HU211738A9

HU211738A9 - Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives

Info

Publication number: HU211738A9
Application number: HU95P/P00439P
Authority: HU
Inventors: Maurice Petitou; Boeckel Constant Adriaan A Van
Original assignee: Akzo Nv; Sanofi Elf
Priority date: 1991-08-23
Filing date: 1995-06-26
Publication date: 1995-12-28
Also published as: NO179452B; FI923726A0; DE69217774D1; GR3023580T3; IL102758A0; EP0529715A1; HK1002032A1; TW213470B; JP3048198B2; EP0529715B1; ES2101026T3; ATE149504T1; BR1100632A; CA2076063C; ZA926029B; DK0529715T3; AU656610B2; DE69217774T2; CA2076063A1; HUT62594A

Description

A találmány szulfátéit glükóz-amino-glükanoid-származékra vagy gyógyászatilag elfogadható sójára vonatkozik, amelyben a funkciós N-szulfát, N-acetát- és hidroxicsoportok alkoxi-, ariloxi-, aralkoxi-, O-szulfátcsoportokkal vagy OALK(OALK)„OX csoportokkal vannak helyettesítve, ahol

ALK jelentése alifás szénhidrogéncsoport, n értéke O-tól 5-ig terjedő szám, és

X jelentése alkil- vagy arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább két funkciós csoport nincs O-szulfát-csoporttal helyettesítve. A találmány vonatkozik továbbá a vegyületek, valamint az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárására is, valamint szulfátéit glükóz-amino-glükanoid-származékok gyógyászati készítmények előállítására való használatára.

Szulfatált glükóz-amino-glükán-származékok ismertek. A 84 999 számú európai szabadalmi leírás például a glükóz-amino-glükánok kémiai osztályába tartozó trombózisgátló aktivitású szulfatált pentaszacharidokat ismertet. Ezek az ismert vegyületek a hidroxicsoportokon kívül Ο-szulfát-, N-szulfát- és N-acetil-csoportokat tartalmazhatnak, míg az anomer hidroxicsoportot olykor metoxicsoport helyettesíti. Ha az összes funkciós csoport O-szulfát-csoporttal van helyettesítve, perszulfatált szénhidrátokat, így a 230 023 számú európai szabadalmi leírás szerinti maltóz-oktaszulfátot kapunk. de az ilyen vegyületek általában nem mutatják a kívánt trombózisgátló aktivitást, és ezért nem tartoznak a találmány tárgyköréhez. A nem szulfatált anomer hidroxicsoportot tartalmazó olyan glükóz-amino-glükán-származékok sem mutatnak trombózisgátló aktivitást. amelyeknek az összes többi funkciós csoportja O-szulfát-csoporttal van helyettesítve. Az anomer hidroxicsoporton kívül legalább egy másik funkciós csoportnak alkoxi-. ariloxi-, aralkoxi-csoportnak vagy OALK(OALK)_nOX csoportnak, előnyösen alkoxicsoportnak kell lennie.

Az ismert glükóz-amino-glükán-származékokkal szemben a jelen szulfatált glükóz-amino-glükanoidszármazékokban nincsenek szabad hidroxicsoportok, sem N-szulfát- vagy N-acetil-csoportok.

Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a 84 999 számú európai szabadalmi leírás szerinti, a természetben előforduló pentaszacharidokhoz viszonyítva nagyobb kötődési affinitást mutatnak az antitrombin ΠΙ-hoz. ami kedvezőbb farmakokinetikai jelleggörbét, nagyobb időtartamú félértékszélességet és kisebb terápiái dózisokat és ezáltal kevesebb mellékhatást eredményez. A találmány szerinti vegyületek közepes antitrombin-aktivitásra vonatkozó közös heparinfaktora ezenkívül lényegesen jobb. és ezért hatékonyabb trombingátló anyagok, mint az ismert vegyületek. A szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származékokat sima izmok sejtburjánzásának gátlására, továbbá angiogenézis. rák és retrovírus, így HÍV által kiváltott fertőzések kezelésére is használhatjuk.

Alkil-, aril- vagy aralkil funkciós csoportokat tartalmazó szacharid-egységek beiktatása a szintézis szempontjából továbbá nagyon fontos előnyöket ad az ismert vegyülethez viszonyítva. A hidroxicsoportok alkil-, aril- vagy aralkil-csoportokkal történő helyettesítése a legtöbb esetben feleslegessé teszi átmenetileg védett szénhidrátok előállítását, ami a szintézis útját lényegesen rövidebbé és egyszerűbbé teszi, míg a glükóz-amin-egységek glükóz-egységekkel történő helyettesítése lényeges mértékben tovább egyszerűsíti a szacharidok szintézisét. A találmány szerinti vegyületek szintézisének további előnye, hogy a szulfatálandó hidroxicsoport védelméhez szükséges átmeneti védőcsoportok tulajdonságai nem kritikusak.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az olyan szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származékok, amelyek (I) képletű diszacharid-egységeket tartalmaznak, ahol a hullámos vonalak jelentése a- vagy β-kötés,

R jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril-, aralkilvagy szulfátcsoport, és

Q jelentése karboxilát- vagy CH₂0R csoport, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója.

