JP3130070B2 - 三糖単位を含む炭水化物誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式Ｉ

【０００２】

【化５】 ［式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアルアルキルで
あり；Ｑはアルキル、アリール、アルアルキルまたはＳ
Ｏ₃ ^- あり；Ａ及びＢは独立して水素、アルキル、アリ
ール、アルアルキルまたは炭水化物基から選択され；電
荷を有する部分は対イオンで相殺される］の三糖単位を
含む炭水化物誘導体に関する。

【０００３】本発明はまた、前記炭水化物誘導体の製
法、及び前記炭水化物誘導体を含有する薬剤組成物にも
関する。

【０００４】本発明の炭水化物誘導体は抗血栓症活性を
有し、特にアンチトロンビンIII （ＡＴ−III)を介して
トロンビンを活性化することなく強力な抗Ｘａ活性を有
し、平滑筋細胞の増殖を妨げる。

【０００５】関連の炭水化物は欧州特許出願０，３０
１，６１８から公知である。前記出願に記載の化合物は
硫酸化した五糖類ＤＥＦＧＨ（文字コードはＥＰ０，３
０１，６１８に従う）である。本発明の三糖単位は従来
技術の化合物のＥＦＧ部分に対応しているが、ウロン酸
Ｅ及びＧの遊離ヒドロキシ基はアルキル化、アリール化
またはアルアルキル化されているところが異なる。

【０００６】本発明化合物では、アンチトロンビンIII
に対する結合親和性が改善され、そのため薬動力学的プ
ロフィールが改善されており、半減期がより長く、特異
性がより高く、治療用量が少なく、そのため副作用が減
少したことが発見された。さらに、本発明化合物はヘパ
リン補助因子II（ＨＣII）を介した抗トロンビン活性が
実質的に改善されており、従って、従来技術の化合物と
比べトロンビン生成阻害剤としての活性はより高い。ア
ルキル、アリールまたはアルアルキル官能基を有するウ
ロン酸を含有させると、従来技術の化合物よりも非常に
重要な合成上の利点を有するようになる。ヒドロキシ基
をアルキル、アリールまたはアルアルキル基で官能化す
ると、多くの場合、一次的に保護された炭水化物を製造
することが多く、合成経路をかなり短縮し、簡略化する
が、一方、グルコサミン単位Ｆをグルコース単位で置換
すると三糖単位の合成を顕著にさらに簡略化する。さら
に、本発明化合物合成の他の利点は、硫酸化すべきヒド
ロキシ基の保護に必要な一時的保護基の性質が重要では
ないということである。この点について、Ｑがアルキ
ル、アリールまたはアルアルキルである化合物とＱがＳ
Ｏ₃ ^- である化合物の生物学的活性はほぼ等しく、従っ
て、例えばグルクロン酸残基の２位にベンジルまたはア
シル保護を使用することが余り重要ではないことに気付
くことが大切である。グルクロン酸を２−アシル保護す
るとグルコース残基へのこの残基のβ結合が促進される
ため、ＱがＳＯ₃ ^- である式（Ｉ）の化合物が好ましい
ことが多い。

【０００７】Ｒ、Ｑ、Ａ及びＢの定義におけるアルキル
基は炭素原子数１〜２０の分枝または非分枝アルキル基
である。異なる基Ｒについてのアルキル基は異なってい
てよい。例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オ
クタデシル及びエイコシルである。炭素原子数１〜６個
のアルキル基が好ましい。炭素原子数１〜４個のアルキ
ル基がより好ましく、メチルが最も好ましい。好適な基
ＱはメチルまたはＳＯ₃ ^- である。

【０００８】Ｒ、Ｑ、Ａ及びＢの定義におけるアリール
という用語は芳香族基、好ましくはフェニル基を意味
し、これはＯＨ、炭素原子数１〜４個のアルキル、炭素
原子数１〜４個のアルコキシ、ハロゲン（好ましくはフ
ッ素、塩素または臭素）またはＮＲ’Ｒ”（ここで、
Ｒ’及びＲ”は独立に水素、炭素原子数１〜４個のアル
キル、ＣＦ₃ 、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ
ル及びＳＯ₃ ^- から選択する）で置換されていてもよ
い。

【０００９】アルアルキルという用語は、アルキル部分
が炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、アリール部
分が前記定義のアリール基であるアルアルキル基を意味
する。

