JP5164572B2 - 多硫酸化グリコシド及びその塩 - Google Patents

Description

本発明は、グリコシド及びその塩、更にこれらのグリコシドを有効成分として含有する薬学的組成物に関する。さらに本発明は、喘息および喘息関連症状を含む哺乳類の気道の急性および慢性炎症性疾患の症状を予防、治療、または軽減する方法を提供するものである。

炎症とは多段階から成るカスケード工程であり、その段階のいかなる部分においても有力な治療介入の対象となる可能性があるものである。簡潔に述べると、炎症により免疫適格細胞（例えば、好酸球、肥満細胞、活性化Ｔリンパ球）が損傷部位に浸潤し、免疫適格細胞はここで常在細胞と共に生物活性メディエータ物質（例えば、ヒスタミン、プロテアーゼ、サイトカインおよびケモカインの宿主）を放出し、周辺の血管の透過性を亢進し、バイスタンダー細胞を誘引して刺激する。前記血管透過性の変化により、損傷部位において浸出液の形成が起こり、さらに反応性白血球が流入し、最終的に損傷部位に流出する（概要については、Ｔｒｏｗｂｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｅｍｌｉｎｇ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｑｕｉｎｔｅｓｓｅｎｃｅ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，１９９７を参照）。常在細胞（放出されたメディエータによって刺激された平滑筋および上皮細胞または線維芽細胞）によるコラーゲン及び粘液の分泌、およびその増殖は病理学的変化（気道閉塞など）を拡大させ、その進展に寄与する。

炎症は、内因性または外因性気管支喘息、炎症性肺疾患、急性または慢性気管支炎、慢性気管支炎に続発する肺の炎症反応、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症などを含む様々な肺疾患、およびこれに限定されるものではないが、特発性肺線維症および他の自己免疫性肺疾患など、白血球が関与する肺疾患が関連する。喘息は、肺の太い気道と末梢気道に影響する、肺の炎症の最も一般的な形態の１つである。喘息は人口の５％〜１０％に影響を及ぼしており、年間推定２７００万人の患者が診察に訪れ、病欠日数は６００万日、活動が制限される日数は９０５０万日になる。喘息による罹患率と死亡率は世界中で増加している（Ｐｌａｕｔ ａｎｄ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，"Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ"，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｐａｕｌ（ｅｄ．），Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１３９９（１９９３））。

従来の喘息治療は、本質的に達成が困難であるすべての誘発アレルゲンを徹底的に回避すること、および不幸な副作用及び次善の薬物動態学的特性を有する薬物に基づく治療法に基礎を置いていた。気管支痙攣の治療に用いられるβ_２−アドレナリン作動薬は気道の炎症または気管支過敏性に作用しないものである（Ｐａｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３１：１３１４（１９９４））。また、β_２−アドレナリン作動薬の定期的または長期的な使用は、喘息制御不全、アレルゲンに対する気道過敏性の上昇、及び気管支収縮保護の低下と関連している（Ｂｈａｇａｔ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｓｔ １０８：１２３５（１９９５））。さらに、β_２−アドレナリン作動薬を単独で慢性的に使用すると、β_２−アドレナリン受容体のダウンレギュレーション（ｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を引き起こし、気管支過敏性が悪化することが疑われている。テオフィリン（抗喘息用メチルキサンチン）は、吸収とクリアランスがかなり変動することで特徴付けられる。コルチコステロイドは、成人患者においては比較的安全であるが、小児に対しては毒性があるため、副腎が抑制され、骨密度及び骨成長が抑制される（Ｗｏｏｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ，ａｍ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５３：１４８１（１９９６））。喘息発症の予防に使用されるクロモリンは、発作前に投与した場合にのみ、喘息反応の予防に効果を示す（Ｖｏｌｃｈｅｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｐｏｓｔｇｒａｄ Ｍｅｄ．１０４（３）：１２７（１９９８））。抗ヒスタミン薬は特に小児において、アレルギー性喘息発症を予防または停止させることがあるが、ヒスタミンは多数の炎症関連メディエータの１つに過ぎないため、部分的な効果にとどまることが多い（Ｃｕｓｓ，"Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｔｉａｓｔｈｍａ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ"，Ａｓｔｈｍａ ａｓ ａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｏ’Ｂｙｒｎｅ，Ｅｄ．，Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９ （１９９０）およびＯ’Ｂｙｒｎｅ，"Ａｉｒｗａｙ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｓｔｈｍａ"，Ａｓｔｈｍａ ａｓ ａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｏ’Ｂｙｒｎｅ，Ｅｄ．，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１４３（１９９０））。

従って、現在の薬物様式には多数の欠点がある。一般に、従来の薬物は比較的作用持続時間が短く、抗原誘発が発生した後に投与した場合に部分的な効果しかないか、全く効果がないこともある。さらに、β_２−アドレナリン作動薬およびコルチコステロイドなどの薬物の使用に伴う重篤な副作用のため、そのような薬物の治療安全域は比較的狭く、そのような薬物を使用する患者は慎重に監視する必要がある（例えば、国際公開第ＷＯ９４／０６７８３号、国際公開第ＷＯ９９／０６０２５号、米国特許第５，６９０，９１０号および第５，９８０，８６５号明細書を参照）。近年の吸入コルチコステロイドに関する臨床研究では、治療１年後に５〜１１歳の喘息小児の気道機能が一時的に改善したのみであり、その後３年間にわたってプラセボが改善に回帰した（Ｔｈｅ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４３：１０５４（２０００））。この回帰は、コルチコステロイドに抵抗性の気道で発生したリモデリング変化（喘息に特徴的な症状）で最もよく説明できる（Ｄａｖｉｅｓ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：６７（２００１））。

関連文献からは、特定の多硫酸化二糖類混合物（本発明の物質と密接な関連を持つ構造を有し、例えばヘパリンまたはヘパリン硫酸などの天然産物に亜硝酸を処理し、その後ホウ化水素で還元、続いて部分的に精製されたサンプルを硫酸化することで合成された（米国特許第５，６９０，９１０号明細書、米国特許第５，９８０，８６５号明細書、および国際公開第ＷＯ０２／０８３７００号）が様々な喘息モデルで顕著な抗炎症作用を示すことが知られている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
国際公開第９５／３４３１３号パンフレット 国際公開第９４／１４８４９号パンフレット 米国特許第５，４０３，９２７号明細書 国際公開第０３／１０４４７３号パンフレット Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄｅｘｔｅｒ ｅｔ ａｌ："Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｃｈｙｏｓｅ"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５３），７５，３６６４−６ ＣＯＤＥＮ：ＪＡＣＳＡＴ；ＩＳＳＮ：０００２-７８６３，１９５３，ＸＰ００２３６８２４１，ｔｈｅ ｗｈｏｌｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｔａｋｅｏ，Ｋｅｎｉｃｈｉ ｅｔ ａｌ："Ｐａｒｔｉａｌ ｂｅｎｚｏｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌ．ｂｅｔａ．−ｋｏｊｉｂｉｏｓｉｄｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌ．ｂｅｔａ．−ｓｏｐｈｏｒｏｓｉｄｅ"Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８０），８６（２），２９７−３０１ ＣＯＤＥＮ：ＣＲＢＲＡＴ；ＩＳＳＮ：０００８−６２１５，１９８０，ＸＰ００２３６８２４２ ｐａｇｅ ３０１ ｂｏｔｔｏｍ ＴＯＲＧＯＶ，Ｖ．Ｉ．ｅｔ ａｌ："Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｆｒｏｍ ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｋｅｎｔｕｃｋｙ ｓｔｒａｉｎ ９８／３９（０．８，Ｈ：ｉ，Ｚ６）"Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０），２０８，２９３−３００ ＣＯＤＥＮ：ＣＲＢＲＡＴ；ＩＳＳＮ：０００８−６２１５，１９９０，ＸＰ００２３６８２４３ ｐａｇｅ２９７；ｔａｂｌｅ ＩＩＩ ＮＥＬＳＯＮ，Ｔ．Ｅ．ｅｔ ａｌ："Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｄ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｌａｍｉｎａｒａｎ"Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９７４），３３（１），６３−７４ ＣＯＤＥＮ：ＣＲＢＲＡＴ；ＩＳＳＮ：０００８−６２１５，１９７４，ＸＰ００２３６８２４４ ｔａｂｌｅ Ｉ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．Ｊ．ｅｔ ａｌ："Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ４−Ｏ−（．ａｌｐｈａ．，Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）−６−Ｏ−（．ｂｅｔａ．−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ"Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ（１９６２），１６，３８３ −６ ＣＯＤＥＮ：ＡＣＨＳＥ７；ＩＳＳＮ：０９０４−２１３Ｘ，１９６２，ＸＰ００９０６２１３５ ｐａｇｅ３８４ Ｂａｉｌｅｙ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ："Ｉｍｍｕｎｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ．ＩＸ．Ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ．ａｌｐｈａ．−１，２−ｇｌｕｃｏｓｉｄｉｃ ｌｉｎｋａｇｅ"Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １８９５−９０２ ＣＯＤＥＮ：ＪＣＳ０Ａ９；ＩＳＳＮ：０３６８-１７６９,１９５８，ＸＰ００９０６２０８３ ｔｈｅ ｗｈｏｌｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔ

本発明は、明確な化学構造を有する新規なグリコシド及びその製造方法、及び前記グリコシドを含む薬学的組成物に関し、それらは、既知の抗喘息薬よりも好ましい薬理学的特性を有し、更に望ましくない副作用が少ないものである。本発明はさらに、治療を必要とする患者を治療する方法に関し、新規なグリコシド及び前記グリコシドの組成物を前記患者に投与する工程を有するものである。

前述の事実に従い、本発明は化学式（Ｉ）の新規な多硫酸化グリコシド、可能なその異性体、及び薬学的に許容可能なその塩に関するものであり、

ここで、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は互いに独立して−Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_３Ｈ、硫酸化または非硫酸化グリコシル基、または硫酸化または非硫酸化または非硫酸化ジグリコシル基を表し、ただし、Ｒ^１〜Ｒ^６の少なくとも１つは硫酸化または非硫酸化グリコシル基または硫酸化または非硫酸化ジグリコシル基である。「薬学的に許容可能なその塩」という用語は、例えばアルカリ塩、アルカリ土類金属塩、他の薬学的に許容可能なその対イオン、または分子（ｍｏｄｅｃｕｌｅ）上の１若しくはそれ以上の硫酸基に結合した対イオンを含む。

前記糖アルコールの４つの第２級炭素原子すべてが不斉中心であるため、明らかに、考えられるすべての立体異性体（アリトール、ガラクチトール、イディトール、マンニトール、グルシトール、タリトール）、およびそのＤ−およびＬ−鏡像異性体は化学式（Ｉ）で網羅される。ここで「異性体」という用語は、化学式（Ｉ）のすべての化合物及びその変異体を含む。

硫酸化グリコシル基の意味は、選択的な立体配置を有するいかなるペントピラノースまたはヘキソピラノース分子であっても良く、その１若しくはそれ以上の水酸基はＯ−硫酸エステルとして存在し、前記糖部分がαまたはβ−結合により、そのアノマー炭素原子においてアグリコンと結合している。前記非硫酸化グリコシル基は、すべての水酸基または保護された水酸基を含む。前記非硫酸化化合物は、本願明細書において引用した硫酸化化合物を生成する中間体として有用である。

多硫酸化ジグリコシル基の意味は、選択的な立体配置を有するいかなるペントピラノースまたはヘキソピラノース分子であっても良く、その１若しくはそれ以上の水酸基はさらに選択的な立体配置を有するペントピラノースまたはヘキソピラノース分子によりグリコシル化され、そのように形成されたジグリコシル単位のすべての水酸基はＯ−硫酸エステルとして存在し、前記糖部分はαまたはβ−結合により、そのアノマー炭素原子において前記アグリコンと結合している。

すべての可能な立体異性体（アラビノ−、リキソ−、リボ−、およびキシロ−）がペントース、およびそのＤ−およびＬ−鏡像異性体の構造に含まれる。同様に、すべての可能な立体異性体（アロ−、アルトロ−、ガラクト−、グルコ−、グロ−、イド−、マンノ−、タロ−）がヘキソース、およびそのＤ−およびＬ−鏡像異性体の構造に含まれる。「異性体」という用語は、化学式（Ｉ）のすべての化合物及びその変異体を含む。

Ｃ_１−４アルキル基の意味は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、好ましくはメチル基である。

本発明の化合物のアルカリ金属塩は、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉ塩を指すが、アルカリ土類金属塩は好ましくはＭｇおよびＣａ塩である。

化学式（Ｉ）のこれらの化合物、およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ここで、Ｒ^１は多硫酸化ジグリコシル基またはジグリコシル基であり、Ｒ^２〜Ｒ^６は−ＳＯ_３Ｈである）は本発明の化合物の好ましい基である。

化学式（Ｉ）のこれらの化合物、およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は−ＳＯ_３Ｈであり、Ｒ^３は多硫酸化グリコシル基またはジグリコシル基である）は、さらに本発明の化合物の好ましい基である。

化学式（Ｉ）のこれらの化合物、およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６は−ＳＯ_３Ｈであり、Ｒ^４は多硫酸化グリコシル基またはジグリコシル基である）は、さらに本発明の化合物の好ましい基である。

化学式（Ｉ）のこれらの化合物、およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ここで、Ｒ^１およびＲ^３は多硫酸化グリコシル基であり、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^２は−ＳＯ_３Ｈである）は、本発明の化合物の好ましい基である。

化学式（Ｉ）のこれらの化合物、およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ここで、Ｒ^１およびＲ^６の意味は多硫酸化グリコシル基またはジグリコシル基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は−ＳＯ_３Ｈである）は、さらに本発明の化合物の好ましい基である。

化学式（Ｉ）のこれらの化合物、およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ここで、Ｒ^１は多硫酸化グリコシル基またはジグリコシル基であり、Ｒ^３およびＲ^４はＣ_１−４アルキル基であり、Ｒ^２、Ｒ^５、およびＲ^６は−ＳＯ_３Ｈである）は、さらに本発明の化合物の好ましい基である。

化学式（Ｉ）のこれらの化合物、およびそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ここで、Ｒ^１およびＲ^６は多硫酸化グリコシルまたはジグリコシル基であり、Ｒ^３およびＲ^４はＣ_１−４アルキル基であり、Ｒ^２およびＲ^５は−ＳＯ_３Ｈである）は、さらに本発明の化合物の好ましい基である。

本発明の化学式（Ｉ）の化合物の特に好ましい代表例は、これらに限定されないが、
２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩、
１，２，３，４，５−ペンタ−Ｏ−スルファト−６−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩、
２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩、
１，２，４，５、６−ペンタ−Ｏ−スルファト−３−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩、
１，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩、
１，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩、
１，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩、
２，４，５，６−テトラ−Ｏ−スルファト−１，３−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトールドデカカリウム塩、
２，４，５，６−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールドデカカリウム塩、
２，４，５，６−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトールオクタデカカリウム塩、
２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトールドデカカリウム塩、
３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５，６−トリ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールヘプタカリウム塩、
３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５−ジ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールデカカリウム塩、
３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５，６−トリ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトールデカカリウム塩、
３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５−ジ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，６，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ラクトシル）−Ｄ−マンニトールヘキサデカカリウム塩、
２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−スルファト−α−Ｄ−アラビノピラノシル）−Ｄ−マンニトールオクタカリウム塩、
２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−キシロピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩、
２，４，５，６−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ガラクチトールドデカカリウム塩、及び
１，２，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−３−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトールノナナトリウム塩
である。

本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、その遊離水酸基を既知の方法を用いて硫酸エステルに変換することにより、化学式（ＩＩ）の化合物から合成することが可能であり、

ここで、式中、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−４アルキル、グリコシル基、またはジグリコシル基を表し、Ｒ^７〜Ｒ^１２の少なくとも１つはグリコシル基またはジグリコシル基である。

三酸化硫黄または有機塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）またはジメチルホルムアミドを用いて形成されたその付加物は、Ｏ−硫酸エステルを調整するための試薬として使用することが可能である。

選択的に、上記の方法により得られる単官能基酸性エステルは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属酢酸塩を用いて塩に変換することができる。精製後、塩は凍結乾燥、沈殿、または結晶化により得られる。

化学式（Ｉ）の化合物を合成する上記プロセスの出発原料として用いられる化学式（ＩＩ）の化合物の一部は、例えば以下の既知の方法により合成可能であり、
化学式（ＩＩ）のこれらの化合物（式中、Ｒ^７およびＲ^８の一方はグリコシル基であり、もう一方は水素原子を表し、更にＲ^９〜Ｒ^１２は水素原子である）は、ドナー分子として例えば化学式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物であって、

ここで、式中、
Ｘは水素原子、トリクロロアセトイミデート、またはフェニルチオ基を表し、Ｒ^１３〜Ｒ^１９は脂肪族または芳香族エステルまたはエーテル基を表す、前記化学式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と、
アクセプタ分子として化学式（Ｖ）の化合物であって、

ここで、式中、
Ｒ^２０およびＲ^２１は水素原子を表し、Ｒ^２２〜Ｒ^２５はエーテルタイプの保護基を表す、前記化学式（Ｖ）の化合物と
を用いて合成でき、前記グリコシル化は適切な活性化剤存在下で実施される。その後、そのように得られた化学式（Ｖ）（式中、Ｒ^２２〜Ｒ^２５はエーテル型の保護基を表し、Ｒ^２０およびＲ^２１の一方は保護されたグリコシル基であり、もう一方は水素原子である）の化合物から前記保護基が開裂される。

別の方法に従って、化学式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ^２０およびＲ^２２は水素原子を表し、Ｒ^２１、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５はエーテルタイプの保護基であり、次に前記保護基はそのように得られた式（Ｖ）の化合物から開裂され、式中、Ｒ^２１、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５はエーテルタイプの保護基であり、Ｒ^２０は保護されたグリコシル基、Ｒ^２２は水素原子である）は前記反応の受容体として使用される。

これらの化学式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^７およびＲ^９はグリコシル基を表し、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２は水素原子である）は、例えば、ｂ）の方法に従って、前記ドナー分子を過剰に用いてグリコシル化を行い、前記保護基はそのように得られた一般化学式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ^２０およびＲ^２２は保護されたグリコシル基であり、Ｒ^２１、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５はエーテルタイプの保護基である）を開裂することにより合成可能である。

これらの化学式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^７およびＲ^８のいずれか１つはジグリコシル基であり、もう一方は水素原子であり、更にＲ^９〜Ｒ^１２は水素原子を表し、例えばドナー分子として化学式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物であって、

ここで、式中、
Ｘはハロゲン原子、トリクロロアセトイミデート、またはフェニルチオ基を表し、Ｒ^２６〜Ｒ^３２は脂肪族または芳香族エステルまたはエーテル基である、化学式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物と、
受容体として化学式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ^２０およびＲ^２１は水素原子を表し、Ｒ^２２〜Ｒ^２５はエーテルタイプの保護基を表す）とを用いて合成することが可能であり、前記グリコシル化は適切な活性化剤存在下で実施される。その後、前記保護基は、そのように得られた前記一般化学式（Ｖ）の化合物から開裂され、ここでＲ^２２〜Ｒ^２５はエーテルタイプの保護基であり、Ｒ^２０およびＲ^２１の何れか１つは保護されたグリコシル基であり、もう一方は水素原子である。

これらの化学式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^７はジグリコシル基を表す）は、前記反応において、例えば受容体として、化学式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ^２０およびＲ^２５は水素原子であり、Ｒ^２１およびＲ^２４はエーテルタイプの保護基であり、Ｒ^２２およびＲ^２３はエーテルタイプの保護基である）を用いて合成可能であり、その後、前記保護基は、そのように得られた化学式（Ｖ）の化合物（式中Ｒ^２１およびＲ^２４はエーテルタイプの保護基であり、Ｒ^２２およびＲ^２３はエーテルタイプの保護基であり、Ｒ^２０は保護されたジグリコシル基であり、Ｒ^２５は水素原子である）から開裂される。

これらの化学式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ^７およびＲ^１２はジグリコシル基を表し、Ｒ^８〜Ｒ^１１は水素原子である）は、例えばドナー分子として過剰に化学式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｘはハロゲン原子、トリクロロアセトイミデート、またはフェニルチオ基を表し、Ｒ^２６〜Ｒ^３２は脂肪族または芳香族エステルまたはエーテル基を表す）および受容体として化学式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ^２０およびＲ^２５は水素原子を表し、Ｒ^２１およびＲ^２４はエステルタイプの保護基であり、Ｒ^２２およびＲ^２３はエーテルタイプの保護基である）を用いて合成可能であり、前記グリコシル化は適切な活性化剤存在下で実施される。その後、前記保護基は、そのように得られた化学式（Ｖ）の化合物から開裂され、ここでＲ^２１〜Ｒ^２４はエステルタイプの保護基であり、Ｒ^２２およびＲ^２３はエーテルタイプの保護基であり、Ｒ^２０およびＲ^２５は保護されたジグリコシル基である。

前記グリコシル化反応では、水銀塩または銀塩、三フッ化ホウ素ジエチルエテレート、Ｎ−ヨードスクシンイミド、およびトリフルオロメタンスルホン酸、またはＮ−ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物を活性化剤として使用することができる。

前記保護基の開裂は、エーテルおよびアセタールの場合は、触媒の存在下、酸加水分解または還元により行うことが可能であるが、エステルの場合は、塩基の存在下、Ｚｅｍｐｌｅｎ法（塩基触媒トランス−エステル化）または加水分解を用いることが可能である。
本記述において使用される省略及び表示
Ａｃ＝アセチル
Ｂｚ＝ベンゾイル
Ｍｅ＝メチル
Ｐｈ＝フェニル
ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴｆＯＨ＝トリフルオロメタンスルホン酸
本明細書で使用される場合、内容に明確にそうでないことが示されていない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は具体的にはそれぞれが指す用語の複数形も含む。例えば、「ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ（モジュレータ）」と言及した場合、モジュレータ混合物を含む。

本明細書で使用される場合、移行句であろうと、請求項の本文であろうと、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ）（有する）」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（有する）」という用語は、制約のない意味を有すると解釈される。すなわち、前記用語は「少なくとも有する」または「少なくとも含む」という語句と同意語として解釈される。方法の内容において使用される場合、「有する」という用語は、前記方法が少なくとも前記列挙した工程を含むが、さらなる工程を含むこともあることを意味する。化合物または組成物に使用される場合、「有する」という用語は、前記化合物または組成物が少なくとも前記列挙した特徴または成分を含むが、さらなる特徴または成分を含むこともあることを意味する。

本願明細書において「約」という用語は、およそ、その近辺、大体、又はその前後を意味するために用いられる。「約」という用語が数値域とともに使用される場合は、説明された数地域の上下に限度を拡大することでその範囲を修正する。全体的に「約」という用語は、本願明細書において２０％の分散で述べられた値の上下に数地域を修正するために用いられる。

本願明細書において用いられる場合、特にそうでないことが示されていない限り、「または」という単語は「および／または」を「含めた」意味で用いられ、「どちらか／または」「のみ」の意味では用いられない。

本願明細書において用いられる場合、「治療する」または「治療」という用語は、疾患の症状の発症を緩和、軽減、予防、阻害する、および／または疾患の症状を改善することを示すために用いられる。本発明の方法と組成物によって治療される疾患には、気道の急性および慢性炎症性疾患で特徴付けられるか、またはこれを含むすべての疾患を含む。従って、「炎症性疾患」または「気道の炎症性疾患」という用語は、喘息、内因性または外因性気管支喘息、急性慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎に続発する肺炎症性および構造反応、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症などの炎症性肺疾患を含む。本発明は、これらに限定されるものではないが、特発性肺線維症および他の自己免疫性肺疾患など、白血球と気道リモデリングが関与していると考えられる肺疾患にも有用である。

「喘息」はアレルギー性の疾患を意味し、その症状は喘鳴を伴う連続性または発作性強制呼吸、胸部狭窄感を含み、咳またはあえぎの発作を含むことも多い。「喘息関連症状」により、症状が主に炎症性で気管支痙攣を伴う症状を意味する。従って、喘息および喘息関連症状はいずれも、様々な程度で平滑筋収縮（痙攣）、上気道、および気管支および細気管支の内腔粘膜を含む粘膜水腫が原因の気道狭窄を含む症状で特徴付けられる。これらに限定されるものではないが、「喘息関連症状」の代表例は、気道過敏性で特徴付けられる非喘息疾患（例えば、慢性気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、および呼吸困難）を含む。

本願明細書において教示される組成物及び方法は、喘息について例示されている。しかし、本発明はこの特定の肺疾患に限定されるものと解釈すべきではない。喘息には広範囲に研究されてきたという利点があり、本発明を評価する、いくつか受け入れられたモデルを提供している。感作とアレルゲン負荷により、様々な作動薬に対する気道過敏性が生じることが知られている。従って、痙攣薬として知られるアセチルコリンは、アレルゲン負荷後、（気道過敏性を誘発するように感作した）屠殺動物の気道から得られる組織の筋細胞を、対照動物より大きく収縮させることができる（例えば、Ｔｏｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３４：１５８０（２００１）；Ｎａｋａｔａ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：３２９（２００１）；ＥｍａｌａおよびＨｉｒｓｈｍａｎ，Ｍｏｎｏｇｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ ３３：３５（１９９６）を参照）。

最も顕著な喘息の特徴は、気管支痙攣、または気道狭窄である。喘息患者では太い気道および末梢気道の平滑筋収縮が顕著であり、粘液産生が亢進しており、炎症が亢進している（ＰｌａｕｔおよびＺｉｍｍｅｒｍａｎ、上記を参照）。喘息の炎症反応は粘膜で覆われた組織によく見られ、血管拡張、血漿滲出、好中球、単球、マクロファージ、リンパ球、および好酸球などの炎症細胞の炎症部位への補充、および常在組織細胞（例えば、マスト細胞または気道上皮細胞）による炎症性メディエータの放出、または炎症細胞の遊走により特徴付けられる（Ｈｏｇｇ，"Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｓｔｈｍａ"，Ａｓｔｈｍａ ａｓ ａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｏ’Ｂｙｒｎｅ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１（１９９０））。喘息は、アレルギー反応、感染の二次反応、産業または職業曝露、特定の化学物質または薬物の摂取、運動など、様々な原因で誘発される可能性がある（Ｈａｒｇｒｅａｖｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８３：１０１３（１９８６））。

本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、気管支上皮細胞の粘液の産生を減少させ、平滑筋細胞の成長因子による増殖を阻害するために効果的であることも分かった。

さらに重度の喘息に特徴的な気管支過敏性（ＡＨＲ）の亢進は、気道抗原および非抗原刺激によって誘導できる。アレルゲンで誘導される喘息における後期の反応と持続性の過敏性は、白血球、特に好酸球の炎症肺組織への補充と関連していた（Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１３８：１５６５（１９８８））。好酸球は１５−ＨＥＴＥ、ロイコトリエンＣ４、ＰＡＦ、カチオン性タンパク質、好酸球ペルオキシダーゼなど、いくつかの炎症性メディエータを放出する。

「抗原」および「アレルゲン」という用語は同義的に使用され、喘息に罹患している患者でアレルギー反応を誘導する、および／または喘息症状を誘導する可能性がある、粉塵または花粉などの分子を表すものである。従って、アレルゲンまたは抗原を「負荷した」喘息患者は、喘息反応を誘導するのに十分な量のアレルゲンまたは抗原に曝露されている。本発明の化学式（Ｉ）の化合物は、卵白アルブミン感作および抗原負荷後のＡＨＲの治療に効果があることが分かった。

様々な動物モデルにおける本発明の化学式（Ｉ）の化合物の生物活性を以下に示す。
モデル１
ｅｘ ｖｉｖｏにおいて多硫酸化グリコシドの局所投与が気道過敏性に及ぼす影響の検討

気道の炎症は気管支過敏性につながる可能性があり、これは喘息の特徴である。

１日目に０．５ｍｌのＯＡ／Ａ１（ＯＨ）_３ゲル混合物（２ｍｇ ＯＡ＋１０ｇ Ａｌ（ＯＨ）_３／１００ｍｌ生理食塩水）を皮下注射することにより、Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ（ＢＮ）ラットを卵白アルブミン（ＯＡ）を積極的に感作し、続いて１４日目および２１日目に皮下注射を行った（１０ｍｇ ＯＡ＋１０ｇ Ａｌ（ＯＨ）_３／１００ｍｌ生理食塩水）。２８日目、動物には抗原負荷の２時間前に実施例４に示した化合物（用量０．０１、０．１または１．０ｍｇ／ｋｇ）を気管内投与した。卵白アルブミンの噴霧吸入により抗原負荷を行った（ＴＳＥ吸入システムに１時間１％の抗原溶液を投与）。抗原負荷後４８時間で動物を屠殺し、気管は器官槽に移した。解剖した気管は３０分平衡させてから、アセチルコリン（Ａｃｈ）に対する気管痙攣反応曲線を測定した。

表１に示すとおり、抗原負荷後４８時間で痙攣薬に対する反応が判定された場合、このモデルの感作動物の卵白アルブミン負荷は、アセチルコリンに対する有意な気道過敏性を引き起こした。実施例４に示した化合物は、用量０．０１ｍｇ／ｋｇでこの上昇をほぼ対照レベルまで戻した。

モデル２
多硫酸化グリコシドがアレルゲンで刺激される気道上皮細胞の粘液産生に与える影響の検討。

感作した動物では、抗原負荷により気道上皮細胞で粘液が生産され、これはアレルギー性喘息の特徴である。

抗原負荷の２時間前、モデル１で説明したものと同じプロトコルにより、感作したＢＮラットの気管内に様々な用量（０．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇ）で実施例４に示した化合物を投与した。負荷後４８時間で肺を回収し、８％リン酸緩衝ホルムアルデヒドで固定した。次に、サンプルの組織化学を規定どうりに処理した。５μｍの厚さの切片を過ヨウ素酸−シッフ（ＰＡＳ）試薬で染色し、ヘマトキシリン−エオシンで対比染色した。前記切片において、プレパラート全体の各気道上皮細胞を４００倍で計数した。ＰＡＳ（＋）［粘液生産］上皮細胞数は、上皮細胞の総数の比として表現した。

表２に示すとおり、アレルゲン負荷は気道上皮細胞の粘液生産を刺激する（対照と負荷）。前記化合物は、適用された高用量でＰＡＳ（＋）粘液生産細胞数を有意に減少させた。

モデル３
多硫酸化グリコシドが喘息肺組織で発生した血管周囲浮腫の程度に及ぼす影響の検討
感作した動物の抗原負荷では、炎症プロセスが展開された結果、血管の透過性が亢進し、脈管構造周囲で血漿が滲出する。

抗原負荷の２時間前、モデル１で説明したものと同じプロトコルにより、感作したＢＮラットの気管内に様々な用量（０．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇ）で実施例４に説明した化合物を投与した。負荷後４８時間で肺を回収し、８％リン酸緩衝ホルムアルデヒドに固定した。次に、サンプルの組織化学を規定どうりに処理した。５μｍの厚さの切片を過ヨウ素酸−シッフ（ＰＡＳ）試薬で染色し、ヘマトキシリン−エオシンで対比染色した。５μｍの切片において、血管周囲の結合組織領域を対応する血管自体の面積の比として決定し、表した。

表３に示すとおり、アレルゲン負荷により脈管構造周辺に浮腫が生じ、試験化合物の最小用量でも、その範囲は有意に減少した。

モデル４
多硫酸化グリコシドのＩＰ−３受容体拮抗作用
本発明のグリコシドは、その化学構造によって、ミクロゾーム膜標本の受容体へのイノシトール−１，４，５−トリスリン酸（ＩＰ３）の結合を阻害する。ＩＰ３は異なる細胞の活性化で顕著な役割を果たすメッセンジャー分子であるため、この機能による干渉はこれらの多硫酸化グリコシドの抗喘息作用を説明している可能性がある。

多硫酸化グリコシドのＩＰ３拮抗作用は、Ｗｏｒｌｅｙら（ＪＢＣ ２６２，１２１３２，１９８７）のラット小脳膜標本を用いて測定した。表４に示すとおり、実施例１〜１６に示したすべての化合物が様々なＩＰ３拮抗薬活性を有する。

多硫酸化グリコシドのＥＰ−３受容体拮抗作用
本発明の医薬品は、本発明の方法の利益が得られる哺乳類で使用することを意図している。そのような哺乳類の中で最も重要なのはヒトであるが、本発明はそのように限定することを意図しておらず、動物にも適用できる。従って、本発明に基づき、「哺乳類」または「必要とする哺乳類」はヒトおよびヒト以外の哺乳類、これに限定するものではないが、特にネコ、イヌ、ウマなどの家畜を含む。

「治療有効量」という用語は、求める治療結果を達成するために効果的な用量での治療を意味するために用いられる。さらに、治療有効量の本発明の化合物は１若しくはそれ以上の本発明の化合物を微調整する、および／または投与する、または別の抗喘息化合物（例えば、コルチコステロイド）を用いて本発明の化合物を投与することで増減できることは、当業者が理解することである。従って、本発明では、特定の動物に特異的な特定の要件に対して、投与／治療を調整する方法を提供する。以下の例に示すとおり、治療的有効量は、例えば経験的に比較的低用量で開始し、同時に有益な効果を評価しながら段階的に増量することで容易に決定することができる。本発明の治療の治療効果を評価することと関連した臨床的な変更には、喘息および関連症状（例えば、呼吸困難、喘鳴、咳、気道過敏性気道リモデリング）に特徴的な症状および徴候の軽減、および肺機能検査の改善を含む。これらは、患者の症状と医師の観察に基づいている。

本願明細書において用いられる場合、変数の数値域の列挙は、この範囲の値のいずれかに等しい変数を用いて本発明を実行することができると伝えることを意図している。従って、本質的に不連続の変数では、前記変数が、前記範囲のエンドポイントを含む数値域の整数と等しい可能性がある。同様に、本質的に連続の変数では、前記変数が、前記範囲のエンドポイントを含む数値域のいずれかの実数と等しい可能性がある。例として、０〜２の値を有すると説明された変数は、本質的に不連続の変数の場合、０、１、または２の可能性があり、本質的に連続の変数の場合、０．０、０．１、０．０１、０．００１、または他の実数の可能性がある。

例えば吸入による局所投与では、全身投与（例えば、経口投与）した場合に意図する治療的有効量が約０．１μｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約１０００μｇ／ｋｇ／ｄａｙである。本発明の実施形態では、全身投与した場合、治療有効量が約０．５μｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約２００μｇ／ｋｇ／ｄａｙである。

この場合の投与形態と投与頻度は、特定の哺乳類について前述したとおり、治療的有効量を得るために当業者が規定どうりに検討する従来の要因に依存する。従って、開業医は、治療する疾患、投与する本発明の特定化合物、投与経路、および哺乳類の年齢、体重、疾患などの他の臨床因子、および利便性および患者のコンプライアンスを考慮することになる。

本発明の化合物の投与回数は、特定時間における患者の特定の医学的状態に基づき、患者によって変化することは、当業者に理解されることとする。

本発明のこの態様の化合物を適用する場合（例えば喘息の治療など）、前記哺乳類が抗原に曝露される前、それと同時、またはその後に投与することが可能である。さらに、抗原曝露に関して、本発明の化合物の投与時期は、特定の状況により、哺乳類によって異なる。熟練した開業医は、本発明の化合物の投与時期および／または投与順序を変更しながら、患者を慎重にモニタリングすることで投与を最適化する。従って、本発明の利益を受けるために、前記哺乳類が肺の炎症に罹患している必要はないことは理解される。本発明の化合物は、喘息および／または喘息関連症状を発症しやすい患者に、予防的に投与することができる。例えば、花粉にアレルギーを示す患者には、毎日および／または花粉が多い場所（庭など）に行く前に、本発明の化合物を投与することができる（例えば、経口投与）。同様に、喘息発作の家族歴があるのみの患者には、本発明の化合物を予防的に投与し、そのような喘息発作発症の可能性を予防または阻害することができる。

上記の事実に基づき、本発明では、喘息および喘息関連症状など、哺乳類の気道の急性および慢性炎症性疾患の治療法も提供する。この方法は、そのような治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の化学式（Ｉ）の化合物を投与する工程を有する。

本発明の化合物は選択的に、希釈剤、賦形剤など既知の薬学的に許容可能な担体を用いて、薬学的に許容可能なその賦形剤中に製剤化される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ & Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５を参照）。本発明の組成物を作製するために使用される薬学的に許容可能なその担体／賦形剤のタイプは哺乳類への前記組成物の投与方法によって変化するが、一般に薬学的に許容可能な担体は生理的に不活性で毒性がない。本発明の組成物の製剤は、本発明の化合物の１若しくはそれ以上の種類、および治療される特定の肺の炎症を治療するために有用な、他の薬理活性成分を含むことができる。そのような化合物には、これに限定されるものではないが、β−アドレノレセプター（β−ａｎｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ）拮抗薬（アルブテロール、メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒａｎｏｌ）、ラバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール）、グルココルチコイド（ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、ブデソニド、フルチカゾン）、ロイコトリエン受容体拮抗薬およびロイコトリエン合成阻害薬（ザフィルカスト、モンテルカスト、ジロートン）、他の抗喘息薬（クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン）、抗コリン薬（イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）、オキシトロピウム、チオトロピウム）、Ｈ_１受容体拮抗薬抗ヒスタミン剤（ジフェニドラミン（ｄｉｐｈｅｎｙｄｒａｍｉｎｅ）、ピリルアミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、プロメタジン、ロラチジン、クロロシクリジン（ｃｈｌｏｒｏｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、クロロフェニラミン、フェキソフェナジン、アドレノコルチコステロイド（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ））を含むことができる。

本発明の組成物は標準的な経路（例えば、経口、吸入、直腸、経鼻、口腔および舌下などの局所、または皮下、筋肉内、静脈内、皮内、経皮、気管内などの非経口）により投与できる。さらに、特定化合物の持続的放出に関する前記技術の標準的な方法により、ポリマーを追加することができる。

吸入による投与に適した製剤には、当該分野で既知の吸入装置により投薬することができる製剤を含む。そのような製剤には、粉末およびエアロゾルなどの担体を含むことができる。本発明は、噴霧および気管支内で使用するために適した液体および粉末組成物、または定量分配エアロゾル単位（「ＭＤＩ」）により投与されるエアロゾル組成物を含む。検討された特に好ましい装置については、米国特許第５，４４７，１５０号明細書に記載されている。

前記有効成分は、例えば、等張食塩水または静菌水および当該分野で周知の他のタイプの溶媒など、薬学的に許容可能なその水性吸入溶媒に製剤化することができる。前記溶液は、前記液体組成物の必要用量を患者の肺に吸入させるまたは吸入できるように、ポンプまたは圧搾作動噴霧器により、または他の従来の方法により投与される。

本発明の抗炎症化合物を含む粉末組成物には、例えば、ラクトースと完全に混合した、薬学的に許容可能な前記有効成分の粉末製剤、または気管支内投与が可能な不活性粉末を含む。前記粉末組成物は、これらに限定されるものではないが、エアロゾルディスペンサなどのディスペンサで投与するか、壊れやすいカプセルに入れ、前記患者が前記カプセルを破裂させ、一定の流れで前記粉末を吹き出す装置に挿入することができる。

対象方法で使用されるエアロゾル製剤には、典型的に噴霧剤、界面活性剤、および共溶媒を含み、適切な絞り弁で閉じられた従来のエアロゾル容器に充填することができる。

経口投与では、本発明の抗炎症組成をカプセル、カプレット、ジェルキャップ、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）、ピル、または錠剤などの不連続単位として提示することができ、それぞれ粉末または顆粒、水性液体または非水性液体溶液または懸濁液、または水中油型乳剤または油中水型乳剤およびボーラスなどとして、所定量の有効成分を含む。代わりに、本発明のすべての観点の組成の投与は、液体溶液、懸濁液またはエリキシル剤、粉末、トローチ剤、微粉化粒子、および浸透圧投与システムにより達成することができる。

経鼻投与に適した本発明の組成物の製剤は前記担体が固体であり、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これは鼻から吸う方法で、つまり鼻の近くに保持した前記粉末の容器から鼻孔を通る急速な吸入により投与される。前記担体が液体であり、投与は例えば鼻内噴霧、エアロゾル、または点鼻薬を介して行われる適切な製剤は、本発明の化合物の水性または油性溶液を含む。経鼻ゲルなどの半流動製剤も適している。

非経口投与に適した組成物の製剤には水性および非水性滅菌注射液が含まれ、これには所定のレシピエントの血液とともに、酸化防止剤、安定剤、緩衝液、静菌薬、および前記製剤に等張性を与える溶質、および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含むことができる。

本発明の一般化学式（Ｉ）の化合物の立体化学が定義された代表例である一般化学式（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（ＩＣ）の化合物の合成方法は、以下の実施例に図示しており、

本実施例の出発化合物として使用される化学式ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＬＩＩＩ、ＸＬＶ、ＸＬＶＩＩ、ＩＬ、ＬＩＩＩ、ＬＶＩＩ、およびＬＸＩの化合物は、具体的に立体化学が定義されており、化学式（ＩＩ）の純粋な異性体の代表例である。その化学構造は以下に示す。

化学式（ＩＩ）の新しい出発物質の合成に使用される化学式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＬＩ、ＸＬＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶＩ、ＸＬＶＩＩＩ、ＬＩ、ＬＩＩ、ＬＶ、ＬＶＩ、ＬＶＩＩＩ、ＬＩＸ、及びＬＸの化合物は、具体的に立体化学が定義され、化学式（Ｖ）の純粋な異性体の代表例である。その化学構造は以下に示す。

グリコシル化反応に用いられるドナー分子は、例えば化学式（Ｘ）の化合物など市販されているものであるか、

例えば化学式（ＸＸＸ）、（Ｌ）、および（ＬＩＶ）の化合物など既知の方法（実験項を参照）で合成することができるものである。

実施例で得られるＲ_ｆ値は、シリカゲル（ＤＣ−Ａｌｕｆｏｌｉｅｎ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４，Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）および以下の溶媒混合物を用いて薄層クロマトグラフィーにより決定した。
（Ａ）酢酸エチル−ヘキサン１：１
（Ｂ）酢酸エチル−ヘキサン１：２
（Ｃ）酢酸エチル−ヘキサン２：１
（Ｄ）酢酸エチル−ヘキサン３：１
（Ｅ）酢酸エチル−メタノール１：１
（Ｆ）酢酸エチル−メタノール３：１
（Ｇ）酢酸エチル−メタノール５：１。

前記スポットはＵＶ光または前記プレートに０．１Ｍ ＫＭｎＯ_４−１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４の１：１混合物を噴霧した後、２００℃に加熱することにより検出した。カラムクロマトグラフィーはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０にて行った。旋光度は２０℃で測定した。ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＭｅ_４Ｓｉを用い、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。前記プロトンの帰属は、ＣＯＳＹ、２Ｄおよび選択的１Ｄ ＴＯＣＳＹ、および選択的１Ｄ ＮＯＥＳＹ実験をもとに行った。^１３Ｃスペクトルの多重度はＤＥＰＴ実験から得られた。同定したプロトンとプロトン化炭素の間の結合性は、ＨＭＱＣおよびＨＭＢＣ実験により観察した。

ピリジン存在下で実施するアシル化反応の場合、「通常の検査」とは、前記反応混合物を氷水に注いだ後、前記製剤が結晶ではない場合、有機溶媒で抽出し、前記有機層を水、１Ｍの氷冷した硫酸水溶液（永続的に酸性となるまで）、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、前記溶媒を真空留去することを意味する。

例えば、化学式（ＸＩＶ）の化合物の出発原料は以下の方法により合成される。

工程ａ）
２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（ＸＩ）
攪拌した２７ｇ（０．１ｍｏｌ）２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グルシトール（Ｌ．Ｖａｒｇｈａ，Ｂｅｒ．６８（１９３５）１８−２４）の１５０ｍｌジメチルホルムアミド懸濁液に、２０ｍｌ（０．２６ｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン、および１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を室温で添加した。１０分間攪拌後、透明な溶液が得られ、１ｍｌのトリエチルアミンが１時間後に添加した。前記反応混合物を濃縮し、その残渣をクロロホルムに溶解し、不溶性の出発原料をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を２００ｍｌのベンゼンから再結晶し、前記表題化合物１４ｇ（４５％）が得られた。融点：１７８℃、Ｒ_ｆ０．４（溶媒Ｃ）。

工程ｂ）
１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（ＸＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＩ）の生成物３．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の５０ｍｌのアセトニトリル溶液に、７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、４．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）のアセトブロモ−Ｄ−グルコース（Ｘ）および３ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液を１００ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（溶媒Ｃ）、表題化合物２．７ｇ（４２％）、Ｒ_ｆ０．７、［α］_Ｄ＋５°（ｃ１、クロロホルム）が得られる。

工程ｃ）
１−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（ＸＩＩＩ）
前工程で得られた化学式（ＸＩＩ）の生成物４．１ｇの４０ｍｌメタノール溶液に、０．５ｍｌの２Ｍナトリウム・メトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。２時間後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加して除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（溶媒Ｇ）、表題化合物２．２ｇ（７３％）、Ｒ_ｆ０．６、［α］_Ｄ−８°（ｃ１、クロロホルム）が得られた。

工程ｄ）
１−Ｏ−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−Ｄ−グルシトール（ＸＩＶ）
前記工程で得られた化学式（ＸＩＩＩ）の生成物３ｇの８０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに３ｍｌの水、１ｍｌの酢酸、及び２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、前記混合物は大気圧で水素化した。ＴＬＣで前記反応が終了後（約４時間）、前記触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を２０ｍｌの０．０５Ｍ硫酸に溶解し、６０℃で９０分間攪拌した。冷却した溶液はイオン交換樹脂を添加して中和し、ろ過し、濃縮して容積を１５ｍｌとし、凍結乾燥すると１．９ｇ（８６％）の表題化合物、Ｒ_ｆ０．１（溶媒Ｅ）、［α］_Ｄ−１０５°（ｃ１、水）が得られた。

化学式（ＸＶＩＩＩ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
２，４−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−ベンゾイル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（ＸＶ）
攪拌した３．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（Ｌ．Ｖａｒｇｈａ，Ｂｅｒ．６８（１９３５）１８−２４および１３７７−１３８４）の１０ｍｌピリジン溶液に、１．３ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）のベンゾイルクロリドを−２０℃で１滴ずつ添加した。前記反応混合物はこの温度で１５分間、室温で３０分間攪拌し、次に通常の方法で後処理した。有機層を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると（溶媒Ｂ）、無色のシロップとして表題化合物２．５ｇ（６０％）、Ｒ_ｆ０．６、［α］_Ｄ−２４°（ｃ１、クロロホルム）が得られた。

工程ｂ）
３−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−１−Ｏ−ベンゾイル−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（ＸＶＩ）
前工程で得られた化学式（ＸＶ）の生成物２．５ｇ（６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのアセトニトリル溶液に５ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、２．５ｇ（６ｍｍｏｌ）のアセトブロモ−Ｄ−グルコース（Ｘ）および１．６ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は４０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥、および濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製するとことにより（溶媒Ａ）、表題化合物２．４５ｇ（５５％）、Ｒ_ｆ０．５、［α］_Ｄ−４°（ｃ１、クロロホルム）が得られる。

工程ｃ）
３−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトール（ＸＶＩＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＶＩ）の生成物４．４６ｇ（６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌメタノール溶液に、０．２ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。ＴＬＣにより脱アシル化が終了した１時間後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加して除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。脱アシル化生成物（ＸＶＩＩ）および安息香酸メチルを含む前記残渣を５０ｍｌのメタノール、３ｍｌの水、１ｍｌの酢酸に溶解し、２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、前記混合物を大気圧で水素化した。ＴＬＣにより前記反応が終了した時点において（約１５時間）、前記触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をクロロホルム及び水の混合物に溶解し、分離した。１．５ｍｌの硫酸を水層に添加し、６０℃で１時間攪拌した。前記冷却した溶液をイオン交換樹脂を添加して中和し、ろ過し、１５ｍｌの容積に濃縮し、凍結乾燥し、吸湿性粉末として表題化合物２ｇ（９７％）が得られ、これは更なる精製をせずに次の工程に用いた。［α］_Ｄ−１４°（ｃ１、水）。

化学式（ＸＸＩＶ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１，３−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（ＸＸＩＩ）
６．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（ＸＩ）の２００ｍｌアセトニトリル溶液に、２４ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、１８ｇ（４４ｍｍｏｌ）のアセトブロモ−Ｄ−グルコース（Ｘ）および１２ｇ（４８ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は４００ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥、および濃縮した。残渣を１５０ｍｌのメタノールで再結晶化し、１．８ｇ（９．３％）の表題化合物が得られる。融点：１６８−１７０℃、Ｒ_ｆ０．７（溶媒Ｃ）、［α］_Ｄ−５°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１，３−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，４−Ｏ−ベンジリデン−５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルシトール（ＸＸＩＩＩ）
前記工程において得られた化学式（ＸＸＩＩ）の生成物２．６５ｇの３０ｍｌメタノール溶液に、０．５ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。２時間後、陽イオン交換樹脂を添加してナトリウムイオンを除去し、混合物をろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物１．７ｇ（９７％）、Ｒ_ｆ０．３（溶媒Ｆ）、［α］_Ｄ−８°（ｃ１、クロロホルム）が得られた。

工程ｃ）
１，３−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトール（ＸＸＩＶ）
前記工程で得られた化学式（ＸＸＩＩＩ）の生成物１．７ｇの５０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに３ｍｌの水、１ｍｌの酢酸、及び１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、前記混合物を大気圧で水素化した。ＴＬＣにより前記反応が終了時点において（約４時間）、前記触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を２０ｍｌの０．０５Ｍ硫酸に溶解し、６０℃で９０分間攪拌した。冷却した溶液はイオン交換樹脂を添加して中和し、ろ過し、容積が１５ｍｌとなるまで濃縮し、凍結乾燥して、１．２５ｇ（９２％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．１（溶媒Ｅ）、［α］_Ｄ−２０°（ｃ１、水）。

化学式（ＸＸＩＸ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，６−ジ−Ｏ−トリチル−Ｄ−マンニトール（ＸＸＶ）
攪拌した１１．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）の３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（Ｔ．ＨｏｒｖａｔｈおよびＬ．Ｖａｒｇｈａ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１６（１９７１）２５３−２５９）の５０ｍｌピリジン溶液に、３３．４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のトリチルクロライドを室温で添加した。２日後、２０℃未満で１４ｍｌのベンゾイルクロライドを前記反応混合物に１滴ずつ添加した。２時間後、前記反応混合物を氷水に注ぎ、水を沈殿したシロップ状物質からデカントし、残渣を４００ｍｌのエタノールから結晶化した。前記結晶性物質をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥した。このように得られた生成物を２．５倍の酢酸エチルで再結晶することにより、３６．１ｇ（７９％）の表題化合物が得られた。融点：１６５−１６７℃、［α］_Ｄ＋７°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＶＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＸＶ）の生成物３０ｇ（３３ｍｍｏｌ）の３００ｍｌジオキサン溶液に５０ｍｌの０．１Ｍ硫酸を添加し、前記溶液を９０℃で６時間攪拌した。冷却した溶液をイオン交換樹脂を添加して中和し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ａ）で精製し、得られた粗生成物をエーテル−ヘキサンで再結晶し、３．３ｇ（２３．６％）の表題化合物が得られた。融点：９７〜９９℃、Ｒ_ｆ０．４５、［α］_Ｄ−２０°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｃ）
１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＶＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＸＶＩ）の生成物３ｇ（７ｍｍｏｌ）の６５ｍｌのアセトニトリル溶液に７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、６．５ｇ（１６ｍｍｏｌ）のアセトブロモ−Ｄ−グルコース（Ｘ）および４．４ｇ（１８ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は１３０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、更に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｃ）で精製し、得られた粗生成物をエタノールで再結晶することにより、２．７５ｇ（３６％）の表題化合物が得られた。融点：１９３−１９５℃、Ｒ_ｆ０．４、［α］_Ｄ−２８°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｄ）
１，６−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトール（ＸＸＩＸ）
前記工程で得られた化学式（ＸＸＶＩＩ）の生成物２．６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の４０ｍｌメタノール溶液に、０．５ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。１時間後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加して除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。メチルベンゾエートを除去するため、残渣を水に溶解し、クロロホルムで抽出した。化学式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を含む水溶液を容積１５ｍｌに濃縮し、１．５ｍｌの１Ｍ硫酸を添加した。前記溶液を６０℃で９０分間攪拌し、次に冷却、イオン交換樹脂を添加して中和した。ろ過した溶液を凍結乾燥し、アモルファス状の粉末として１．１５ｇ（９５％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ−２３．４°（ｃ１、水）。

化学式（ＸＸＸＩＩＩ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−ゲンチオビオピラノシル）−２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，５−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＩ）
攪拌した１．７２ｇ（４ｍｍｏｌ）の２，５−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＶＩ、上述）の６０ｍｌアセトニトリル溶液に、７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、６ｇ（８．６ｍｍｏｌ）のアセトブロモゲンチオビオース（ＸＸＸ）（Ｋ．Ｔａｋｉｕｒａ，Ｓ．Ｈｏｎｄａ，Ｔ．Ｅｎｄｏ，Ｋ．Ｋａｋｅｈｉ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０（１９７２）４３８−４４２）および４．４ｇ（１８ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液を１２０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、及び水で洗浄し、乾燥し、更に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｄ）で精製し、得られた粗生成物をエタノールで再結晶することにより、１．３ｇ（２２％）の表題化合物が得られた。融点：>２２０℃、Ｒ_ｆ０．５、［α］_Ｄ−１６°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１，６−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＩＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＸＸＩ）の生成物１．３ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の２５ｍｌメタノール溶液に、０．２５ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、前記溶液を４５℃で２時間攪拌した。冷却後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加して除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。メチルベンゾエートを除去するため、残渣を水に溶解し、クロロホルムで抽出した。化学式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を含む水溶液を容積１５ｍｌに濃縮し、１．５ｍｌのＭ硫酸を添加した。前記溶液を６０℃で９０分間攪拌し、その後冷却し、イオン交換樹脂を添加して中和した。ろ過した溶液を凍結乾燥することにより、アモルファス状の粉末として０．６５ｇ（約１００％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ−３．５°（ｃ１、水）。

化学式（ＸＸＸＶＩＩ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−ゲンチオビオピラノシル）−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＶ）
２．４ｇ（９．２ｍｍｏｌ）の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＩＶ）（Ｌ．Ｆ．Ｗｉｇｇｉｎｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９４６）１３−１４）の６０ｍｌアセトニトリル溶液に、７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、６．３ｇ（９ｍｍｏｌ）のアセトブロモゲンチオビオース（ＸＸＸ）（Ｋ．Ｔａｋｉｕｒａ，Ｓ．Ｈｏｎｄａ，Ｔ．Ｅｎｄｏ，Ｋ．Ｋａｋｅｈｉ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０（１９７２）４３８−４４２）および２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液を１２０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、及び水で洗浄し、乾燥し、更に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｃ）で精製し、４．１ｇ（５２％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．４、［α］_Ｄ＋２°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１−Ｏ−β−ゲンチオビオピラノシル−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＶＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＸＸＶ）の生成物３．９ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の５０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに０．５ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。２時間後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加して除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｆ）で精製することにより、１．６ｇ（６２％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．４、［α］_Ｄ−５．５°（ｃ１、水）。

工程ｃ）
１−Ｏ−β−ゲンチオビオピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＶＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＸＸＶＩ）の生成物１．４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の２０ｍｌの０．０１Ｍ硫酸溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。冷却した溶液はイオン交換樹脂を添加して中和し、ろ過し、凍結乾燥することにより、１．１５ｇ（９５％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ−１７°（ｃ１、水）。

化学式（ＸＬＩＩＩ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−１，６−ジ−Ｏ−トリチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬ）
攪拌した６．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の３，４−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩ）（Ｊ．Ｋｕｓｚｍａｎｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，７１（１９７９）１２３−１３４）の６０ｍｌピリジン溶液に、２０．１ｇ（７２ｍｍｏｌ）のトリチルクロライドを添加した。前記反応混合物を２日間室温で放置した後、攪拌し、冷却した溶液に８．４ｍｌのベンゾイルクロライドを１滴ずつ添加した。前記反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を通常の方法で後処理した。濃縮後に得られた残渣を１５０ｍｌの温エタノールに溶解し、冷却し、沈殿した生成物をろ過し、エタノールで洗浄した。その結果得られた粗生成物を４０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１２０ｍｌのエタノールを添加した。沈殿した生成物をろ過、エタノールで洗浄し、２０．２５ｇ（７５％）の表題化合物が得られた。融点：１２８〜１３０℃、［α］_Ｄ＋４５°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＬ）の生成物２０ｇの３００ｍｌの温酢酸溶液を攪拌し、これに１００ｍｌの水を少量ずつ添加し、前記混合物を８０〜９０℃で３０分間攪拌した。冷却後、沈殿したトリチルアルコールをろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。前記有機層を水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｅ）で精製し、シロップとして７．０ｇ（７５．５％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．２、［α］_Ｄ＋３３°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｃ）
１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，５，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩＩ）
前記工程で得られた６．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩ）の６５ｍｌアセトニトリル溶液を攪拌し、これに７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、６．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のアセトブロモ−Ｄ−グルコース（Ｘ）および４．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は１３０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥、および濃縮した。前記残渣を５０ｍｌのピリジンに溶解し、４ｍｌのベンゾイルクロライドを攪拌した溶液に室温で１滴ずつ添加した。２時間後、前記反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、通常の方法で後処理した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ａ）で精製し、シロップとして３．５ｇ（２７％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．６、［α］_Ｄ０°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｄ）
１−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＬＩＩ）の生成物３．３ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）の４０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに０．５ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、前記溶液を２時間還流した。冷却後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加することにより除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。メチルベンゾエートを除去するため、残渣を水に溶解し、クロロホルムで抽出した。水溶液を容積２０ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥し、アモルファス状の粉末として１．４ｇ（９７％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ＋１０°（ｃ１、水）。

化学式（ＸＬＶ）の出発原料は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＴＶ）
３．３４ｇ（８ｍｍｏｌ）の２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩ、上述）の６５ｍｌアセトニトリル溶液を攪拌し、これに７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、８．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のアセトブロモ−Ｄ−グルコース（Ｘ）および５．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液を１３０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、及び水で洗浄し、乾燥、および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｃ）で精製し、得られた粗生成物をエタノールで再結晶することにより、３．４ｇ（３９％）の表題化合物が得られた。融点：１３８−１４０℃、Ｒ_ｆ０．３５、［α］_Ｄ＋３８°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１，６ビス−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＶ）
前記工程で得られた化学式（ＸＬＩＶ）の生成物３．１ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）の４０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに０．５ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。２時間後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加することで除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。メチルベンゾエートを除去するため、残渣を水に溶解し、クロロホルムで抽出した。水溶液を容積１５ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥することにより、アモルファス状の粉末として１．５６ｇ（約１００％）の表題化合物が得られた。［α］Ｄ−４°（ｃ１、水）。

化学式（ＸＬＶＩＩ）の出発原料は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−ゲンチオビオピラノシル）−２，５，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＶＩ）
５．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）の２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩ、上述）の７０ｍｌアセトニトリル溶液を攪拌し、これに７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、８．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）のアセトブロモゲンチオビオース（ＸＸＸ）（Ｋ．Ｔａｋｉｕｒａ，Ｓ．Ｈｏｎｄａ，Ｔ．Ｅｎｄｏ，Ｋ．Ｋａｋｅｈｉ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０（１９７２）４３８−４４２）および３．３ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は１４０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥、および濃縮した。前記残渣を５０ｍｌのピリジンに溶解し、４ｍｌのベンゾイルクロライドを攪拌した溶液に室温で１滴ずつ添加した。２時間後、前記反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、通常の方法で後処理した。濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（溶媒Ａ）、５．２ｇ（３８％）の粗生成物が得られ、これを１０倍のメタノールで再結晶し、純粋な表題化合物が得られた。融点：１６６〜１６８℃、Ｒ_ｆ０．６、［α］_Ｄ＋８°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１−Ｏ−β−ゲンチオビオピラノシル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＶＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＸＬＶＩ）の生成物２．３ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の４０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに０．５ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、前記反応混合液を２時間還流した。冷却後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加することで除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。メチルベンゾエートを除去するため、残渣を水に溶解し、クロロホルムで抽出した。水溶液を容積２０ｍｌまで濃縮、凍結乾燥することにより、アモルファス状の粉末として１．０５ｇ（９７％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ−１１°（ｃ１、水）。

化学式（ＩＬ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１，６−ビス−Ｏ−（２，３，６，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−ラクトシル）−２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩＶ）
３．１５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＩ、上述）の１００ｍｌアセトニトリル溶液を攪拌し、これに１４ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に１２ｇ（１７．２５ｍｍｏｌ）のアセトブロモラクトース（ＣＳ．Ｈｕｄｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３７（１９１５）１２７０−１２７５）および５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は２００ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、更に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｃ）で精製することにより、４．２ｇ（３４％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．２、［α］_Ｄ−１．５°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１，６−ビス−Ｏ−β−ラクトシル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＤＬ）
前記工程で得られた化学式（ＸＬＶＩＩＩ）の生成物４．２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の５０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに１．０ｍｌの２Ｍナトリウム・メトキシドのメタノール溶液を添加し、前記溶液を２時間還流した。冷却後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加することにより除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。メチルベンゾエートを除去するため、残渣を水に溶解し、クロロホルムで抽出した。水溶液を容積１５ｍｌまで濃縮し、凍結乾燥することにより、アモルファス状の粉末として１．９ｇ（９２％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ＋２８°（ｃ１、水）。

化学式（ＬＩＩＩ）の出発原料は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−アラビノピラノシル）−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＬＩ）
３．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＩＶ）（Ｌ．Ｆ．Ｗｉｇｇｉｎｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９４６）１３−１４）の６０ｍｌアセトニトリル溶液を攪拌し、これに７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に５ｇのアセトブロモ−Ｄ−アラビノース（Ｌ）（Ｍ．Ｂａｒｃｚａｉ−ＭａｒｔｏｓおよびＦ．Ｋｏｒoｓｙ，Ｎａｔｕｒｅ．１６５（１９５０）３６９）および４ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は１２０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、更に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｃ）で精製し、３．１ｇ（４０％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．５、［α］_Ｄ−２°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１−Ｏ−α−Ｄ−アラビノピラノシル−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＬＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＬＩ）の生成物２．９ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の３０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに０．３ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。２時間後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加して除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｇ）で精製することにより、１．３ｇ（５９％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．５、［α］_Ｄ＋８°（ｃ１、水）。

工程ｃ）
１−Ｏ−α−Ｄ−アラビノピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＬＩＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＬＩＩ）の生成物１．１５ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌの０．０５Ｍ硫酸溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。冷却した溶液はイオン交換樹脂を添加して中和し、ろ過、凍結乾燥すると０．９ｇ（９８％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ−８°（ｃ１、水）。

化学式（ＬＶＩＩ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピラノシル）−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＬＶ）
４．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）の１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＩＶ）（Ｌ．Ｆ．Ｗｉｇｇｉｎｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ（１９４６）１３−１４）の６５ｍｌアセトニトリル溶液を攪拌し、これに７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に６．５ｇのアセトブロモ−Ｄ−キシロース（ＬＩＶ）（Ｍ．Ｂａｒｃｚａｉ−ＭａｒｔｏｓおよびＦ．Ｋｏｒoｓｙ，Ｎａｔｕｒｅ．１６５（１９５０）３６９）および５．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は１３０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、更に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｃ）で精製し、４．８ｇ（５６％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．６、［α］_Ｄ−２２°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル−３，４：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（ＬＶＩ）
前記工程で得られた化学式（ＬＶ）の生成物４．６ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）の５０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに０．３ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。２時間後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加することで除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶媒Ｆ）で精製し、２．２ｇ（６３％）の表題化合物が得られた。Ｒ_ｆ０．６、［α］_Ｄ＋１．５°（ｃ１、水）。

工程ｃ）
１−Ｏ−β−キシロピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＬＶＩＩ）
前記工程で得られた化学式（ＬＶＩ）の生成物２．０ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）の２０ｍｌの０．０５Ｍ硫酸溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。冷却した溶液はイオン交換樹脂を添加して中和し、ろ過、凍結乾燥すると１．３５ｇ（８５％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ−２１．５°（ｃ１、水）。

化学式（ＬＸＩ）の出発物質は、例えば以下の方法により合成可能である。

工程ａ）
１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ガラクチトール（ＬＩＸ）
２．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ガラクシトール（ＬＶＩＩＩ）（Ｒ．Ｍ．Ｈｏｎｎ，Ｗ．Ｄ．Ｍａｃｌａｙ，ＣＳ．Ｈｕｄｓｏｎ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ６１（１９３９）２４３８）の６０ｍｌアセトニトリル溶液を攪拌し、これに７ｇのモレキュラーシーブス（４Å）を添加し、前記混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、８．５ｇ（２１ｍｍｏｌ）のアセトブロモ−Ｄ−グルコース（Ｘ）および５．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＨｇ（ＣＮ）_２を添加し、前記混合物を室温で２０時間攪拌した。次に前記反応混合物をろ過し、ろ液は１２０ｍｌのクロロホルムで希釈し、５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％臭化カリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥、および濃縮した。残渣を５倍のエタノールで再結晶化し、４．９ｇ（５３％）の表題化合物が得られる。融点：１６４〜１６６℃、［α］_Ｄ−２５°（ｃ１、クロロホルム）。

工程ｂ）
１，６−ビス−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−ガラクチトール（ＬＸＩ）
前記工程で得られた化学式（ＬＩＸ）の生成物４．６５ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の５０ｍｌメタノール溶液を攪拌し、これに０．５ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液を室温で添加した。２時間後、ナトリウムイオンを陽イオン交換樹脂を添加して除去し、前記混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。前記残渣（ＬＸ）を４０ｍｌの０．０５Ｍ硫酸に溶解し、前記溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。冷却した溶液はイオン交換樹脂を添加して中和し、ろ過、凍結乾燥することにより、２．５ｇ（９８％）の表題化合物が得られた。［α］_Ｄ−２９°（ｃ１、水）。

実施例

２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールノナカリウム塩（ＬＸＩＩ）（ＩＡ、Ｒ^１＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

５．１ｇ（４８％、３０ｍｍｏｌ）の三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド複合体を５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに攪拌しながら懸濁し、前記混合物を−２０℃に冷却し、０．６９ｇ（２ｍｍｏｌ）の１−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＶＩＩＩ，Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ，Ｓｃａｎｄ．７（１９５３）１２１８）の５ｍｌジメチルホルムアミド溶液を、−１５℃未満の温度に維持できる速度で徐々に添加した。１５分後、前記混合物の温度を−５℃に上昇させて、ここで４５分間維持した。その後、前記反応混合物を再び−２０℃に冷却し、１ｍｌのエタノールを−１５℃未満の温度に維持できる速度で徐々に添加した。次に、前記反応混合物を攪拌し、冷却した（−５℃）５ｇの酢酸カリウム、及び４０ｍｌのメタノール溶液に注いだ。沈殿物をろ過し、３×４０ｍｌのメタノールで洗浄した。固体残渣は４０ｍｌの水に溶解し、前記溶液のｐＨをＭ水酸化カリウム溶液で８に調節し、次に容積２０ｍｌまで濃縮し、＋４℃に冷却した。結晶をろ過、冷水で洗浄し、２．３ｇ（７８％）の表題化合物が得られた。融点：>２２０℃、［α］_Ｄ＋１０°（ｃ１、水）。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３８Ｓ_９Ｋ_９、計算値：Ｃ１０．２２、Ｈ１．０６、Ｓ２０．４５、Ｋ２４．３０。実測値：Ｃ９．９５、Ｈ１．２７、Ｓ２０．２７、Ｋ２３．９２。

１，２，３，４，５−ペンタ−Ｏ−スルファト−６−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトールノナカリウム塩（ＬＸＩＩＩ）（ＩＢ、Ｒ^６＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＩＩＩ）はβ−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール（ＩＸ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ ａｎｄ Ｔ．Ｇ．Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ６５（１９４３）７５０−７５２）を出発原料として用い、実施例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率７６％、［α］_Ｄ＋−６°（ｃ１、水）。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３８Ｓ_９Ｋ_９、計算値：Ｃ１０．２２、Ｈ１．０６、Ｓ２０．４５、Ｋ２４．３０。実測値：Ｃ１０．１７、Ｈ１．２７、Ｓ２０．３７、Ｋ２４．７０。

２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルトトールノナカリウム塩（ＬＸＩＶ）（ＩＢ、Ｒ^１＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＩＶ）は、出発原料として１−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール（ＸＩＶ）を用い、実施例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率９０％、［α］_Ｄ＋−３．５°（ｃ１、水）。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３８Ｓ_９Ｋ_９、計算値：Ｃ１０．２２、Ｈ１．０６、Ｓ２０．４５、Ｋ２４．３０。実測値：Ｃ１０．０９、Ｈ１．３５、Ｓ２０．２０、Ｋ２９．７０。

１，２，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−３−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトールノナカリウム塩（ＬＸＶ）（ＩＢ、Ｒ^３＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＶ）は、出発原料として３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール（ＸＶＩＩＩ）を用い、実施例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率８７％、［α］_Ｄ＋５°（ｃ１、水）。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３９Ｓ_９Ｋ_９、計算値：Ｃ１０．２２、Ｈ１．０６、Ｓ２０．４５、Ｋ２４．３０。実測値：Ｃ１０．１０、Ｈ１．４５、Ｓ２０．３１、Ｋ２４．６７。

１，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトールノナカリウム塩（ＬＸＶＩ）（ＩＢ、Ｒ^４＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−α−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＶＩ）は、出発原料として４−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール（ＸＩＸ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６２（１９４０）２５５３；Ｅ．Ｄｒｙｓｅｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１１（１９５７）６６３−６６７）を用い、実施例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率７３％、［α］_Ｄ＋４０°（ｃ１、水）。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３９Ｓ_９Ｋ_９、計算値：Ｃ１０．２２、Ｈ１．０６、Ｓ２０．４５、Ｋ２４．３０。実測値：Ｃ９．８４、Ｈ１．４０、Ｓ１９．９８、Ｋ２３．９９。

１，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトールノナカリウム塩（ＬＸＶＩＩ）（ＩＢ、Ｒ^４＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＶＩＩ）は出発原料として４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール（ＸＸ，Ｍ．Ｌ．Ｗｏｌｆｒｏｍ ｅｔ ａｌ．５ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７４（１９５２）１１０５）を用い、実施例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率４１％、［α］_Ｄ＋５°（ｃ１、水）。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３９Ｓ_９Ｋ_９、計算値：Ｃ１０．２２、Ｈ１．０６、Ｓ２０．４５、Ｋ２４．３０。実測値：Ｃ９．８９、Ｈ１．４２、Ｓ１９．９９、Ｋ２３．８７。

１，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルシトールノナカリウム塩（ＬＸＶＩＩＩ）（ＩＢ、Ｒ^４＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−ガラクトピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＶＩＩＩ）は出発原料として４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール（ＸＸＩ，ＷＪ．Ｗｈｅｌａｎ ａｎｄ Ｋ．Ｍｏｒｇａｎ，Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｉｎｄ．（１９５５）１４４９−１４５０）を用いて、実施例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率４０％、［α］_Ｄ０°（ｃ１、水）。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３９Ｓ_９Ｋ_９、計算値：Ｃ１０．２２、Ｈ１．０６、Ｓ２０．４５、Ｋ２４．３０。実測値：Ｃ９．９９、Ｈ１．２９、Ｓ１９．８８、Ｋ２３．８７。

２，４，５，６−テトラ−Ｏ−スルファト−１，３−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトールドデカカリウム塩（ＬＸＩＸ）（ＩＢ，Ｒ^１＝Ｒ^３＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＩＸ）は、出発原料として１，３−ビス−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール（ＸＸＩＶ）を用いて、実施例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率８２％、［α］_Ｄ−６．５°（ｃ１、水）。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｏ_５２Ｓ_１２Ｋ_１２、計算値：Ｃ１１．２４、Ｈ１．１５、Ｓ１９．９９、Ｋ２４．３８。実測値：Ｃ１１．０１、Ｈ１．３２、Ｓ１９．０７、Ｋ２３．９９。

２，３，４，５−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールドデカカリウム塩（ＬＸＸ）（ＩＡ，Ｒ^１＝Ｒ^６＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸ）は、出発原料として１，６−ビス−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＸＸＩＸ）を用いて、実施例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率８３％、［α］_Ｄ＋１．５°（ｃ１、水）。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｏ_５２Ｓ_１２Ｋ_１２、計算値：Ｃ１１．２４、Ｈ１．１４、Ｓ１９．９８、Ｋ２４．３５。実測値：Ｃ１０．９３、Ｈ１．５５、Ｓ１９．２６、Ｋ２３．９９。

２，３，４，５−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトールオクタデカカリウム塩（ＬＸＸＩ）（ＩＡ，Ｒ^１＝Ｒ^６＝２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−β−ゲンチオビオピラノシルヘプタカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＩ）は出発原料として１，６−ビス−Ｏ−β−ゲンチオビオピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＩＩＩ）を用いて、実施例１に記載した方法で調整したが、２０ｍｌのエタノールを２０ｍｌに濃縮した非常に揺変性の水溶液に添加し、前記混合物を＋４℃に冷却した点は異なっていた。沈殿した生成物はろ過し、エタノールで洗浄した。融点：>２２０℃、収率９９％、［α］_Ｄ＋０°（ｃ１、水）。Ｃ_３０Ｈ_３６Ｏ_８０Ｓ_１８Ｋ_１８、計算値：Ｃ１２．１８、Ｈ１．３３、Ｓ１９．５１、Ｋ２３．８０。実測値：Ｃ１１．８８、Ｈ１．６５、Ｓ１９．９２、Ｋ２４．１６。

２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトールドデカカリウム塩（ＬＸＸＩＩ）（ＩＡ，Ｒ^１＝２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシルヘプタカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＩＩ）は、出発原料として１−Ｏ−β−Ｄ−ゲンチオビオピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＸＸＸＶＩＩ）を用い、例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率７９％、［α］_Ｄ＋６°（ｃ１、水）。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｏ_５２Ｓ_１２Ｋ_１２、計算値：Ｃ１１．２４、Ｈ１．１４、Ｓ１９．９８、Ｋ２４．３８。実測値：Ｃ１０．９８、Ｈ１．５１、Ｓ１９．３７、Ｋ２４．０２。

３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５，６−トリ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールヘプタカリウム塩（ＬＸＸＩＩＩ）（ＩＡ、Ｒ^１＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＩＩＩ）は出発原料として１−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＶＩ）を用いて、実施例１に記載された方法で調整したが、メタノールで沈殿させ、ろ過した粗生成物を水に溶解し、そのようにして得られた溶液のｐＨを１Ｎ水酸化カリウム溶液で８に調整した点は異なっていた。その後、それ以上沈殿物（ＳｒＳＯ_４）が形成されなくなるまで、３ｍｌの１Ｎ酢酸ストロンチウム水溶液を前記溶液に添加した。前記沈殿物をろ過し、ストロンチウムイオンを除去するため、ろ液をＣＨＥＬＸ １００樹脂（カリウム型）（１０ｍＬ）を充填したカラムに提出した。前記カラムを蒸留水で溶出し、溶出液を濃縮した。残渣をエタノール処理し、ろ過し、エタノールで洗浄した。融点：>２２０℃、収率９４％、［α］Ｄ０°（ｃ１、水）。Ｃ_１４Ｈ_２１Ｏ_３２Ｓ_７Ｋ_７、計算値：Ｃ１４．０２、Ｈ１．７６、Ｓ１８．７１、Ｋ２２．８２。実測値：Ｃ１４．０６、Ｈ２．０２、Ｓ１８．３１、Ｋ２２．６７。

３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５−ジ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトールデカカリウム塩（ＬＸＸＩＶ）（ＩＡ、Ｒ^１＝Ｒ^６＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^５＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＩＶ）は、出発原料として１，６−ビス−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＶＩＩＩ）を用い、例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率８５％、［α］Ｄ−６．５°（ｃ１、水）。Ｃ_２０Ｈ_２８Ｏ_４６Ｓ_１０Ｋ_１０、計算値：Ｃ１４．００、Ｈ１．６３、Ｓ１８．６８、Ｋ２２．７８。実測値：Ｃ１３．８５、Ｈ１．９９、Ｓ１８．０６、Ｋ２１．９７。

３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５，６−トリ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトールデカカリウム塩（ＬＸＸＶ）（ＩＡ、Ｒ^１＝２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシルヘプタカリウム塩、Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＶ）は、出発原料として１−Ｏ−β−Ｄ−ゲンチオピラノシル１，３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンニトール（ＸＬＶＩＩ）を用い、例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率９９％、［α］_Ｄ−５°（ｃ１、水）。Ｃ_２０Ｈ_２８Ｏ_４６Ｓ_１０Ｋ_１０、計算値：Ｃ１４．００、Ｈ１．６４、Ｓ１８．６８、Ｋ２２．７８。実測値：Ｃ１３．８７、Ｈ１．９９、Ｓ１９．２４、Ｋ２２．４３。

３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５−ジ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，６，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ラクトシル−Ｄ−マンニトールヘキサデカカリウム塩（ＬＸＸＶＩ）（ＩＡ、Ｒ^１＝Ｒ^６＝２，３，６，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ラクトシルヘプタカリウム塩、Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｍｅ、Ｒ^２＝Ｒ^５＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＶＩ）は、出発原料として１，６−ビス−ラクトピラノシル−３，４−ジメチル−Ｄ−マンニトール（ＬＩＩ）を用い、例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率４４％、［α］_Ｄ＋２°（ｃ１、水）。Ｃ_３２Ｈ_４２Ｏ_７４Ｓ_１６Ｋ_１６、計算値：Ｃ１３．９８、Ｈ１．５３、Ｓ１８．６５、Ｋ２２．７５。実測値：Ｃ１３．５１、Ｈ１．７３、Ｓ１７．９８、Ｋ２１．１５。

２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−スルファト−α−Ｄ−アラビノピラノシル）−Ｄ−マンニトールオクタカリウム塩（ＬＸＸＶＩＩ）（ＩＡ、Ｒ^１＝２，３，４−トリ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−アラビノピラノシルトリカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＶＩＩ）は、出発原料として１−Ｏ−α−Ｄ−アラビノピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＬＶ）を用い、例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率９９％、［α］_Ｄ＋１９°（ｃ１、水）。Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_３４Ｓ_８Ｋ_８、計算値：Ｃ１０．４９、Ｈ１．１２、Ｓ２０．３６、Ｋ２４．８３。実測値：Ｃ１０．０６、Ｈ１．４０、Ｓ１９．５６、Ｋ２４．０４。

２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−キシロピラノシル）−Ｄ−マンニトールオクタカリウム塩（ＬＸＸＶＩＩＩ）（ＩＡ、Ｒ^１＝２，３，４−トリ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−キシロピラノシルトリカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＶＩＩＩ）は、出発原料として１−Ｏ−β−Ｄ−キシロピラノシル−Ｄ−マンニトール（ＬＶＩＩ）を用い、例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率８５％、［α］_Ｄ−６°（ｃ１、水）。Ｃ_１１Ｈ_１４Ｏ_３２Ｓ_８Ｋ_８、計算値：Ｃ１０．４９、Ｈ１．１２、Ｓ２０．３６、Ｋ２４．８３。実測値：Ｃ１０．０５、Ｈ１．２９、Ｓ１９．９８、Ｋ１４．５２。

２，３，４，５−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ガラクシトールドデカカリウム塩（ＬＸＸＩＸ）（ＩＣ，Ｒ^１＝Ｒ^６＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝ＳＯ_３Ｋ）

表題化合物（ＬＸＸＩＸ）は、出発原料として１，６−ビス−グルコピラノシル−ガラクチトール（ＬＸＩＩ）を用い、例１に記載した方法で調整した。融点：>２２０℃、収率８３％、［α］_Ｄ−１０°（ｃ１、水）。Ｃ_１８Ｈ_２２Ｏ_５２Ｓ_１２Ｋ_１２、計算値：Ｃ１１．２４、Ｈ１．１５、Ｓ１９．９９、Ｋ２４．３８。実測値：Ｃ１０．９８、Ｈ１．３５、Ｓ１９．２８、Ｋ２４．０７。

１，２，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−３−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトールノナナトリウム塩（ＬＸＸＸ）（ＩＢ、Ｒ^３＝２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシルテトラカリウム塩、Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝ＳＯ_３Ｎａ）

５．１ｇ（４８％、３０ｍｍｏｌ）の三酸化硫黄−ジメチルホルムアミド複合体を５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミドに攪拌しながら懸濁し、前記混合物を−２０℃に冷却し、０．５２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール（ＸＶＩＩ）の５ｍｌジメチルホルムアミド溶液を−１５℃未満の温度に維持できる速度で徐々に添加した。混合液を５℃で１時間撹拌した。その後、前記反応混合物を再び−１５℃に冷却し、１．５ｍｌのエタノールを−１０℃未満の温度に維持できる速度で徐々に添加した。次に、前記反応混合物を攪拌し、冷却した（０℃）５ｇの酢酸ナトリウムと４０ｍｌのメタノール溶液に注いだ。沈殿物をろ過し、３×４０ｍｌのメタノールで洗浄した。固体残渣を３０ｍｌの水に溶解し、前記溶液のｐＨをまず１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で８に調整し、次に３ｍｌの１Ｍ酢酸ストロンチウム水溶液を前記溶液に添加した。３０分後、沈殿物をろ過し、冷水で洗浄した。ストロンチウムイオンを除去するため、ろ液をＣＨＥＬＸ １００樹脂（ナトリウム型）（１５ｍＬ）を充填したカラムに提出した。前記カラムを蒸留水で溶出し、溶出液を濃縮した。樹脂をエタノールで処理、ろ過、エタノールで洗浄し、１．９ｇ（９９％）の表題化合物が得られた。融点：>２２０℃、［α］_Ｄ＋１．５°（ｃ１、水）。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｏ_３８Ｓ_９Ｋ_９、計算値：Ｃ１１．４１、Ｈ１．２０、Ｓ２２．８５、Ｎａ２４．３９。実測値：Ｃ１１．７４、Ｈ１．５７、Ｓ２２．２５、Ｎａ１６．０９。

均等物
請求された発明はその特定の実施形態を参照しながら詳細に説明されているが、その精神と範囲から逸脱せずに、請求された発明に様々な変更と修正が可能であることは、通常の技量を持った当業者において明らかであろう。従って、例えば、当業者であれば、所定の実験のみを利用し、本願明細書において説明した特定の物質および方法の均等物があることを認識又は確認することができる。そのような均等物は本発明の範囲内であると考えられ、以下の請求項に網羅される。

Claims (37)

1. 化学式（Ｉ）の化合物であって、
   

   

   ここで、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６はそれぞれ独立して、Ｃ_１−４アルキル、−ＳＯ_３Ｈ、多硫酸化β−グリコシル、または多硫酸化ジグリコシル基であり、ただし、Ｒ^１〜Ｒ^６の少なくとも１つは多硫酸化β−グリコシル基または多硫酸化ジグリコシル基である、化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
2. 請求項１記載の化合物、またはその塩において、Ｒ^１は多硫酸化β−グリコシル基または多硫酸化ジグリコシル基であり、Ｒ^２〜Ｒ^６は−ＳＯ_３Ｈ基である、化合物、またはその塩。
3. 請求項１記載の化合物、またはその塩において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は−ＳＯ_３Ｈ基であり、Ｒ^３は多硫酸化β−グリコシル基または多硫酸化ジグリコシル基である、化合物、またはその塩。
4. 請求項１記載の化合物、またはその塩において、Ｒ^１およびＲ^３は多硫酸化β−グリコシルまたは多硫酸化ジグリコシル基であり、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は−ＳＯ_３Ｈ基である、化合物、またはその塩。
5. 請求項１記載の化合物、またはその塩において、Ｒ^１およびＲ^６は多硫酸化β−グリコシルまたは多硫酸化ジグリコシル基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は−ＳＯ_３Ｈ基である、化合物、またはその塩。
6. 請求項１記載の化合物、またはその塩において、Ｒ^１は多硫酸化β−グリコシルまたは多硫酸化ジグリコシル基であり、Ｒ^３およびＲ^４はＣ_１−４アルキル基であり、Ｒ^２、Ｒ^５、およびＲ^６は−ＳＯ_３Ｈ基である、化合物、またはその塩。
7. 請求項１の化合物、またはその塩において、Ｒ^１およびＲ^６は多硫酸化β−グリコシルまたは多硫酸化ジグリコシル基であり、Ｒ^３およびＲ^４はＣ_１−４アルキル基であり、Ｒ^２およびＲ^５は−ＳＯ_３Ｈ基である、化合物、またはその塩。
8. 請求項１記載の化合物において、この化合物は、
   ２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトール、
   １，２，３，４，５−ペンタ−Ｏ−スルファト−６−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトール、
   ２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトール、
   １，２，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−３−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトール、
   １，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトール、
   １，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−グルシトール、
   ２，４，５，６−テトラ−Ｏ−スルファト−１，３−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトール、
   ２，４，５，６−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトール、
   ２，４，５，６−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトール、
   ２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトール、
   ３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５，６−トリ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトール、
   ３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５−ジ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−マンニトール、
   ３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５，６−トリ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ゲンチオビオピラノシル）−Ｄ−マンニトール、
   ３，４−ジ−Ｏ−メチル−２，５−ジ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，６，２’，３’，４’，６’−ヘプタ−Ｏ−スルファト−β−ラクトシル）−Ｄ−マンニトール、
   ２，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−１−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−キシロピラノシル）−Ｄ−マンニトール、及び
   ２，３，４，５−テトラ−Ｏ−スルファト−１，６−ビス−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ガラクチトール
   から成る群から選択されるもの、及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、化合物。
9. 請求項１記載の化合物と、薬学的に許容可能なその担体とを有する薬学的組成物。
10. 哺乳類の気道の急性又は慢性炎症性疾患を治療するための薬剤の調製における請求項１記載の化合物の使用。
11. 請求項１０記載の使用において、前記気道の炎症性疾患は、アレルギー性炎症性疾患である、使用。
12. 請求項１０記載の使用において、前記気道の炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、内因性または外因性気管支喘息（ａｓｔｈｍａ ｂｒｏｎｃｉａｌｅ）、急性または慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、および肺線維症から成る群から選択されるものである、使用。
13. 請求項１０記載の使用において、前記薬剤は単回又は反復投与されるものである、使用。
14. 請求項１１記載の使用において、前記気道のアレルギー性炎症性疾患は、特発性肺線維症及び自己免疫性肺疾患から成る群から選択されるものである、使用。
15. 請求項１記載の化合物、またはその塩において、前記多硫酸化β−グリコシル基または多硫酸化ジグリコシル基は、多硫酸化β−Ｄ−グリコシル基または多硫酸化β−Ｄ−ジグリコシルである、化合物、またはその塩。
16. 請求項１５記載の化合物、またはその塩において、前記多硫酸化β−Ｄ−グリコシル基または多硫酸化β−Ｄ−ジグリコシル基は、多硫酸化β−Ｄ−グリコペンタピラノシル、多硫酸化β−Ｄ−グリコヘキサピラノシル、多硫酸化β−Ｄ−ジグリコペンタピラノシル、又は多硫酸化β−Ｄ−ジグリコヘキサピラノシルである、化合物、またはその塩。
17. 請求項３記載の化合物、またはその塩において、前記Ｒ^３は多硫酸化β−グリコシル基であり、前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６は−ＳＯ_３Ｈである、化合物、またはその塩。
18. 請求項１７記載の化合物、またはその塩において、前記多硫酸化β−グリコシルは、多硫酸化β−Ｄ−グリコシルである、化合物、またはその塩。
19. 請求項１８記載の化合物、またはその塩において、前記多硫酸化β−Ｄ−グリコシルは、多硫酸化β−Ｄ−グリコペンタピラノシルまたは多硫酸化β−Ｄ−グリコヘキサピラノシルである、化合物、またはその塩。
20. カリウム塩の形態の請求項１記載の化合物。
21. カリウム塩の形態の請求項８記載の化合物。
22. カリウム塩の形態の請求項１７記載の化合物。
23. 請求項２２記載の化合物において、前記多硫酸化β−グリコシルは、多硫酸化β−Ｄ−グリコシルである、化合物。
24. 請求項２３記載の化合物において、前記多硫酸化β−Ｄ−グリコシルは、多硫酸化β−Ｄ−グリコペンタピラノシルまたは多硫酸化β−Ｄ−グリコヘキサピラノシルである、化合物。
25. 請求項２４記載の化合物において、この化合物は、１，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−グリコピラノシル）−Ｄ−グルシトールノナカリウム塩である、化合物。
26. 結晶形態の請求項２５記載の化合物。
27. 請求項２４記載の化合物において、この化合物は、１，２，３，５，６−ペンタ−Ｏ−スルファト−４−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルファト−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−Ｄ−グルシトールノナカリウム塩である、化合物。
28. 結晶形態の請求項２７記載の化合物。
29. 化学式（Ｉ）の化合物であって、
    

    

    式中、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６はそれぞれ独立して、Ｃ_１〜４アルキル、−ＳＯ_３Ｈ、多硫酸化β−グリコシル、又は多硫酸化ジグリコシル基であり、ただし、少なくとも１つのＲ^１〜Ｒ^６は、多硫酸化β−グリコシル又は多硫酸化ジグリコシル基である、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり、
    前記化合物は、哺乳類の気道の急性又は慢性炎症性疾患を治療するためのものである、化合物。
30. 請求項２９記載の化合物において、前記化学式（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である、化合物。
31. 請求項２９記載の化合物において、前記気道の炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、内因性または外因性気管支喘息（ａｓｔｈｍａ ｂｒｏｎｃｉａｌｅ）、急性または慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、および肺線維症から成る群から選択されるものである、化合物。
32. 請求項２９記載の化合物において、前記気道の炎症性疾患は、アレルギー性炎症性疾患である、化合物。
33. 請求項３２記載の化合物において、前記気道のアレルギー性炎症性疾患は、特発性肺線維症及び自己免疫性肺疾患から成る群から選択されるものである、化合物。
34. 請求項２９記載の化合物において、前記化合物は、単回又は反復投与されるものである、化合物。
35. 請求項８記載の化合物と、薬学的許容可能な担体とを含む薬学的組成物。
36. 請求項２６記載の化合物と、薬学的許容可能な担体とを含む薬学的組成物。
37. 請求項２８記載の化合物と、薬学的許容可能な担体とを含む薬学的組成物。