További előnyös vegyületek azok a szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származékok, amelyek (Ila) vagy (Ilb) képletű diszacharid-egységet tartalmaznak, ahol a hullámos vonalak jelentése a- vagy β-kötés,

Q jelentése egymástól függetlenül karboxilát- vagy CH₂OR csoport.

vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen hasznosak azok (III) képletű szulfatált glükóz-aminoglükanoid-származékok, amelyeknek képletében a hullámos vonalak jelentése a- vagy β-kötés, aa R jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril-, aralkilvagy szulfátcsoport, és

Q jelentése karboxilát- vagy CH₂OR csoport,

A jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport vagy (IV) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott,

R, és Rjközül az egyik helyettesítő jelentése alkil-, aril-. aralkil- vagy szulfátcsoport, míg a másik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport vagy (V) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott, és

B jelentése alkil-, aril-. aralkil-, szulfátcsoport,

ALK(OALK)„OX csoport, (ahol ALK jelentése alifás szénhidrogéncsoport, n értéke O-tól 5-ig terjedő szám, és X jelentése alkil vagy arilcsoport) vagy (VI) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott,

Rj és R₄közül az egyik helyettesítő jelentése alkoxi-. ariloxi-, aralkoxi- vagy O-szulfát-csoport, míg a másik helyettesítő jelentése vegyértékkötés, és

HU 211 738 A9

B’ jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport, vagy

ALK(OALK)_nOX csoport, (ahol

ALK, n és X jelentése az előbb megadott) vagy (VII) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q, R₃ és R₄ jelentése az előbb megadott, és

R₅ jelentése egymástól függetlenül megegyezik az előzőekben R vagy ALK(OALK)_nOX számára megadott jelentéssel, (ahol ALK, n és X jelentése a fent megadott), vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója. Hasznosak azok a (VIII) képletű szulfátéit glükózamino-glükanoid-származékok is, amelyeknek képletében a hullámos vonalak jelentése a- vagy β-kötés,

Q jelentése egymástól függetlenül karboxilát- vagy CH₂OR általános képletű csoport,

A, és A₂ közül az egyik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil- vagy szulfátcsoport, míg a másik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport vagy (IV) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott.

Rí és R₂ közül az egyik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil- vagy szulfátcsoport, míg a másik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport vagy (V) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott, és

B jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport,

ALK(OALK)_nOX csoport, ahol ALK jelentése alifás szénhidrogéncsoport, n értéke O-tól 5-ig terjedő szám, és X jelentése alkil- vagy arilcsoport, vagy (VI) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott,

R_? és R₄ közül az egyik helyettesítő jelentése alkoxi-, ariloxi-, aralkoxi- vagy O-szulfát-csoport, míg a másik helyettesítő jelentése vegyértékkötés, és

B’ jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport, vagy

ALK(OALK)_nOX csoport, (ahol

ALK, N és X jelentése az előbb megadott), vagy (VII) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q, Rj és R₄ jelentése az előbb megadott, és

R₅ jelentése egymástól függetlenül megegyezik az előzőekben R vagy ALK(OALK)_nOX számára megadott jelentéssel, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója.

R, R,, R₂, A, Aj, A₂, X, B és B’ jelentésének meghatározásában az alkilcsoport 1-20 szénatomos helyettesítetlen vagy NR’R” csoporttal helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent. A különböző R csoportok jelentése egymástól függetlenül eltérő alkilcsoport lehet. Az alkilcsoportok lehetnek metil-, etil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, pentil-, neopentil-, hexil-, oktil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, oktadecil- és ejkozilcsoport. Előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok. Még előnyösebbek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, és legelőnyösebb a metilcsoport.

Az NR’R” képletű csoport jelentése aminocsoport, ahol R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport (az előzőekben meghatározott értelemben), acilcsoport (előnyösen 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportból származtatott acilcsoport), benzoiloxi-karbonil-, karboxilcsoport vagy SOj- képletű csoport, vagy R’ és R” együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklusos amidot vagy imidet (például ftaloil-amino-, szukcinil-amino-, trimellitil-amino-csoportot és hasonló csoportokat) alkothatnak.

R, R,, R₂, A, Aj, A₂, X, B és B’ jelentésének meghatározásában az arilcsoport kifejezés aromás csoportot, előnyösen fenilcsoportot jelent, amely helyettesítve lehet hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal (előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal), trifluor-metán-csoporttal vagy NR’R” csoporttal, ahol R’ és R” jelentése az előzőekben megadott. Az aralkil kifejezés olyan aralkilcsoportot jelent, amelyben az alkil-tag 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az aril-tag az előzőek szerint meghatározott arilcsoport.

Rj és R₄, az alkil-, aril- és aralkil-tagok jelentésének meghatározásában használt alkoxi-, ariloxi- és aralkoxi kifejezések jelentése ugyanaz, mint amelyet az előzőekben R, R,. R₂, A, Aj, A₂, X, B és B’ jelentésének meghatározása során az alkil-, aril- és aralkilcsoportokra vonatkozóan adtunk.

Az ALK megjelölés 2-6 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportot jelent. ALK jelenthet egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoportot. ALK előnyösen telített, 2-4 szénatomos, még előnyösebben egyenes láncú szénhidrogéncsoportot jelent. ALK jelentése például lehet 1,2-etán-diil-, 1,3propán-diil-, 1,4-bután-diil-, 1-metil-1,2-etán-diil-, 2propén-1,3-diil- és 2,4-dimetil-l,4-bután-diil-csoport. Legelőnyösebben az 1,2-etán-diil-csoport.

Az ALK(OALK)„OX képletben szereplő n alsó index O-tól 5-ig terjedő egész szám, előnyösen 1-től

3-ig terjedő szám. n legelőnyösebb értéke 1.

Az a- vagy β-kötés kifejezés azt jelenti, hogy a vonatkozó kötés transz-, illetve cisz-helyzetű a tekintett szacharid-egységben lévő anomer kötésre vonatkoztatva.

A szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék kifejezés olyan szulfatált glükóz-amino-glükán-származékot jelent, amelyben az N-szulfát-csoporto(ka)t alkoxi-, ariloxi-, aralkoxi- és előnyösen O-szulfát-csoport helyettesíti, ahol egy vagy több uronsav-egységet olyan szénhidrát-csoport helyettesíthet, amelynek karboxilcsoportja helyén CH₂OR csoport áll. A glükózamino-glükánok a glükóz-amino-glükánok jól ismert kémiai osztályához tartozó szénhidrátok.

HU 211 738 A9

Az előnyös vegyületek R helyettesítője alkilcsoport, még előnyösebben metilcsoport azokon a helyeken, ahol a természetben előforduló megfelelő glükóz-amino-glükánok szabad hidroxicsoportot vagy acetamidocsoportot tartalmaznak, és R jelentése szulfátcsoport azokon a helyeken, ahol a természetben előforduló megfelelő glükóz-amino-glükánok szulfátcsoportot tartalmaznak. Különösen előnyösek az 5-8 szacharid-egységet tartalmazó vegyületek (penta- -okta-szacharidok).

Általános az a felfogás, hogy az egész molekuláris biológiában alapvető jelentőségűek a számos helyen ható poláris kölcsönhatások a nem kovalens kötés útján létrejövő molekulakapcsolódások nagy szelektivitásának biztosításában, és hogy egy oligoszacharid kapcsoló hidroxicsoportjai közül csupán egynek hidrofób csoporttal való helyettesítése a protein által mutatott affinitás teljes elvesztését eredményezheti (a hidroxicsoportok száma mindig rendkívül alapvetőnek bizonyul a komplexképződés szempontjából). Figyelemre méltó azonban, hogy a találmány szerinti, O-alkil- és O-szulfát-csoportokat tartalmazó előnyös vegyületek szabad hidroxicsoportok nélkül is a teljes aktivitást mutatják.

A töltést hordozó molekularészeket kompenzáló ellenionok gyógyászatilag elfogadható ellenionok, így hidrogén- vagy előnyösebben alkáli- vagy alkáliföldfém-ionok, így nátrium-, kalcium- vagy magnéziumion.

A találmány szerinti szénhidrátokat előállíthatjuk a poliszacharidok szintézisében használt, ismert eljárásokkal. Ebből a szempontból különösen a poliszacharidok szintézisének módszereit tárgyaló, korábban említett 84 999 számú európai szabadalmi leírásra hivatkozunk. A találmány szerinti szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék előállítására alkalmas eljárásnak az a jellegzetessége, hogy védett monoszacharidokat védett diszacharidokká kapcsolunk össze, amelyet adott esetben tovább reagáltatva tri-hexaszacharidokat kapunk. majd a védőcsoportokat részben vagy teljesen lehasítjuk, a szabad hidroxicsoportokat szulfatáljuk, majd adott esetben a maradó védőcsoportokat lehasítjuk, és adott esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

A monoszacharidokat kondenzáltathatjuk lépésről lépésre. Általánosságban azonban a kívánt alkil- vagy aril-csoport helyettesítőt vagy átmenetileg védőcsoportot tartalmazó D-glükóz, L-idóz, D-glukoronsav vagy L-iduronsav építőelemeket kondenzáltatjuk egymással a kívánt sorrendben. Ilyen módon elkészíthetjük a (védett) szacharid-egységet, amelyet további szacharidegységekkel vagy azok védett származékaival kapcsolhatunk össze. Alkalmas védőcsoportok a szénhidrátkémiában jól ismertek. Az előnyös védőcsoportokhoz tartoznak többek között a benzil- és acetil-csoport a hidroxicsoport számára, valamint a metil- és benzilcsoport az uronsav karboxilcsoportja számára. Azonos eredménnyel használhatunk egyéb védőcsoportokat, így levulinoil-, klór-acetil-, tritil-, benzoilcsoportot és hasonlókat. A szacharidokat ismert módon kapcsoljuk össze, például a glükozil-donor 1-es helyzetében eltávolítjuk a védőcsoportot és/vagy aktiváljuk ezt a helyzetet (például bromid-, penlenil-, fluorid-, tio-glikozidvagy triklór-acetimid-származék képzése útján), és az aktivált glükozil-donort összekapcsoljuk az adott esetben védett glükozil-akceptorral.

Vénás trombózis kezelésére vagy sima izmok sejtburjánzásának gátlására a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk enterálisan vagy parenterálisan, emberek esetén 0,001-10 mg/kg testtömeg napi dózisban. Gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal keverve a vegyületeket szilárd adagolási egységekké , így pasztillákká vagy tablettákká sajtolhatjuk, vagy kapszulákká vagy kúpokká alakíthatjuk. Gyógyászatilag elfogadható folyadékokkal a vegyületeket oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában alkalmazhatjuk injektálható készítményként vagy permetként, például az orrban alkalmazott permetként.

A találmányt a következőkben példákkal szemléltetjük.