【００１０】炭素原子数１〜４個のアルキル基はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ
−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、炭素原子数１
〜４個のアルコシキ基のアルキル部分も同様の意味を有
する。

【００１１】Ａ及びＢの定義における炭水化物という用
語は単糖または二糖を意味し、これは適宜硫酸化されて
いてもよく、または前記定義のアルキル、アリールまた
はアルアルキル基で保護されていてもよい。好適炭水化
物基は例えばグルコース、マンノース、ガラクトース、
グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、イズロ
ン酸、キシロース、アラビノースまたはその二糖類の官
能化されていないもの(free)、硫酸化、アルキル化、ア
リール化またはアルアルキル化された誘導体である。好
ましくは、Ａは構造II：

【００１２】

【化６】 を、Ｂは構造III ：

【００１３】

【化７】 ［式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 及びＲ₅ は独立に水
素、アルキル、アリール、アルアルキルまたはＳＯ₃ ^-
から選択され、このうち、アルキル、アリール及びアル
アルキルは前記と同義である］を有するグルコース誘導
体または電荷を有する部分が対イオンで相殺されている
誘導体を表す。非常に好適な誘導体II及びIII は、
Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ がメチルであり、Ｒ₄ 及びＲ₅ がＳ
Ｏ₃ ^- であり、ＯＲ₃ が好ましくはα−配置を有するも
のである。もう一つの好適な基Ａは、Ｒ₁ がメチルであ
り、Ｒ₂ がＳＯ₃ ^- である構造IIを有し、もう一つの好
適基Ｂは、Ｒ₄ 及びＲ₅ がＳＯ₃ ^- であり、Ｒ₃ が炭素
原子数６〜２０のアルキル基である構造III を有する。

【００１４】一般に、非共有的分子会合での選択性を確
実に高めるためには分子生物学全体にわたりマルチポイ
ントキー極性相互作用(multipointkey polar interacti
ons) が本質的に重要であること、及びオリゴ糖の主要
なヒドロキシ基の１つだけを疎水性基で置換する（常
に、多くのヒドロキシ基が複合体形成に極めて重要であ
ることが証明されてる）と蛋白質による親和性が完全に
消失しうることが一般に信じられている。しかしなが
ら、顕著なことに、Ｏ−アルキル基及びＯ−硫酸基を有
し、官能化されていない(free)ヒドロキシ基は持たない
本発明の好適化合物はまだ完全な活性を示す。

【００１５】電荷を有する部分を相殺する対イオンは水
素、より好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属例
えばナトリウムまたはカルシウムのような医薬的に許容
される対イオンである。

【００１６】本発明の炭水化物は、多糖類の合成に関し
て記載されたり使用されているよく知られている方法で
製造することができる。この点に関しては、特に多糖類
の合成法を開示している前述の欧州特許０，３０１，６
１８を参照する。

【００１７】単糖と基Ａ及びＢを段階的に縮合すること
ができる。しかし、一般には、所望のアルキル、アリー
ルもしくはアルアルキル基または一時的保護基で好適に
官能化したＤ−グルコース、Ｌ−イドース、Ｄ−グルク
ロン酸またはＬ−イズロン酸からなる構成ブロックを所
望の順序で縮合させる。この方法で（保護した）三糖単
位を製造することができ、これをＡ及びＢまたはその保
護誘導体と結合させることができる。また、三糖単位の
一部をＢまたはその保護誘導体と縮合させ、次に得られ
た化合物を既に基Ａまたはその保護誘導体を有していて
もよい三糖の残りの部分と結合させることもできる。Ａ
が三糖の残部に結合していなければ、得られた縮合糖を
それ自身公知の方法でＡ（またはその保護誘導体）と結
合させることができる。同様に、Ａを含有する（保護し
た）三糖単位の一部を、Ｂ（またはその保護誘導体）を
有していてよい他の部分と結合させることができ、Ｂが
存在していないときには、次に、結合生成物をＢまたは
その保護誘導体と縮合させる。好適保護基は炭水化物の
化学でよく知られている。好適保護基としては、ヒドロ
キシ基についてはベンジルまたはアセチル、ウロン酸の
カルボン酸基についてはメチル及びベンジルが挙げられ
る。レブリノイル、クロロアセチル、トリチル、ベンゾ
イル等のような他の保護基も同様に良好に使用できる。
当業界で公知の方法、例えばグリコシル供与体の１位の
脱保護、（例えば、臭化物、ペンテニル、フッ化物また
はトリクロロアセトアミド誘導体の生成による）この部
位の活性化、及び活性化したグリコシル供与体を適宜保
護したグリコシル受容体と結合させることにより糖を結
合できる。

