FI101541B - Menetelmä trisakkaridiyksikön sisältävien terapeuttisesti käyttökelpoi sten hiilihydraattijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä trisakkaridiyksikön sisältävien terapeuttisesti käyttökelpoi sten hiilihydraattijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101541B FI101541B FI911942A FI911942A FI101541B FI 101541 B FI101541 B FI 101541B FI 911942 A FI911942 A FI 911942A FI 911942 A FI911942 A FI 911942A FI 101541 B FI101541 B FI 101541B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- sulfo
- alkyl
- glucopyranosyl
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
1 101541
Menetelmä trisakkaridiyksikön sisältävien terapeuttisesti käyttökelpoisten hiilihydraattijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee hiilihydraattijohdannaisten
valmistusta, jotka sisältävät yleisen kaavan I
coo- oso3" 00 oso3" oso3~ mukaisen trisakkaridiyksikön, 15 jossa R on alkyyli, aryyli tai aralkyyli; Q on alkyyli, aryyli, aralkyyli tai S03‘; A ja B on toisistaan riippumatta valittu vedystä, alkyy-listä, aryylistä, aralkyylistä tai hiilihydraattiryhmästä; ja jossa varautuneet yksiköt kompensoidaan vastaioneilla. 20 Tämän keksinnön mukaisilla hiilihydraattijohdannai- :’· · silla on antitromboottista aktiivisuutta ja niillä on eri- tyisesti voimakas anti-Xa-aktiivisuus ilman, että ne akti-voivat trombiinia anti-trombiini-III:n (AT-III) kautta, ja • « · ' . ne inhiboivat sileän lihaksen solujen proliferaatiota.
I t 25 Läheisiä hiilihydraatteja tunnetaan eurooppalaises- ta patenttihakemusjulkaisusta EP 0 301 618. Siinä kuvatut • · ·
*·* ' yhdisteet ovat suitettuja pentasakkarideja DEFGH
(EP 0 301 618:n mukainen kirjainkoodi). Tämän hakemuksen mu- • · ’·.·/· kaisten yhdisteiden trisakkaridiyksikkö vastaa tekniikan : : : 30 tasosta tunnettujen yhdisteiden EFG-osaa, mutta eroaa niistä siinä suhteessa, että uronihappojen E ja G vapaat "ΠΓ hydroksiryhmät on alkyloitu, aryloitu tai aralkyloitu.
• · • < *; Nyt on havaittu, että tämän keksinnön mukaisilla :,|t! yhdisteillä on parempi sitoutumisaffiniteetti antitrombii- ·:··: 35 ni III:een, mikä saa aikaan paremman farmakokineettisen pro- 2 101541 fiilin, pidemmät puoliintumisajat, paremman spesifisyyden ja matalammat terapeuttiset annokset ja näin ollen vähäisemmät sivuvaikutukset. Edelleen, tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on oleellisesti parempi hepariini kofaktori II-(HCII) 5 välitteinen antitrombiiniaktiivisuus, ja ne ovat tämän vuoksi tehokkaampia trombiinin muodostumisen inhibiittoreina kuin tekniikan tason yhdisteet. Alkyylillä, aryylillä tai aralkyylillä funktionalisoitujen uronihapppojen sisällyttäminen saa aikaan edelleen hyvin tärkeän synteettisen edun 10 tekniikan tason yhdisteisiin verrattuna. Funktionalisoimalla hydroksiryhmät alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmillä on useimmissa tapauksissa tarpeetonta valmistaa väliaikaisesti suojattuja hiilihydraatteja, mikä tekee synteesireitin huomattavasti lyhyemmäksi ja yksinkertaisemmaksi, kun taas glu-15 koosiamiiniyksikön F korvaaminen glukoosiyksiköllä edelleen yksinkertaistaa trisakkaridiyksikön synteesiä merkittävästi. Edelleen, keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesin lisäetu on se, että sulfattavien hydroksiryhmien suojaamiseen tarvittavien tilapäisien suojaryhmien luonne ei ole kriittinen. 20 Tässä suhteessa on kiinnostavaa huomata, että yhdisteiden, joissa Q on alkyyli, aryyli tai aralkyyli ja Q on S03‘, bio-logiset aktiivisuudet ovat enemmän tai vähemmän yhtäsuuret, näin tehden vähemmän kriittiseksi käyttää esim. bentsyyli-itii; tai asyylisuojausta glukuronihappojäännöksen asemassa 2.
25 Koska glukuronihapon 2-asyylisuojaus helpottaa tämän jään-... nöksen β-kytkentää glukoosiyksikköön, kaavan (I) mukaiset • · t ’·* ' yhdisteet, joissa Q on S03‘, ovat usein edullisia.
