KR0185991B1 - 3당류 유니트를 함유하는 탄수화물 유도체 - Google Patents

3당류 유니트를 함유하는 탄수화물 유도체 Download PDF

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뻬띠뚜 마우리스
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에프. 지. 엠. 헤르만스
악조. 엔. 브이.
에이. 지. 제이. 베르미렌
아. 세. 세와르
사노피 에스. 아.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 3당류 유니트를 함유하는 탄수화물 유도체에 관한 것이다.
상기식에서 R 은 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고 ; Q는 알킬 아릴, 아르알킬, 또는 SO₃- 이고; A 및 B는 각각 따로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 탄수화물기로부터 선택되고 ; 하전부 위는 반대이온에 의해 상보된 상태이다.
또한, 본 발명은 상기 탄수화물 유도체를 함유하는 약학적 조성물 뿐만 아니라 상기 탄수화물 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 탄수화물 유도체는 항 - 혈정 활성을 갖고 있으며, 특히, 안티트롬빈 - III (AT-III)를 통해 브롬빈을 활성화하지 않는 유효한 항 - Xa 활성을 갖으며, 평활근 세포 증식을 억제한다.

Description

3 당류 유니트(unit)를 함유하는 탄수화물 유도체
본 발명은 하기 일반식(I)의 3 당류 유니트를 함유하는 탄수화물 유도체에 관한 것이다 :
상기 식에서, R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; Q는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 SO₃-이며; A 및 B는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 탄수화물기중에서 선택되고; 하전 부위는 반대이온에 의해 상쇄된다.
또한, 본 발명은 상기 탄수화물 유도체를 함유하는 약학적 조성물 뿐만 아니라 상기 탄수화물 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 탄수화물 유도체는 항-혈전 활성을 갖고 있으며, 구체적으로 안티트롬빈-III(AT-III)을 통해 트롬빈을 활성화시키지 않으면서 강력한 항-Xa 활성을 나타내며, 평활근 세포 증식을 억제한다.
관련 탄수화물군이 유럽 특허 출원 제0,301,618호에 공지되어 있다. 이 문헌에 개시된 화합물은 황산화된 5 당류 DEFGH (유럽 특허 제0,301,618호에 따른 약어)이다. 본 발명 화합물의 3당류 유니트는 종래 기술 화합물의 EFG 부분에 해당하나, 우론산 E 와 G의 유리 히드록 시기가 알킬화, 아릴화 또는 아르알킬화되었다는 점에서 종래 화합물의 것과는 상이하다.
본 발명의 화합물이 안티트롬빈 III에 대해 더 우수한 결합 친화성을 가지고 있어, 악물속도론적 특징이 우수하고, 반감기가 길며, 특이성이 우수하고, 치료 용량이 적으며, 따라서 부작용이 적다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 상당히 우수한 헤파린 보조인자 II(HC II) 매개의 안티트롬빈 활성을 가지고 있어, 종래 기술 화합물에 비해 트롬빈 생성 저해제로서 더욱 효과적이다. 알킬, 알릴 또는 아르알킬 작용기 치환된 우론산을 포함하고 있어, 부수적으로 종래 기술 화합물에 비해 매우 중요한 합성 과정상의 잇점을 추가 제공한다. 히드록시기를 알킬, 아릴 또는 아르알킬기로 작용기 치환시키면, 대부분의 경우에는 일시적으로 보호된 탄수화물이 풍부하게 제조되며, 결과적으로 합성 경로가 상당히 단축되고, 또 간편해진다. 반면에 글루코자민 유니트 F를 글루코오스 유니트로 치환시키면, 3 당류 유니트를 훨씬 간단히 합성할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물의 합성에 있어 또 다른 장점은, 황산화될 히드록시기를 보호하는데 필요한 일시적인 보호기의 특성이 그리 중요하지 않다는 점이다. 이러한 점에서 Q가 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 화합물과 Q 가 SO₃-인 화합물의 생물학적 활성은 다소 동일하여, 글루쿠론산 잔기(residue)의 2번 위치상에 예를 들어 벤질 보호기를 사용한다던가 또는 아실 보호기를 사용한다던가 하는 사실은 그리 중요하지 않다. 글루쿠손산을 2-아실로 보호하면 이 잔기를 글루코오스 유니트에 β결합(coupling)시키기가 용이해지므로, Q가 SO₃- 인 일반식(I)의 화합물이 매우 바람직하다. R, Q, A 및 B의 정의에서 알킬기란 탄소 원자가 1 내지 20개인 측쇄 또는 직쇄 알킬기이다. 여러 R기에 대한 알킬기는 다를 수 있다. 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 옥티, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실이 있다. 그 중 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기가 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기가 더욱 바람직하고, 그 중 메틸기가 가장 바람직하다. Q로 바람직하기는 메틸 또는 SO₃-이다.
R, Q, A 및 B의 정의에 있어서 아릴이란 방향족기, 바람직하게는 페닐로서, 이는 OH, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐(바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬) 또는 NR'R로 치환될 수도 있으며, 상기 NR'R에서 R' 및 R은 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, CF3, 벤질옥시카르보닐, 카르복실 및 SO₃- 중에서 독립적으로 선택된다.
아르알킬이란 그 알킬 부위가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, 아릴 부위가 상기 정의된 바와 같은 아릴기인 아르알킬기이다.
1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이며, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기의 알킬부는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
A 및 B의 정의에서 탄수화물기란 일당류 또는 이당류를 의미하며, 이는 임의로 황산화되거나 상기 정의된 알킬, 아릴 또는 아르알킬기로 보호될 수 있다. 적합한 탄수화물기는 예를 들면 글루코오스, 만노오즈, 갈락토오즈, 글로코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 이두론산, 크실로오즈, 아라비노오즈 또는 이들 이당류의 유리물, 황산화, 알킬화, 아릴화 또는 아르알킬화된 유도체들이다. A는 하기 구조식(II)의 글루코오스 유도체, B는 하기 구조식(III)의 글루코오스 유도체, 또는 하전 부위가 반대이온에 의해 상쇄된 이들의 유도체를 나타내는 것이 바람직하다 :
상기 구조식(II)와 (III)에서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R5은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 SO₃- 중에서 독립적으로 선택된 것이며, 이때 알킬, 아릴 및 아르알킬은 전술한 바와 같은 정의를 갖는다. 매우 적합한 유도체(II) 및 (III)은 R₁, R₂ 및 R₃가 메틸이고, R4및 R5가 SO₃- 이며, OR3바람직하게 α-배위를 취한 유도체이다. 그외 다른 적합한 그룹 A는 R1이 메틸이고 R2가 SO3-인 상기 구조식(II)의 것이고, 다른 적합한 그룹B는 R4및 R5가 SO3-이고 R3가 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 상기 구조식(III)의 것이다.
분자 생물학적인 면에서 복수 지점에 주요 극성 상호작용이 존재하면 비공유성 분자 결합에 대한 선택성이 높아지며 올리고사카라이드의 주요 히드록시기들중의 하나만을 소수성기로 치환시켜도( 및 항상 착물 형성에는 다수의 히드록시기가 필수적인 것으로 판명됨) 단백질에 의한 친화성이 완전히 손실되는 결과가 초래될 수 있다고 일반적으로 판단된다. 따라서, 유리 히드록시기를 가지고 있지 않고 O-알킬 및 O-설페이트기를 가지고 있는 본 발명의 바람직한 화합물은 환벽한 활성을 그대로 나타낸다.
하전 부위를 상쇄하는 반대이온은 수소, 더욱 바람직하게는 나트륨이나 칼슘같은 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온같은 약학적으로 허용되는 반대이온이다.
본 발명에 의한 탄수화물은 다당류의 합성 방법으로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이와 관련하여, 특별한 사항은 다당류 합성 방법이 설명되어 있는 전술한 유럽 특허 제 0, 301, 618호를 참조한다.
단당류와 그륩 A 및 B는 단계적으로 축합 반응시킬 수 있다. 그러나, 일반적으로, 필요한 알킬, 아릴 또는 아르아킬기 또는 일시적 보호기로 적절히 작용기 치환시킨 D-글로코오스, L-이도오즈, D-글루쿠론산 또는 S-이두론산으로 구성된 빌딩 블록(building block)을 바람직한 순서대로 함께 축합시킨다. 이런 방법을 통해 (보호된) 3 당류 유니트를 제조하고, 이를 A 및 B 또는 그들의 보호된 유도체와 결합시킬 수 있다. 또한 3 당류 유니트의 일부를 B 또는 이의 보호된 유도체와 축합시킨 후, 산출된 화합물을 사전에 그룹 A 또는 이의 보호된 유도체가 제공된 3 당류의 나머지부와 결합시키는 것도 가능하다. 만일 A가 아직 상기 3 당류의 나머지부에 부착되지 않은 상태라면, 상기 산출된 축합 당류를 공지된 방법으로 A(또는 그의 보호된 유도체)에 결합시킬 수 있다. 유사한 방법으로, A를 함유한 (보호된) 3 당류 유니트의 일부를 B(또는 그의 보호된 유도체)가 제공된 다른 부에 결합시키는 것도 가능하다. B가 제공되지 않은 경우라면, 그 후에 상기 결합 생성물을 B 또는 그의 보호된 유도체와 축합시킨다. 적당한 보호기는 탄수화물 화학분야에 널리 공지된 것이다. 히드록시기에 대해서는 벤질 및 아세틸, 우론산의 카르복실레이트기에 대해서는 메틸 및 벤질이 바람직한 보호기이다. 레불리노일, 클로아세틸, 트리틸, 벤조일 등과 같은 기타 다른 보호기도 마찬가지로 성공적으로 사용할 수 있다. 당류의 결합은 본 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면 글리코실-공여체의 1번 위치의 보호기 제거 반응, 1번 위치의 활성화 반응(예를 들면 브로마이드, 펜테닐, 플루오라이드 또는 트리클로로 아세트아미드 유도체를 만들므로써) 및 활성화된 글리코실-공여체를 임의 보호된 글리코실-수용체와 결합하는 반응을 포함하는 방법으로 실시한다.
상기 단계적인 합성 방법이나 빌딩 블록 합성 방법은 하기 일반식(IV)의 3 당류 유니트를 포함하는 보호된 탄수화물 유도체를 제공한다 :
상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, P1은 산 보호기 (바람직하게는 메틸 또는 벤질)이며, P2는 히드록시 보호기 (바람직하게는 벤질 또는 아세틸)이고, P3는 히드록시 보호기 또는 필요한 알킬, 아릴 또는 아르알킬기이며, A' 및 B'는 각각 A 및 B이거나 또는 그들의 보호된 유도체이다. 전술한 유럽 특허 제0, 301, 618호에 기술된 방법으로 탄수화물 유도체(IV)를 보호기 제거하고 황산화하여 상기 일반식(I)의 탄수화물 유도체를 얻는다. 적합한 보호기 제거 방법으로는 예를 들어 아세틸-에스테르 및 메틸-에스테르를 염기 가수분해시키는 방법 및 벤질 에테르를 가수소분해시키는 방법이 있다. 황산화 방법은 적당한 용매 중에서 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기와 삼산화 황의 착물을 사용하여 성공적으로 실시할 수 있다.
정맥 혈전증 치료 또는 평활근 세포 증식 억제를 위해 본 발병의 화합물은 장내 또는 비경구내로 투여할 수 있으며, 인간에 대해 0.001 내지 10 mg/체중kg을 1일 투여량으로 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 합합물은 약학적으로 적합한 보조제와 혼합하여 알약, 정제같은 고형 투여 단위로 압착하거나, 또는 캡슐 또는 좌제로 제조할 수 있다. 약학적으로 적당한 액체를 사용하면 발명의 본 화합물을 용제, 현탁제, 유제 형태의 주사제로 또는 비강용 분무제와 같은 분무제 형태로 적용할 수도 있다.
본 발명은 후술되는 실시예에서 더 상세히 설명된다.