1. Példa

2-(Feml-metil-oxi-karbonil-amino)-etil-O-3,4-di0-metil-2,6-di-0-szulfo-a-D-glükopiranozil(l—*4)-0-2,3-di-0-metil-$-D-glükopiránuranozil(]—>4 f-O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozilhexakisz-nátriumsó

a) 0,0466 mmól 2-(fenil-metil-oxi-karbonil-amino)etil-0-6-0-acetil-3,4-di-0-metil-a-D-glükopiranozil-( 1 —»4)-0-(metil-2,3-di-0-metil-P-D-glükopiránuronát)-( 1 —>4)-O-3,4-acetil-2-O-fenil-metil-a-Dglükopiranozidot nátrium-hidroxid jelenlétében elszappanosítunk. ennek során (57 mg) 2-(fenil-metil-oxi-karbonil-amino)-etil-O-2-O-fenil-metil-3,4O-metil-a-D-glükopiranozil-( 1 —>4)-O-2,3-di-Ometil-p-D-glükopiranuranozil-(l-»4)-O-2-O-fenilmetil-a-D-glükopiranozidot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk.

b) (25 mg) 2-(fenil-metil-oxi-karbonil-amino)-etil-02-0-fenil-metil-3,4-0-metil-a-D-glükopiranozil(1 —>4)-O-2,3-di-O-metil-P-D-glükopiranuranozil(1—»4)-O-2-O-fenil-metil-a-D-glükopiranozidot hidrogénatmoszféra alatt terc-butanolban egy napig keverünk 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében. Szűrés után nyers 2-amino-etil-O-3,4-di-Ometil-a-D-glükopiranozil-( 1 -»4 )-0-2,3-di-O-metil-P-D-glükopiranuronozil-( 1 —»4)-O-a-D-glükopiranozidot kapunk, és azt a következő lépésben használjuk fel.

c) (0,154 mmól) 2-amino-etil-0-3,4-di-0-metil-a-Dglükopiranozil-( 1 —>4)-O-2,3-di-O-metil-P-D-glükopiranuronozil-(l—>4)-O-a-D-glükopiranozidot és (0,23 mmól) fenil-metil-oxi-karbonil-kloridot (4 ml) vízben reagáltatunk (35 mg) nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. Gélszűrés és az oldószer elpárologtatása után a (130 mg) terméket közvetlenül a szulfatálási lépésben használjuk.

d) (0,154 mmól) 2-(fenil-metil-oxi-karbonil-amino)etil-O-3,4-di-O-metil-a-D-glükopiranozil-(l-»4)0-2,3-di-0-metil-p-D-glükopiranuronozil-(l->4)a-D-glükopiranozidoi és trietil-amin és kén-trioxid (0,7 g) komplex vegyületét N,N-dimetil-formamidban 24 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten rea4

HU 211 738 A9 gáltatjuk. (1,2 g) nátrium-hidrogén-karbonátot és (12 ml) vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 2 órával később az elegyet Sephadex G25 típusú oszlop tetejére rétegezzük, majd vízzel eluáljuk. A frakciókat egyesítjük, és liofilizálás után (230 mg) 2-(fenil-metil-oxi-karbonil-amino)-etil-0-3,4-di-0-metil-2,6-di-O-szulfo-ct-D-glükopiranozil-(l—»4)-O2,3-di-O-metil-p-D-glükopiránuranozil-(l—>4)-O2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-hexakisznátriumsót kapunk.

2. Példa

Az 1. példa termékét hidrogenolízissel ismert módon a következő vegyületté alakítjuk:

2-amino-etil-O-3,4-di-O-metil-2,6-di-O-szulfo-a-Dglükopiranozil-(l—»4)-O-2,3-di-O-metil-P-D-glükopiranuronozil-( 1 -+4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-hexakisz-nátriumsó. [a]§= +52° (c=0,96; víz).

Ezt a terméket szulfatálással a következő vegyületté alakítjuk:

2-szulfo-amino-etil-O-3,4-di-O-metil-2,6-di-O-szulfoa-D-glükopiranozil-( 1 ->4 )-0-2,3-dí-O-metil-3-D-glükopiranuronozil-( 1 -+4)-0-2,3,6-tn-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-heptakisz-nátriumsó. [a] ^=+55,4° (c=l ,5; víz).

Ezen termék ftálsavanhidriddel lejátszódó reakciója a következő vegyületet adja:

2-(N-ftaloil-amino)-etil-0-3,4-di-0-metil-2,6-di-0szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —>4)-O-2,3-di-O-metil-PD-glükopiranuronozil-( 1 ->4 )-0-2,3,6-tri-O-szulfo-aD-glükopiranozil-heptakisz-nátriumsó. [a]$=+49,9° (c= 1,23; víz).

Hasonló módon eljárva és a megfelelő anhidrideket használva előállíthatjuk a következő vegyületeket:

2-(N-szukcinil-amino)-etil-O-3,4-di-O-metil-2,6-di-Oszulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 ->4)-O-2,3-di-O-metil-PD-glükopiranuronozil-( 1 —>4)-O-2,3,6-tri-O-szulfo-aD-glükopiranozil-heptakisz-nátriumsó. [a]§=+100° (c=0,66; víz).

2-(N-trimellitil-amino)-etil-O-3,4-di-O-metil-2,6-di-Oszulfo-a-D-glükopiranozil-(l-+4)-0-2,3-di-O-metil^D-glükopiranuronozil-( 1 -+4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-aD-glükopiranozil-heptakisz-nátriumsó. [a]§=+47,5° (c— 1,11; víz).

