衍生物，其具式ΥΙΙΙ 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 4 A7ai3410 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 OB

   VIII 式中曲線:or及/9鍵，R基各選自含有Ci 一 Ce燒基， Ar，Ar— Ci— C6烷基，及硫酸根之群，Q基各選自 含有羧酸根及CH2〇R基之群，A:及八2之一爲Ci — C6烷基，Ar，Ar— Cx— Cs烷基，或硫酸根，而另 一者選自含有Ci—C6焼基，Ar，Ar—Ci— Ce焼基 ，硫酸根，其中A r爲未經取代或經一個窗原子取代之苯 基，及式IV醣基 Q

   IV ----------------ί-------裝------.玎-----广.》 (請先閱讀背西之注意事項再塡寫本頁) 熳濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 式中曲線，Q，及R具前示意義’ R1及Rz之一爲Ci _Ce燒基，Ar，Ar_Ci—C6燒基’或硫酸根’而 另一者選自含有Ci_C6焼基，A r，A r — Ci_C6焼 基，硫酸根，其中A r爲未經取代或經一個齒原子取代之 苯基，及式V之醣基 本紙張尺度適用中國国家標準（CKS>甲4规格（210 X 297公* ) A7 B7

   2134^0 六、申請專利範圍 V 式中曲線，Q及R如前定義；且 B選自含有Ci— Ce燒基，A r，A r — Ci— Ce焼基， 硫酸根，ALK (OALK) n〇X (式中 ALK 爲 Ci —Ce脂烴基，n爲〇至5，且X爲Cx-Ce烷基或Ar )，其中A r爲未經取代或經一個鹵原子取代之苯基，及式 VI之醣基 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) Q

   0B· VI 丁 4- 經濟部中央揉準局员工消費合作社印製 式中曲線，Q，及R如前定義：R3及R4之一爲Ci — Ce院基，Ar，Ar— Ci — Ce燒基，或0 —硫酸根， 而另一者爲鍵結，且B，選自含有（：1一（：6烷基，Ar， Ar_Ci-C6烷基，硫酸根， ALK (OALK) nOX (式中ALK及η及X如前定 義），其中A r爲未.經取代或經一個鹵原子取代之苯基，及 式ΥΠ之醣基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 0 % 六、申請專利範圍 Q

   Α7 Β7 C7 D7 式中曲線，Q，R3 ，及R4如前定義；_i)Rs各具前述 R之定義或爲ALK(OALK)n〇X (式中ALK， η及X具前示定義），或其藥學上可接受之鹽。 6 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之硫酸化之 葡糖胺基擬聚糖衍生物，其係用作爲抗血栓劑或平滑肌細 胞增殖抑制劑。 7 _ —種作爲抗血栓劑或平滑肌細胞增殖抑制劑之藥 學組成物，其包括如申請專利範圍第1至5項中任一項之 硫酸化之葡糖胺基擬聚糖衍生物及其藥學上可接受之辅劑 0 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) •裝· 訂. «濟部中央標準居員工消t合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CKS>甲4規格（210 X 297公發） 213470 附件一 A : 第81107491號專利申請案中文補充藥理試驗數據

   __民國82年5月呈 /第一部分：抑制平滑Μ細胞增殖活性 — Synthetic Oligosaccharides from SANOFI and ORGANON SOAP Screening: 於大鼠S .M. C中測試:，顯示IC <1 0卢M之化合物 粗字體=大鼠 一般字體=人類 於200 pg7mL·之抑制％ PHiLRATI 〇〇〇 213470 it-^ϋ Wt9c >〇50 pg/ml μΜ Org 34286 r〇SO,· COO· r〇S〇/ 广 OSOj· 〇»e OSOt* 0S〇a- 〇S〇5- 〇S〇3- 75.6 69 6.1 136 3 66.8 SR 80430A J°°^〇 r〇S〇J_ |—osoa* °*·· 〇®〇,· ΟΜ» 〇SOs- 〇3〇4· 〇S〇4- 66 15 6,6 Org 32701C 「〇8<ν COO* 「OSty 「〇S〇3· OSOj- OSOg· 〇s〇3* OSOj" OS〇3* 69.3 69 d 165 4-5 82声n G Org 32869 「OSO3- COOT ρΟ$〇3~ 厂 °®°3· 〇S〇3· 〇«· OSO3· OSO3- OSO3 68 64 19.7 160 9.4 76 Org 32936 r〇s〇3' coo* r〇S〇3~ r〇S〇3_ OSOs" OSO3· 〇S〇5" 〇S〇3- 〇s〇5" 69 56 9.3 189 4.3 87 Org 32938 「0$〇5· COO， r^°Z f050^· 0®〇3- ΟΜ» OSO3- OSO3- OSO3- >100 性. 24 10 V 0r9 33061 p^OSO,* COO- j-090,* ^OSO/ 05°/ 〇«· 0$0,· OSO,- 〇s〇a- 61.7 16 7.4 'Org 33263 j—oso,* cocr ^〇s〇j- r-050/ as〇j* 01¼ oso,· oso3fc 〇so» 75·2 69 11.6 140 6 76 Org 33271 ^〇SOs* COO* --OSOj p050». 〇s〇a* OMe OSO/ OSOj 〇S03· 61 «2 46 14.5 7.3 Org 34090 r〇so3· c<xr r〇so,· r〇S〇* QMv OSO/ OSOj* 〇S〇3' 〇SOi 73.4 21.3 11 第二性抗一X a活性 阿米酚：amidol ，2，4 —二胺基苯酚•二鹽酸鹽 化合物 抗一Xa活性（U/mg阿米酌）

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   1234 213^0 化合物

   抗一Xa活性（U/mg阿米酚） 12 SJ (Z?1 \κΈ·ζ (!>5^

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