[실시예 1]
메틸 O-3,4-디-O-메틸-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 나트륨 염
a. 메틸 : 6-O-아세틸-3,4-디-O-메틸-2-O-페닐메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(메틸-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라노실우로네이트)-(1→4)-O-3,6-디-O-아세틸-2-O-페닐메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(메틸 2-O-아세틸-3-O-메틸-α-L-이도피라노실유로네이트)-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드(0.061mmol : 유럽 특허 제 84,999 호에 기술된 제조방법에 따라 제조함)를 클로로포름 4.2ml 중에 용해하고, 클로로포름 3ml, 메탄올 18ml 및 4N 수산화 나트륨 3.7ml를 함유하는 혼합물에 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 묽은 염산 수용액으로 중화시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로 처리하고 불용성 염을 여과하였다. 그 여과액을 증발 건조하여 메틸 O-3,4-디-O-메틸-2-O-페닐메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2-O-메틸페닐-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-메틸-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-α-D-글루코피라노시드 2 나트륨 염을 얻었다.
b. 미정제 메틸 O-3,4-디-O-메틸-2-O-페닐메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2-O-페닐메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-α-D-글루코피라노시드 2 나트륨 염을 물 3ml와 메탄올 1ml의 혼합물중에 용해하고 10% Pb/C 50mg을 첨가했다. 그 혼합물을 수소대기하에 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 여과한 후 여과액을 증발 건조시키고 물중에 용해한 후 세파덱스(Sephadex) G-25상에서 탈염시켰다. 상기 5 당류를 함유하는 분획을 합하여 증발 건조시켜 메틸 3,4-디-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-α-D-글루코피라노시드 2 나트륨 염을 얻었다.
c. 메틸 O-3,4-디-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-α-D-글루코피라노시드 2 나트륨 염을 무수 디메틸 포름아미드 2.5ml 와 1.4 mmo1의 트리에틸아민-삼산화 황 착물의 혼합물중에 용해했다. 그 혼합물을 50。C에서 20시간 동안 교반시킨 후 실온으로 냉각하고, 물(7ml)중의 탄산수소나트륨(500mg)의 혼합물을 첨가했다. 그 혼합물을 30분간 교반한 후 증발 건조시켰다. 잔류물을 물중에 용해하여 세파덱스 G-25 상에서 탈염시킨 후, 분획을 합하여 동결-건조시켜 비결정질의 메틸 O-3,4-디-O-메틸-2,6-디-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 나트륨 염을 얻었다.
[α]D20= + 51.3˚(c 0.4 : 물)
아노머 양성자의 화학적 이동 : 4.68; 5.14; 5.25; 5.28; 및 5.40 ppm.
[실시예 2]
실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조하였다 :
메틸 O-2,3,4,6-테트라-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3,-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 트리데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 44.5˚(c 1 ; 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 : 4.52; 4.79; 4.97; 5.36; 및 5.48 ppm.
메틸 O-2,3,4,6-테트라-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 테트라데카키스 나트륨
[α]D20= + 45.1˚(c 1 ; 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 : 4.76; 5.14; 5.15; 5.48; 및 5.64 ppm.
메틸 O-3,4-디-O-테트라데실-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3,-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 39.0˚(c 1 : 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 ; 4.66; 5.09; 5.24; 5.47; 및 5.57 ppm.
메틸 O-3,4-디-O-n-헥실-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3,-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 40.8˚(c 1 : 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 ; 4.68; 5.14; 5.16; 5.52; 및 5.56 ppm.
메틸 O-3,4-디-O-메틸-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-메틸-2-O-설포-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 도데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 38.5˚(c 1 : 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 ; 5.13; 5.14; 5.31 및 5.56 ppm.
메틸 O-[(4-페닐메톡시카르보닐아미노)페닐]-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 도데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 56.5˚(c 1 : 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 ; 4.69; 5.16; 5.54 및 5.67 ppm.
메틸 O-(4-아미노페닐)-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3,-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 트리데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 56.0˚(c 1 : 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 ; 4.69; 5.14; 5.16; 5.52 및 5.65 ppm.
메틸 O-(4-설폰아미노페닐)-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-메틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 트리데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 57.0˚(c 1 : 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 ; 4.69; 5.13; 5.13; 5.53및 5.67 ppm.
실시예 3
메틸 O-3,4-디-O-메틸-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-옥틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 나트륨 염.
a. 메틸 O-6-O-아세틸-3,4-디-O-메틸-2-O-페닐메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(페닐메틸 2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실우로네이트-(1→4)-O-3,6-디-O-아세틸-2-O-페닐메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-(페닐메틸 2-O-벤조일-3-O-옥틸-α-L-이도피라뉴로노실우로네이트-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-벤조일-α-D-글루코피라노시드(0.051mmol)를 메탄올중에 용해하고 촉매(10% Pb/C)를 첨가했다. 그 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨 뒤, 여과하고 그 후 용매를 증발 건조하여 메틸 O-6-O-아세틸-3,4-디-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로네이트-(1→4)-O-3,6-디-O-아세틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-벤조일-3-O-옥틸-α-L-이도피라뉴로네이트-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-벤조일-α-D-글루코피라노시드 얻었다.
b. 메틸 O-6-O-아세틸-3,4-디-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로네이트-(1→4)-O-3,6-디-O-아세틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-벤조일-3-O-옥틸-α-L-이도피라뉴로네이트-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-벤조일-α-D-글루코피라노시드 메탄올(8ml)중에 용해시키고, 수산화 나트륨(5N 용액 ; 0.9ml)을 첨가하였다. 실온에서 15분 지난 후, 그 용액을 아우엑스(Dowex)-50-H+수지로 중화하고 여과한 뒤, 증발 건조시켜서 메틸 O-3,4-디-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로네이트-(1→4)-O-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-옥틸-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-α-D-글루코피라노시드(48mg)를 얻었다.
c. 메틸 O-3,4-디-O-메틸-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로네이트-(1→4)-O-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-옥틸-α-L-이도피라뉴로네이트-(1→4)-O-α-D-글루코피라노시드(48mg)를 디메틸포름아미드(1.41ml)중에 용해시키고 삼산화 황-트리에틸아민 착물(1.8mmo1)을 첨가했다. 55℃에서 하룻밤을 놓아둔 뒤, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 탄산 수소 나트륨 (500mg)과 물(2 ml)의 혼합물을 첨가했다. 증발시킨 후, 그 잔류물을 세파덱스 G25 칼럼의 상단에 적층하고 물로 용출하였다. 적당한 분획을 합해서 동결 건조시켜 메틸 O-3,4-디-O-메틸-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-옥틸-2-O-설포-α-L-이소피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 나트륨 염을 얻었다.
[α]D20= + 40.0˚(c 1.2 : 물).
아노머 양성자의 화학적 이동 ; 4.68; 5.12; 5.13; 5.52및 5.53 ppm.
[실시예 4]
실시예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조하였다 :
메틸 O-3,4-디-O-메틸-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-부틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드운데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 40.0˚(c 0.86 : 물).
메틸 O-3,4-디-O-메틸-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-옥틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 38.0˚(c 0.95 : 물).
메틸 O-3,4-디-O-메틸-2,6-디-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-메틸-β-D-글루코피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-옥틸-2-O-설포-α-L-이도피라뉴로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 나트륨 염.
[α]D20= + 43.0˚(c 0.92 : 물).

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 3 당류 유니트를 함유하는 탄수화물 유도체 :
    상기 식에서, R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; Q는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 SO3-이며; A 및 B는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 탄수화물기중에서 독립적으로 선택된 것이고 ; 하전 부위는 반대이온에 의해 상쇄된다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 Q가 메틸인 것을 특징으로 하는 탄수화물 유도체.
  3. 제1항에 있어서, R은 메틸이고 Q는 SO3-인 것을 특징으로 하는 탄수화물 유도체.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, A는 하기 일반식(II)로 표시되고, B 는 하기 일반식(III)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 탄수화물 유도체 :
    상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 수소 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 SO3-중에서 독립적으로 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, R1, R2및 R3는 메틸이고, R4와 R5는 SO3-이며, OR3는 α-배위를 갖는 것을 특징으로 하는 탄수화물 유도체.
  6. 하기 일반식(IV)의 3 당류 유니트를 함유하는 보호된 탄수화물 유도체를 본 기술분야에 공지된 방법으로 보호기 제거 및 황산화시키는 것을 특징으로하여 제1항의 탄수화물 유도체를 제조하는 방법 :
    상기 식에서, R은 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고; P1은 산 보호기이며;P2는 히드록시 보호기이고; P3는 히드록시 보호기 또는 알킬, 아릴 또는 아르알킬기이며; A' 및 B' 는 각각 A 및 B 이거나, 그들의 보호된 유도체이다.
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