Alkyyliryhmä R:n, Q:n, A:n ja B:n määrittelyssä on • · ·.·.· haarautunut tai haarautumaton alkyyliryhmä, jossa on 1-20 • · · ί.ί : 30 hiiliatomia. Alkyyliryhmät erilaisille ryhmille R voivat .:. olla erilaiset. Esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, isopro- pyyli, butyyli, sek.-butyyli, pentyyli, neopentyyli, hek-
• I
syyli, oktyyli, dekyyli, undekyyli, dodekyyli, tridekyyli, 4 tetradekyyli, pentadekyyli, heksadekyyli, oktadekyyli ja *:"! 35 eikosyyli. Edullisia ovat alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hii- 3 101541 liatomia. Edullisempia ovat alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, ja edullisin on metyyliryhmä. Edullinen ryhmä Q on metyyli tai S03".
Termi aryyli R:n, Q:n, A:n ja B:n määrittelyssä tar-5 koittaa aromaattista ryhmää, edullisesti fenyyliä, joka voi olla substituoitu OH:11a, 1-4 hiiliatomia käsittävällä al-kyylillä, 1-4 hiiliatomia käsittävällä alkoksilla, halogeenilla (edullisesti fluorilla, kloorilla tai bromilla) tai NR'R":llä, jossa R' ja R" on toisistaan riippumatta valittu 10 vedystä, alkyylistä, jossa on 1-4 hiiliatomia, CF3:sta, bentsyylioksikarbonyylistä, karboksyylistä ja S03':sta.
Termi aralkyyli tarkoittaa aralkyyliryhmää, jossa alkyyliyksikkö on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja aryyliyksikkö on sellainen aryyliryhmä kuten edellä on mää-15 ritelty.
Alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.-butyyli tai tert-butyyli, ja alkoksiryhmän alkyyliyksiköllä, jossa on 1-4 hiiliatomia, on samat merkitykset.
20 Termi hiilihydraattiryhmä A:n ja B:n määrittelyssä tarkoittaa mono- tai disakkaridia, jotka mahdollisesti voi-··· vat olla sulfattuja, tai ne voivat olla suojattuja alkyyli-, :‘j\ aryyli- tai aralkyyliryhmillä kuten edellä on määritelty.
Sopivia hiilihydraattiryhmiä ovat esimerkiksi vapaat, sul- < « 25 fatut, alkyloidut, aryloidut tai aralkyloidut glukoosin, • · ... mannoosin, galaktoosin, glukoosiamiinin, galaktoosiamiinin, • · · ·* * glukuronihapon, iduronihapon, ksyloosin, arabinoosin tai näiden disakkaridien johdannaiset. Edullisesti A on glukoo- *·*.· sijohdannainen, jolla on rakenne II: • · · v : 30 ·:· ^oso3" )-o (II)
ϊ ,Q
·"·: 35 ' oso3 4 101541 ja B on glukoosijohdannainen, jolla on rakenne III: r--OR5 5 / \^or3 (III)
Vl/ oso3“ joissa R2, R2, R3, R4 ja R5 on toisistaan riippumatta valittu 10 vedystä, alkyylistä, aryylistä, aralkyylistä tai S03':sta ja jossa alkyylillä, aryylillä ja aralkyylillä on edellä annetut merkitykset, tai niiden johdannaisia, joissa varautuneet yksiköt on kompensoitu vastaioneilla. Erittäin sopivia II:n ja III:n johdannaisia ovat sellaiset, joissa R1# R2 ja R3 15 ovat metyyli, R4 ja R5 ovat S03‘ ja OR3:lla on edullisesti α-konfiguraatio. Toisella sopivalla ryhmällä A on rakenne II, jossa R! on metyyli ja R2 on S03' ja toisella sopivalla ryhmällä B on rakenne III, jossa R4 ja R5 ovat S03' ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 6-20 hiiliatomia.
20 Uskotaan yleisesti, että usean kohdan avainasemassa : ·.· olevat polaariset vuorovaikutukset ovat koko molelyylibio- logiassa oleellisen tärkeitä ei-kovalenttisten molekylaa-... risten liittymisten suuren selektiivisyyden varmistamises- sa, ja että oligosakkaridin vain yhden avainasemassa olevan ____. 25 hydroksiryhmän korvaaminen hydrofobisella ryhmällä (ja sään- • · ... nöllisesti joukko hydroksiryhmistä osoittautuu huomattavan • · « • » 1 * oleelliseksi kompleksinmuodostumiselle) voi johtaa proteiinin affiniteetin täydelliseen menettämiseen. Huomattavaa *.V on kuitenkin, että tämän keksinnön mukaiset edulliset yh- • · · V · 30 disteet, joissa on O-alkyyli- ja O-sulfaattiryhmiä ja joissa ei ole vapaita hydroksiryhmiä, osoittavat vielä täyt-.♦··. tä aktiivisuutta.
'·' Vastaionit, jotka kompensoivat varattuja yksiköitä, ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä vastaioneja, kuten ve-35 ty, tai edullisemmin alkali- tai maa-alkalimetalli-ionit, kuten natrium tai kalsium.