【００１８】この段階的またはブロック形成による合成
法は、一般式IV：

【００１９】

【化８】 ［式中、Ｒは前記定義のアルキル、アリールまたはアル
アルキルであり、Ｐ₁ は酸保護基（好ましくはメチルま
たはベンジル）であり、Ｐ₂ はヒドロキシ保護基（好ま
しくは、ベンジルまたはアセチル）であり、Ｐ₃ はヒド
ロキシ保護基または必要なアルキル、アリールまたはア
ルアルキル基であり、Ａ’及びＢ’は各々Ａ及びＢまた
はその保護誘導体である］の三糖単位を含む保護炭水化
物誘導体を与える。式Ｉの炭水化物誘導体を得るため
に、前記ＥＰ０，３０１，６１８に記載の方法で炭水化
物誘導体IVを脱保護、硫酸化してよい。好適な脱保護法
は例えば、アセチルエステル及びメチルエステルについ
ては塩基性加水分解、ベンジルエーテルについては水素
添加分解である。硫酸化は、好適溶媒中で、三酸化硫黄
とトリメチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジン
のような塩基との複合体を使用するとうまくいく。

【００２０】静脈の血栓症の治療または平滑筋細胞の増
殖阻害には、本発明化合物を腸内または非経口的に投与
することができ、人への１日投与量は０．００１〜１０
ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい。化合物を医薬的に好適な助
剤と混合し、圧縮して丸剤または錠剤のような固体の投
与単位に、または加工してカプセルまたは座薬にするこ
とができる。化合物は、医薬的に好適な液体を使用して
溶液、懸濁液、エマルジョンの形の注射用製剤として、
あるいは鼻用スプレーのようなスプレーとして使用する
ことができる。

【００２１】次の実施例により本発明をさらに説明す
る。

【００２２】実施例１ メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ
−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
α−Ｄ−グルコピラノシド ウンデカキス ナトリウム
塩 ａ） ＥＰ８４，９９９に記載の方法で製造したメチル
６−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−Ｏ
−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−（メチル ２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ
−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−
３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−フェニルメチル−
α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−（メチル
２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピ
ラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（０．
０６１ｍｍｏｌ）をクロロホルム４．２ｍｌに溶解し、
クロロホルム３ｍｌ、メタノール１８ｍｌ及び４Ｎ水酸
化ナトリウム３．７ｍｌの混合物に加えた。混合物を室
温で２０時間撹拌し、希塩酸水溶液で中和した後、蒸発
乾固させた。残渣をメタノールで処理し、不溶性の塩を
濾別した。濾液を蒸発乾固させると、メチルＯ−３，４
−ジ−Ｏ−メチル−２−Ｏ−フェニルメチル−α−Ｄ−
グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−
メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−
Ｏ−２−Ｏ−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピ
ラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド 二ナトリウム塩が得られた。

【００２３】ｂ） 粗製メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−
メチル−２−Ｏ−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β
−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ
−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド 二ナ
トリウム塩を水３ｍｌとメタノール１ｍｌとの混合物に
溶解し、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を
室温、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。濾過後、濾液
を蒸発乾固させ、水に溶解し、Sephadex G-25 で脱塩し
た。五糖類を含有する画分を合わせて、蒸発乾固させる
と、メチル ３，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル
−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−α
−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
α−Ｄ−グルコピラノシド二ナトリウム塩が得られた。

【００２４】ｃ） メチルＯ−３，４−ジ−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３
−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド 二ナ
トリウム塩を乾燥ジメチルホルムアミド２．５ｍｌとト
リエチルアミン−三酸化硫黄複合体１．４ｍｍｏｌとの
混合物に溶解させた。混合物を５０℃で２０時間撹拌
し、その後混合物を室温まで冷却し、水７ｍｌ中の炭酸
水素ナトリウム５００ｍｇの混合物を加えた。混合物を
３０分間撹拌してから、蒸発乾固させた。残渣を水に溶
解させ、Sephadex G-25 で脱塩し、次に合わせた画分を
凍結乾燥させて得られたのが、非結晶性のメチル Ｏ−
３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α
−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−０−２，３−ジ
−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２
−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシド ウンデカキス ナトリウム塩である。
［α］_D ²⁰＝＋５１．３゜（ｃ＝０．４、水）。アノマ
ープロトン化学シフト：４．６８；５．１４；５．２
５；５．２８及び５．４０ｐｐｍ。