3. Példa

Metil-O-4-O-(4-szulfo-amino-fenil)-2,3,6-tri-Oszulfo-a-D-gliikopiranozil-()-+4)-O-3-O-metil-20-szulfo-a-L-idopiranoronozil-( 1-+4)-0-2,3,6-triO-szulfo-a-D-glükopiranozid-nonakisz-nátriumsó O-4-O-(4-nitro-fenil)-6-O-acetil-2,3-O-difenil-met il-a-D-glükopiranozil triklór-acetimidátjának és metil0-(metil-3-0-metil-2-0-acetil-a-L-idopiranoziluronát)-( 1 -+4)-0-2.3.6-tn-O-acetil-a-D-glükopiranozidnak ismert imidát-kapcsolása útján kapott (100 mg, 0,09 mmól) metil-O-4-O-(4-nitro-fenil)-6-O-acetil-2,3O-di-fenil-metil-a-D-glükopiranozil-(l-»4)-O-(metil -3-0-metil-2-0-acetil-a-L-idopiranoziluronát)-(l-+4) -0-2,3,6-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozidot (9 ml) tetrahidrofuránban oldunk, és -5 °C hőmérsékletre hűtjük.

Ezen a hőmérsékleten hidrogén-peroxid (4,5 ml térfogatú) 30%-os vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és perc múlva (4,7 ml) 1,25 mólos lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül -5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a hőmérsékletet O °C-ra növeljük, és az elegyet ezt követően éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 6N hidrogén-kloriddal a pH=l,5 érték eléréséig megsavanyítjuk, majd az elszappanosított vegyületet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, ennek során 63 mg (84%) metil-O-4-O-(4-nitrofenil)-2,3-O-di-fenil-metil-a-D-glükopiranozil-(l-+4) -O-3-O-metil-a-L-idopiranuronozil-( 1 -+4)-0-a-Dglükopiranozidot kapunk, amit (8 ml) metanolban oldunk. Faszénre felvitt (63 mg) 10%-os palládiumot adunk a reakcióelegyhez, majd éjszakán keresztül hidrogenolizáljuk. Szűrés és bepárlás után 27 mg (50%) metil-0-4-0-(4-amino-fenil)-a-D-glükopiranozil(1 -+4)-O-3-O-metil-a-L-idopiranuronozil-( 1 —>4)-O-aD-glükopiranozidot kapunk.

mg metil-O-4-O-(4-amino-fenil)-a-D-glükopiranozil-( 1 —»4)-O-3-O-metil-a-L-idopiranuronozil-( 1 —> 4)-O-a-D-glükopiranozidot 2 ml száraz Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, és nitrogén-atmoszféra alatt trietil-amin és kén-trioxid komplex vegyületének 148 mgját adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd jéggel végzett hűtés közben nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőrmésékleten 1 óra időtartamig keverjük, kis térfogatra betöményítjük, és Sephadex G-10 típusú oszlopon vízzel sómentesítjük. A kapott nyers terméket HPLC útján tisztítjuk Mono-Q típusú anioncserélő oszlop alkalmazásával, ennek során mg (37%) metil-O-4-O-(4-szulfo-amino-fenil)2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —>4 )-0-3-0metil-2-O-szulfo-a-L-idopiranuronozil-(l—>4)-O-2,3,

6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-nonakisz-nátrium sót kapunk. [a]$=+52,2° (c=0,67; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,5; 5,17 és 5,15 p.p.m.

4. Példa

Az előző példákban leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: metil-0- 3,4-di -O-meti 1-2,6-di -O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 -+4)-0-2,3-di-O-metil-a-L-idopiranuronozil-( 1-+4 )-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil(1 —>4)-0-3-0-metil-2-0-szulfo-a-D-glükopiranozidundekakisz-nátriumsó. [a]§=+26,5° (c=0,46; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,56; 5,39; 5,31;

5,14 és 5,13 p.p.m.

Metil-O-2,3,4-tri-O-metil-6-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —>4)-O-2,3-5t-O-peTiX-^D-glükopiranuronozil-( 1 -+4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil(1 -+4)-0-2,3-di-0-metil-oc-L-idopiranuronozil-( 1 -+4)0-2,3,6-tri-0-szulfo-a-D-glükopiranozid-nonakisznátriumsó. [α]ο=+55° (c=0,46; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,47; 5,42; 5,17; 5,14 és 4,67 p.p.m.

Metil-0-3,4-di-0-metil-2,6-di-0-szulfo-a-D-glükopi5

HU 211 738 A9 ranozil-( 1 —)4)-0-2.3-di-0-metil-oc-D-glükopiranuronozil-(l—)4)-O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil(1—)4)-0-2,3-di-O-metil-a-L-idopiranuronozil-(l—)4)O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-dedakisznátriumsó. [oc]d=+53° (c=l; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,56; 5,45; 5,19; 4,81 és 4,70p.p.m. Metil-O-4-O-metil-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-(l-)4)-0-2,3-di-0-metil-P-D-glükopiranuronozil-(1 —>4)-0-2,3,6-tri-0-szulfo-a-D-glükopiranozil(1—)4)-0-2,3-di-O-metil-a-L-idopiranuronozil-(l—>4)O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-undekakisznátriumsó. [α]ο=+47,5° (c=l; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,60; 5,42; 5,16; 5,09 és 4,66 p.p.m. Metil-O-2,3,4-tri-O-metil-6-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-(l ^4)-0-2,3-di-O-metil-a-L-idoporanuronozil(1 ->4)-O-2,3,6- tri -O-szulfo-a-D-gliikopiranozil(1 —)4)-0-2,3-O-dimetil-a-L-idopiranuronozil-( 1 -)4)O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-nonakisznátriumsó. [α]β=+46,2° (c=l; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 5.43; 5.37; 5,16; 5.09 és 5,09 p.p.m. MetiI-0-2,3,4-tri-0-metil-6-0-szulfo-oc-D-glükopiranozil-( 1 —>4)-O-3-O-metil-2-O-szulfo-(i-D-glükopiranuronozil-(l—)4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —>4)-O-3-O-metil-2-O-szulfo-a-L-idopiranuronozil-í 1 -)4)-0-2.3.6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-undekakisz-nátriumsó. [α]ρ=+46,7° (c=0,55; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,49; 5,48; 5.16;

5.15 és 4.76 p.p.m.

Metil-O-4-O-metil-2.3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —>4)-O-3-O-metil-2-O-szulfo-p-D-glükopiranuronozil-(l—)4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil - (1 —>4)-0-3-0-metil-2-0-szulfo-oc-L-idopiranuronozil-( 1 -)4)-0-2.3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-tridekakisz-nátriumsó. [a]^=+42,2° (c=l; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,61; 5,48; 5,15;

4,86 és 4.76 p.p.m.

Metil-O-3.4-di-O-metil-2,6-di-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-í 1-)4)-0-2.3-di-O-metil-a-L-idopiranuronozil-( 1 ->4)-O-2.3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil(1—>4 )-0-2,3-di-O-metil-a-L-idopiranuronozil-( 1-)4)0-2,3,6-tri-0-szulfo-a-D-glükopiranozid-dekakisznátriumsó. [α]θ=+42,2° (c=l; víz).

Metil-0-2-0-metil-3,4,6-tri-0-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —>4)-O-3-O-metil-2-O-szulfo-P-D-glükopiranuronozil-( 1 -)4)-0-2,3,6- tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 -)4)-0-3-0-metil-2-0-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1 -)4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-oc-D-glükopiranozid-tridekakisz-nátriumsó.

Metil-O-2,3-di-O-metil-4,6-di-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 -)4)-O-3-O-metil-2-O-szulfo-p-D-glükopiranuronozil-( l->4)-O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —>4)-0-3-0-metil-2-0-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1—>4)-O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-dodekakisz-nátriumsó.

Metil-O-2.4-di-O-metil-3,6-di-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —)4)-O-3-O-metil-2-O-szulfo-P-D-glükopiranuronozil-( 1 -)4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1 —)4)-O-3-O-metil-2-O-szulío-a-L-idopiranuronozil-(l^»4 )-0-2.3.6-tri-O-szulío-a-D-gIükopiranozid-dodekakisz-nátriumsó.

Metil-0-4-0-metil-2,3,6-tri-0-szulfo-a-D-glükopiranozil-(l-)4)-0-2,3-di-0-metil-P-D-glükopiranuronozil-( 1 -)4)-O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-gIükopiranozil(1-)4)-0-2,3-di-O-metil-a-L-idopiranuronozil-( 1-)4) 0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-undekakisznátriumsó.

Metil-0-2,3,4-tri-O-metil-a-D-glükopiranozil-( 1-)4)0-3-0-metil-2-0-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1-)4)0-2,3,6-tri-0-szulfo-oc-D-glükopiranozil-( 1 -)4)-0-30-metil-2-0-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1 —)4)-O2.3.6- tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-undekakisznátriumsó.

2-(2-(4-fluor-fenil-oxi)-etoxi]-etil-O-3,4-di-0-metil2.6- di-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1-)4)-0-2,3-di0-metil-p-D-glükopiranuronozil-( 1 -)4)-0-2,3,6-tri-O· szulfo-a-D-glükopiranozil-(l—)4)-O-3-O-(2-feniletiI)-2-O-szuIfo-a-L-idopiranuronozil-( 1-)4)-0-2,3,6tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-undekakisz-nátriumsó. [α]β=+22,0^ο (c=0,3; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 4,68; 4,93; 5,21; 5,46 és 5,54 p.p.m.

2- (2-(4-fluor-fenil-oxi)-etoxi]-etil-O-4-O-(4-amino-fenil)-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-(l—>4)-O3- O-(2-fenil-etil)-2-O-szulfo-a-L-idopiranuronozil(1 —)4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-oktakisz-nátriumsó. |α]β=+21,9° (c= 1.2: víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 4,92; 5,27; és 5,51 p.p.m. 2-(2-(4- fluor- fenil-oxi )-etoxi]-etil-O-4-O-[4-(fenil-metoxi-karbonil-amino)-fenil]-2,3,6-tri-O-szulfo-a-Dglükopiranozil-( 1—>4)-O-3-O-(2-fenil-etil)-2-O-szulfo α-L-idoporan uronozil-( 1-)4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-aD-glükopiranozil-oktakisz-nátriumsó. [a]p=+20,5° (c=0,75; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 4,93; 5,27; és 5,52 p.p.m.

Metil-O-2,3-di-O-metiI-4-O-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1-)4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil(1 —)4)-0-2,3-di-O-metil-a-L-idopiranuronozil-( 1 —>4) O-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozil-( 1-)4)-02,3-di-O-meti!-a-L-idopiranozil-( 1 —)4)-0-2,3,6- tri-Oszulfo-a-D-glükopiranozid-tridekakisz-nátriumsó. Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,40; 5,37; 5,10; 5,05 és 5,05 p.p.m.

Metil-0-3,4-di-0-metil-2,6-di-0-szulfo-a-D-galaktopiranozil-( 1 ->4)-O-2,3-di-O-metil-p-D-glükopiranuro· nozil-( 1-)4)-0-2,3,6-tri-O-szulfo-a-D-gliikopiranozil(1 —>4)-0-3-0-metil-2-0-szulfo-a-L-idopiranuronozil(1 -)4)-0-2,3.6-tri-O-szulfo-a-D-glükopiranozid-undekakisz-nátriumsó. [a]§=+48,8° (c=l; víz). Anomer protonok kémiai eltolódása: 4,60; 5,06; 5,06; 5,44 és 5,52 p.p.m.