5 101541 Tämän keksinnön mukaisia hiilihydraatteja voidaan valmistaa hyvin tunnettujen menetelmien, joita on kuvattu ja käytetty polysakkareiden syntetisoimiseksi, mukaisesti. Tässä suhteessa viitataan erityisesti edellä mainittuun eu-5 rooppalaiseen patenttiin EP 0 301 618, jossa on esitetty menetelmiä polysakkaridien syntetisoimiseksi.
Monosakkaridien ja ryhmien A ja B vaiheittainen kon-densoiminen on mahdollista. Yleisesti kuitenkin rakennusosat, jotka käsittävät D-glukoosin, L-idoosin, D-glukuroni-10 hapon tai L-iduronihapon, sopivasti funktionalisoituina tarvittavien alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmien tai väliaikaisten suojaryhmien kanssa, kondensoidaan yhteen halutussa järjestyksessä. Tällä tavalla voidaan valmistaa (suojattu) trisakkaridiyksikkö, joka voidaan yhdistää A:n ja B:n tai 15 niiden suojattujen johdannaisten kanssa. On myöskin mahdollista kondensoida osa trisakkaridiyksiköstä B:n tai sen suojatun johdannaisen kanssa, jonka jälkeen saatu yhdiste yhdistetään trisakkaridin jäljellä olevan osan kanssa, joka voi jo olla liittyneenä ryhmään A tai sen suojattuun joh-20 dannaiseen. Jos A ei ole vielä liittynyt trisakkaridin jäl-jellä olevaan osaan, saatu kondensoitunut sakkaridi voidaan yhdistää A:hän (tai sen suojattuun johdannaiseen) tavalla, joka tunnetaan per se. Samalla tavalla osa (suojattua) tri-sakkaridiyksikköä, joka sisältää A:n, voidaan yhdistää muu-25 hun osaan, joka voi olla liittyneenä B:hen (tai sen suojat- • * · ... tuun johdannaiseen), jonka jälkeen, jos B ei ole läsnä, • « · liittyvä tuote kondensoidaan B:n tai sen suojatun johdannaisen kanssa. Sopivat suojaryhmät tunnetaan hyvin hiilihyd- • · ·.·,· raattien kemiassa. Edullisia suojaryhmiä ovat bentsyyli ja • · · V : 30 asetyyli hydroksiryhmille, ja metyyli ja bentsyyli uronihap- 1:, pojen karboksylaattiryhmälle. Muita suojaryhmiä, kuten levu- linoyyli, kloroasetyyli, trityyli, bentsoyyli jne. voidaan käyttää yhtä onnistuneesti. Sakkaridien liittäminen suorite-: taan alalla tunnetulla tavalla, esim. glykosyyli-donorin '!"! 35 1-aseman suojauksen poistolla, tämän aseman aktivoimisella 6 101541 (esim. valmistamalla bromi-, pentenyyli-, fluoridi-tai tri-klooriasetamidijohdannainen) ja yhdistämällä aktivoitu gly-kosyyli-donori mahdollisesti suojatun glykosyyli-akseptorin kanssa.
5 Tällä vaiheittaisella tai rakennusosasynteesimene- telmällä saadaan suojattu hiilihydraattijohdannainen, joka käsittää yleisen kaavan COOP1 ΛΛ I 1 f* 0P2 0P3 OP2 OP2 15 mukaisen trisakkaridiyksikön, jossa R on alkyyli, aryyli tai aralkyyli, kuten edellä on määritelty, Px on happosuojaryhmä (edullisesti metyyli tai bentsyyli), P2 on hydroksisuojaryhmä (edullisesti bentsyyli tai asetyyli), P3 on hydroksisuo-jaryhmä tai tarvittava alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, 20 ja A' ja B' ovat A ja B mainitussa järjestyksessä tai niiden suojatut johdannaiset. Hiilihydraatti johdannaisen IV suojaus I* voidaan poistaa ja se voidaan sulfata tavalla, joka on ku-
. vattu edellä mainitussa julkaisussa EP 0 301 618, kaavan I
mukaisen hiilihydraatti johdannaisen saamiseksi. Sopivia suo- < · 4tt>. 25 jauksenpoistomenetelmiä ovat esimerkiksi emäksinen hydro- • · ... lyysi asetyyli- ja metyyliestereille, ja hydrogenolyysi ♦ ♦ · ’·* * bent syy lieetterei lie. Sulfaus voidaan onnistuneesti suorit taa rikkitrioksidin komplekseilla emästen kuten trimetyy- • · *.·.* liamiini, trietyyliamiini tai pyridiini kanssa sopivassa V ; 30 liuottimessa.
Venoosisen tromboosin hoitamiseksi tai sileän lihak- ,···, sen solujen proliferaation inhiboimiseksi keksinnön mukai sia yhdisteitä voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraa- lisesti ja ihmisille edullisesti päivittäisenä annoksena 35 0,001-10 mg kehon painokiloa kohti. Sekoitettuna farmaseut- 7 101541 tisesti sopivien lisäaineiden kanssa yhdisteet voidaan puristaa kiinteisiin yksikköannoksiin, sellaisiin kuten pillerit, tabletit, tai ne voidaan prosessoida kapseleiksi tai peräpuikoiksi. Farmaseuttisesti sopivien liuoksien avulla 5 yhdisteitä voidaan myös käyttää injektiovalmisteena liuoksen, suspension, emulsion muodossa tai spray'na, esimerkiksi nenäspray'na.
Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavien esimerkkien avulla.
10 Esimerkki 1
Metyyli-O-3,4-di-0-metyyli-2, 6-di-O-sulfo-a-D-glu-kopyranosyyli-(1*4)-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuro-nosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(l*4)-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(1*4)-15 0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosidiundekakisnatriumsuola a. Metyyli-6-0-asetyyli-3,4-di-0-metyyli-2-0-fenyy-limetyyli-a-D-glukopyranosyyli-(1*4)-0-(metyyli-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranosyyliuronaatti)-(1*4)-0-3, 6-di-0-asetyyli-2-0-fenyylimetyyli-a-D-glukopyranosyyli-(1*4)-0-20 (metyyli-2-0-asetyyli-3-0-metyyli-a-L-idopyranosyyliuronaat- '·. i ti)-(1*4 )-0-2,3, 6-tri-O-asetyyli-a-D-glukopyranosidia(0,061 i' mmol; joka oli valmistettu julkaisussa EP 84 999 kuvattujen : menetelmien mukaisesti) liuotettiin 4,2 ml:aan kloroformia ·;··· ja lisättiin seokseen, jossa oli 3 ml kloroformia, 18 ml 25 metanolia ja 3,7 ml 4 N natriumhydroksidia. Seosta sekoitet-tiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen kun se oli • · · neutraloitu laimealla vesipitoisella vetykloorihappoliuok- . . sella, se haihdutettiin kuivaksi. Jäännös käsiteltiin meta- • · · *·|·* nolilla ja liukenemattomat suolat suodatettiin pois. Suodos • « ♦ *·[ * 30 haihdutettiin kuivaksi, jolloin saatiin metyyli-0-3,4-di- 1 0-metyyli-2-0-fenyylimetyyli-a-D-glukopyranosyyli-( 1*4 )-0- • ·· · 2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuronosyyli-( l*4)-0-2-0-fenyy- \ limetyyli-a-D-glukopyranosyyli( 1*4)-0-3-0-metyyli-a-L-ido- « · · ’ · ] pyranuronosyyli-(1*4)-Ο-α-D-glukopyranosididinatriumsuola.
• · 8 101541 b. Raakaa metyyli-O-3,4-di-0-metyyli-2-0-fenyylime-tyyli-a-D-glukopyranosyyli-( 1*4 )-0-2,3-di-O-metyyli-β-ϋ-glukopyranuronosyyli-( 1*4 )-0-2-0-fenyylimetyyli-a-D-gluko-pyranosyyli-(1*4)-O-3-O-metyyli-a-L-idopyranuronosyyli- 5 (1*4 )-0-a-D-glukopyranosididinatriumsuolaa liuotettiin seok seen, jossa oli 3 ml vettä ja 1 ml metanolia ja 50 mg 10 % Pd/C:tä lisättiin. Seosta sekoitettiin vetyilmakehässä 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Suodatuksen jälkeen suodos haihdutettiin kuivaksi, liuotettiin veteen ja siitä poistettiin 10 suolat Sephadex G-25:llä. Yhdistetyt fraktiot, jotka sisälsivät pentasakkaridin, haihdutettiin kuivaksi, jolloin saatiin metyyli-3,4-di-O-metyyli-a-D-glukopyranosyyli-(1*4)-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuronosyyli-( 1*4 )-0-a-D-glu-kopyranosyyli-(1*4)-0-3-0-metyyli-a-L-idopyranuronosyyli-15 (1*4)-0-a-D-glukopyranosididinatriumsuola.
c. Metyyli-O-3,4-di-O-metyyli-a-D-glukopyranosyyli-(1*4 ) -0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuronosyyli-( 1*4 )-0-α-D-glukopyranosyyli-(1*4)-O-3-O-metyyli-a-L-idopyranuro-nosyyli-(1*4)-Ο-α-D-glukopyranosididinatriumsuolaa liuotet- 20 tiin seokseen, jossa oli 2,5 ml kuivaa dimetyyliformamidia : ja 1,4 mmol trietyyliamiinirikkitrioksidikompleksia. Seosta . sekoitettiin 20 tuntia 50 °C:ssa, jonka jälkeen seos jäähdy- : tettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin seos, jossa oli 500 mg natriumvetykarbonaattia 7 ml:ssa vettä. Seosta sekoitet-25 tiin 30 minuuttia ja sitten se haihdutettiin kuivaksi. Jään-nös liuotettiin veteen, siitä poistettiin suolat Sephadex • · · G-25:llä, jonka jälkeen yhdistetyt fraktiot pakkaskuivat- tiin, jolloin saatiin amorfista metyyli-0-3,4-di-0-metyyli- ;,* 2,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(1*4)-0-2,3-di-0-metyy- • · · **| * 30 li-p-D-glukopyranuronosyyli-( 1*4 )-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D- ^ |i* glukopyranosyyli-( l*4)-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyran- :1; uronosyyli-( 1*4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosidiun- dekakisnatriumsuolaa.