【００２５】実施例２ 実施例１と同様の方法で次のものを製造できる：メチル
Ｏ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−
グルコピラノシル−（１→４）−０−２，３−ジ−Ｏ−
メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−
Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピ
ラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド トリデカキス ナトリウム塩。［α］_D ²⁰＝＋
４４．５゜（ｃ＝１；水）。アノマープロトン化学シフ
ト：４．５２；４．７９；４．９７；５．３６及び５．
４８ｐｐｍ。

【００２６】メチル Ｏ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピ
ラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラ
ヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−
スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド テトラデカキス
ナトリウム塩。［α］_D ²⁰＝＋４５．１゜（ｃ＝１；
水）。アノマープロトン化学シフト：４．７６；５．１
４；５．１５；５．４８及び５．６４ｐｐｍ。

【００２７】メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−テトラデシ
ル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド ウンデ
カキス ナトリウム塩。［α］_D ²⁰＝＋３９．０゜（ｃ
＝１；水）。アノマープロトン化学シフト：４．６６；
５．０９；５．２４；５．４７及び５．５７ｐｐｍ。

【００２８】メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−ｎ−ヘキシ
ル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド ウンデ
カキス ナトリウム塩が得られた。［α］_D ²⁰＝＋４
０．８゜（ｃ＝１；水）。アノマープロトン化学シフ
ト：４．６８；５．１４；５．１６；５．５２及び５．
５６ｐｐｍ。

【００２９】メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−β
−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル
−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−
α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド
ドデカキス ナトリウム塩。［α］_D ²⁰＝＋３８．５
゜（ｃ＝１；水）。アノマープロトン化学シフト：５．
１３；５．１４；５．３１及び５．５６ｐｐｍ。

【００３０】メチル Ｏ−［（４−フェニルメトキシカ
ルボニルアミノ）フェニル）］−２，３，６−トリ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ
−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−
α−Ｄ−グルコピラノシド ドデカキス ナトリウム
塩。［α］_D ²⁰＝＋５６．０゜（ｃ＝１；水）。アノマ
ープロトン化学シフト：４．６９；５．１６；５．５４
及び５．６７ｐｐｍ。

【００３１】メチル Ｏ−（４−アミノフェニル）−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−
Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，
６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α
−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，
６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド ド
デカキス ナトリウム塩。［α］_D ²⁰＝＋５６．０゜
（ｃ＝１；水）。アノマープロトン化学シフト：４．６
９；５．１４；５．１６；５．５２及び５．６５ｐｐ
ｍ。

【００３２】メチル Ｏ−（４−スルホンアミノフェニ
ル）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル
−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スル
ホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−
２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シド トリデカキス ナトリウム塩。［α］_D ²⁰＝＋５
７．０゜（ｃ＝１；水）。アノマープロトン化学シフ
ト：４．６９；５．１３；５．１３；５．５３及び５．
６７ｐｐｍ。

【００３３】実施例３ メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ
−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ
−オクチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ
−α−Ｄ−グルコピラノシド ウンデカキス ナトリウ
ム塩 ａ） メチル Ｏ−６−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ
−メチル−２−Ｏ−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシル−（１→４）−Ｏ−（フェニルメチル２，３−
ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシルウロネ
ート）−（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−
２−Ｏ−フェニルメチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−（フェニルメチル ２−Ｏ−ベンゾイ
ル−３−Ｏ−オクチル−α−Ｌ−イドピラヌロノシルウ
ロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−
ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシド（０．０５１ｍ
ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、触媒（１０％ Ｐｄ／
Ｃ）を加えた。混合物を室温、水素雰囲気下で、２日間
撹拌し、次に濾過した後、溶媒を蒸発乾固させると、メ
チル Ｏ−６−Ｏ−アセチル−３，４−ジ−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３
−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロネート−
（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−
グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−ベンゾイ
ル−３−Ｏ−オクチル−α−Ｌ−イドピラヌノネート）
−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル
−α−Ｄ−グルコピラノシドが得られた。