5. Példa

Propil-O-2,6-di-O-etil-3,4-di-O-szulfo-$-D-galaktopiranozil-( 1 ->4)-0-3-0-etil-2-0-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1—*3 )-0-2,6-di-O-etil-4-O-szulfo-$ D-galaktopiranozil-( 1 -+4)-O-3-O-etil-2-O-szulfoa-L-idopiranuronozid-heptakisz-nátriumsó

2,79 ml tetrahidrofuránban (0,028 mmól) propil-0

4- O-benzoil-2,6-di-O-etil-P-D-galaktopiranozil-( 1 ->4 )-0-(metiI-2-0-benzoil-3-0-etiI-a-L-idopiranuronozi luronát)-(l-)3)-O-4-benzoil-2.6-di-O-etil-p-D-galakt

HU 211 738 A9 opiranozil-( 1 —»4)-0-(metil-2-0-benzoil-3-0-etil-a-Lidopiranuronozid-uronát)-ot oldunk fel. Az elegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,37 ml 33%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. 10 perc keverés után lítium-hidroxid-hidrát 1,25 mólos vizes oldatának 0,633 ml-ét adjuk az elegyhez. 1 óra időtartamú keverés után a hőmérsékletet 0 °C-ra növeljük, és az elegyet további 20 óra időtartamig keverjük. Az elegyet szobahőrmésékletre melegítjük, majd 2,56 ml metanolt és 0,65 ml 4N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 20 óra időtartamig keverjük, majd 05 °C hőmérsékleten hígított sósavval megsavanyítjuk. A hidrogén-peroxid feleslegét nátrium-szulfit 10%-os vizes oldatával elroncsoljuk, és az elegyet szárazra pároljuk be. A maradékot 10 ml (8:2 arányú) diklórmetán/metanol eleggyel kezeljük, a sókat szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk be. A maradékot Sephadex LH-20 típusú oszlopon tisztítjuk, a tiszta frakciókat összegyűjtjük, és szárazra párolva propil-O-2,6-di-Oetil^-D-galaktopiranozil-( 1 —>4)-O-3-O-etil-a-L-idop iranuronozil-( 1 —»3)-O-2,6-di-O-etil-P-D-galaktopiran ozi l-( 1 —+4)-O-3-O-etil-<x-L-idopiranuronozidot kapunk, amit 1,63 ml száraz dimetil-formamid és trietilamin és kén-trioxid 0,64 mmól komplex vegyületének elegyében oldunk. Az elegyet 20 óra időtartamig 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőrmésékletre hűtjük, és 2,8 ml vízben oldott 215 mg nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 30 perc időtartamig keverjük, majd szárazra pároljuk be. A maradékot vízben oldjuk, Sephadex G-25 típusú oszlopon sómentesítjük, és az egyesített frakciókat liofilizálva amorf propil0-2,6-di-0-etil-3,4-di-0-szulfo-P-D-galaktopiranozil-( 1 —> 4)-O-3-O-etil-2-O-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1 —>3)O-2,6-di-etil-4-O-szulfo-P-D-galaktopiranozil-( 1 —+4)-O3- 0-etil-2-0-szulfo-a-L-idopiranuronozid-heptakisz-nát riumsót kapunk. [a]§= -16,0° (c=l; víz).

6. Példa

Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: Propil-0-2,6-di-0-etil-3,4-di-0-szulfo-P-D-galaktopiranozil-( 1 —+4)-0-3-0-etil-2-0-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1 -+3)-0-2,6-di-O-etil-4-O-szulfo^-D-galaktopiranozil-( 1 —+4)-O-3-O-etil-2-O-szulfo-ö-L-idopiranuronozil-( 1 —+3)-0-2,6-di-O-etil-4-O-szulfo-P-D-galaktopiranozil-( 1 —+4)-O-3-O-etil-2-O-szulfo-a-L-idopiranuronozid-dekakisz-nátriumsó. [α]β= -17,5° (c= 1; víz).

Propil-O-2,6-di-O-etil-3,4-di-O-szulfo-P-D-galaktopiranozil-(l—+4)-O-3-O-etil-2-O-szulfo-a-L-idopiranuronozid-tetrakisz-nátriumsó. [α]ρ= -9,7° (c=l; víz).

4- Metoxi-fenil-O-3-O-metil-2,4-di-O-szulfo-ö-L-idopiranuronozil-( 1 -»3)-0-6-0-metil-2,4-di-0-szulfo-PD-galaktopiranozil-( 1 -+4)-O-3-O-metil-2-O-szulfo-aL-idopiranuronozil-( 1 —>3)-0-6-metil-2,4-di-0-szulfoP-D-galaktopiranozil-(l-+4)-0-3-0-metil-2-0-szulfoa-L-idopiranuronozil-( 1 -+3)-O-6-O-metil-2,4-di-Oszulfo-p-D-galaktopiranozid-tridekakisz-nátriumsó. Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,44; 5,42; 5,33; 5,21; 4,67 és 4,65 p.p.m.

4-Metoxi-fenil-O-3-O-metil-2,4-di-O-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1 —+3)-O-6-O-metil-2,4-di-O-szulfo-pD-galaktopiranozil-( 1 -^4)-0-3-0-metil-2-0-szulfo-öL-idopiranuronozil-( 1 -+3)-O-6-O-metil-2,4-di-O-szulfo-p-D-galaktopiranozil-nonakisz-nátriumsó. Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,44; 5,42; 5,22 és 4,66 p.p.m.

4-Metoxi-fenil-O-3-O-metil-2,4-di-O-szulfo-a-L-idopiranuronozil-( 1 —+3)-O-6-O-metil-2,4-di-O-szulfo-pD-galaktopiranozid-pentakisz-nátriumsó. Anomer protonok kémiai eltolódása: 5,29 és 5,34 p.p.m.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amelyben a funkciós N-szulfát, N-acetát- és hidroxicsoportok alkoxi-, ariloxi-, aralkoxi-, O-szulfát-csoportokkal vagy OALK(OALK)_nOX csoportokkal vannak helyettesítve, ahol ALK jelentése alifás szénhidrogéncsoport, n értéke O-tól 5-ig terjedő szám, és

X jelentése alkil- vagy arilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább két funkciós csoport nincs O-szulfát-csoporttal helyettesítve.
2. Az 1. igénypont szerinti szulfatált glükóz-aminoglükanoid-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amely (I) képletű diszacharid-egységet tartalmaz, ahol a hullámos vonalak jelentése a- vagy β-kötés,

R jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril-, aralkilvagy szulfátcsoport, és

Q jelentése karboxilát- vagy CH₂OR csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti szulfatált glükóz-aminoglükanoid-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amely (Ila) vagy (Ilb) képletű diszacharid-egységet tartalmaz, ahol a hullámos vonalak jelentése a- vagy β-kötés,

R jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril-, aralkilvagy szulfátcsoport, és

Q jelentése egymástól függetlenül karboxilát- vagy

CH₂OR csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti (III) képletű szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a hullámos vonalak jelentése a- vagy β-kötés,

R jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril-, aralkilvagy szulfátcsoport, és

Q jelentése karboxilát- vagy CH₂OR csoport,

A jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport vagy (IV) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott,

R, és R₂ közül az egyik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil- vagy szulfátcsoport, míg a másik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil, szulfátcsoport vagy (V) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak. Q és R jelentése az előbb megadott, és

HU 211 738 A9

B jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport, ALK(OALK)_nOX csoport, (ahol ALK jelentése alifás szénhidrogéncsoport, n értéke O-tól 5-ig terjedő szám, és X jelentése alkil- vagy arilcsoport), vagy (VI) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott,

Rj és R₄ közül az egyik helyettesítő jelentése alkoxi-, ariloxi-, aralkoxi- vagy O-szulfátcsoport, míg a másik helyettesítő jelentése vegyértékkötés, és

B’ jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport, vagy ALK(OALK)_nOX csoport (ahol ALK, n és X jelentése az előbb megadott), vagy (VII) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q, R₃ és R4 jelentése az előbb megadott, és

R₅ jelentése egymástól függetlenül megegyezik az előzőekben R vagy ALK(OALK)_nOX számára megadott jelentéssel, (ahol ALK, n és X jelentése az előbb megadott.)
5. Az 1. igénypont szerinti (VIII) képletű szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a hullámos vonalak jelentése a- vagy β-kötés R jelentése egymástól függetlenül alkil-, aril-, aralkilvagy szulfátcsoport, és

Q jelentése egymástól függetlenül karboxilát- vagy

CH_;OR csoport,

A, ésA₂ közül az egyik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil- vagy szulfátcsoport, míg a másik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil-. szulfátcsoport vagy (IV) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott,

Rí és R₂ közül az egyik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil- vagy szulfátcsoport, míg a másik helyettesítő jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport vagy (V) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott, és

B jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport, ALK(OALK)_nOX csoport, ahol ALK jelentése alifás szénhidrogéncsoport, n értéke O-tól 5-ig terjedő szám, és

X jelentése alkil- vagy arilcsoport), vagy (VI) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q és R jelentése az előbb megadott,

R₃ és R₄ közül az egyik helyettesítő jelentése alkoxi-, ariloxi-, aralkoxi- vagy O-szulfát-csoport, míg a másik helyettesítő jelentése vegyértékkötés, és

B’ jelentése alkil-, aril-, aralkil-, szulfátcsoport, vagy

ALK(OALK)_nOX csoport, ahol ALK, n és X jelentése az előbb megadott, vagy (VII) képletű szénhidrátcsoport, ahol a hullámos vonalak, Q, R₃ és R₄ jelentése az előbb megadott, és

R₅ jelentése egymástól függetlenül megegyezik az előzőekben R vagy ALK(OALK)_nOX számára megadott jelentéssel (ahol ALK, n és X jelentése az előbb megadott).
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék terápiái használatra.
7. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy védett monoszacharidokat összekapcsolunk védett diszacharidokká, amelyeket adott esetben tovább reagáltatunk tri-hexaszacharidokká, majd a védőcsoportokat részben vagy teljesen lehasítjuk, és szabad hidroxicsoportokat szulfatált, majd - ha vannak jelen - maradó védőcsoportokat lehasítjuk, és adott esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
8. Gyógyászati készítmény, amely az 1-5. igénypont bármelyike szerinti szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származékot és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaz.
9. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék használata trombózisgátló aktivitású vagy sima izmok sejtburjánzását gátló gyógyszerkészítmény előállítására.
10. A leírás szerinti új vegyület.
11. A leírás szerinti új eljárás szulfatált glükóz-amino-glükanoid-származék előállítására.
12. A leírás szerinti új gyógyászati készítmény.
13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti glükóz-amino-gtükanoid-származék leírás szerinti, új alkalmazása.