[a]D20 = +51,3 ° (c 0,4; vesi). Anomeeristen protonien ke-35 mialliset siirtymät: 4,68; 5,14; 5,25; 5,28 ja 5,40 ppm.
β 101541
Esimerkki 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu voidaan valmistaa:
Metyyli-O-2,3,4,6-tetra-O-sulfo-a-D-glukopyranosyy-5 li-( 1*4 )-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuronosyyli-(1*4)-0-2,3, 6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(l*4)-0-3-0-metyy-li-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-( 1*4 )-0-2,3,6-tri-0-sul-fo-a-D-glukopyranosiditridekakisnatriumsuola.
[a]D20 = +44,5 0 (c 1; vesi). Anomeeristen protonien ke-10 mialliset siirtymät: 4,52; 4,79; 4,97; 5,36 ja 5,48 ppm.
Metyyli-0-2,3,4,6-tetra-0-sulfo-a-D-glukopyranosyy-li- (1*4 ) -0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-p-D-glukopyranuronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(1*4)-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-15 tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosiditetradekakisnatriumsuola.
[a]D20 = +45,1 0 (c 1; vesi). Anomeeristen protonien kemialliset siirtymät: 4,76; 5,14; 5,15; 5,48 ja 5,64 ppm.
Metyyli-0-3,4-di-0-tetradekyyli-2,6-di-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli- (1*4)-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranu-20 ronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(l*4)-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(1*4)-' 0-2,3, 6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosidiundekakisnatriumsuo- : la.
« • [a]D20 = +39,0 ° (c 1; vesi). Anomeeristen protonien ke- 25 mialliset siirtymät: 4,66; 5,09; 5,24; 5,47 ja 5,57 ppm.
Metyyli-0-3,4-di-0-n-heksyyli-2,6-di-O-sulfo-a-D- • · « glukopyranosyyli-( 1*4 )-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranu- . . ronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli- (1*4 )-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli- (1*4 ) - • · · * 30 0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosidiundekakisnatrium- ·;· suola.
• · · · :***: [a]D20 = +40,8 ° (c 1; vesi). Anomeeristen protonien ke- mialliset siirtymät: 4,68; 5,14; 5,16; 5,52 ja 5,56 ppm.
I i I
Metyyli-0-3,4-di-0-metyyli-2,6-di-0-sulfo-a-D-glu-35 kopyranosyyli-( 1*4 )-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-p-D-glukopyranu- 10 101541 ronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(1*4 )-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosididodekakisnatrium-suola.
5 [a]D20 = +38,5 0 (c 1; vesi). Anomeeristen protonien ke mialliset siirtymät: 5,13; 5,14; 5,31 ja 5,56 ppm.
Metyyli-0-[(4-fenyylimetoksikarbonyyliamino)feny-yli]-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(1*4)-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-0-sul-10 f o-a-D-glukopyranosyyli- (1*4) -0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L- idopyranuronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopy-ranosididodekakisnatriumsuola.
[a]D20 = +56,0 ° (c 1; vesi). Anomeeristen protonien kemialliset siirtymät: 4,69; 5,16; 5,54 ja 5,67 ppm.
15 Metyyli-0-(4-aminofenyyli)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D- glukopyranosyyli-( 1*4 )-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuro-nosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(1*4 )-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(1*4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosididodekakisnatrium-20 suola.
[a]D20 = +56,0 ° (c 1; vesi). Anomeeristen protonien ke-, |j’ mialliset siirtymät: 4,69; 5,14; 5,16; 5,52 ja 5,65 ppm.
: Metyyli-0-(4-sulfonaminofenyyli)-2,3,6-tri-0-sulfo- •: · · α-D-glukopyranosyyli- (1*4) -0-2,3-di-0-metyyli^-D-glukopyra- 25 nuronosyyli-( 1*4 )-0-2,3, 6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(1*4) -0-3-0-metyyli-2-0-sulf o-a-L-idopyranuronosyyli- (1*4) - • · · 0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosiditridekakisnatrium-. . suola.
• c · ’;]· [a]D20 = +57,0 ° (c 1; vesi). Anomeeristen protonien ke- *·[ * 30 mialliset siirtymät: 4,69; 5,13; 5,13; 5,53 ja 5,67 ppm.