【００３４】ｂ） メチル Ｏ−６−Ｏ−アセチル−
３，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−０−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グ
ルコピラヌロネート−（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ
−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−
Ｏ−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−オクチル−α−Ｌ−
イドピラヌロネート）−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシドをメ
タノール（８ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５Ｎ
溶液）（０．９ｍｌ）を加えた。室温に１５分間置いた
後、Dowex-50-H⁺ 樹脂で中和し、濾過し、蒸発乾固させ
ると、メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−
グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−
メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロネート−（１→４）−
Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−
Ｏ−オクチル−α−Ｌ−イドピラヌロネート）−（１→
４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド（４８ｍｇ）が得
られた。

【００３５】ｃ） メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，
３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロネート−
（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−オクチル−α−Ｌ−イドピラヌロネ
ート）−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシド
（４８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．４ｍｌ）に
溶解し、三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体（１．８
ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃で一晩置いた後、混合物を
室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）と
水（２ｍｌ）の混合物を加えた。蒸発させた後、残渣を
Sephadex G25カラムの上部に重ね、水で溶出した。適切
な画分を合わせ、凍結乾燥させると、メチル Ｏ−３，
４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ
−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ
−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−オクチル−２−
Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド ウンデカキス ナトリウム塩が得られた。
［α］_D ²⁰＝＋４０゜（ｃ＝１．２；水）。アノマープ
ロトン化学シフト：４．６８；５．１２；５．１３；
５．５２及び５．５３ｐｐｍ。

【００３６】実施例４ 実施例３に記載の方法と同様にして次のものを製造し
た：メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，６−ジ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラヌ
ロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ス
ルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−３
−Ｏ−ブチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロ
ノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−スル
ホ−α−Ｄ−グルコピラノシド ウンデカキス ナトリ
ウム塩。［α］_D ²⁰＝＋４０゜（ｃ＝０．８６；水）。

【００３７】メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−グ
ルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−オクチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド ウンデ
カキス ナトリウム塩。［α］_D ²⁰＝＋３８゜（ｃ＝
０．９５；水）。

【００３８】メチル Ｏ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−
２，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−グ
ルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−
イドピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２，３，６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド ウンデカ
キス ナトリウム塩。［α］_D ²⁰＝＋４３゜（ｃ＝０．
９２；水）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｈ (72)発明者 コンスタント・アドリアーン・アント ン・フアン・ブツケル オランダ国、5345・エル・イツクス、オ ツス、メルクリウスストラート・32 (72)発明者 モーリス・プテイトウ フランス国、75013・パリ、リユ・ド ユ・ジヤブロ・65 (56)参考文献 特開 昭64−40492（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 15/04 A61K 31/7028 A61K 31/737 C08B 37/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキルであり； Ｑは炭素数１〜６のアルキルまたはＳＯ_３ ⁻であり； Ａ及びＢは各々 【化２】 及び 【化３】 を表し（ここで、Ｒ_１はアリール、炭素数１〜２０のア
   ルキル及びＳＯ_３ ⁻から成る群より選択され； Ｒ_２は炭素数１〜２０のアルキル又はＳＯ_３ ⁻であり； Ｒ_３は炭素数１〜６のアルキルであり； Ｒ_４及びＲ_５はＳＯ_３ ⁻である）；かつ電価を有する部
   分は対イオンで相殺される〕の五糖。
2. 【請求項２】 Ｒ及びＱがメチルを表すことを特徴とす
   る請求項１に記載の五糖。
3. 【請求項３】 Ｒがメチルを表し、ＱがＳＯ_３ ⁻を表す
   ことを特徴とする請求項１に記載の五糖。
4. 【請求項４】 Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３がメチルであり、Ｏ
   Ｒ_３がα−配置を有することを特徴とする請求項３に記
   載の五糖。
5. 【請求項５】 一般式IV 【化４】 ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキルであり、Ｐ₁は酸
   保護基であり、Ｐ_２はヒドロキシ保護基であり、Ｐ_３は
   ヒドロキシ保護基又は炭素数１〜６のアルキル基であ
   り、Ａ′及びＢ′は各々Ａ 【化５】 及びＢ 【化６】 またはその保護された誘導体である］を含む保護された
   炭水化物誘導体を脱保護し、硫酸化することを特徴とす
   る請求項１に記載の五糖の製法。