PL188229B1 - Nowe związki, pochodne węglowodanów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków - Google Patents
Nowe związki, pochodne węglowodanów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania lekówInfo
- Publication number
- PL188229B1 PL188229B1 PL98329789A PL32978998A PL188229B1 PL 188229 B1 PL188229 B1 PL 188229B1 PL 98329789 A PL98329789 A PL 98329789A PL 32978998 A PL32978998 A PL 32978998A PL 188229 B1 PL188229 B1 PL 188229B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- solution
- added
- mixture
- tlc
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 68
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 title 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 title 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 58
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 8
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 6
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 5
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 Trimethyloxonium tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 5
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 4
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VYKFLBQXCZLYKY-LTPDJZBYSA-N (4r,5r,6s,7r)-4,6-diacetyl-4,5,6,7,8-pentahydroxy-5-methyldecane-2,3,9-trione Chemical compound CC(=O)C(O)[C@@H](O)[C@@](O)(C(C)=O)[C@@](C)(O)[C@@](O)(C(C)=O)C(=O)C(C)=O VYKFLBQXCZLYKY-LTPDJZBYSA-N 0.000 description 1
- KQJTXYQXRHCWKW-PJSBSAQXSA-N (4s)-4-[[(2s,3s)-2-benzamido-3-methylpentanoyl]amino]-5-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 KQJTXYQXRHCWKW-PJSBSAQXSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxypropane Chemical compound COCC(C)OC LEEANUDEDHYDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031969 benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005524 levulinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018305 neoplasm of myocardium Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
Abstract
1. Pochodna weglowodanów o wzo- rze I, w którym: R 1 oznacza ( 1-4C)alkoksyl, R2, R3 i R4 niezaleznie oznaczaja ( 1-4C)alkoksyl lub OSO3-; a calkowita ilosc grup siarcza- nowych wynosi 4, 5 lub 6 ; zas wygiete linie oznaczaja wiazania powyzej lub ponizej plaszczyzny szescioczlonowego pierscienia, do którego sa przylaczone; lub jej farma- ceutycznie dopuszczalna sól. WZÓR 1 W ZÓR D PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne węglowodanów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków.
Heparyna jest powszechnie stosowanym środkiem przeciwkrzepliwym ze źródła biologicznego, takiego jak błona śluzowa jelit. W obecności heparyny inaktywacją trombiny przez antytrombinę III (AT-III) ulega znacznemu przyspieszeniu, co wiąże się ze zmianami konformacji heparyny i AT-III po skompleksowaniu. Trombina reguluje ostatni etap w kaskadzie krzepliwości krwi. Główną funkcją trombiny jest rozszczepianie fibrynogenu z wytworzeniem monomerów fibryny, które przez sieciowanie tworzą nierozpuszczalny żel, skrzep fibryny.
Cechy strukturalne heparyny, wymagane do interakcji z AT-III, były przedmiotem rozmaitych badań. W polimerze heparyny występują części, które wykazują jedynie niskie powinowacto wobec AT-III, natomiast inne części, jak stwierdzono, są bardzo ważne dla wiązania z AT-III. W wyniku badań fragmentów heparyny zidentyfikowano w końcu fragment pentasacharydu odpowiedzialny za minimalną strukturę o wysokim powinowactwie, która wiąże się z AT-III (patrz np. Physiological Reviews, 71 (2), 488/9, 1991). W tym fragmencie o wysokim powinowactwie występuje osiem grup siarczanowych. Stwierdzono, że cztery spośród tych grup mają zasadnicze znaczenie dla wiązania z AT-III (Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Vol, 43, wyd. R.S. Tipson, D. Horton, Publ. Harcourt Brace Jovanovich, B. Casu (strony 51-127) paragraf 6), podczas gdy pozostałym cząstkom w dalszym ciągu przypisuje się wyższe powinowactwo. Odkrycie to znajduje potwierdzenie w syntetycznych analogach fragmentu pentasacharydu (patrz np. Angew. chem. 32 (12), 1671-1818, 1993).
Zidentyfikowanie fragmentu pentasacharydu o wysokim powinowactwie stało się bodźcem do wytworzenia jego syntetycznych analogów Stwierdzono, że małe cząsteczki syntetycznego węglowodanu typu glikozaminoglikanu są silnymi i selektywnymi inhibitorami czynnika Xa. Patrz np. europejskie zgłoszenie patentowe 84,999. W złożonych później patentach i zgłoszeniach patentowych ujawniono, że wiele odmian tych cząsteczek, takich jak na przykład pochodne węglowodanowe spokrewnione z glikozaminoglikanem ujawnione w EP 529.715 i EP 454,220, wykazuje podobną a nawet wyższą aktywność i ulepszone wła188 229 sności farmakologiczne. Pochodne te są pozbawione charakterystycznych dla glikozaminoglikanów grup funkcyjnych, a mianowicie: wolnych grup hydroksylowych, grup N-siarczanowych i N-acetylowych. Ponadto, wszystkie pentasacharydy ujawnione w tych ostatnich opisach patentowych zawierają co najmniej siedem grup siarczanowych. Jeśli chodzi o przeciwkrzepliwe oligosacharydy, ogólnie przypuszcza się, że związki pentasacharydowe, aby wykazywać klinicznie dopuszczalne poziomy aktywności przeciwkrzepliwej, muszą zawierać co najmniej siedem grup siarczanowych.
Nieoczekiwanie jednak, znaleziono obecnie pewną klasę pochodnych węlowodanów spokrewnionych z glikozaminoglikanem. które zawierają jedynie cztery do sześciu grup siarczanowych, nadal wykazując znaczną klinicznie skuteczną aktywność przeciwkrzepliwą. Ponadto, związki według wynalazku wykazują mniejsze działanie uboczne. Przykładowo, zmniejsza się ryzyko wykrwawienia, a niska zawartość grup siarczanowych w tych związkach nie powoduje wywołanej heparyną trombocytopenii (HIT). [HIT jest groźnym skutkiem ubocznym, który może spowodować śmierć pacjenta]. Dalej, związki według wynalazku mają taki biologiczny okres półtrwania, który umożliwia podawanie ich raz dziennie. Podawanie raz dziennie uważa się za bardziej korzystne niż, na przykład, raz w tygodniu, gdyż umożliwia ono szybką adaptację leczenia, jeśli stan pacjenta tego wymaga.
Tak więc, związki według wynalazku wykazują nieoczekiwane i delikatnie zrównoważone profile farmakologiczne.
Przedmiotem wynalazku są pochodne węglowodanów o wzorze I, w którym R1 oznacza (l-4C)alkoksyl, R2, R5 i R4 niezależnie oznaczają (!-4C)alkoksyl lub OSO3'; a całkowita ilość grup siarczanowych wynosi 4, 5 lub 6; zaś wygięte linie oznaczają wiązania powyżej lub poniżej płaszczyzny sześcioczłonowego pierścienia, do którego są przyłączone; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom wywołanym przez trombinę i związanym z trombiną. Choroby te obejmują różne stany zakrzepowe i prozakrzepowe, w których aktywuje się kaskada krzepnięcia, i do których należą, ale nie wyłącznie, zakrzepica żyły głębokiej, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętnicy w wyniku zakrzepicy lub zatorowości, reokluzja tętnicy podczas lub po angioplatyce lub trombolizie, restenoza w następstwie uszkodzenia tętnic lub inwazyjnych zabiegów kardiologicznych, pooperacyjna zakrzepica lub zatorowość żył, ostra i przewlekła miażdżyca naczyń, udar, zawał mięśnia sercowego, nowotwory i przerzuty oraz choroby neurodegeneracyjne. Pochodne węglowodanów według wynalazku mogą również być stosowane jako inhibitory proliferacji komórek mięśni gładkich oraz w leczeniu angiogenezy. nowotworów i zakażeń retrowirusami, takimi jak HIV.
Ponadto związki według wynalazku można stosować jako antykoagulanty i powłoki antykoagulacyjne w krwiobiegach pozaustrojowych, co konieczne jest w dializie i w chirurgii.
Związki według wynalazku mogą być stosowano jako antykoagulanty in vitro lub ex vivo.
Korzystne pochodne węglowodanów według wynalazku są przedstawione wzorem 1, w którym jednostka D ma strukturę przedstawioną wzorem D, w którym Ri oznacza metoksyl, a R2, RJ i R4 niezależnie oznaczają metoksyl lub OSO3'.
Bardziej korzystne są pochodne węglowodanów, w których R2 oznacza metoksyl. Szczególnie korzystnie są takie pochodne węglowodanów, w których R3 oznacza metoksyl. Najkorzystniejszą pochodną węglowodanów, jest pochodna, w której R4 oznacza metoksyl.
W grupie ,,(l-4C)alkoksylowej” grupa ,,(l-4C)alkilowa” oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1 do 4 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, izopropyl, t-butyl itp. Najbardziej korzystną grupą alkilową jest metyl.
Przeciwjonami, które równoważą reszty obdarzone ładunkiem są dopuszczalne farmaceutycznie przeciwjony, takie jak wodór, lub bardziej korzystnie jony metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, wapń lub magnez.
Pochodne węglowodanów według wynalazku wytwarza się dobrze znanymi sposobami stosowanymi w syntezie oligosacharydów. Sposoby takie opisano zwłaszcza w wymienionym uprzednio europejskim zgłoszeniu patentowym EP 529,715. Odpowiednim sposobem wytwarzania pochodnych węglowodanów o wzorze 1 jest sposób, w którym sprzęga się
188 229 chronione monosacharydy o różnych strukturach, z wytworzeniem chronionych disacharydów, a następnie:
a) chronione disacharydy jednego typu sprzęga się z chronionymi disacharydami innego typu, z wytworzeniem tetrasacharydów, które sprzęga się z chronionym monosacharydem uzyskując chronione pentasacharydy; lub
b) chronione monosacharydy sprzęga się z chronionymi disacharydami, z wytworzeniem chronionych trisacharydów które następnie sprzęga się z chronionymi disacharydami, uzyskując chronione pentasacharydy, po czym grupy ochronne odszczepia się i wolne grupy hydroksylowe siarczanuje się, a następnie otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Monosacharydami są D-glukoza, D-mannoza, L-idoza, kwas D-glukuronowy lub L-iduronowy, odpowiednio funkcjonalizowane żądanymi grupami alkilowymi lub tymczasowo wprowadzonymi grupami ochronnymi. Odpowiednie grupy ochronne są znane w technice. Korzystne grupy ochronne dla grup hydroksylowych obejmują benzyl i acetyl, a dla grup karboksylanowych kwasów uranowych korzystną taką grupą jest benzyl. Z równym powodzeniem można stosować inne grupy ochronne, takie jak benzoil, lewulinyl, alkoksyfenyl, chloroacetyl, trityl itp. Sprzęganie sacharydów prowadzi się sposobami znanymi w technice, np. przez odblokowanie pozycji 1 donora glikozylu i/lub aktywowanie tej pozycji (np. przez wytworzeniem bromku, pentenylu, fluorku, tioglikozydu lub pochodnej trichloroacetimidu) oraz sprzęganie aktywowanego donora glikozylu z ewentualnie chronionym akceptorem glikozylu.
W leczeniu zakrzepicy żył lub w celu zahamowania proliferacji komórek mięśni gładkich związki według wynalazku podaje się dojelitowo lub pozajelitowo, a korzystna dawka dzienna dla ludzi wynosi 0,001-10 mg na kg wagi ciała. Związki podawane doustnie, dopoliczkowo lub podjęzykowo miesza się z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, np. jak opisane w standardowej literaturze, Gennaro i in., Remmington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufactures), i można je sprasować na stałe formy użytkowe, takie jak pigułki, tabletki, lub przeprowadzić w postać kapsułek albo czopków. Stosując dopuszczalne farmaceutycznie ciecze, związki można również aplikować jako preparaty do wstrzyknięć w postaci roztworów, zawiesin, emulsji, lub w postaci sprayu, np. do nosa.
Przy wytwarzaniu postaci użytkowych, np. tabletek, stosuje się konwencjonalne dodatki, takie jak wypełniacze, barwniki, polimerowe środki wiążące, itp. Ogólnie rzecz biorąc, stosować można dowolne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, które nie zakłócają działania związków aktywnych.
Odpowiednie nośniki, które można stosować w odpowiednich ilościach w kompozycjach według wynalazku, obejmują laktozę, skrobię, pochodne celulozy itp., lub mieszaniny powyższych substancji.
Skróty stosowane na załączonych rysunkach mają następujące znaczenia: Ph = fenyl; Me = metyl; Ac = acetyl; Im = trichloroacetimidyl; Bn = benzyl; Bz = benzoil; Mbn = 4-metoksy-benzyl; Lev = lewulinoil.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami.
Przykłady
Przykład I.
Wytwarzanie związku 32.
Synteza disacharydu GH 16 (schemat 1+2).
Związek 2.
Związek 1 (60 g, dostępny na rynku) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (858 ml) razem z bromkiem benzylu (50,5 ml). Po oziębieniu do temperatury + 10°C wkroplono 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez 1 godzinę, temperaturę podniesiono do 20°C i całość mieszano jeszcze przez 20 godzin. Następnie roztwór przelano do mieszaniny wody z lodem i toluenu i ekstrahowano. Warstwę organiczną zatężono a surowy produkt oczyszczono przez krystalizację. Otrzymano 30,0 g związku 2.
TLC: Rf = 0,60, toluen/octan etylu: 7/3, obj./obj.
188 229
Związek 3.
Związek 2 (26,4 g) rozpuszczono w N.N-dimetyloformamidzie (211 ml) i oziębiono na lodzie. W atmosferze azotu dodano wodorku sodu (2,5 g). Następnie wkroplono chlorek 4-metoksybenzylu (13,3 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą (2x) i zatężono, uzyskując 40,7 g związku 3.
TLC: Rf = 0,80, toluen/octan etylu: 7/3, obj./obj.
Związek 4.
Związek 3 (34,9 g) rozpuszczono w 60% wodnym kwasie octowym i mieszano przez 4 godziny w temperaturze 60°C. Mieszaninę rozcieńczono toluenem i zatęzono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 26,4 g związku 4.
TLC: Rf = 0,07, toluen/octan etylu: 7/3, obj./obj.
Związek 5.
Związek 4 (26,4 g) rozpuszczono w dichlorometanie (263 ml) w atmosferze azotu. W temperaturze pokojowej dodano tetrafluoroboranu trimetylooksoniowego (11,6 g) i 2,6-di-t-butylo-4-metylopirydyny (17,4 g). Po 4 godzinach mieszaninę przelano do wody z lodem i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodorowęglanem sodu i odparowano. Po oczyszczeniu surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 18,5 g związku 5.
TLC: Rf = 0,25, toluen/octan etylu: 7/3, obj./obj.
Związek 7.
Związek 6 (3-metylo-1,2,4,6-tetraacetylo-idozę) (48,4 g) rozpuszczono w toluenie (175 ml). W atmosferze azotu dodano etanotiolu (20 ml) i eteratu dietylowego trifluorku boru (1M roztwór w tolunie. 134 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (400 ml) i całość mieszano jeszcze przez godzinę. Mieszaninę przelano do octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto dwa razy wodą i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 29,6 g związku 7.
TLC: Rf = 0.45, toluen/octan etylu: 6/4, obj./obj.
Związek 8.
Związek 5 (17,5 g) i związek 7 (28,2 g) w atmosferze azotu rozpuszczono w toluenie (525 ml). Po dodaniu sproszkowanych sit molekularnych (4 A) mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -20°C. Przy ciągłym przepływie azotu wkroplono świeżo wytworzony 0,1 M roztwór N-jodosukcynimidu (17,4 g) i kwasu trifluorometanosulfonowego (1,38 ml) w mieszaninie dioksan/dichlorometan (1/1, obj./obj.). Po 10 minutach zabarwioną na czerwono mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczna zatężono pod próżnią i wyodrębniono 30,0 g związku 8.
TLC: Rf = 0,45, dichlorometan/octan etylu: 8/3, obj./obj.
Związek 9.
Związek 8 (30,0 g) rozpuszczono w 460 ml mieszaniny metanol/dioksan (1,1, obj./obj.) i w celu zmydlenia dodano butanolanu potasu. Po 15 minutach mieszaninę zobojętniono, stosując Dowex w formie 50WX8H+ i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 17,4 g związku 9.
TLC: Rf = 0,25, dichlorometan/metanol: 95/5, obj./obj.
Związek 10.
W atmosferze azotu związek 9 (17,4 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (77 ml), dodano 1,2-dimetoksypropanu (26 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po rozcieńczeniu wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahowaniu octanem etylu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 19,7 g związku 10.
TLC: Rf = 0,45, dichlorometan/metanol: 95/5, obj./obj.
Związek 11.
Związek 10 (18,5 g) rozpuszczono w NN-dimetyloformamidzie (24,4 ml) i oziębiono do temperatury 0°C. W atmosferze azotu dodano wodorku sodu (1,47 g, 60% dyspersja w oleju) i jodometanu (2,36 ml). Po 1 godzinie nadmiar wodorku sodu zobojętniono, mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i zatężono uzyskując 20,0 g związku 11.
188 229
TLC: Rf = 0,85, dichlorometan/metanol: 95/5, obj./obj.
Związek 12.
Związek 11 (18,4 g) rozpuszczono w dichlorometanie (838 ml) i wodzie (168 ml), dodano 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu (7,1 g) i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze 4°C. Mieszaninę przelano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Po zatężeniu warstwy organicznej otrzymano 12,7 g związku 12.
TLC: Rf = 0,40, dichlorometan/metanol: 95/5, obj./obj.
Związek 13.
Związek 12 przeprowadzono w związek tytułowy takim samym sposobem, jak przy wytwarzaniu związku 11.
TLC: Rf = 0,48, toluen/octan etylu: 1/1, obj./obj.
Związek 14.
Po rozpuszczeniu związku 13 (2,5 g) w kwasie octowym (14,6 ml) i wodzie (6,1 ml) mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu z toluenem i oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 1,9 g związku 14.
TLC: Rf = 0,31, octan etylu: obj./obj.
Związek 15.
Do roztworu związku 14 (1,7 g) w dichlorometanie (9 ml) dodano 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksy (5 mg), nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5,8 m), bromku potasu (32 mg) i chlorku tetrabutyloamoniowego (42 mg). Mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i w ciągu 15 minut dodano mieszaninę nasyconego roztworu chlorku sodu (6,5 ml), nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i podchlorynu sodu (1,3 M, 7,3 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę, po czym mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano (3 razy) dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do suchości. Otrzymano 1,74 g surowego związku 15.
TLC: Rf = 0,14, dichlorometan/metanol: 9/1, obj./obj.
Metylo-O-(2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylouronian benzylu)-( 1—>4)-2-O-benzylo-3,6-di-O-metylo-a-D-glupiranozyd (16).
Do roztworu 1,74 g związku 15 w N,N-dimetyloformamidzie w atmosferze azotu dodano 1,68 ml bromku benzylu i 1,1 g wodorowęglanu potasu. Roztwór mieszano przez 90 minut, po czym dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Po odparowaniu warstwy organicznej i oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym wyodrębniono 1,64 g związku 16.
TLC: Rf - 0,50, toluen/octan etylu: 1/1, obj./obj.
Synteza EF-disacharyd 25 (schemat 2+3)
Związek 17.
Związek 12 (10,5 g) rozpuszczono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (178 ml) i w atmosferze azotu oziębiono do temperatury 0°C. Dodano wodorku sodu (1,91 g, 60% dyspersja w oleju), a następnie wkroplono bromek benzylu (3,3 ml). Po 30 minutach reakcja zakończyła się i nadmiar wodorku sodu zobojętniono. Dodano wody i mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 13,6 g związku 17.
TLC: Rf = 0,50, toluen/octan etylu: 1/1, obj./obj.
Związek 18.
Związek 17 przeprowadzono w związek tytułowy, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 14.
TLC: Rf = 0,68, dichlorometan/metanol: 9/1, obj./obj.
Związek 19.
Związek 18 przeprowadzono w związek tytułowy, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 15.
TLC: Rf = 0,14, dichlorometan/metanol: 9/1, obj./obj.
Związek 20.
Związek 19 przeprowadzono w związek tytułowy, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 16.
TLC: Rf = 0.38. dichlorometan/metanol: 85/15, obj./obj.
188 229
Związek 21.
Związek 20 (9,9 g) rozpuszczono w 300 ml metanolu (suchego) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Wkroplono 1M roztwór metanolami sodu (65,2 ml) i całość mieszano przez 3 godziny. Następnie temperaturę obniżono do temperatury pokojowej i dodano 1N roztworu wodorotlenku sodu (22,2 ml) i całość mieszano przez 90 minut. Po zobojętnieniu przy użyciu Dowex w postaci 50WX8h+ i odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surową pozostałość.
W atmosferze azotu dodano N,N-dimetyloforniamidu (192 ml) i sproszkowanych sit molekularnych (4 A). Następnie dodano wodorowęglanu potasu (3,2 g) i bromku benzylu (4,8 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 godzin, po czym dodano octanu etylu i mieszaninę przemyto wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 6,19 g związku 21 i 1,88 g odzyskanego związku 20.
TLC: Rf = 0,74, dichlorometan/metanol: 9/1, obj./obj.
Związek 22.
Związek 21 (6,2 g) rozpuszczono w 40 ml dioksanu. Dodano kwasu lewulinowego (2,1 g), dicykloheksylokarbodiimidu (3,75 g) i 4-dimetyoloaminopirydyny (0,2 g) i całość mieszano przez 2 godziny w atmosferze azotu. Dodano eteru (95 ml) i odsączono osąd. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu potasu i zatężono. Po krystalizacji z mieszaniny eter dietylowy/heptan uzyskano 6,2 g związku 22.
TLC: Rf = 0,26, dichlorometan/aceton: 95/5, obj./obj.
Związek 23.
Związek 22 (6,1 g) rozpuszczono w bezwodniku octowym (2,56 ml) w atmosferze azotu i oziębiono do temperatury -20°C. W ciągu 30 minut wkroplono mieszaninę kwasu siarkowego (4,9 ml) w bezwodniku octowym (49 ml). Po 60 minutach dodano octanu sodu aż pH mieszaniny stało się obojętne. Dodano octanu etylu i wody i warstwę organiczną zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 4,2 g związku 23.
TLC: Rf = 0,63, dichlorometan/aceton: 95/5, obj./obj.
Związek 24.
Związek 23 (4,2 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (42 ml) i dodano piperydyny (4 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano octanu etylu i mieszaninę przemyto 0,5 N kwasem solnym. Warstwę organiczną zątężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymano 3,2 g związku 24.
TLC: Rf = 0,33, dichlorometan/octan etylu: 1/1, obj./obj.
0-(2,3-di-O-metylo-4-O-lewulinoilo-P-D-glukopii'anozylouronian benzylu)-/1—>4))3-Oacetylo-2-O-benzylo-6-O-metylo-D-glukopiranozylotrichloroacetimidan 25.
Związek 24 (1,59 g) w atmosferze azotu rozpuszczono w dichlorometanie. Dodano trichloroacetonitrylu (1/1 ml) i węglanu cezu (72 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Węglan cezu odsączono i przesącz zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 1,57 g związku 25.
TLC: Rf = 0,60, toluen/octan etylu: 3/7, obj./obj.
Synteza EFGH-tetrasacharyd 27 (schemat 4)
Związek 26.
Mieszaninę związku 16 (0,530 mg) i związku 26 (0,598 g) wysuszono przez odparowanie z suchym toluenem i rozpuszczono w 8,2 ml suchego dichlorometanu. Dodano sproszkowanych sit molekularnych (4 A), mieszaninę oziębiono do temperatury -20°C w atmosferze azotu i mieszano przez 30 minut. Do wytworzonej mieszaniny dodano trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (15% molowych w odniesieniu do związku 25). Całość mieszano przez 10 minut, po czym dodano wodorowęglanu sodu, mieszaninę przesączono i dodano wody i dichlorometanu. Warstwę organiczną następnie ekstrahowano, zatężono i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymano 0,62 g związku 26.
TLC: Rf = 0.47, toluen/octan etylu: 3/7, obj./obj.
Metylo-O-(2,4-di-dimetylo-P-D-glukopiranozylouronian benzyIu)-( 1 —>4)-3-O-acetylo-2-O-benzylo-6-O-metylo-a-D-glukopiranozylo)-(1—>4)-O-(2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylouronian benzylu)-(1—>4)-2-O-benzylo-3,6-di-O-metylo-a-D-glukopiranozyd 27.
188 229
Do roztworu związku 26 (0,58 g) w pirydynie dodano mieszaninę 2,76 ml kwasu octowego, 0,32 ml hydratu hydrazyny w 2,1 ml pirydyny. Po 9 minutach dodano wody i dichlorometanu i warstwę organiczną przemyto IN kwasem solnym i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 0,27 g związku 27.
TLC: Rf = 0,45, toluen/octan etylu: 3/7, obj./obj.
Synteza DEFGH-pentasacharydu 32 (schemat 4+5).
Przykład I.
Związek 29.
Mieszaninę związku 27 (150 mg) i 76 mg związku 28 (patrz: Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 2, nr 11. 1267-1280, 1994) wysuszono przez odparowanie z suchym toluenem i rozpuszczono w 7,5 ml suchego dichlorometanu. W atmosferze azotu dodano sproszkowanych sit molekularnych (4 A) i mieszaninę oziębiono do temperatury -20°C. Całość mieszano przez 20 minut i dodano trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (15% molowych w odniesieniu do związku 28). Po mieszaniu przez 30 minut dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę przesączono i warstwę organiczną przemyto wodą. Po zatężeniu rozpuszczalnika otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i uzyskano 136 mg związku 29.
TLC: Rf = 0,33, toluen/octan etylu: 4/6, obj./obj.
Związek 30.
Związek 29 rozcieńczono w mieszaninie t-butanolu (8 ml) i wody (1 ml). Do roztworu dodano 122 mg 10% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Pallad na węglu drzewnym odsączono i roztwór zatężono, uzyskując 84,5 mg związku 30.
TLC: Rf = 0,49 octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda: 13/7/1,6/4, obj./obj ./obj./obj.
Związek 31.
Związek 30 (84,5 mg) rozpuszczono w 5 ml 0,3 N roztworu wodorotlenku sodu i mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 0,5 N kwasem solnym i odparowano. Pozostałość odsolono na kolumnie Sephadex G25, stosując mieszaninę woda/acetonitryl: 9/1 (obj./obj.) i przepuszczono przez krótką kolumnę Dowex w postaci 50WX8H‘. Po odparowaniu wyodrębniono 75,6 mg związku 31.
TLC: Rf = 0,43 octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda: 8/7/1,6/4, obj./obj./obj./obj.
Metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-1-(1—>4)-O-(kwas 2,3-di-0)-metyotyLD-glukopiranozylouroiwwy)-( 1 —>4)-O-(6-O-metylo-2,3-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-( 1 —>4)-O-(kwas 2,3-di-O-metylo-α(L-idopiranozylouronowy)(( 1 —>4)-3 to-di-O-metylo-?-O-sulfo-a-D-glukopiranozyd, sól heptasodowa 32.
Związek 31 (30,6 mg) rozpuszczono w 2,15 ml N,N-dimetyloformamidu (destylowany, suchy) i w atmosferze azotu dodano kompleksu trietyloamina-tritlenek siarki (120 mg). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 55°C. Dodano zawiesiny wodorowęglanu sodu w wodzie. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (2 ml) i odsolono na kolumnie Sephadex G25 z mieszaniną woda/acetonitryl: 9/1 (obj./obj.). Wyodrębniony produkt eluowano na kolumnie Dowex 50WX8Na+ wodą i otrzymano 42,5 mg pentasacharydu 32.
[a]D 20 = +56,8 (c = 1,H2O). c22, 4,97, 4,89 i 4,24 ppm.
Przykład II.
Wytwarzanie związku 38.
Synteza EFGH-tetrasacharydu 34 (schemat 4).
Związek 33.
Związek 25 i związek 20 sprzęgano z wytworzeniem związku tytułowego, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 26.
TLC: Rf = 0,47, toluen/octan etylu: 3/1, obj./obj.
Metylo-O-^A-di-O-dimetylo-P-D-glukopiranozylouronian benzylu.)-( 1 —44--0-(3-O-acetylO(2-O-benzylo-6(O-metylo-α-D(glukopiranozyl^)-(1—»z))-O-(2,3-di(O-metylo-α(L-idO( piranozylo-uronian benzylu)-(1—GF/.i-di-O-benzylo-fj-O-metylo-a-lD-glukopiranozyd 34.
188 229
Związek 33 przeprowadzono w związek tytułowy, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 27.
TLC: Rf = 0,39, heptan/octan etylu: 3/7, obj./obj.
Synteza DEFGH-pentasacharydu 38 (schemat 4+5).
Związek 35.
Związek 34 i związek 28 sprzęgano z wytworzeniem związku tytułowego, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 29.
TLC: Rf = 0,60, toluen/octan etylu: 3/7, obj./obj.
Związek 36.
Związek 35 przeprowadzono w związek tytułowy, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 30.
TLC: Rf = 0,39. octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda: 13/7/1,6/4, obj./obj ./obj./obj.
Związek 37.
Związek 36 przeprowadzono w związek tytułowy, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 31.
TLC: Rf = 0,32, octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda: 13/7/1,6/4, obj./obj ./obj./obj.
Metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-D-głukopiranozylo)-( 1 —>4)-O-(kwas 2,3 - -ΙίΟ-metylo-3-D-gllJ<opiraaio;zyoiuOnowy)-(1—»44-O-(6-O-metylo-2,3-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1—>4)-O-(kwas2,3-di-O-metylo-a-idopiranozyłouronowy)-(1—>44)6-O-metylo-2,3-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozyd, sól heptasodowa 38.
Związek 37 przeprowadzono w związek tytułowy, zgodnie ze sposobem opisanym dla wytwarzania związku 32.
[a]D2° = _+53,6 (c = 1,H2O).
Przesunięcia chemiczne anomerycznych protonów: 5,32, 5.,,23, 4,99, 4,9 i 4,23 ppm.
Przykład III.
Wytwarzanie związku 56.
Synteza GH-disacharydu 50 (schemat 1+2).
Związek 39.
Związek 2 przeprowadzono w związek tytułowy, takim samym sposobem, jak opisany dla wytwarzania związku 11.
TLC: Rf = 0,52, dichlorometan/aceton: 98/2, obj./obj.
Związek 40.
Związek 39 (32,0 g) rozpuszczono w metanolu (538 ml). Dodano kwasu p-toluenosulfonowego (1,57 g) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po zobojętnieniu trietyloaminą mieszaninę zatężono. Po oczyszczeniu na żelu krzemionkowym otrzymano 11,9 g związku 40.
TLC: Rf = 0,56, dichlorometan/metanol: 9/1, obj./obj.
Związek 41.
Związek 40 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisano dla wytwarzania związku 5.
TLC: Rf = 0,18, toluen/octan etylu: 7/3, obj./obj.
Związek 42.
Związek 6 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisano dla wytwarzania związku 24.
Związek 43.
Związek 42 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisano dla wytwarzania związku 25.
Związek 44.
Sprzęganie związku 43 ze związkiem 41 prowadzono w takich samych warunkach, jak opisano dla związku 26.
TLC: Rf = 0,12, toluen/octan etylu: 6/4, obj./obj.
Związek 45.
Związek 44 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisane dla wytwarzania związku 9.
TLC: Rf= 0,09, toluen/octan etylu: 3/7, obj./obj.
188 229
Związek 46.
Związek 45 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisane dla wytwarzania związku 10.
TLC: Rf = 0,52, octan etylu.
Związek 47.
Związek 46 (10,4 g) rozpuszczono w pirydynie (suchej) (102 ml) w atmosferze azotu. Dodano mieszaninę bezwodnika octowego (34 ml) i pirydyny (suchej (102 ml) i 10 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zątężono i odparowano z suchym toluenem, uzyskując 11,9 g związku 47.
tLC: Rf = 0,50, toluen/octan etylu: 1/1, obj./obj.
Związek 48.
Związek 47 (11,9 g) rozpuszczono w metanolu (90 ml), dodano 180 mg kwasu p-toluenosulfonowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą (2 x) zatężono. Po oczyszczeniu surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano 6,2 g związku 48.
TLC: Rf = 0,28, toluen/octan etylu: 3/7, obj./obj.
Związek 49.
Związek 48 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisane dla wytwarzania związku 15.
TLC: Rf = 0,24, dichlorometan/metanol: 9/1, obj./obj.
Metylo-O-(2-acetylo-3 -O-metylo-a-L-idopiranozylouronian benzylu)-( 1 —>4)-2-O-benzylo-3,6-di-O-metylo-a-glukopiranozyd 50.
Związek 49 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisane dla wytwarzania związku 16.
TLC: Rf= 0,37, dichlorometan/metanol: 9/1, obj./obj.
Synteza EFGH-tetrasacharydu 52 (schemat 4).
Związek 51.
Związek 25 i związek 50 sprzęgano sposobami opisanymi dla wytwarzania związku 26 i otrzymano związek tytułowy.
TLC: Rf = O, m 52, dichlorometan/metanol: 98/2, obj./obj.
Metylo-O-(2,4-di-O-dimetylo-P-D-glukopiranozylouronian benzylu)-/1 — 4)-0-(3 -O-acetylo-2-O-benzylo-6-O-metylo-a-D-glukopiranozylo)-(1—4)-(2-O-acetylo-3-O-metylo-a-L-idopiranozylouronian benzylu)-(1 — 4)-2-O-benzylo-3,6-di-O-metylo-α-D-glukopiranozyd 52.
Związek 51 przeprowadzono w związek tytułowy, takimi samymi sposobami, jak opisane dla wytwarzania związku 27.
TLC: Rf = 0,26, dichlorometan/metanol: 98/2, obj./obj.
Synteza DEFGH-pentasacharydu 56 (schemat 4+5) (przykład III).
Związek 53.
Związek tytułowy otrzymano przez sprzęganie związku 28 i związku 52 sposobami opisanymi dla wytwarzania związku 29.
TLC: Rf = 0,63, dichlorometan/metanol: 98/2, obj./obj.
Związek 54.
Związek 53 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisane dla wytwarzania związku 30.
TLC: Rf = 0,51, dichlorometan/metanol: 8/2, obj./obj.
Związek 55.
Związek 54 przeprowadzono w związek tytułowy tymi samymi sposobami, jak opisane dla wytwarzania związku 31.
TLC: Rf = 0,32, octan etylu/pirydyna/kwas octowy/woda: 10/7/1,6/4, obj./obj ./obj./obj.
Metylo-O-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1—4)-0-(kwas 2,3-di-O-metylo-P-D-glukopiranozylouronowy)-(1-44)-0)-(6-O-metylo-2,3-di-O-sulfo-a-D-glukopi-ranozylo)-(1-+4)-O-(kwas 3-O-metylo-2-O-sulfo-a-L-idopiranozylouronowy-(1—4^3,6^-O-metylo-2-O-sulfo-a-D-glukopiranozyd, sól heptasodowa 56.
Związek 55 przeprowadzono w związek tytułowy stosując takie same sposoby, jak opisane dla wytwarzania związku 32.
188 229 [a]D 20 = +50,2 (c= 1,05, H20).
Przesunięcia chemiczne anomerycznych protonów: 5,32, 5,28 i 4,89.
Przykład IV.
Wytwarzanie związku 80.
Synteza EF-disacharydu 66 (schemat 6).
Związek 58.
Do roztworu związku 57 (36,2 g, 0,128 mola) (Petroni i in., Aust. J. Chem. 1988, 41, 91-102) w CH2Cl2 (360 ml) dodano Et,N (43 ml, 0,3 mola), 4-dimetyloaminopirydynę (156 mg, 1,3 mmola) i Ac2O (23 ml, 0,29 mola). Po 30 minutach mieszaninę przemyto kolejno 5% wodnym roztworem KHSO4. H2O, nasyconym wodnym roztworem NaHCO2 i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu otrzymano surowy związek 58.
TLC: Rf = 0,41, cykloheksan/EtOAc: 3:1.
Związek 59.
Do roztworu surowego związku 58 (11,8 g, 32 mmole) w THF (220 ml) w temperaturze +4°C dodano etanoloaminy (4,9 ml. 80 mmoli). Po 16 godzinach w temperaturze +4°C i w atmosferze argonu do mieszaniny dodano trichloroacetonitrylu (65 ml, 644 mmole) i K2CO3 (8,3 g, 64,4 mmola). Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (cykloheksan/EtOAc, 4:1) otrzymano związek 59 z wydajnością 79%.
TLC: Rf = 0,49, cykloheksan/EtOAc: 1:1.
Związek 61.
Do oziębionego (-20°C) roztworu donora imidanu 59 (11,93 g, 25 mmoli) i akceptora 60 (9,2 g, 19,8 mmola) (P.J. Garregg. H. Hultberg, Carbohydr. Res. 1961, 93 C10) w cH2C12 (190 ml) zawierającego 4 A sproszkowanych sit molekularnych wkroplono roztwór trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (0,04 M w CH2Cl2, 96 ml, 3,8 mmola). Po 30 minutach dodano stałego NaHCO3 i roztwór przesączono, przemyto wodą, wysuszono ((Na2SO4) i zatężono. Pozostałość krystalizowano w Et2O i otrzymano związek 61 (wydajność 82%), temp. topn. 138°C.
Związek 62.
Do roztworu związku 61 (1 g, 1,3 mmola) w mieszaninie metanol/CH2Cl2, 2:1, dodano sodu (373 mg, 0,65 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym zobojętniono żywicą Dowex 50 H+, przesączono i zatężono. uzyskując surowy związek 62.
Związek 63.
Do oziębionego (0°C) roztworu surowego związku 62 (950 mg) i MeJ (0,1 ml, 1,55 mmola) w DMF (9 ml) porcjami dodano NaH (40,5 mg, 1,68 mmola). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej wprowadzono MeOH i mieszaninę przelano do H2O. Produkt ekstrahowano EtOAc, przemyto H2O, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (3:1, cykloheksan/EtOAc) i otrzymano czysty związek 63 (86% wydajności z 62); temp. topn. 137°C (Et2O).
Związek 64.
Roztwór związku 63 (1,16 g, 1,56 mmola) w mieszaninie H2O/Me0H, 1:3 (40 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C w obecności kwasu p-toluenosulfonowego (230 mg, 1,56 mmola). Po 3 godzinach mieszaninę zobojętniono dodatkiem NaHCO3 i zatężono.
Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (cykloheksan/aceton. 3:1) i otrzymano związek 64 (wydajność: 89%):
TLC Rf0,28, 2:1, cykloheksan/aceton.
Metylo-O-(2,3-di-O-metylo-P-D-glukopiranozylouronian benzylu)-(1—>44)2,3,6-tri-O-benzylo-a-D-glukopiranozyd 66.
Do roztworu związku 64 (860 mg, 1,3 mmola) w CH2CE (4 ml) dodano 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksy (2,3 mg), nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (2,5 ml), KBr (13,5 mg) i chlorku tetrabutyloamoniowego (18 mg). Do oziębionego (0°C) roztworu dodano mieszaninę roztworów nasyconego wodnego NaCl (2,8 ml), nasyconego wodnego NaHCO3 (1,4 ml) i NaOCl (1,3 M, 3,2 ml). Po 1 godzinie mieszaninę ekstrahowano CH2O2, przemyto H2O, wysuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskując surowy kwas 65.
Roztwór powyższego kwasu w DMF potraktowano BnBr (1,6 ml, 13 mmoli) i KHCO3 (650 mg, 6,5 mmola). Po 16 godzinach produkt ekstrahowano EtOAc. przemyto H2O, wysuszono (Na2SO4) i zatęzono. Otrzymano związek 66 z wydajnością 77%.
188 229
Synteza DEF-trisacharydu 70 (schemat 7).
Związek 67.
Do oziębionego (-20°C) roztworu 6-G-ćicetylo-2,3,4-tri-O-metylo-D-glukopiranozotrichloroacetimidanu 28 (290 mg, 0,711 mmola) (P. Wsterduihn i in., Biorg. Med. Chem. 1994, 2, 1267-83) i akceptora 60 (300 mg, 0,4 mmola) w CHiCłh (20 ml) zawierającego 4 A sproszkowanych sit molekularnych w atmosferze argonu wkroplono roztwór trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (0,04 M w CH2Cl2; 1,88 ml, 0,075 mmola). Po 30 minutach dodano stałego NaHCOa i roztwór przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (toluen/EtOAc, 3:1) i otrzymano czysty związek 67 (wydajność 56%):
TLC Rf 0,32, toluen/EtOAc: 3:2.
Związek 68.
Do roztworu związku 67 (201 mg, 0,20 mmola) w bezwodniku octowym (7,6 ml) w temperaturze -20°C dodano mieszaninę stężonego kwasu siarkowego w bezwodniku octowym (1,5 ml, 0,1:1, obj./obj.). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano octanu sodu (780 mg). Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O, wysuszono (Na^OA i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (toluen/EtOAc) otrzymano związek 68 (wydajność: 82%):
TLC Rf 0,32, toluen/EtOAc: 1:1.
Związek 69.
Do roztworu związku 68 (125,4 mg) w THF (5 ml) dodano benzyloaminy (0,58 ml, 5,26 mmola). Po 7 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór przemyto 1M wodnym HCl, H2O, wysuszono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (toluen/EtOAc, 3:2) otrzymano czysty związek 69 (wydajność: 75%):
TLC Rf0,33. toluen/EtOAc: 2:3.
O-(6-O-acetylo-2,3,4-tri-O-metylo-a-D-glukopiranozylo)-(1—4)-O-(2,3-di-O-metylo-3-D-glukopiranozylouronian benzylu)-( 1 —>4)-3,6-d-O)-acetyl ο-2-Ο-benz.ylo-D-gl li ko piranozylotrichloroacetimidan 70.
Do roztworu związku 69 (89,2 mg. 0,112 mmola) w C^Ch (2 ml) pod argonem dodano trichloroacetonitrylu (69 μΐ, 0,675 mmola) i węglanu cezu (66 mg, 0,202 mmola). Po 2 godzinach roztwór przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (toluen/EtOAc, 1:1) i otrzymano związek 70 (wydajność: 88%).
TLC Rf 0,44, toluen/EtOAc: 1:1.
Synteza GH-disacharydu 76 (schemat 2).
Związek 72.
Do roztworu związku 71 (2,5 g, 3,53 mmola (M. Petitou i in., J. Med. Chem. 1997, 40, 1600-1607) w mieszaninie metanol/CH-Cl- 1:1 (35 ml) dodano metanolami sodu (570 mg, 106 mmola). Po 2 godzinach wprowadzono żywicę Dowex 50 H+ aż do zobojętnienia i przesączono. Po zątężeniu i chromatografii kolumnowej pozostałości (cykloheksan/EtOAc) otrzymano związek 72 (wydajność: 100%):
TLC Rf0,32, cykloheksan/EtOAc: 2:1.
Związek 73.
Do roztworu związku 72 (2 g, 3,3 mmola) i NaH (0,12 g, 5 mmoli) w THF (20 ml) w temperaturze 0°C dodano MeJ (0,41 ml, 6,61 mmola). Po 2 godzinach wkroplono MeOH, a po 15 minutach roztwór ekstrahowano CH2CI2. Roztwór przemyto fyO, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (cykloheksan/EtOAc, 5:1) otrzymano czysty związek 73 (wydajność: 89%):
[a]D+12° (c 1; CH2Cl2).
Związek 74.
Do roztworu związku 73 (1,76 g, 2,84 mmola) w CH2CI2 (16 ml) dodano wodnego roztworu CF3COOH (70%, 31,4 ml). Po 50 minutach w temperaturze pokojowej roztwór rozcieńczono CH2CI2, przemyto zimnym nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, H2O i wysuszono (Na2SO4). Po zątężeniu i chromatografii kolumnowej pozostałości (1:2, CH-Cl-/rceton) otrzymano związek 74 z wydajnością 88%:
[a]o + 10°(c 1; 0%¾).
Metylo-O-(2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylouronian benzylu)-(1— 4)-2,6-di-O-benzyloG-O-metylo-a-D-glukopiranozyd 76.
188 229
Do roztworu 74 (1,39 g, 2,4 mmola) w THF (8 ml) dodano 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksy (37,4 mg), nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (14,4 ml), KBr (120 mg) i chlorku tetrabutyloamoniowego (180 mg). Do powyższego oziębionego (0°C) roztworu dodano mieszaninę roztworów nasyconego wodnego NaCl (2,8 ml), nasyconego wodnego NaHCO3 (1/4 ml) i NaOCl (1,3 M, 3,2 ml). Po 1 godzinie mieszaninę ekstrahowąno CH2CI2, przemyto H2O, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. uzyskując surowy kwas 75.
Roztwór surowego kwasu 75 w DMf (31 ml) potraktowano BnBr (2,84 ml, 23,9 mmola) i KHCO3 (1,2 g, 12 mmola). Po 16 godzinach produkt ekstrahowąno EtOAc, przemyto H2O i wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu i chromatografii kolumnowej pozostałości (cykloheksan/EtOAc, 3:2) otrzymano związek 76 (wydajność: 78%, z 74):
[ a]D +7,3° (c 1,1; CH2C12).
Synteza DEFGH-pentasacharydu 80 (schemat 8).
Związek 77.
Do oziębionego (-20°C) roztworu imidanu 70 (91 mg, 0,097 mmola) i związku 76 (66,2 mg, 0,097 mmola) w CH2G2 (2 ml) zawierającego 4 A sita molekularne podczas mieszania pod argonem dodano trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (170 μΐ, 0,0068 mmola). Po 30 minutach dodano stałego NaHCO3 i całość mieszano dalej przez noc. Roztwór przesączono, przemyto H2O, wysuszono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (cykloheksan/aceton, 2:1) otrzymano pentasacharyd 77 (wydajność: 71,6%):
TLC Rf 0,4, cykloheksan/aceton: 2:1.
Metylo-0-(2,3,4-tri-O-metylo-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1—>4)-O- (kwas 2,3-di-O-metylo-p-D-glukopiranozylouronowy)-(1—>44-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopiranozylo)-(1—>4)-O-(kwas 2,3-di-O-metylo-a-L-idopiranozylouronowy)-(1 —>4)-3-O-metylo-2,6-di-O-sulfo-a-D-glukopiranozyd, sól oktasodowa 80.
Roztwór związku 77 (50 mg, 0,032 mmola) w DMF (5 ml) mieszano przez 16 godzin pod słabym strumieniem H2 w obecności 10% Pd/C jako katalizatora (50 mg). Po przesączeniu roztwór zatężono i otrzymano związek 78.
Do roztworu otrzymanego surowego związku w MeOH (26 ml) dodano wodnego roztworu NaOH (5M, 0,46 ml). Po 5 minutach wprowadzono Dowex 50 H+ aż do uzyskania obojętnego pH. Roztwór zatężono, a pozostałość umieszczono na szczycie kolumny Sephadex G25 eluowanej H20. Po zatężeniu zebranych frakcji otrzymano surowy związek 79.
Do roztworu wytworzonego związku w DMF (6 ml) dodano kompleksu Et3N/SO3 (174 mg, 0,96 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze 55°C przez 20 godzin. Następnie wprowadzono roztwór NaHCO3 (0/33 mg, rozpuszczony w H2O) i roztwór umieszczono na szczycie kolumny Sephadex G25 (1,6 x 100 cm) wyrównoważonej w 0,2 M roztworze NaCl. Frakcje zebrano, zatężono i odsolono na tej samej kolumnie filtracyjnej z żelem wyrównoważonej w H2O. Po liofilizacji otzymano pentasacharyd 80 (wydajność 95% z 77):
[a]D+ 49° (c 1,^0).
Przykład V.
Aktywność biologiczną związków według wynalazku można wyznaczyć w teście przeciwko czynnikowi Xa.
Aktywowany czynnik X (Xa) jest czynnikiem w kaskadzie krzepnięcia. Aktywność przeciwko Xa związków według wynalazku oceniano przez spektrofotometryczny pomiar szybkości hydrolizy chromogenicznego substratu s-2222 wydzielanego przez Xa. Ten test na aktywność przeciwko czynnikowi Xa w układzie burofowym stosowano do wyznaczenia wartość IC50 badanego związku.
Związek porównawczy: benzamidyna.
Ośrodek do badań: bufor trometamina-NaCl-glikol polietylenowy 6000 (TNP)
Nośnik: bufor TNP.
Solubilizowanie można wspomóc stosując sulfotlenek dimetylu, metanol, etanol, acetonitryl lub alkohol tert-butylowy, które nie mają skutków ubocznych w stężeniach do 1% (dla DMSO) i 2,5% (dla innych rozpuszczalników) w końcowej mieszaninie reakcyjnej.
Techniki: Reagenty*
1. Bufor trometamina-NaCl (TN)
188 229
Skład buforu:
Trometamina (Tris) 6,057 g (50 mmol))
NaCl 5,844 g (100 mmoli)
Woda do objętości 1 l pH roztworu doprowadzono do wartości 7,4 dodatkiem HCl w temperaturze 37°C (10 mmoli. 1*').
2. Bufor TNP.
Glikol polietylenowy 6000 rozpuszczono w buforze TN do uzyskania stężenia 3 g. 1*1
3. Roztwór S-2222
Jedną fiolkę S-2222 (15 mg, Kabi Diagnostica. Szwecja) rozpuszczono w 10 ml wody do uzyskania stężenia 1,5 mg. mU (2 mmole. 11).
4. Roztwór Xa
Bydlęcy czynnik Xa ludzki (71 nKat. fiolka-, Kabi Diagnostica) rozpuszczono w 10 ml buforu TNP, a następnie rozcieńczono jeszcze 30 ml buforu TNP do uzyskania stężenia 1,77 nKat. ml4. Roztwór musi być świeżo przygotowany.
* - Wszystkie stosowane składniki są preparatami analitycznymi.
- Do roztworów wodnych stosowano ultraczystą wodę (jakości Milli-Q).
Przygotowanie roztworów związków badanych i porównawczych.
Związki badane i porównawcze rozpuszczono w wodzie Milli-Q do uzyskania stężenia roztworu podstawowego 102 mol. 11 Każde stężenie stopniowo rozcieńczano nośnikiem, aż do otrzymania stężeń 103, 10- i 10'5 mol. 1'1 W badaniu uwzględniano wszystkie rozcieńczenia, łącznie z roztworem podstawowym (końcowe stężenia mieszaniny reakcyjnej: 3 · 1010'3, 3 · 10-, 10-, 3 · 10’5, 10*5, 3 · 10^ i 10*6 mol. U1, odpowiednio). ’
Procedura.
Roztwory 0,075 ml i 0,025 ml badanych związków lub związków porównawczych lub nośnika naprzemmiennie pipetowano do studzienek płytki do mikromiareczkowania i roztwory te rozcieńczono, odpowiednio 0,115 ml i 0,0165 ml buforu TNF. Do każdej studzienki dodano porcję 0,030 ml roztworu S-2222 i płytkę ogrzewano wstępnie i preinkubowano w inkubatorze (Amersham) przez 10 minut w temperaturze 37°C. Po preinkubowaniu rozpoczęto hydrolizę S-2222 dodając do każdej studzienki 0,030 ml roztworu trombiny. Płytkę inkubowano (z wytrząsaniem przez 30 sekund) w temperaturze 37°C. Po 1 minucie inkubowania mierzono absorbancję każdej próbki przy długości fali 405 nm co 2 minuty w ciągu 90 minut, stosując kinetyczny czytnik płytek do mikromiareczkowania (Twinreaders plus, Flow Laboratories).
Wszystkie dane zebrano w komputerze osobistym IBM, stosując program LOTUSMEASURE. Dla każdego stężenia związku (wyrażonego w mol. 1-1 mieszaniny reakcyjnej) i dla ślepej próby wykreślono wartość absorbancji w funkcji czasu w minutach.
Ocena odpowiedzi.
Na podstawie wykresu obliczono maksymalną absorbancję dla każdego stężenia końcowego. Wartość IC50 (końcowe stężenie, wyrażone w (mol. 1'1, powodujące 50% zahamowanie maksymalnej absorbancji w porównaniu ze ślepą próbą) obliczono analizę transformacji logarytmicznej, zgodnie ze sposobem Hafnera i in. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1977; 27(II): 1871-3).
Aktywność przeciw czynnikowi Xa:
| Związek (przykład) | IC50(Mg1*') |
| 32(1) | 22 |
| 38(2) | 12 |
| 56(3) | 12 |
| 80(4) | <2 |
Przykład VI.
Wytworzono kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w różnych stosunkach wagowych. Jako przykład wybrano związek 32. Związek zmieszano z innymi składnikami w' standardowy sposób i mieszaninę poddano granulowaniu.
188 229
Skład jest następujący:
Związek 3 2 (substancj a czynna) 11-0% wag.
Skrobia kukurydziana (substancja ułatwiająca rozpadanie) 155% wag.
Hydroksypropyloceluloza (substancja wiążąca) 3% wag.
Laktoza 200 M (rozcieńczalnik) do 110% wag.
Kompozycję w postaci tabletek o wyższej zawartości związku 32 wytworzono z następujących składników:
Związek 32 (substancja czynna) 100,0 mg
Skrobia kukurydziana (substancja ułatwiająca rozpadanie/rozcieńczalnik) 11^0^,0 mg
Hydroksypropyloceluloza (substancja wiążąca) 7,5 mg
Laktoza 200 M (rozcieńczalnik) 44J, im
188 229
WZÓR I
WZÓR D
188 229
G
OAc
H
HO
OCH,
OBn
6: R,=OAc 7: R,= SEtyl 42: R,=OH 43: RjOhn
OBn
5: R=MBn 41: R=CH3
4: R=MBn 40: R=CH3
8: R=MBn 44: R=CHj
SCHEMAT 1
188 229
G Η
HO
Ο», OBn
9: R]=H, R2=CH3, R3=MBn
14: R,=R2=R3=CH3 18: R|=Rj=CH3, R3=Bn 45: R,-=H, R2=R3=CH3 48: R,=Ac, R2 =R3=CH3 74: Ri=R3=CHj, R2=Bn
10: R,=H, R2=CH3, R3=MBn 11: Rl=R2=CH3, R3=MBii 12: R,=R2=CH3,R3=H 13: R,=R2=R3=CH3 17: R|=R2=CH3, R3=Bn 46: R|=H, R2=R3=CH3 47: R|—Ac, R2—R3 =CH3 71: R,=Bz, R2=Bn, R3=CH3 72: R,=H, R2=Bn, R3=CH3 73: R,=R3=CH3> R2=Bn
15: R,=R2=R3=CH3 19: Rj=R2=CH3, R3=Bn 49: R|=Ac, R2=R3=CH3 75: R,=R3=CH3, R2=Bn
16: R,=R2=R3=CH3 20: R,=R2=CH3, R3=Bn 50: R|=Ac, R2=R3=CH3 76: R,=R3=CH3, R2=Bn
SCHEMAT 2
188 229
23: R=Ac 24: R=H 25: R=Im
SCHEMAT 3
188 229
E F
G Η
16: R,=R2=R3=CH3 20: R,=R2=CH3. R3=Bn 50: R|=Ac, R2=R3=CH3
27: R,=R2=R3=CH3 34: R,=R2=CH3> R3=Bn 52: R,=Ac, R2=R3=CH3
SCHEMAT 4
188 229
29, 35, 53
54: R,=Ac, R2=R3=CH3
SCHEMAT 5
188 229
OBn
OCH,
OBn
OCH,
SCHEMAT 6
188 229
OCH, OCH, OBn
OCH, OCH, OBn
OCH, OCH, OBn
SCHEMAT 7
188 229
D E F
CH,
OCH, OCH, OBn
Olm
G H
(Przykład IV)
SCHEMAT 8
Departament Wydawnictw UP R.P. Nakład 50 egz. Cena 4.00 zł
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna węglowodanów o wzorze I, w którym:R1 oznacza (1-4C)alkoksyl, R2, R3 i R4 niezależnie oznaczają (1-4C)alkoksyl lub OSO3'; a całkowita ilość grup siarczanowych wynosi 4, 5 lub 6; zaś wygięte linie oznaczają wiązania powyżej lub poniżej płaszczyzny sześcioczłonowego pierścienia, do którego są przyłączone; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, w której jednostka D ma strukturę przedstawioną wzorem D, w którym R1 oznacza metoksyl, a R2, r3 i R4 niezależnie oznaczająmetoksyl lub OSO3-.
- 3. Pochodna według zastrz. 2, w której r2 oznacza metoksyl.
- 4. Pochodna według zastrz. 3, w której r3 oznacza metoksyl.
- 5. Pochodna według zastrz. 4, w której R4 oznacza metoksyl.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną węglowodanu według dowolnego z zastrz. 1 do 5 oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
- 7. Pochodna węglowodanów według dowolnego z zastrz. 1 do 5 do zastosowania w leczeniu.
- 8. Zastosowanie pochodnej węglowodanów określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zakrzepicy lub hamowania proliferacji komórek mięśni gładkich.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97203613 | 1997-11-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329789A1 PL329789A1 (en) | 1999-05-24 |
| PL188229B1 true PL188229B1 (pl) | 2004-12-31 |
Family
ID=8228942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98329789A PL188229B1 (pl) | 1997-11-19 | 1998-11-19 | Nowe związki, pochodne węglowodanów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6174863B1 (pl) |
| EP (1) | EP1032579B1 (pl) |
| JP (1) | JP4364959B2 (pl) |
| KR (1) | KR100518497B1 (pl) |
| CN (1) | CN1177855C (pl) |
| AR (1) | AR017640A1 (pl) |
| AT (1) | ATE239030T1 (pl) |
| AU (1) | AU746959B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9804699B1 (pl) |
| CA (1) | CA2253113C (pl) |
| CO (1) | CO4990974A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293639B6 (pl) |
| DE (1) | DE69814140T2 (pl) |
| DK (1) | DK1032579T3 (pl) |
| EE (1) | EE04348B1 (pl) |
| ES (1) | ES2198081T3 (pl) |
| HK (1) | HK1028406A1 (pl) |
| HU (1) | HU226685B1 (pl) |
| ID (1) | ID21287A (pl) |
| IL (1) | IL126893A (pl) |
| IS (1) | IS2527B (pl) |
| NO (1) | NO310723B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332834A (pl) |
| PE (1) | PE134799A1 (pl) |
| PL (1) | PL188229B1 (pl) |
| PT (1) | PT1032579E (pl) |
| RU (1) | RU2210573C2 (pl) |
| SG (1) | SG72889A1 (pl) |
| SK (1) | SK284134B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802372A2 (pl) |
| TW (1) | TW448180B (pl) |
| UA (1) | UA49089C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999025720A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9810559B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI289566B (en) * | 1999-12-07 | 2007-11-11 | N.V.Organon | Antithrombotic compound |
| AU2002243630A1 (en) | 2001-01-23 | 2002-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Solid- and solution -phase synthesis of heparin and other glycosaminoglycans |
| DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
| CN1317287C (zh) * | 2003-04-18 | 2007-05-23 | 山东大学 | 一种多硫酸寡糖及其制备方法 |
| CN103788141B (zh) * | 2004-03-04 | 2016-08-17 | 普罗吉恩制药有限公司 | 硫酸化寡聚糖衍生物 |
| CN102046781A (zh) | 2008-05-30 | 2011-05-04 | 动量制药公司 | 糖结构以及制造和使用此类结构的方法 |
| US20110150976A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-06-23 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| ES2939741T3 (es) * | 2009-07-31 | 2023-04-26 | Reliable Biopharmaceutical Llc | Proceso para preparar fondaparinux sódico y productos intermedios útiles en la síntesis del mismo |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| CA2839139A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Carbomimetics | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity |
| EP2578594A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-10 | Sanofi | Process of preparation of L-iduronic acid comprising a decarboxylation/intramolecular cyclisation tandem reaction |
| US9873712B2 (en) * | 2014-10-03 | 2018-01-23 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Method of purifying idraparinux sodium |
| CN109134555B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134554B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134553B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| WO2021043631A1 (en) | 2019-09-02 | 2021-03-11 | Hepoligo Solutions Aps | Intermediates useful for preparing iduronic acid containing di- and polysaccharides |
| WO2021211441A1 (en) * | 2020-04-13 | 2021-10-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Modified sugar polymers with low anticoagulant activity and therapeutic activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300099A1 (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| DE69100275T2 (de) * | 1990-04-23 | 1993-12-02 | Akzo Nv | Eine Trisaccharideinheit enthaltende Kohlenhydratderivate. |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1998
- 1998-11-04 IL IL12689398A patent/IL126893A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-09 CA CA002253113A patent/CA2253113C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 ES ES98958248T patent/ES2198081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 DK DK98958248T patent/DK1032579T3/da active
- 1998-11-16 WO PCT/EP1998/007518 patent/WO1999025720A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-16 DE DE69814140T patent/DE69814140T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 SK SK736-2000A patent/SK284134B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 UA UA2000052804A patent/UA49089C2/uk unknown
- 1998-11-16 EP EP98958248A patent/EP1032579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 AT AT98958248T patent/ATE239030T1/de active
- 1998-11-16 KR KR10-1998-0049021A patent/KR100518497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 EE EEP200000301A patent/EE04348B1/xx unknown
- 1998-11-16 PT PT98958248T patent/PT1032579E/pt unknown
- 1998-11-17 NZ NZ332834A patent/NZ332834A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 BR BRPI9804699A patent/BRPI9804699B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 ID IDP981506A patent/ID21287A/id unknown
- 1998-11-18 PE PE1998001123A patent/PE134799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 HU HU9802663A patent/HU226685B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 NO NO19985365A patent/NO310723B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 RU RU98120933/04A patent/RU2210573C2/ru active
- 1998-11-18 CN CNB981224148A patent/CN1177855C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-18 US US09/193,901 patent/US6174863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-18 SG SG1998004851A patent/SG72889A1/en unknown
- 1998-11-18 AU AU93242/98A patent/AU746959B2/en not_active Ceased
- 1998-11-18 ZA ZA9810559A patent/ZA9810559B/xx unknown
- 1998-11-18 JP JP32768298A patent/JP4364959B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 CZ CZ19983761A patent/CZ293639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 TR TR1998/02372A patent/TR199802372A2/xx unknown
- 1998-11-19 AR ARP980105862A patent/AR017640A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-19 PL PL98329789A patent/PL188229B1/pl unknown
- 1998-11-19 CO CO98068215A patent/CO4990974A1/es unknown
- 1998-11-23 TW TW087119398A patent/TW448180B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-09 IS IS5485A patent/IS2527B/is unknown
- 2000-12-07 HK HK00107848A patent/HK1028406A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5543403A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type | |
| PL188229B1 (pl) | Nowe związki, pochodne węglowodanów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków | |
| SA99200037B1 (ar) | عمليات لتحضير السكريات الخماسية pentasaccharides وتركيبات صيدلانيه تحتوي عليها | |
| AU744137B2 (en) | New pentasaccharides, their methods of production and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR100324583B1 (ko) | 3-데옥시올리고사카라이드,상기화합물을제조하는방법및상기화합물을함유하는약제학적조성물 | |
| RU2183638C2 (ru) | Углеводные производные, фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5529985A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| US5668274A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| MXPA98009723A (en) | Carbohydrate derivatives | |
| JPH04225994A (ja) | 三糖単位を含む炭水化物誘導体 | |
| EP2857411A1 (en) | Method for preparing fully protection heparin pentasaccharide and intermediate thereof |