·*· Esimerkki 3 • · · ·
Metyyli-0-3,4-di-0-metyyli-2,6-di-0-sulfo-a-D-glu-kopyranosyyli-(1*4)-0-2,3-di-0-metyyli-8~D-glukopyranuro-··] nosyyli-(l*4)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli- 35 (l*4)-0-3-0-oktyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(1*4)- 11 101541 0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosidiundekakisnatrium-suola a. Metyyli-0-6-0-asetyyli-3,4-di-0-metyyli-2-0-fe-nyylimetyyli-a-D-glukopyranosyyli-( 1*4 )-0-( fenyylimetyyli- 5 2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuronosyyliuronaatti)-(1*4)- 0-3,6-di-0-asetyyli-2-0-fenyylimetyyli-a-D-glukopyranosyy-li-( 1*4 )-0-( fenyylimetyyli-2-0-bentsoyyli-3-0-oktyyli-a-L-idopyranuronosyyliuronaatti)- (1*4) -0-2,3,6-tri-0-bentsoyyli-α-D-glukopyranosidia (0,051 mmol) liuotettiin metanoliin ja 10 katalyytti (10 % Pd/C) lisättiin. Seosta sekoitettiin ve-tyilmakehässä 2 päivää huoneenlämpötilassa ja suodatuksen jälkeen liuotin haihdutettiin kuivaksi, jolloin saatiin me-tyyli-0-6-0-asetyyli-3,4-di-O-metyyli-a-D-glukopyranosyyli-(1*4)-0-2,3~di-0-metyyli-p-D-glukopyranuronaatti-(1*4)-0-15 3,6-di-0-asetyyli-a-D-glukopyranosyyli-( 1*4)-0-2-0-bentso- yyli-3-0-oktyyli-a-L-idopyranuronaatti-(1*4)-0-2,3,6-tri-O-bentsoyyli-a-D-glukopyranosidia.
b. metyyli-0-6-0-asetyyli-3,4-di-0-metyyli-a-D-glu-kopyranosyyli-(1*4)-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuro- 20 naatti-(1*4)-0-3,6-di-0-asetyyli-a-D-glukopyranosyyli--'· · (1*4)-0-2-0-bentsoyyli-3-0-oktyyli-a-L-idopyranuronaatti)- . : (1*4 )-0-2,3,6-tri-0-bentsoyyli-a-D-glukopyranosidialiuotet- :.· : tiin metanoliin (8 ml) ja natriumhydroksidia (5 N liuos) : lisättiin (0,9 ml). 15 minuutin kuluttua huoneenlämpötilassa ·;··· 25 liuos neutraloitiin Dowex-50-H+-hartsilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuivaksi, jolloin saatiin metyyli-0-3,4-di-0-metyyli-a-D-glukopyranosyyli-( 1*4 )-0-2,3-di-O-metyyli-p-D-glukopyranuronaatti-(1*4)-0-a-D-glukopyranosyyli-(1*4)- • · # 0-3-0-oktyyli-a-L-idopyranuronaatti-( l*4)-0-a-D-glukopyrano-*. 30 sidia (48 mg).
c. metyyli-0-3,4-di-0-metyyli-a-D-glukopyranosyyli- : (1*4)-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuronaatti-(1*4)-0- α-D-glukopyranosyyli-(l*4)-0-3-0-oktyyli-a-L-idopyranuro-naatti-(1*4)-O-a-D-glukopyranosidia (48 mg) liuotettiin di-35 metyyliformamidiin (1,4 ml) ja rikkitrioksiditrietyyliamii- 12 101541 nikompleksia (1,8 mmol) lisättiin. Yhden yön jälkeen 55 °C:ssa seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin seos, jossa oli natriumvetykarbonaattia (500 mg) ja vettä (2 ml). Haihduttamisen jälkeen jäännös laitettiin ker-5 rokseksi Sephadex G25-kolonnin yläosaan, ja se eluoitiin vedellä. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja pakkaskuivattiin, jolloin saatiin metyyli-0-3,4-di-0-metyyli-2,6-di-0-sulfo-α-D-glukopyranosyyli- (114) -0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopy-ranuronosyyli-(114)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyy-10 li- (114 ) -0-3-0-oktyyli-2-0-sulfo-a-L-isopyranuronosyyli-(114 )-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosidiundekakisnat-riumsuolaa. [a]D20 = +40 0 (c 1,2; vesi). Anomeeristen protonien kemialliset siirtymät; 4,68; 5,12; 5,13; 5,52 ja 5,53 ppm.
15 Esimerkki 4
Samalla tavalla kuin esimerkissä 3 on kuvattu valmistettiin:
Metyyli-0-3,4-di-0-metyyli-2, 6-di-0-sulfo-a-D-glu-kopyranosyyli-(114)-0-2,3-di-0-metyyli-p-D-glukopyranuro-20 nosyyli-(l14)-0-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(l14)-0-3-0-butyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(114)-..': 1 0-2,3,6-0-sulfo-a-D-glukopyranosidiundekakisnatriumsuola.
: : : [a]D20 = +40 ° (c 0,86; vesi).
·;·; Metyyli-0-3,4-di-0-metyyli-2,6-di-0-sulfo-a-D-glu- 25 kopyranosyyli- (114) -0-2,3-di-0-butyyli-p-D-glukopyranuro-nosyyli - (114 ) -0-2,3,6-tri-0-sulf o-a-D-glukopyranosyyli- i · · (l14)-0-3-0-oktyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(114)-. ^ 0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosidiundekakisnatrium- suola.
:·; : 30 [a]D20 = +38 ° (c 0,95; vesi).
Metyyli-0-3,4-di-0-metyyli-2, 6-di-O-sulfo-a-D-glu-kopyranosyyli-(114 )-0-2,3-di-0-butyyli-p-D-glukopyranuro-nosyyli-(114)-0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosyyli-(114 )-0-3-0-metyyli-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyyli-(114)- 101541 13 0-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosidiundekakisnatrium-suola.
[a]D20 = +43 ° (c 0,92; vesi).
• · · • · · • · · • · • · · • · · ♦ ·
• · I
• · · 1 · · • · · · • · · • · * ·
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hiilihydraatti johdannaisten valmistamiseksi, jotka käsittävät 5 yleisen kaavan I pOO- oso3_
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 35. e t t u siitä, että R on metyyli ja Q on metyyli. 101541
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on metyyli ja Q on S03‘.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on 5 ioso3~ OR5 ^ Ja B on 0,3 10 (II) os°3 (III) oso3_ joissa Rx, R2, R3, R4 ja R5 on toisistaan riippumatta valittu vedystä, alkyylistä, aryylistä, aralkyylistä ja S03":sta.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että R1# R2 ja R3 ovat metyyli, R4 ja R5 ovat S03' ja OR3:lla on α-konfiguraatio. • · · • · · • · · • · • · 1 • · · • e • · o « · « • · · · 1 • · · · • · · • Φ • · ie 101541
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90201006 | 1990-04-23 | ||
| EP90201006 | 1990-08-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911942A0 FI911942A0 (fi) | 1991-04-22 |
| FI911942A FI911942A (fi) | 1991-10-24 |
| FI101541B1 FI101541B1 (fi) | 1998-07-15 |
| FI101541B true FI101541B (fi) | 1998-07-15 |
Family
ID=8205000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911942A FI101541B (fi) | 1990-04-23 | 1991-04-22 | Menetelmä trisakkaridiyksikön sisältävien terapeuttisesti käyttökelpoi sten hiilihydraattijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0454220B1 (fi) |
| KR (1) | KR0185991B1 (fi) |
| AU (1) | AU644429B2 (fi) |
| BR (1) | BR1100979A (fi) |
| CA (1) | CA2040905C (fi) |
| DE (1) | DE69100275T2 (fi) |
| DK (1) | DK0454220T3 (fi) |
| ES (1) | ES2060284T3 (fi) |
| FI (1) | FI101541B (fi) |
| HK (1) | HK1002319A1 (fi) |
| HU (2) | HU215152B (fi) |
| IE (1) | IE64378B1 (fi) |
| IL (1) | IL97904A (fi) |
| NZ (1) | NZ237909A (fi) |
| PT (1) | PT97437B (fi) |
| ZA (1) | ZA912951B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5696100A (en) * | 1992-12-22 | 1997-12-09 | Glycomed Incorporated | Method for controlling O-desulfation of heparin and compositions produced thereby |
| DE69418322D1 (de) * | 1993-03-01 | 1999-06-10 | Glycan Pharm Inc | Analoge für spezifische oligosaccharid-protein-wechselwirkungen und ihre verwendungen |
| FR2704226B1 (fr) * | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ264340A (en) * | 1993-09-01 | 1995-04-27 | Akzo Nobel Nv | Bisconjugate comprising two saccharides and a spacer, use in pharmaceutical compositions |
| US5498775A (en) * | 1994-11-07 | 1996-03-12 | American Home Products Corporation | Polyanionic benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US5565432A (en) * | 1994-11-07 | 1996-10-15 | American Home Products Corporation | Smooth muscle cell proliferation inhibitors |
| IL115745A (en) * | 1994-11-07 | 2000-11-21 | American Home Prod | Acylated benzylglycosides and pharmaceutical compositions containing them |
| IL120722A (en) * | 1996-05-08 | 1999-07-14 | Akzo Nobel Nv | Polysulfated tetrasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IL126893A (en) * | 1997-11-19 | 2003-05-29 | Akzo Nobel Nv | Sulfated pentasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6340670B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-01-22 | American Home Products Corporation | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6451767B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-09-17 | Wyeth | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6258784B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-07-10 | American Home Products Corp. | Acetal benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6291434B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-09-18 | American Home Products Corp. | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6339064B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US7081448B2 (en) | 1998-11-24 | 2006-07-25 | Wyeth | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6362170B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-03-26 | American Home Products Corporation | Benzylglycosylamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US7132402B2 (en) | 1998-11-24 | 2006-11-07 | Wyeth | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6187755B1 (en) | 1998-11-24 | 2001-02-13 | American Home Products Corporation | Benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| US6664243B1 (en) | 1998-11-24 | 2003-12-16 | Wyeth | Benzyllactobionamides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
| SE9904483D0 (sv) * | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Astra Ab | New use |
| TWI403334B (zh) | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| TWI376234B (en) | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| WO2009155108A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Saccharide structures and methods of making and using such structures |
| US9873712B2 (en) | 2014-10-03 | 2018-01-23 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Method of purifying idraparinux sodium |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300099A1 (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| DE3734815A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Luitpold Werk Chem Pharm | Polyschwefelsaeureester von bis-aldonsaeureamiden und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| EP0333243A3 (en) * | 1988-03-10 | 1989-09-27 | Akzo N.V. | Sulphated k5 antigen and sulphated k5 antigen fragments |
| JPH0296588A (ja) * | 1988-09-29 | 1990-04-09 | Rikagaku Kenkyusho | 硫酸化オリゴ糖及びその関連物質 |
-
1991
- 1991-04-16 ES ES91200895T patent/ES2060284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 EP EP91200895A patent/EP0454220B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 IE IE127791A patent/IE64378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 DK DK91200895.0T patent/DK0454220T3/da active
- 1991-04-16 DE DE91200895T patent/DE69100275T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-19 ZA ZA912951A patent/ZA912951B/xx unknown
- 1991-04-21 IL IL9790491A patent/IL97904A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 AU AU75255/91A patent/AU644429B2/en not_active Expired
- 1991-04-22 FI FI911942A patent/FI101541B/fi active
- 1991-04-22 CA CA002040905A patent/CA2040905C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 NZ NZ237909A patent/NZ237909A/xx unknown
- 1991-04-22 KR KR1019910006403A patent/KR0185991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 PT PT97437A patent/PT97437B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 HU HU346/91A patent/HU215152B/hu unknown
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00312P patent/HU211506A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100979-9A patent/BR1100979A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-13 HK HK98101148A patent/HK1002319A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA912951B (en) | 1992-01-29 |
| CA2040905A1 (en) | 1991-10-24 |
| FI911942A0 (fi) | 1991-04-22 |
| FI101541B1 (fi) | 1998-07-15 |
| KR0185991B1 (ko) | 1999-04-01 |
| DE69100275D1 (de) | 1993-09-23 |
| EP0454220B1 (en) | 1993-08-18 |
| EP0454220A1 (en) | 1991-10-30 |
| NZ237909A (en) | 1993-03-26 |
| AU7525591A (en) | 1991-10-24 |
| KR910018398A (ko) | 1991-11-30 |
| DK0454220T3 (da) | 1993-11-22 |
| HUT57223A (en) | 1991-11-28 |
| CA2040905C (en) | 2001-11-20 |
| PT97437B (pt) | 1998-08-31 |
| BR1100979A (pt) | 1999-12-07 |
| DE69100275T2 (de) | 1993-12-02 |
| AU644429B2 (en) | 1993-12-09 |
| PT97437A (pt) | 1992-01-31 |
| ES2060284T3 (es) | 1994-11-16 |
| IL97904A (en) | 1995-07-31 |
| HU911346D0 (en) | 1991-10-28 |
| IE64378B1 (en) | 1995-07-26 |
| IL97904A0 (en) | 1992-06-21 |
| FI911942A (fi) | 1991-10-24 |
| HU215152B (hu) | 2000-11-28 |
| IE911277A1 (en) | 1991-10-23 |
| HU211506A9 (en) | 1995-11-28 |
| HK1002319A1 (en) | 1998-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101541B (fi) | Menetelmä trisakkaridiyksikön sisältävien terapeuttisesti käyttökelpoi sten hiilihydraattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5378829A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type | |
| EP0529715B1 (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives | |
| FI90242C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pentasakkaridin valmistamiseksi | |
| AU2001291960C1 (en) | Polysaccharides with antithrombotic activity comprising at least a covalent bond with biotin or a biotin derivative | |
| EP0084999B1 (fr) | Procédé de synthèse organique d'oligosaccharides, correspondant à des fragments de muco-polysaccharides naturels, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques | |
| FR2535324A1 (fr) | Station perfectionnee pour l'epuration d'eaux usees | |
| SK284881B6 (sk) | Syntetické polysacharidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom | |
| AU746959B2 (en) | Carbohydrate derivatives | |
| US5773605A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin sulfate type | |
| FR2564468A2 (fr) | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation par voie de synthese et leurs applications biologiques | |
| FR2773801A1 (fr) | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| AU2010234779A1 (en) | Heparan sulfate synthesis | |
| US5529985A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| US5668274A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| JP3130070B2 (ja) | 三糖単位を含む炭水化物誘導体 | |
| Trouilleux et al. | Kilogram‐scale Production of Synthetic Heparin Analogs: Some Chemical Considerations | |
| Hassan | Preparation of a set of selectively protected disaccharides for modular synthesis of heparan sulfate fragments: toward the synthesis of several O-sulfonated [β-D-GlcUA-(1→ 4)-β-D-GlcNAc] OPr types | |
| Kawatkar | Heparan Sulfate Synthesis: Challenges and Prospects |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |