JP4688414B2 - 合成ヘパリン五糖 - Google Patents
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Description
本発明は、AT−III結合ヘパリンまたはヘパリノイド(heparinoid)、五糖の中間体、および化学合成のためのプロセスに関する。
血管血栓症は、凝血塊含有血液細胞およびフィブリンによる血管の部分的または全体的な閉塞によって示される心血管疾患である。動脈において、これは、血小板活性化から主に生じ、そして心臓発作、アンギナまたは脳卒中を導くが、静脈血栓症は、炎症および肺動脈塞栓症を生じる。血液の凝固は、活性化された血液凝固因子として集合的に知られる種々の酵素を使用する事象(event)のカスケードの結果である。ヘパリン、強力な抗凝固薬は、血栓症の処置において、1930年代後半以来使用されている。その本来の実施において、耐性問題が注目され、それで減少した投薬量により出血を減少しそして効力を改善することが示唆された。1970年代初期において、臨床試験により、実際に、受容可能な耐性が獲得可能であるが、なお抗凝固活性を保持していることが示された。未分画ヘパリン(UFH)は、治療的および外科的適応の両方についての抗凝固薬として主に使用され、そして通常、ウシ肺またはブタ粘膜のいずれかに由来する。未分画ヘパリンの現代の用途には、不安定なアンギナの管理(management)、化学療法および抗炎症治療に対する補助(adjunct)、ならびに成長因子についての調節剤(modulation agent)としておよび循環障害の処置である。
本発明の目的は、ヘパリン五糖およびその中間体についての合成調製物を提供すること、そしてヘパリン五糖についての新規中間体、および新規なヘパリン五糖を提供することである。
ここで、X1は、以下を含むがこれらに限定されない:ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセチミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、または他の適切な脱離基;t−ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;リポアミノ酸または送達システムもしくは固体支持体への複合体化に適した他のこのような基;そして立体化学はαであってもβであってもよく;他の適切な基は、当業者に周知である、
RAは、以下を含むがこれらに限定されない:アジド官能基、アミン;NH−Dde、NH−DTPM、NH−Fmoc、NH−Boc、NH−Cbz、NH−Troc、N−フタルイミド;または当業者に公知の他のこのような適切な保護アミノ官能基、
RHは、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルであり、またはR H1 およびR A は組み合わせて、環式カルバメートを形成し得、
RLは、以下を含むがこれらに限定されない:H原子、レブリノイル、クロロアセチル、4−アセトキシベンゾイル、4−アセトアミドベンゾイル、4−アジドベンゾイル、または他の置換ベンゾイル型保護基;ベンジル基、4−アセトキシベンジル、4−アセトアミドベンジルまたは他のこのような適切な置換ベンジル型保護基;γ−アミノブチリル、4−N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘクス−1−イリデン)エチルアミノ]−ブチリル、4−N−[1−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−ブチリル、4−N−Alloc−ブチリル、4−N−Fmoc−ブチリル、4−N−Boc−ブチリル型保護基、アリルオキシカルボニル、アリルエーテル、カーボネート型保護基;またはR L およびR S1 は組み合わせて、ベンジリデンまたは置換ベンジリデン環を形成し得;または当業者に公知の他のこのような適切な保護基、
そしてRSは、以下を含むがこれらに限定されない:4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換されたシリルオキシ保護基、アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチル;または当業者に公知の他の適切な保護基。
あるいは、RLとRSは組み合わせて、ベンジリデンまたは置換ベンジリデン環を形成し得る。
ここで、X2は、以下を含むがこれらに限定されない:ヒドロキシル基;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセトイミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、または他の適切な脱離基;t−ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;そして立体化学はαであってもβであってもよい;他の適切な基は、当業者に公知である、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして、
REは、以下を含むがこれらに限定されない:メチル、C2−C5アルキル;置換アルキル;またはベンジルおよび置換ベンジル基;他の適切な基は当業者に公知であり、または
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R S は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R E は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R L は、H原子;レブリノイル、クロロアセチル、4−アセトキシベンゾイル、4−アセトアミドベンゾイル、4−アジドベンゾイル、または他の置換ベンゾイル型保護基;ベンジル基、4−アセトキシベンジル、4−アセトアミドベンジルまたは他のこのような好適な置換ベンジル型保護基;γ−アミノブチリル、4−N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロへキス−1−イリデン)エチルアミノ]−ブチリル、4−N−[1−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−ブチリル、4−N−Alloc−ブチリル、4−N−Fmoc−ブチリル、4−N−Boc−ブチリル型保護基;アリルオキシカルボニル、アリルエーテル、カーボネート型保護基から選択され;
X 2 は、ヒドロキシル基;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよい。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RSは、一般式IIで定義される通りであり、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして、
RMは、以下を含むがこれらに限定されない:p−メトキシフェニル保護基または他の適切な酸化不安定な保護基;トリチル基;または当業者に公知の他のこのような適切な保護基。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RBは、以下を含むがこれらに限定されない:アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基;または当業者に公知の他の適切に保護されたアミノ官能基、またはR S (R B に隣接する)およびR B は、一緒になって、環式カルバメートを形成し得、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして、
R S (R B に隣接する)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、またはR S4 およびR B は一緒になって、環式カルバメートを形成し得;
R S (酸素に隣接する)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択される。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RPは、以下を含むがこれらに限定されない:4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基;または当業者に公知の他の適切な保護基、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして、
REは、一般式IIで定義される通りである。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RBは、一般式IVで定義される通りであり、
RHは、独立して選択され得、そして一般式Iで定義される通りであり、そして、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、または、ここで、
R H (OR S 部分に隣接する)は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R H (R b 部分に隣接する)は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され、あるいはこのR H およびR B は独立して一緒になって、環式カルバメートを形成し得;
R S は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル;および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、あるいはR S5 およびR H は、組み合わせて環式アセタールまたはケタール部分を形成し得;
R B は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR H (R B と隣接する)とR B は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
X 2 は、ヒドロキシル基;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセトイミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよい。
ここで、X1は、一般式Iで定義される通りであり、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして、
RSは、一般式Iで定義される通りである。
RLとRSはまた、一緒になってベンジリデン又は置換ベンジリデン環を形成し得、あるいは、
X 1 は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセトイミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;リポアミノ酸または送達システムもしくは固体支持体への複合体化に好適な他のこのような基からなる群より選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R L は、H原子;レブリノイル、クロロアセチル、4−アセトキシベンゾイル、4−アセトアミドベンゾイル、4−アジドベンゾイル、または他の置換ベンゾイル型保護基;ベンジル基、4−アセトキシベンジル、4−アセトアミドベンジルまたは他のこのような好適な置換ベンジル型保護基;γ−アミノブチリル、4−N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロへキス−1−イリデン)エチルアミノ]−ブチリル、4−N−[1−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−ブチリル、4−N−Alloc−ブチリル、4−N−Fmoc−ブチリル、4−N−Boc−ブチリル型保護基;アリルオキシカルボニル、アリルエーテル、カーボネート型保護基から選択され;
R S は、4−メトキシフェニル;4−メトキシベンジル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルからなる群から選択され、
R L とR S はまた、一緒になって、アルキリデン、イソプロピリデン、ベンジリデンまたは置換ベンジリデン環を形成し得る。
ここで、X1は、一般式Iで定義される通りであり、
RH1は、一般式IのRHから選択されるように定義され、加えて、RH1とRAは一緒になって環式カルバメートを形成し得、
RAは、一般式Iで定義される通りであり、加えて、RH1とRAは一緒になって環式カルバメートを形成し得、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして
REは、一般式IIで定義される通りであり、または
X 1 は、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;リポアミノ酸または送達システムもしくは固体支持体への複合体化に好適な他のこのような基からなる群より選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R H1 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され、あるいはこのR H1 およびR A は一緒になって、環式カルバメートを形成し得;
R A は、アジド官能基、アミン;NH−Dde、NH−DTPM、NH−Fmoc、NH−Boc、NH−Troc、N−フタルイミド、NH−Ac、NH−アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;あるいはR H1 とR A は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R S (ブロックA上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルまたはベンゾイルからなる群から選択され;
R S (ブロックB上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R E は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R L は、H原子;レブリノイル、クロロアセチル、4−アセトキシベンゾイル、4−アセトアミドベンゾイル、4−アジドベンゾイル、または他の置換ベンゾイル型保護基;ベンジル基、4−アセトキシベンジル、4−アセトアミドベンジルまたは他のこのような好適な置換ベンジル型保護基;γ−アミノブチリル、4−N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロへキス−1−イリデン)エチルアミノ]−ブチリル、4−N−[1−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−ブチリル、4−N−Alloc−ブチリル、4−N−Fmoc−ブチリル、4−N−Boc−ブチリル型保護基;アリルオキシカルボニル、アリルエーテル、カーボネート型保護基から選択される。
ここで、X1は、一般式Iで定義される通りであり、
RAは、一般式XIIIで定義される通りであり、
RH1は、一般式XIIIで定義される通りであり、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして
RMは、一般式IIIで定義される通りであり、或いは
X 1 は、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;リポアミノ酸または送達システムもしくは固体支持体への複合体化に好適な他のこのような基からなる群より選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R A は、アジド官能基、アミン;NH−Dde、NH−DTPM、NH−Fmoc、NH−Boc、NH−Troc、N−フタルイミド、NH−Ac、NH−アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;あるいはR H1 とR A は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R S (ブロックA上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S (ブロックB上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R H1 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され、あるいはこのR H1 およびR A は一緒になって、環式カルバメートを形成し得;
R M は、p−メトキシフェニルまたはp−メトキシベンジル保護基または他の好適な酸化不安定性保護基;トリチル基から選択され;
あるいはR M とR L は一緒に組み合わさって、イソプロピリデン、ベンジリデン、置換ベンジリデン、シクロヘキシリデン、または他のアセタールもしくはケタール保護基を形成する;
R L は、H原子;レブリノイル、クロロアセチル、4−アセトキシベンゾイル、4−アセトアミドベンゾイル、4−アジドベンゾイル、または他の置換ベンゾイル型保護基;ベンジル基、4−アセトキシベンジル、4−アセトアミドベンジルまたは他のこのような好適な置換ベンジル型保護基;γ−アミノブチリル、4−N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロへキス−1−イリデン)エチルアミノ]−ブチリル、4−N−[1−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−ブチリル、4−N−Alloc−ブチリル、4−N−Fmoc−ブチリル、4−N−Boc−ブチリル型保護基;アリルオキシカルボニル、アリルエーテル、カーボネート型保護基から選択される。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RS1は、一般式IのRSから選択されるように定義され、加えて、RS1とRBは一緒になって環式カルバメートを形成し得る。
RBは、一般式IVで定義される通りであり、加えて、RS1とRBは一緒になって環式カルバメートを形成し得る。
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RPは、一般式Vで定義される通りであり、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして
REは、一般式IIで定義される通りであり、または
X 2 は、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;リポアミノ酸または送達システムもしくは固体支持体への複合体化に好適な他のこのような基からなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R S は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S1 は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、あるいはR S1 とR B は組み合わさって環式カルバメートを形成してもよく;
R E は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R B は、アジド官能基、NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR S4 とR B は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R P (O−RLに隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基からなる群から選択され;
R P (ブロックCへの結合に隣接する)は、ヒドロキシ、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基、シリル保護基、カルバメート保護基、C3−C5アルケニルからなる群から選択され;
R L は、H原子;レブリノイル、クロロアセチル、4−アセトキシベンゾイル、4−アセトアミドベンゾイル、4−アジドベンゾイル、または他の置換ベンゾイル型保護基;4−アセトキシベンジル、4−アセトアミドベンジルまたは他のこのような好適な置換ベンジル型保護基;γ−アミノブチリル、4−N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロへキス−1−イリデン)エチルアミノ]−ブチリル、4−N−[1−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−ブチリル、4−N−Alloc−ブチリル、4−N−Fmoc−ブチリル、4−N−Boc−ブチリル型保護基;アリルオキシカルボニル、アリルエーテル、カーボネート型保護基から選択される。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RPは、一般式Vで定義される通りであり、
REは、一般式IIで定義される通りであり、
RBは、一般式IVで定義される通りであり、加えて、RBとRH2は一緒になって環式カルバメートを形成し得、
RH2は、一般式IのRHから選択されるように定義され、加えて、RBとRH2は一緒になって環式カルバメートを形成し得、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、そして
RSは、一般式Iで定義される通りであり、または
X 2 は、ヒドロキシル基;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセトイミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R P (O結合に隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基からなる群から選択され;
R P (X2に隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基、シリル保護基、カルバメート保護基、C3−C5アルケニルからなる群から選択され;
R E は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R B は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR H2 とR B1 は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R H2 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され、あるいはR H2 とR B1 は独立して一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R S は、4−メトキシフェニル;4−メトキシベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、ベンゾイル アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、4−クロロベンゾイル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;アリルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
あるいはR S とR H は組み合わさって環式アセタールまたはケタール部分を形成し得る。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RPは、一般式Vで定義される通りであり、
RMは、一般式IIIで定義される通りであり、
RBおよびRH2は、一般式XIで定義される通りであり、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、そして
RSは、一般式Iで定義される通りであり、あるいは
X 2 は、ヒドロキシル基;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセトイミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R P (O結合基に隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基からなる群から選択され;
R P (Xに隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基、シリル保護基、カルバメート保護基、C3−C5アルケニルからなる群から選択され;
R B は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR H2 とR B1 は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R H2 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され、あるいはR H2 とR B1 は独立して一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R S は、4−メトキシフェニル;4−メトキシベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、ベンゾイル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、4−クロロベンゾイル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;アリルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、カーボネート保護基からなる群から選択され;4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
あるいはR S とR H は組み合わさって環式アセタールまたはケタール部分を形成し得;
RMは、p−メトキシフェニル保護基または他の好適な酸化不安定性保護基;トリチル基からなる群から選択される。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RBおよびRS1は、一般式Xで定義される通りであり、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RPは、一般式Vで定義される通りであり、そして
Aは、H、メトキシ、メチル;当業者に公知であろう他の好適な置換基を含むがこれらに限定されず、あるいは
X 2 は、ヒドロキシル基;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R B は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR S4 とR B は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R S は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S1 は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
あるいはR S4 とR B は組み合わさって環式カルバメートを形成してもよく;
R P (ベンジルへのO結合原子に隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基からなる群から選択され;
R P (CへのO結合原子に隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基、シリル保護基、カルバメート保護基、C3−C5アルケニルからなる群から選択され;
Aは、以下を含むがこれらに限定されない;H、メトキシ、メチル;他の適切な置換基が、当業者に公知である。
ここで、X2は、一般式IIで定義される通りであり、
RBおよびRS1は、一般式Xで定義される通りであり、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RPは、一般式Vで定義される通りであり、
REは、一般式IIで定義される通りであり、
RB1は、一般式IVのRBから選択されるように定義され、加えて、RB1はRH2と一緒になって環式カルバメートを形成し得、
RH2は、一般式IのRHから選択されるように定義され、加えて、RH2はRB1と一緒になって環式カルバメートを形成し得、そして
RHは、一般式Iで定義される通りであり、あるいは
X 2 は、ヒドロキシル基;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセトイミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R P (ブロックEに隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基からなる群から選択され;
R P (ブロックCに隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基、シリル保護基、カルバメート保護基、C3−C5アルケニルからなる群から選択され;
R E は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R B1 は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR H2 とR B1 は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R H2 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され、あるいはR H2 とR B1 は独立して一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R S (ブロックE上)は、4−メトキシフェニル;4−メトキシベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、ベンゾイル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、4−クロロベンゾイル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;アリルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、カーボネート保護基からなる群から選択され;4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
あるいはR S とR H は組み合わさって環式アセタールまたはケタール部分を形成し得;
R S (ブロックC上かつ環Oに隣接する)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S (ブロックC上かつO結合原子に隣接する)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
あるいはR S とR B は組み合わさって環式カルバメートを形成してもよく;
R B は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR S4 とR B は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得る。
ここで、X1は、一般式Iで定義される通りであり、
RAおよびRH1は、一般式VIIIで定義される通りであり、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、
REは、一般式IIで定義される通りであり、
RBおよびRS1は、一般式Xで定義される通りであり、そして
RLは、一般式Iで定義される通りであり、あるいは
X 1 は、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;リポアミノ酸または送達システムもしくは固体支持体への複合体化に好適な他のこのような基からなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R H1 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R A は、アジド官能基、アミン;NH−Dde、NH−DTPM、NH−Fmoc、NH−Boc、NH−Cbz、NH−Troc、N−フタルイミド、NH−Ac、NH−アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;あるいはR H とR A は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R S (ブロックA上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S (ブロックB上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S (ブロックC上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S4 は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、
あるいはR S4 とR B は組み合わさって環式カルバメートを形成してもよく;
R E は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R B は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR S4 とR B は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R L は、H原子;レブリノイル、クロロアセチル、4−アセトキシベンゾイル、4−アセトアミドベンゾイル、4−アジドベンゾイル、または他の置換ベンゾイル型保護基;ベンジル基、4−アセトキシベンジル、4−アセトアミドベンジルまたは他のこのような好適な置換ベンジル型保護基;γ−アミノブチリル、4−N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロへキス−1−イリデン)エチルアミノ]−ブチリル、4−N−[1−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−ブチリル、4−N−Alloc−ブチリル、4−N−Fmoc−ブチリル、4−N−Boc−ブチリル型保護基;アリルオキシカルボニル、アリルエーテル、カーボネート型保護基から選択される。
ここで、X1は、一般式Iで定義される通りであり、
RAおよびRH1は、一般式VIIIで定義される通りであり、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、
REは、一般式IIで定義される通りであり、
RBおよびRS1は、一般式Xで定義される通りであり、
RPは、一般式Vで定義される通りであり、そして
RLは、一般式Iで定義される通りであり、あるいは
X 1 は、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;リポアミノ酸または送達システムもしくは固体支持体への複合体化に好適な他のこのような基からなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく、
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R H1 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され、あるいはR H1 とR A は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R A は、アジド官能基、アミン;NH−Dde、NH−DTPM、NH−Fmoc、NH−Boc、NH−Cbz、NH−Troc、N−フタルイミド、NH−Ac、NH−アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;あるいはR H1 とR A は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得、
R S (ブロックA上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、
R S (ブロックB上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、
R S (ブロックC上かつ環酸素に隣接する)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、
R S (ブロックC上かつ結合する(lnking)Oに隣接する)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、
あるいはR S4 とR B は組み合わさって環式カルバメートを形成してもよく、
R E (ブロックD上)は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R E (ブロックB上)は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され、
R B は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR S4 とR B は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得、
R P (RLに隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;、カーボネート保護基からなる群から選択され;
R P (基D上かつ基Cに隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;、カーボネート保護基、シリル保護基、カルバメート保護基、C3−C5アルケニルからなる群から選択され;
R L は、H原子;レブリノイル、クロロアセチル、4−アセトキシベンゾイル、4−アセトアミドベンゾイル、4−アジドベンゾイル、または他の置換ベンゾイル型保護基;ベンジル基、4−アセトキシベンジル、4−アセトアミドベンジルまたは他のこのような好適な置換ベンジル型保護基;γ−アミノブチリル、4−N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロへキス−1−イリデン)エチルアミノ]−ブチリル、4−N−[1−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)−トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチルアミノ]−ブチリル、4−N−Alloc−ブチリル、4−N−Fmoc−ブチリル、4−N−Boc−ブチリル型保護基;アリルオキシカルボニル、アリルエーテル、カーボネート型保護基から選択される。
ここで、X2は、一般式IVで定義される通りであり、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、
REは、一般式IIで定義される通りであり、
RBおよびRS1は、一般式Xで定義される通りであり、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RPは、一般式Vで定義される通りであり、
RLは、一般式Iで定義される通りであり、そして
RB1およびRH2は、一般式XIVで定義される通りであり、あるいは
R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され;
R H2 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群から選択され、あるいはR H2 とR B1 は独立して一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R S (ブロックB上)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S (ブロックC上かつ環Oに隣接する)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;
R S (ブロックC上かつO結合原子に隣接する)は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、あるいはR S とR B は組み合わさって環式カルバメートを形成してもよく、
R S (ブロックE上)は、4−メトキシフェニル;4−メトキシベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、ベンゾイル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、4−クロロベンゾイル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;アリルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、カーボネート保護基からなる群から選択され;4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル(alkylarylacy)保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基 アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され;あるいはこのR S とR H は組み合わさって環式アセタールまたはケタール部分を形成し得;
R E (ブロックD上)は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R E (ブロックB上)は、メチル、C 2 −C 5 アルキル;置換アルキル、C 3 −C 5 アルケニル;または、ベンジルおよび置換ベンジル基からなる群から選択され;
R B は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR S4 とR B は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R B1 は、アジド官能基、アミン;NH−DdeまたはNH−DTPM基からなる群から選択され、あるいはR H2 とR B1 は一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得;
R P (ブロックD上かつブロックEに隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基からなる群から選択され;
R P (ブロックD上かつブロックCに隣接する)は、4−メトキシフェニル;ベンジル、置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル、または置換されたアルキルアシル、アリールアシルおよびアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基、シリル保護基、カルバメート保護基、C3−C5アルケニルからなる群から選択され;
X 2 は、ヒドロキシル基;チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセトイミドイル、ホスフェートおよび関連するホスフェートエステル型脱離基、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよい。
ここで、X1は、一般式Iで定義される通りであり、
RAおよびRH1は、一般式VIIIで定義される通りであり、そしてR H1 はまた、アリルおよびアロキシカルボニルであり得、またはR A およびR H1 は一緒になって、環式カルバメートを形成し得、
RSは、一般式Iで定義される通りであり、
RHは、一般式Iで定義される通りであり、または、R H は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され、
REは、一般式IIで定義される通りであり、
RBおよびRS1は、一般式Xで定義される通りであり、
RPは、一般式Vで定義される通りであり、そしてベンジルであり得、
R P (DからCへの結合に隣接する)はまた、シリル保護基、カルバメート保護基、C3−C5アルケニルであり得、そして
RB1およびRH2は、一般式XIVで定義される通りであり、あるいは、R H2 は、ベンジルまたは置換ベンジル保護基、アリル、アリルオキシカルボニルからなる群より選択され、或いはR H2 とR B1 が独立して一緒に組み合わさって環式カルバメートを形成し得、
ブロックC上のR S1 (請求項中のR S4 )は、4−メトキシフェニル;置換ベンジル基;アルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル、および置換されたアルキルアシル、アリールアシルまたはアルキルアリールアシル保護基;カーボネート保護基; t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルからなる群から選択され、またはR S4 およびR B は一緒になって、環式カルバメートを形成し得;
ブロックECBA上のR S (請求項中のR S1,2,3,5 )は、 t ブチルジフェニルシリルオキシまたは他のこのような置換シリルオキシ保護基;アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチルであり得る。
以下の実施例を参照して、本発明の実施形態を述べる:実施例の多くについて、標準操作プロトコール(SOP’s)を提供する。
略語のリスト:
AcO:アセチル、
All:アリル、
Alloc:アリルオキシカルボニル、
Bn:ベンジル、
Bz:ベンゾイル、
CAN:(NH4)2CeIV(NO3)6、 セシウム硝酸アンモニウム(IV)、
ClAc:モノクロロアセチル、
Cres:p−トリル、
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Dde:1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル(1−(4,4−dimethyl−2,6−dioxocyclohex−ylidene)ethyl)、
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート、
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、
DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、
DMTST:ジメチル(メチルチオ)スルホニウムテトラフルオロメタンスルホネート、
DTPMB:2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン
DTPM:(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−イリデン)メチル(1,3−dimethyl−2,4,6 (1H,3H,5H)−trioxopyrimidin−5−ylidene)methyl)、
Lev:4−オキソペンタノイル、
MCPBA:3−クロロ過安息香酸、
Mes:メタンスルホニル、
Mp:4−メトキシフェニル、
Mpm:4−メトキシベンジル、
NBS:N−ブロモスクシンイミド、
NIS:N−ヨードスクシンイミド、
NMP:N−メチルピロリドン(N−Methylpyrollidone)
NPht:N−フタロイル
PDC:ピリジニウムジクロメート、
Pent:n−ペンテニル、
Ph3P:トリフェニルホスフィン、
Piv:ピバロイル、
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライド、
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル、
TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル、
TCA:トリクロロアセトイミジル(Trichloroacetimidyl)、
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシル(2,2,6,6−Tetramethyl−1−piperidinyloxyl)、
TFA:トリフルオロ酢酸、
TFAA:無水トリフルオロ酢酸、
Tf:トリフルオロメタンスルホニル、
TfN3:トリフルオロメタンスルホニルアジド(NaN3及びTf2Oから調製される)、
TfOH:トリフルオロメタンスルホン酸、
THF:テトラヒドロフラン(Terahydrofuran)、
TMS:トリメチルシリル、
Tos:p−トルエンスルホニル、
p−TosOH:p−トルエンスルホン酸、
Trit:トリフェニルメチル。
標準操作手順
標準操作手順 1:ベンジリデンアセタールの形成
標準操作手順 2:p−メトキシベンジリデンアセタールの形成
標準操作手順 3:イソプロピリデンアセタールの形成
標準操作手順 4:脱アルキリデン化(Dealkylidenation) (イソプロピリデン、ベンジリデン及びp−メトキシベンジリデンの除去)
標準操作手順 5:6−O−pメトキシベンジルエーテルへのp−メトキシ−ベンジリデンアセタールの部位選択的開裂(regioselective opening)
標準操作手順 6:4−O−ベンジルエーテルへのベンジリデン環の部位選択的開裂
標準操作手順 7:ベンジル又はp−メトキシベンジルエーテルの導入
標準操作手順 8:tert−ブチルジフェニルシリルエーテルの導入
標準操作手順 9:tert−ブチル−ジフェニルシリルエーテルの開裂
標準操作手順 10:N−DTPM−基の導入
標準操作手順 11:N−DTPM−基の開裂
標準操作手順 12:ジアゾ転移反応を介するアジド基の導入
標準操作手順 13:チオグリコシドの加水分解(NBS)
標準操作手順 14:チオグリコシドの加水分解(NIS)
標準操作手順 15:ウロン酸への化学選択的酸化
標準操作手順 16:ウロン酸上でのメチルエステル形成
標準操作手順 17:部位選択的6−O−ベンゾイル化
標準操作手順 18:O−ベンゾイル化のための慣用手順
標準操作手順 19:O−アセチル化のための慣用手順
標準操作手順 20:カルボン酸へのアルコールのPDC−酸化
標準操作手順 21:化学選択的な1−O−ベンゾイル開裂
標準操作手順 22:Zemplen条件下における脱アシル化
標準操作手順 23:4−オキソペンタノイル(=レブリノイル(Levulinoyl))基の導入
標準操作手順 24:4−オキソペンタノイル(=レブリノイル)基の開裂
標準操作手順 25:トリクロロアセトイミデート(Trichloroacetimidates)の形成
標準操作手順 26:Mitsunobu条件下における6−O−pメトキシフェニル基の部位選択的導入
標準操作手順 27:p−メトキシフェニルエーテルの開裂
標準操作手順 28:p−メトキシベンジルエーテルの開裂
標準操作手順 29:2,3−環式カルバメートの形成
標準操作手順 30:N−フタロイル基の開裂
標準操作手順 31:還元末端(reducing end)でのチオクレシルエーテルの導入
標準操作手順 32:チオグリコシドを用いたグリコシル化
a)NISで促進されるグリコシル化(NIS−promoted glycosylation)
b)DMTSTで促進されるグリコシル化(DMTST promoted glycosylations)
標準操作手順 33:トリクロロアセトイミデート(trichloroacetimidates)を用いるグリコシル化
標準操作手順 34:2,3−シクロカルバモイルで保護されたpチオクレシルグリコシドをグリコシルドナーとして用いるグリコシル化
標準操作手順 35:Alloc−基の導入
標準操作手順 36:Alloc−基の開裂
標準操作手順 37:Lewis酸で媒介されるベンジル化
標準操作手順 38:穏やかな塩基性条件下でのベンジル化
標準操作手順 39:非常に穏やかな条件下におけるエステル開裂。
標準操作手順 1:ベンジリデンアセタールの生成
出発原料(47.5mmol)をアセトニトリル(100−200ml)中に溶解し、そしてベンズアルデヒドジメチルアセタール(1.2当量)及び触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物(0.01−0.1当量)と反応させた。その反応物を、TLCが終わりを示すまで、減圧(350mbar)下において50℃にて攪拌した。続いて、この反応物をトリエチルアミン(pH約9)で中和し、そして、真空中で(in vacuo)濃縮した。残った残渣を有機溶媒(例えば、ジクロロメタン又はエチルアセテート)中に溶解し、そしてH2O、飽和ブライン溶液を用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、70〜95%の間で変化した。
出発原料(47.5mmol)をDMF/アセトニトリル(1/1、100−200ml)中にて溶解し、p−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール(1.2当量)及び触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物(0.01−0.1当量)と反応させた。この反応物を、TLCが終わりを示すまで、50−60℃にて、減圧下(350mbar)において攪拌した。続いて、この混合物をトリエチルアミン(pH約9)で中和し、次いで真空中で濃縮した。残った残渣を有機溶媒(例えば、ジクロロメタン又はエチルアセテート)中に溶解し、H2O、飽和ブライン溶液、を用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、70〜85%の間で変化した。
出発原料(10mmol)及び触媒量のショウノウスルホン酸(camphorsulfonic acid)(0.01−0.1当量)の2,2−ジメトキシプロパン(50ml)溶液を25℃にて、完結するまで攪拌し、トリエチルアミンで中和し、そして濃縮した。残った残渣を有機溶媒(例えば、ジクロロメタン又はエチルアセテート)中に溶解し、そしてH2O及び飽和ブライン溶液を用いて抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、次いで濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、75〜93%の間で変化した。
アセタール(31mmol)の150mlジクロロメタン溶液を0℃まで冷却し、80%水性TFA(20.0ml、0℃まで冷却)と反応させた。0℃にて、完結するまで攪拌した後、その反応混合物を30%NaOH溶液で中和し、そして水及び飽和ブライン溶液を用いて抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、70〜95%の間で変化した。
開裂のための、MeOH/CH 3 CN中のp−TosOHxOH 2 を用いる修飾:
アセタール(16.6mmol)を100mLの乾燥アセトニトリル及び25mL MeOH中に溶解し、その溶液を触媒量のp−TosOHxOH2と反応させた。この反応混合物を高温(40〜60℃)で完結するまで加熱し、次いで、Et3Nを用いて中和し、真空中で濃縮し、結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、精製した。生成物形成についての代表的な収率は、70〜95%の間で変化した。
出発糖(starting sugar)(10.2mmol)、モレキュラーシーブス3Å(6.5g、新たに活性化した)及びNa(CN)BH3(3.85g、58.2mmol)の乾燥DMF(90ml)懸濁液を、1hr、室温にて攪拌し、0℃まで冷却した。続いて、TFA(11.2mL、51mL 乾燥DMF中143.9mmol)の溶液を滴下し、そして50〜60℃にて、反応が終わるまで攪拌し続けた。この反応混合物を20℃まで冷却し、エチルアセテートで希釈し、そして飽和水性NaHCO3溶液を用いて抽出し、次いで、セライト(登録商標)パッド(celite pad)を通して濾過した。混合有機層(combined organic layers)を飽和ブライン溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、70〜90%の間で変化した。
出発原料(3.4mmol)の25mLジクロロメタン溶液を0℃まで冷却し、次いで、これに、BH3のTHF(1M、34ml)溶液及びBu2BOTfのジクロロメタン(1M、3.7ml)溶液を添加した。この反応物を0℃にて、完結するまで攪拌し、そして次いで、10ml Et3N及び10ml MeOHを用いてクエンチし、濃縮し、次いでトルエンを用いて3回共蒸留した(coevaporated)。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、75〜90%の間で変化した。
出発原料(40.2mmol)を乾燥N,N’−ジメチルホルムアミド(100mL)中に0℃にて溶解し、そしてNaH(48.24mmol、ベンジル化されるべきOH当たり1.2当量)と反応させた。次いで、臭化ベンジル(ベンジル化されるべきOH当たり1.1当量)を滴下し、そして0℃にて完結するまで攪拌し続けた。アリルエーテル(アリル化試薬(allylating reagent)として働くアリルブロマイド)の導入についても、同様の条件が適用された。
出発原料(29.0mmol)及びイミダゾール(70.1mmol)の混合物を80mL無水DMF中に溶解し、55℃まで加熱した。この溶液にtert−ブチルジフェニルクロロシラン(8.30mL、31.9mmol)を添加し、そして55℃にて完結するまで攪拌し続けた。次いで、この反応混合物を20℃まで冷却し、そして水性NaHCO3溶液を用いてクエンチした。真空中で濃縮後、残渣をエチルアセテート中に溶解し(taken up)、そして有機層を水、10% 水性クエン酸、水、飽和ブライン溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして蒸留した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、85〜95%の間で変化した。
シリルエーテル(2.15mmol)の2.5mL乾燥THF及び酢酸(3.44mmol)溶液へ1M TBAFのTHF(3.22mL)溶液を添加し、反応が終わるまで攪拌し続けた。続いて、この反応混合物を真空中で濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、85〜97%の間で変化した。
出発アミン(24.5mmol)のメタノール(60ml)溶液へDTPM 試薬(5.43g、25.7mmol)のメタノール(60ml)溶液を60℃にて添加した。反応の終了後、この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し(taken up)、水及び飽和ブライン溶液を用いて抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸留した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、85〜97%の間で変化した。
出発原料(40.94mmol)を乾燥DMF(50ml)中に溶解し、室温においてエチレンジアミン(20ml)と完結するまで反応させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンを用いて共蒸留した。この残渣をCHCl3中に懸濁し、そしてセライト(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を蒸留し、そして結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、その残渣の最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、85〜92%の間で変化した。
a)トリフルオロメタンスルホニルアジド溶液の調製:
アジ化ナトリウム(492mmol)の水(80mL)溶液をN2雰囲気下において調製した。この攪拌溶液へジクロロメタン(100mL)を0℃にて添加し、次いでトリフリックアンハイドライド(triflic anhydride)(16.5ml)を10分間かけて添加した。この混合物をさらに0℃にて2時間攪拌し、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。混合有機層を飽和水性NaHCO3溶液(80mL)、水(80mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過後、この溶液を直接ジアゾ転移反応に用いた。
出発原料(26.0mmol)及び4−N,N’−(ジメチルアミノ)ピリジン(14.5g)のアセトニトリル(100mL)溶液へ、TfN3−溶液(85ml)を室温にて10分間以内に滴下した。この反応液を、生成物への出発原料の変換が完了するまで、攪拌した。この反応混合物を真空中で30mlまで濃縮し、そしてクロロホルム中に懸濁した。セライト(登録商標)パッドを通す濾過の後、濾液を濃縮し、残渣を、ショートシリカゲルパッド(short silica gel pad)を通す濾過によって精製した。生成物形成についての代表的な収率は、85〜95%の間で変化した。
出発チオグリコシド(33.4mmol)を240mlアセトン及び18mlの蒸留水中に懸濁し、そして45min、−20℃にて攪拌した。NBS(155mmol)の添加後、攪拌を−20℃にて続けた。完了後、NaS2O3 /NaHCO3(20%水溶液、1/1)の添加によって、反応を停止し、次いで混合物をエチルアセテートで希釈し、続いて水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、75〜90%の間で変化した。
出発チオグリコシド(33.4mmol)を240mlアセトン及び18mlの蒸留水中に懸濁し、45min、−20℃にて攪拌した。NIS(56.8mmol)及びTMSOTf(2.84mmol)の添加後、完了するまで攪拌を続けた。NaS2O3/NaHCO3(20%水溶液、1/1)の添加によって反応を停止し、エチルアセテートで希釈し、水及び飽和ブライン溶液を用いて洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。結晶化(例えば、ペトロリウムスピリット/エチルアセテート)又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、79〜92%の間で変化した。
出発原料(20.0mmol)のジクロロメタン(141ml)溶液を0℃まで冷却し、次いでTEMPO(12.8mlジクロロメタン中の0.205mmol)、Aliquat 336(N−メチル−N,N−ジオクチル−1−オクタンアミニウムクロライド)(12.8mlの0.08M ジクロロメタン溶液)及びKBr(4.17ml H2O中の2.08mmol)と混合し、0℃にて攪拌し続けた。5分後、Ca(OCl)2(43.6mmol)及びNaHCO3(43.6mmol)の135ml H2O懸濁液を15分以内に反応混合物へ添加し、0℃にて完結するまで攪拌し続けた。この反応物を真空中で濃縮し、そして凍結乾燥した。この粗製残渣(crude residue)を次の反応のためのものとして使用した。
ウロン酸への酸化の粗製残渣を50mlトルエン及び50mlメタノール中に溶解し、TMSCHN2−溶液(ヘキサン中の2M)を用いて完結するまで処理した(titurated)。この反応混合物を酢酸でクエンチし、過剰のエステル化試薬を破壊し、真空中で蒸留した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。酸化及びエステル化工程を終えて、生成物形成についての代表的な収率は、65〜80%の間で変化した。
出発原料(32.04mmol)を乾燥ジクロロメタン(50mL)及び乾燥ピリジン(10mL)中に溶解し、−45℃まで冷却した。ベンゾイルクロライド(32.04mmol)を滴下し、そして−45℃にて完結するまで攪拌し続けた。この反応物を真空中で濃縮し、そしてトルエンを用いて3回共蒸留した。残った残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和ブライン溶液を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で蒸留した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は75〜94%の間で変化した。
出発原料(11.9mmol)及びDMAP(13.6mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液へベンゾイルクロライド(1.7g、12.1mmol)を0℃にて滴下した。次いで、混合物を完結するまで攪拌し続けた(基質に依存して、20〜55℃)。続いて、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、5%NaHSO4溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、次いで真空中で溶媒の除去を行い、粗製残渣を得た。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、80〜96%の間で変化した。
0℃において出発原料(235mmol、3アセチル化部位)のピリジン(350ml)懸濁液へ、無水酢酸(175ml)を滴下した。添加終了後、この反応物を室温まで戻し、そして完結するまで攪拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸留し、そしてトルエンを用いて3×共蒸留した。残渣をジクロロメタン中に溶解し(taken up)、5%NaHSO4−水溶液、飽和NaHCO3−水溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、そして蒸留した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、残渣の最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、88〜98%の間で変化した。
出発原料(1.15mol)を無水DMF(7.0ml)中に溶解し、ウロン酸への変換が完了するまで、室温にて攪拌しながら、PDC(11.5mmol)と反応させた。続いて、反応混合物を50mlの水に注ぎ、そして全体をジエチルエーテルで抽出した。混合エーテル層を10% クエン酸水溶液で洗浄し、ショートシリカゲルパッドを通して濾過し、MgSO4上で乾燥し、蒸留し、そして高真空下において乾燥した。
出発原料(36.8mmol)を乾燥DMF(80ml)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。続いて、ヒドラジンアセテート(44.06mmol)を添加し、完結するまで攪拌し続けた。アセトン及び酢酸の添加後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和ブライン溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸留し、そして高真空下において乾燥した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、72〜88%の間で変化した。
出発原料(23.7mmol)を乾燥MeOH(70ml)中に懸濁し、30分間、0℃にて攪拌した。続いて、NaOMe(0.1当量/O−アシル基)を添加し(N2の積極的な吹き付け(positive flush of N2))、0℃にて、完結するまで攪拌しつづけた。最後に、反応物を10% 水性HClで中和し、そして溶媒を蒸発させた。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、90〜98%の間で変化した。
a)Lev 2 O溶液の調製:
DCC(31.2mmol)の100mLジクロロメタン溶液へレブリン酸(levulinic acid)(62.4mmol)及びDIPEA(62.42mmol)を添加した。上清をレブリン化反応(levulination reaction)のためのものとして使用した。
25mLの乾燥ジクロロメタンに溶解された出発糖(15.6mmol)の溶液へ上記Lev2O溶液を添加し、完結するまで攪拌し続けた。続いて、反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、そして全ての混合有機層を10%クエン酸水溶液、飽和水性ブライン溶液で抽出し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、85〜96%の間で変化した。
出発糖(1.28mmol)及び酢酸(1.35mL)のピリジン(5.0mL)溶液を0℃まで冷却し、続いてヒドラジンハイドレート(200μL)の添加を行った。完結するまで0℃にて攪拌し続け、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、続いて10%水性クエン酸、10%水性NaHCO3溶液、飽和ブライン溶液で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、80〜95%の間で変化した。
a)DBUを用いる場合:
出発糖(1.99mmol)及びトリクロロアセトニトリル(601μL、5.87mmol)の5mL 乾燥ジクロロメタン溶液を室温にて30分間攪拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、そしてDBU(100μmol)を添加した。完結するまで攪拌し続けた(基質に依存して、0℃〜20℃にて、攪拌を行った)。反応混合物を、その体積が2分の1になるまで濃縮し、シリカゲルのショートプラグ(short plug of silica gel)上へ直接負荷し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物形成についての代表的な収率は、78〜95%の間で変化した。
出発糖(1.99mmol)及びトリクロロアセトニトリル(601μL、5.87mmol)の5mL乾燥ジクロロメタン溶液を室温にて30分間攪拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、そして無水K2CO3(19.9mmol)を添加した。完結するまで反応物を0℃にて攪拌し、次いでセライト(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液をNa2SO4上で乾燥し、そして蒸留した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、78〜95%の間で変化した。
出発糖(13.52mmol)、4−メトキシフェノール(20.3mmol)及びトリフェニルホスフィン(20.3mmol)の85ml 乾燥ジクロロメタン溶液を、0℃にて45分間攪拌した。0℃にてDEAD−試薬(22.9mmol)を添加した後、さらに、反応混合物を室温にて完結するまで攪拌し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、ジクロロメタンで希釈し、そして10%水性NaHCO3/NaOH溶液(1/1)、10%クエン酸水溶液及び水性飽和ブライン溶液で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、70〜89%の間で変化した。
出発原料(1.18mmol)を30mlアセトニトリル及び7.5ml水に溶解し、0℃まで冷却した。続いて、CAN(3.83mmol)を添加し、そして完結するまで0℃にて攪拌し続けた。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、そして水で抽出した。固体NaHCO3の添加によって、水層をアルカリ性にし、そしてエチルアセテートで逆抽出した(back extracted)。混合有機層を飽和水性NaHCO3 溶液及び飽和ブライン溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸留した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、73〜89%の間で変化した。
出発原料(0.60mmol)を27mlアセトニトリル及び3.0ml水に溶解し、0℃まで冷却した。続いて、CAN(4.5当量)を添加し、0℃〜室温にて完結するまで攪拌し続けた。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、そして水で抽出した。固体NaHCO3の添加によって水層をアルカリ性にし、そしてエチルアセテートを用いて逆抽出した。混合有機層を飽和水性NaHCO3溶液及び飽和ブライン溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸留した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、73〜85%の間で変化した。
攪拌された出発原料(3.56mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液及び10%NaHCO3水溶液(75ml)へ、トリホスゲン(1.25mmol)の10ml乾燥ジクロロメタン溶液を添加した。反応物を、室温にて、完結するまで攪拌した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、75〜95%の間で変化した。
N−フタロイル化された出発原料(N−phthaloylated starting material)(45.9mmol)をn−ブタノール(200ml)中に溶解し、そして1,2−ジアミノエタン(50ml)を用いて100℃にて処理した。100℃にて完結するまで攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンで3回共蒸留し、そして高真空下において乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、78〜92%の間で変化した。
1−O−グリコシルアセテート(10.48mmol)及びp−チオクレゾール(12.58mmol)の乾燥ジクロロメタン(30ml)溶液を、0℃にて攪拌し、続いて5分間かけて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体(12.58mmol)を添加することによって、活性化させた。完了するまで攪拌し続け(0℃→20℃)、そしてトリエチルアミン(14.0mmol)の添加によって反応を停止した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NaHCO3−溶液、水、及び飽和ブライン溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で蒸留した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、81〜92%の間で変化した。
a)NISで促進されるグリコシル化(NIS−promoted glycosylation)
20mlの乾燥溶媒(例えば、CH3CN、CH2Cl2、トルエン、エーテル)中のグリコシルアクセプター(1mmol)、チオグリコシド(1mmol)、及び1.0gの新たに活性化したモレキュラーシーブ(freshly activated molecular sieves)の混合物を、45分間、室温にて攪拌し、そして反応温度まで冷却した。続いて、N−ヨードスクシンイミド(1.7mmol)を添加し、そして20分間、反応温度にて攪拌し続けた。促進剤(promotor)としてLewis酸(例えば、TfOH、85−170μmol)を添加した後、反応温度にて、完結するまで攪拌し続けた。反応混合物をトリエチルアミンでクエンチし、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、そして10%水性KHCO3/Na2S2O3溶液、水及び飽和ブライン溶液で抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸留した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、65〜85%の間で変化した。
20mlの乾燥溶媒(例えば、CH3CN、CH2Cl2、トルエン、エーテル)中のグリコシルアクセプター(1mmol)、チオグリコシド(1mmol)、及び1.0gの新たに活性化したモレキュラーシーブの混合物を、45分間、室温にて攪拌し、そして反応温度まで冷却した。続いて、DMTST(3−5当量)を添加し、そして反応温度にて、完結するまで攪拌し続けた。反応混合物をトリエチルアミンでクエンチし、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、そして水性NaHCO3−溶液、水及び飽和ブライン溶液で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物形成についての代表的な収率は、50〜85%の間で変化した。
トリクロロアセトイミデート(1.54mmol)、グリコシルアクセプター(1.13mmol)、及び新たに活性化したモレキュラーシーブ(1.0g)の無水溶媒(例えば、CH3CN、CH2Cl2、トルエン、エーテル、20mL)懸濁液を、1時間、室温にて攪拌し、そして反応温度まで冷却した。続いて、触媒量の促進剤(例えば、TMSOTf、0.01−0.1当量)を添加し、そして反応温度にて完結するまで攪拌し続けた。反応をトリエチルアミンでクエンチし、そしてセライト(登録商標)パッドを通して濾過した。混合有機層を水性NaHCO3−溶液及び飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物形成についての代表的な収率は、50〜85%の間で変化した。
−78℃にて、新たに活性化したモレキュラーシーブ3Åを含むAgOTf(0.2mmol)の乾燥ジクロロメタン(2ml)混合物へ、乾燥ジクロロメタン(1ml)中のPhSCl(0.2mmol、2当量)を滴下した。−78℃にて15分間攪拌した後、チオグリコシド(0.1mmol、1当量)及びDTBMP(0.2mmol、2当量)の乾燥ジクロロメタン(2ml)溶液をゆっくり添加した。−78℃にて、さらに15分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン(1ml)中のグリコシルアクセプター(0.2mmol、2当量)をゆっくり添加し、完結するまで攪拌し続けた。反応を飽和水性NaHCO3溶液(1ml)でクエンチし、室温まで加温し、ジクロロメタンで希釈した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸留した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、60〜90%の間で変化した。
出発原料(2mmol)、乾燥ピリジン(5mmol)及び乾燥THF(5ml)の溶液を0℃まで冷却した。続いて、アリルクロロホルメート(2.2mmol)を滴下し、完結するまで攪拌し続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、続いて、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3溶液、水及び飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸留した。結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、80〜95%の間で変化した。
アリルオキシカルボネート(1.17mmol)、ジメドン(1.33mmol)及びPd(Ph3P)4(0.30mmol)の混合物を乾燥THF(60ml)中に溶解し、そしてAr雰囲気下において反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物形成についての代表的な収率は、78〜97%の間で変化した。
出発原料(1mmol)及びベンジルトリクロロアセトイミデートの乾燥ヘキサン/ジクロロメタン(10ml、2/1)攪拌混合物へ、Lewis酸(0.01−0.05当量、例えば、TMSOTf、TfOH)を添加し、そして室温にて完結するまで攪拌し続けた。この反応物をトリエチルアミンでクエンチし、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。生成物形成についての代表的な収率は、50〜92%の間で変化した。
出発原料(3.49mmol)を乾燥DMSO(20ml)中に溶解し、0℃まで冷却した。攪拌溶液へ臭化ベンジル(3.5当量/OH−基)、酸化バリウム(1.5当量/OH−基)、触媒量のTBAI(0.05当量/OH−基)及び水酸化カリウム(3.5当量/OH−基)を連続的に添加した。0℃〜室温において、完結するまで攪拌し続けた。反応物をメタノールでクエンチし、さらに30分間攪拌した。エーテルで希釈した後、有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、最終精製を成し遂げた。
出発原料(0.3mmol エステル基)を11.8mlの水とTHFとの混合物(3:7)に溶解し、0℃まで冷却し、そして1M水性NaOH−溶液(5.0ml)と反応させた。完結するまで攪拌し続け、反応混合物を10% 水性HCl−溶液でpH9.5まで処理した(titurated)。THFの蒸発後、混合物を凍結乾燥し、そして残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。生成物形成についての代表的な収率は、85〜95%の間で変化した。
A-1-iの調製:
N-アセチル-2-デオキシ-α/β-D-グルコピラノシド(8.5g,38.4mmol)を、100mlの乾燥メタノール(dry methanol)中に懸濁した。続いて、12.0gのAmberlite IR120(登録商標)イオン(iron)交換樹脂(H+−型)を加え、該反応混合物を65℃にて70時間、還流した。25℃にまで冷却した後、イオン(iron)交換樹脂を濾過によって除去し、メタノールで数回抽出した。この混合メタノール層をトリエチルアミンで中和し、in vacuoにて濃縮した。この粗製残渣を、結晶化によって精製し、70%収率(α/β−混合物)で標記化合物を提供した。
メチルグルコシドA-1-i(20.6mmol)を100mlのNaOH水溶液(1M)に懸濁し、そして完了まで120℃で還流しながら攪拌した。冷却し、10%HCl水溶液で中和した後、該混合物をin vacuoにて濃縮し、粗製A-1-iiを200mlメタノールに懸濁して、完了まで50℃(pH〜9.0)にてN-[(1,3-ジメチル-2,4,6 (1H,3H,5H)-トリオキソピリミジン-5-イリデン) メチル]-N',N''-ジメチルアミン(23.6 mmol)と反応させた。蒸発及び乾燥後、完了まで、粗製A-1-iiiを150mlのアセチル化混合物(ピリジン/Ac2O,2/1,v/v)と反応させ、in vacuoにて濃縮し、トルエンと共蒸発(coevaporation)させて乾燥した。この残渣を、酢酸エチルに懸濁し、水、10%水性HCl、飽和NaHCO3水溶液及びH2Oで抽出し、Na2SO4上で乾燥して濃縮した。この粗製残渣を、乾燥メタノールに溶解させ、触媒量のNaOMeと反応させた。完了後、該反応物をAmberlite IR120(登録商標)で中和し、濾過した。この有機層を蒸発及び乾燥させて、70%収率(4ステップ全体)で標記化合物A-1-iiiを提供した。
アセトニトリル(200ml)中のメチル-2-デオキシ-2-N-[-1(1,3-ジメチル-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオキソピリミジン5-イリデン)メチル]-α-D-グルコピラノシドA-1-iii(16.0g,44.5mmol)を、ベンズアルデヒドジメチルアセタール(14.0ml,92.3mmol)及び触媒量のp-トルエンスルホン酸1水和物と反応させた。55℃にて2時間後、該混合物を中和し、蒸発させた。残った残渣を抽出、洗浄及び蒸発させた。収率:18.3 g (92 %), Rf = 0.20 (1,2-ジクロロエタン/酢酸エチル = 7/3)。
DMF(50ml)中のメチル-4,6-O-ベンジリデン-2-デオキシ-2-N-(1-(1,3-ジメチル-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオキソピリミジン5-イリデン)メチル(-α-D-グルコピラノシド A-1-iv-a (18.30 g, 40.90 mmol) を、エチレンジアミン(20ml)と室温にて反応させた。35分間攪拌した後、該混合物を濃縮した。収率:10.90 g (94.7 %),Rf = 0.18 (クロロホルム/メタノール = 9/1)。
アセトニトリル(100mL)中のメチル-2-アミノ-4,6-O-ベンジリデン-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシド(7.5 g, 26.7 mmol) 及び 4-N,N'-(ジメチルアミノ)ピリジン(14.5g)の溶液に、TfN3−溶液(85ml)を室温にて加えた。この反応混合物を濃縮し、残渣をショートシリカゲルパッド(short silica gel pad)を通す濾過によって精製した。収率:7.00g(85.3%),Rf=0.18(クロロホルム/メタノール=9/1)
A-1-vii-aの調製:
N,N'-ジメチルホルムアミド (50mL)中のメチル2-アジド-2-デオキシ-4,6-ベンジリデン-(-D-グルコピラノシド A-1-vi-a (10.87g, 35.40mmol) を NaH (95 %, 0.92g, 36.4mmol) 及び臭化ベンジル(5.47 ml, 45.9 mmol)と反応させた。 完了後、過剰のNaHをクエンチし、次いで濃縮した。残渣を抽出し、洗浄及び濃縮した。 収率:12.93 g (92.0 %), Rf = 0.37(ペトロリウムスピリット/酢酸エチル= 3/1)。
ジクロロメタン(50 mL) 及びピリジン(10 mL)中のメチル-2-アジド-3-O-ベンジル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシド(9.87g, 31.9mmol) を、塩化ベンゾイル(3.72mL, 32.04 mmol)で−45℃ にて2時間処理した。 この反応物を濃縮し、残渣を抽出して、洗浄及び蒸発を行った。 収率:10.78 g (81.7 %), Rf = 0.31 (ペトロリウムスピリット/ 酢酸エチル= 1/1)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ=8.03 (d, 2 H, アリール), 7.57 (m, 1H, アリール), 7.45-7.29 (m, 7H, アリール), 4.93 (d, 1H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.82 (d, 1H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.81 ( d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1α), 4.73 (dd, 1H, J5,6a = 4.4 Hz, Jgem = 12.0 Hz, H-6a), 4.47 (dd, 1H, J5,6b = 2.0 Hz, H-6b), 3.85 ( dd, 1H, J3,4 = 8.8 Hz, H-3), 3.57 ( ddd, 1H, J4,5 = 10.0 Hz, H-4), 3.45 (s, 3H, OMe), 3.37 ( dd, 1H, J2,3 = 10.0 Hz, H-2), 2.80 (bs, 1H, 4-OH)
実施例2:構成ブロックA-3及びA-4の合成
化合物A-3:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 10.16 (dd, 1 H, JNH,2 = 9.4 Hz, J NH, =C-H = 14.0 Hz, NH), 8.11 (d, 1H, =C-H), 7.68-7.22 (3m, 8H, Aryl), 4.84 ( d, 1H, J1,2 = 3.5 Hz, H-1α), 4.83 (dd, 1H, J6a, 6b = 12.3 Hz, J5,6a = 3.5 Hz, H-6a), 4.73 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2), 4.46 (dd, 1H, J5,6b = 2.1 Hz, H-6b), 3.91 (m, 1H, H-5), 3.72 (dd, 1H, J3,4〜J2,3 = 8.8 Hz, H-3), 3.57 (ddd, 1H, J4,5 = 9.5 Hz, H-4), 3.48 (s, 3H, OMe), 3.38 (ddd, 1H, J2,3 = 10.5 Hz, H-2), 3.32 (s, 3H, NMe), 3.31 (s, 3H, NMe), 3.05 (bs, 1H, 4-OH).
実施例3:L-ido形態グリコシル供与体B-1の合成
B-1-iiiの調製:
B-1-ii(15.60mmol)を60%水性酢酸(50ml)に溶解させ、完了まで60℃にて攪拌した。固体NaHCO3で中和した後、該混合物を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。粗製B-1-iiiをCHCl3/H2Oに溶解し、有機層を分離して、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残った残渣をショートシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、B-1-iiiを90%(4.36g)で得た。
17.72mmolのB-1-iiiを25mlの乾燥ピリジン中に溶解し、これに塩化メシル(mesyl)(塩化メチルスルフォニル,42.5mmol)を、0℃にて滴下した。該混合物を、完了まで4℃にて攪拌し、その後、温水(50℃,90ml)中に注ぎ入れ、そして濾過によって沈殿を分離した。乾燥した後、87%収率(7.19g)でB-1-ivを得た。
B-1-iv(6.43mmol)及び酢酸セシウム(64.3mmol)を、25mlの無水酢酸に懸濁し、完了まで125℃にて還流した。該反応混合物をin vacuoにて濃縮し、トルエンと共蒸発し、残渣を酢酸エチル/H2O(1/1)から抽出させた。この有機層を回収し、飽和NaHCO3水溶液及び飽和食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーによって行われた。収率:2.68g (95%)
B-1-viiの調製:
B-1-vi(5.61mmol)を、水性TFA(90%,15ml)中に溶解させ、完了まで0℃にてさらに攪拌した。該反応混合物を、NaOH水溶液で0℃にて中和し、in vacuoにて濃縮及び乾燥した。この残渣を90mlのアセチル化混合物(ピリジン/無水酢酸=2/1)及び50mlジクロロメタン中に0℃にて懸濁し、そして完了までさらに攪拌した。in vacuoでの濃縮及びトルエンとの共蒸発の後、該残渣を、酢酸エチル/H2O(1/1)中に溶解し、この有機層を回収し、そして10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。この粗製残渣及びp-チオクレゾール(6.0mmol)を、40mlの無水ジクロロメタン中に溶解させ、そして0℃まで冷却し、BF3xOEt2(8.41mmol)と反応させ、そして室温(rt)にて完了までさらに攪拌した。この反応を、飽和NaHCO3溶液で停止し、この有機層を水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって最終精製を行い、3ステップ全体で73%でB-1-viiを生成した。
B-1-x(8.0mmol)を80%水性AcOHに溶解し、完了まで100℃にて加熱した。該混合物を、室温まで冷却し、固体NaHCO3で中和し、そして酢酸エチル/水(1/1)中に溶解させた。この水層の除去の後、有機層をMgSO4上で乾燥させ、そして蒸発乾固し、B-1-xiを98%収率で提供した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 8.07 (d, 2H, アリール), 7.57-7.30 (m, 10H, アリール), 7.10 (d, 2 H, アリール), 6.88-6.81 (m, 4H, Mp), 5.55 (d, 1H, J1,2 < 1.5 Hz,H-1β), 5.45 (m, 1H, H-2), 5.26 (ddd, 1H, H-5), 5.13 (m, 1H, H-4), 4.91 (d, 1H, Jgem = 12.1 Hz, OCH2), 4.78 (d, 1H, Jgem = 12.1 Hz, OCH2), 4.16 (dd, 1H, Jgem = 9.6 Hz, J5,6a = 7.6 Hz, H-6a), 4.08 (dd, 1H, J5,6b = 5.2 Hz, H-6b), 3.93 (m, 1H, H-3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 2.58-2.36 (m, 4H, (CH2)2 Lev), 2.32 (s, 3H, SCH3), 2.05 (s, 3H, CH3C=O).
実施例4:グリコシル供与体B-2の合成
実施例5:構成ブロックC-1,C-1a及びC-1bの合成
C-1-iiaの調製:
0℃にてピリジン (50ml)中のメチル2-アジド-2-デオキシ-1-チオ-β-D-グルコピラノシド (10g, 42.50 mmol) に無水酢酸(20g)を加え、そして該反応物を1時間攪拌した。 この反応混合物を、蒸発乾固させ、この残渣を抽出して標記のトリアセテート (15.23g, 定量的),Rf=0.7 (CHCl3/石油エーテル,1:1)を与えた。
湿アセトン(wet acetone)(200ml)中のメチル3,4,6-トリ-O-アセチル-2-アジド-2-デオキシ-1-チオ-β-D-グルコピラノシド(14.1g,39 mmol)溶液にNBS (3当量)を加えた。その結果生じた混合物を、2時間攪拌させた。その後、この混合物をクエンチし、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標記のヘミアセタールをオイル(oil) (10.1g, 78%), Rf = 0.5 (EtOAc/石油エーテル,1:1)として与えた。
アセトニトリル/DMF (200ml, 5:3) 中の2-アジド-2-デオキシ-β-D-グルコピラノシルtert-ブチルジフェニルシラン(5.5g,12.42 mmol)、4-メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール(4.4g, 24mmol)及び 4-トルエンスルフォン酸 (100mg)の混合物を、60℃にて1時間加熱した。その後、この反応混合物を中和及び蒸発して、オイルとして粗製化合物を与えた。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して収率(6.7g, 96%, C-1-ivから85%); Rf = 0.8 (ジクロロメタン/石油エーテル; 10:2)を与えた。
DMAP (1.63g, 13.2mmol)及び塩化ベンゾイル(1.7g, 12.1mmol) の混合物、ならびに1,2-ジクロロエタン(100mL)中の2-アジド-2-デオキシ-4,6-O-(4-メトキシベンジリデン)-β-D-グルコピラノシル tert-ブチルジフェニルシラン (6.7g, 11.9mmol)を、60℃にて1時間、攪拌した。この反応混合物をクエンチし、抽出し、洗浄及び濃縮して粗製残渣を与えた。該残渣を、シリカのプラグに通して、生成物(5.5g, 69%); Rf = 0.7 (ジクロロメタン/石油エーテル; 4:1)を与えた。
0℃にて2-アジド-2-デオキシ-3-O-ベンゾイル-4,6-O-(4-メトキシベンジリデン)-β-D-グルコピラノシルtert-ブチルジフェニルシラン (10g, 15mmol)、ソディウムシアノボロハイドライド(5g, 75.6mmol) 及び DMF(200mL)中のモレキュラーシーブの混合物に、0℃でトリフルオロ酢酸(28g, 247mmol) を加え、そしてその後、室温にて終夜反応させた。。この反応混合物をクエンチし、濾過及び濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記の化合物(7.0g, 70% ), Rf = 0.4 (酢酸エチル/石油エーテル, 3:7)を与えた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 8.08 (d, 2 H, アリール), 7.72 (m, 4 H, アリール), 7.59 (m, 1 H, アリール), 7.47 (m, 3 H, アリール), 7.42 (m, 2 H, アリール), 7.34 (m, 3 H, アリール), 7.13 (d, 2 H, Mpm) 6.83 (d, 2H, Mpm), 4.96 (dd, 1 H, J2,3〜J3,4 = 9.7 Hz, H-3), 4.53 (d, 1 H, J1,2 = 7.6 Hz, H-1β), 4.37 (2d, 2 H, OCH2), 3.83 (ddd, 1 H, H-4), 3.79 (s, 3 H, OCH3), 3.65 (dd, 1 H, H-2), 3.53 (dd, 1 H, Jgem = 10.8 Hz, J5,6a = 4.1 Hz, H-6a), 3.46 (dd, 1 H, J5,6b = 4.1 Hz, H-6b), 3.12 (m, 1 H, H-5), 3.02 (d, 1 H, J4,OH = 3.5 Hz, 4-OH), 1.12 (s, 9 H, C(CH3)3).
実施例6:構成ブロックC-2の合成:
化合物C-2
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.09 (d, 2 H, アリール), 7.97 (d, 2 H, アリール), 7.72 (m, 4 H, アリール), 7.60 (m, 1 H, アリール), 7.50-7.27 (m, 11 H, アリール), 4.98 (dd, 1 H, J2,3〜J3,4 = 9.7 Hz, H-3), 4.58 (d, 1 H, J1,2 = 7.8 Hz, H-1β), 4.51 (dd, 1 H, Jgem = 11.3 Hz, J5,6a = 4.7 Hz, H-6a), 4.36 (dd, 1 H, J5,6b = 2.2 Hz, H-6b), 3.72-3.68 (m, 2 H, H-2, H-4), 3.31 (m, 1 H, H-5), 3.23 (d, 1 H, J4,OH = 4.5 Hz, 4-OH), 1.13 (s, 9 H, C(CH3)3).
実施例7:6-Oベンゾイル又は6-O-p-メトキシベンジル保護を含む、数個のカルバモイル化構成ブロックC-3aからC-3d及びC4aからC-4dの合成
化合物C-3a:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.06 (d, 2 H, アリール), 7.62 (m, 1 H, アリール), 7.48 (t, 2 H, アリール), 7.38 (d, 2 H, アリール), 6.97 (d, 2 H, アリール), 5.06 (bs, 1H, NH), 4.79 (dd, 1H, Jgem = 12.0 Hz, J5,6a= 3.6 Hz, H-6a), 4.70 (d, 1H, J1,2 = 9.2 Hz, H-1β), 4.63 (dd, 1H, J5,6b = 2.0 Hz, H-6b), 4.18 (dd, 1H, J2,3〜J3,4 = 10.4 Hz, H-3), 3.89 (dd, 1H, J4,5 = 9.2 Hz, H-4), 3.72 (m, 1H, H-5), 3.23 (ddd, 1H, H-2), 3.12 (bs, 1H, 4-OH), 2.29 (s, 3H, SCH3).
実施例8:数個の6-OMp及び環式2,3-カルバモイルで保護された構成ブロックC-5aからC-5cの合成
化合物C-5c
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 7.69 (m, 2 H, アリール), 7.63 (m, 2H, アリール), 7.46-7.31 (m, 6H, アリール), 6.82 (bs, 4H, Mp), 5.04 ( bs, 1H, NH), 4.78 (d, 1H, J1,2 = 7.6 Hz, H-1β), 4.15-4.10 (m, 3H, Hは帰属されていない(not assigned)), 3.97 (dd, 1H, J =11.6 Hz, J = 9.6 Hz, H 帰属されていない), 3.78 (s, 3H, OMe), 3.56 (m, 1H, H 帰属されていない), 3.48 (m, 1H, H 帰属されていない), 2.80 (bs, 1H, 4-OH), 1.08 (s, 9H, C-(CH3)3).
実施例9:構成ブロックC-6-a及びC-6-bならびにC-7の合成
化合物C-6-a:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 7.43 (d, 2 H,アリ−ル), 7.25 (m, 4 H, アリール), 7.08 (d, 2 H, アリ−ル), 6.88 (m, 4 H,アリ−ル), 4.81 (d, 1 H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.74 (d, 1 H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.53 (d, 1 H, Jgem = 11.1 Hz, OCH2), 4.48 (d, 1 H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.35 (d, 1 H, J1,2 = 10.0 Hz, H-1β), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 3.79 (s, 3 H, OCH3), 3.76 (dd, 1 H, Jgem = 10.5 Hz, J5,6a = 5.4 Hz, H-6a), 3.70 (dd, 1 H, J5,6b = 5.4 Hz, H-6b), 3.56 (ddd, 1 H, H-4), 3.42 (m, 1 H, H-5), 3.34 (dd, 1 H, J3,4 = 8.8 Hz, H-3), 3.24 (dd, 1 H, J2,3 = 9.4 Hz, H-2), 2.72 (d, 1 H, J4,OH = 3.5 Hz, 4-OH), 2.38 (s, 3 H, SCH3).
化合物C-7:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63 (d, 4 H, アリ−ル), 7.35-7.21 (m, 8H, アリ−ル), 7.08 (m, 2 H, アリ−ル), 6.83-6.78 (m, 4 H, アリ−ル), 4.72 (d, 1H, Jgem = 11.0 Hz, OCH2), 4.59 (d, 1H, Jgem = 11.0 Hz, OCH2), 4.29 (d, 1 H, J1,2 = 7.8 Hz, H-1β), 4.27 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2), 4.21 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2), 3.72 (s, 3 H, OCH3), 3.71 (s, 3 H, OCH3), 3.51 (ddd, 1 H, J3,4〜J4,5 = 8.6 Hz, H-4), 3.40-3.32 (m, 3 H, H-6a, H-6b, H-2), 3.05 (dd, 1 H, J2,3 = 9.8 Hz, H-3), 2.90 (m, 1 H, H-5), 2.51 (d, 1 H, J4,OH = 2.2 Hz, 4-OH), 1.12 (s, 9 H, C(CH3)3).
実施例10:構成ブロックC-8aからC-8cの合成
化合物C-8c:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 7.72 (m, 4 H, アリール), 7.43-7.16 (m, 6 H,アリール), 6.76 (m, 4H, Mp), 5.96 (m, 1 H, =CHアリル), 5.31 (m, 1 H, =CHアリル), 5.22 (m, 1 H, =CHアリル), 4.42 (d, 1 H, J1,2 = 7.6 Hz, H-1β), 4.39 (m, 1 H, OCH2 アリル), 4.23 (m, 1 H, OCH2アリル), 3.97 (dd, 1 H, Jgem = 10.0 Hz, J5,6a = 3.6 Hz, H-6a), 3.92 (dd, 1 H, J5,6b = 5.2 Hz, H-6b), 3.77 (s, 3 H, OCH3), 3.66 (ddd, 1 H, J4,5〜J3,4 = 9.4 Hz, H-4), 3.42 ( dd, 1 H, J = 9.8 Hz 及びJ = 7.8 Hz, H 帰属されていない), 3.22 (m, 1 H, H-5), 3.09 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz及びJ = 9.6 Hz, H 帰属されていない), 2.48 (d, 1 H, J4,OH = 2.8 Hz, 4-OH), 1.12 (s, 9 H, C(CH3)3).
実施例11:構成ブロックD-1の合成:
化合物D-1:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 7.72 (m, 4 H,アリール), 7.41 (m, 2 H,アリール7.32-7.25 (m, 14 H,アリール), 5.04 (d, 1 H, Jgem = 11.0 Hz, OCH2), 4.81 (m, 3 H, OCH2), 4.63 (d, 1 H, J1,2 = 7.4 Hz, H-1β), 3.88 (ddd, 1 H, J3,4〜J4,5 = 9.2 Hz, H-4), 3.70 (s, 3 H, OCH3), 3.53 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 9.0 Hz, H 帰属されていない), 3.47 (d, 1 H, J4,5 = 9.8 Hz, H-5), 3.42 (dd, 1 H, J = 8.9 Hz and J = 8.9 Hz, H 帰属されていない), 2.87 (d, 1 H, J4,OH = 2.4 Hz, 4-OH), 1.11 (s, 9 H, C(CH3)3).
実施例12:構成ブロックD-2、2-O-アリルオキシカルボニルで保護されたチオエチルグリコシドの合成
実施例13:構成ブロックD-3の合成
D-3-iの調製,ステップ1:
出発材料(57mmol)及びAmberlite IR120(登録商標)イオン(iron)交換樹脂(H+−型,20g)を水(180ml)に懸濁し、完了まで80℃にて攪拌した。このイオン(iron)交換樹脂を濾過によって除去し、そして水で抽出した。この混合された水層を、トリエチルアミンで中和し、そして凍結乾燥した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.95 (m, 2 H,アリール), 7.68 (m, 2 H,アリール), 7.58-7.12 (m, 16 H,アリール), 5.47 (dd, J1,2 = 7.6 Hz, J2,3 = 9.6 Hz, H-2), 5.31 (dd, J3,4 = 9.6 Hz, H-4), 4.64 (d, 1H, 7.6 Hz, H-1β), 4.60 (d, 1H, Jgem = 12.0 Hz, OCH2), 4.55 (d, 1H, Jgem = 12.0 Hz, OCH2), 3.74 (dd, 1H, H-3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.63 (d, 1H, J4,5 = 9.6 Hz, H-5), 2.68-2.16 (m, 4H, (CH2)2-Lev), 2.15 (s, 3H, CH3), 0.96 (s, 9H, C(CH3)3).
実施例14:共通の中間産物、4-O-レブリノイルグルカールからのブロックD供与体糖D-4からD-7の範囲(range)の合成
実施例15:構成ブロックE-1からE-4の合成
E-1-i-aの調製:
20 mL DMF中のメチル2-アジド-2-デオキシ-チオ-β-D-グルコピラノシド(10g, 42.5mmol) 及びイミダゾール(4.9g, 71.25 mmol)の混合物を、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(11.6mL, 44.63mmol)で2時間処理した。該反応混合物を濃縮、抽出、洗浄及び乾燥した。収率:23g (粗製淡黄色シロップ), Rf = 0.74 (CHCl3/メタノール = 9/1).
E-1-ii-aの調製:
50 mL DMFにおける前のステップ(the previous step)からのシリルエーテルを、 2.68g の95% NaH (106.25 mmol) 及び12.64 mL (106.25 mmol) の臭化ベンジルで、0℃にて処理した。1時間後、過剰の NaH をクエンチし、そして該反応物を濃縮、抽出、洗浄及び濃縮して、収率:28.5g (粗製黄色シロップ), Rf = 0.80 (ヘキサン/酢酸エチル =7/3)の黄色シロップを与えた。
上記反応からの粗製黄色シロップを、36.5 mL のAcOH及び106.3 mL (106.25 mmol)のTHF中TBAFの1M溶液で、一晩処理した。この反応物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して標記化合物を与えた。14.9g (84%, 3ステップ) Rf= 0.36 (ペトロリウムスピリット/酢酸エチル = 7/3)
E-1-iv-aの調製:
ジクロロメタン (200 ml) 及び無水ピリジン (8.6 ml, 106.2 mmol)中のメチル2-アジド-2,3 ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-チオ-β-D-グルコピラノシド(14.5 g, 34.9 mmol) を、塩化ベンゾイル(4.93 ml, 42.5 mmol)で0℃にて1時間処理した。この反応混合物をクエンチ、抽出、洗浄及び蒸発させた。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物を与えた。収率: 14.9 g (82 %), Rf = 0.82 (ペトロリウムスピリット/酢酸エチル= 7/3).
E-1の調製:
アセトン(50 ml)中のメチル2-アジド-6-O-ベンゾイル-2,3ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-チオ-□-D-グルコピラノシド (8.68 g, 16.7 mmol) を、N-ブロモスクシンイミド(8.92 g, 50.12 mmol) で0℃にて1時間処理した。その後、この反応混合物をクエンチし、抽出し、洗浄し、そして蒸発させて、クロマトグラフィーによって精製された黄色シロップを提供した。収率: 6.13 g (75%), Rf = 0.57 (ペトロリウムスピリット/酢酸エチル = 7/3)。30 mlのジクロロメタン中の2-アジド-6-O-ベンゾイル-2,3ジ-O-ベンジル- 2-デオキシ-α/β-D-グルコピラノース(5g, 10.2 mmol), K2CO3 (7.0 g, 51 mmol) 及びトリクロロアセトニトリル (5.1ml, 51 mmol)の冷却混合物を2時間攪拌した。その後、該混合物を、セライト(登録商標)に通して濾過し、そしてこの濾液を濃縮及びシリカゲルのショートカラム上で精製して、アモルファスの白色固体として標記化合物を得た。収率5.69 g (88%), Rf = 0.85 (ペトロリウムスピリット/酢酸エチル= 7/3)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 8.73 (s, 1 H, C=NH), 8.00 (m, 2 H, アリール), 7.56 (m, 1 Hアリール), 7.43-7.25 (m, 12 H, アリール), 5.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-1β), 4.95 (d, 1H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.87 (d, 2H, J = 10.8 Hz , OCH2), 4.62 (d, 2H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.58 (dd, 1H, Jgem= 12.4 Hz, J5,6a = 2.0 Hz, H-6a), 4.46 (dd, 1H, J5,6b = 3.6 Hz, H-6b), 3.77-3.72 (m, 3H, H-5, 2H 帰属されていない), 3.62 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 9.7 Hz, H 帰属されていない).
化合物 E-2:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 8.70 (s, 1 H, C=NH), 7.38-7.22 (m, 10H, アリール), 7.13 (m, 2H, アリール), 6.83 (d, 2H, Mpm), 6.44 (d, 1H, J1,2 = 3.5 Hz, H-1α), 4.93 (d, 1H, Jgem = 10.5 Hz, OCH2), 4.89 (d, 1H, Jgem = 10.5 Hz, OCH2), 4.78 (d, 1H, Jgem = 10.5 Hz, OCH2), 4.57 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2), 4.51 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2), 4.39 (d, 1H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2), 4.02 (dd, 1H, J3,4〜J2,3 = 9.5 Hz, H-3), 3.98 (m, 1H, H-5), 3.86 (dd, 1H, J4,5 = 9.6 Hz, H-4), 3.76 (dd, 1H, H-2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.69 (dd, 1H, J5,6a = 3.5 Hz, Jgem = 10.5 Hz, H-6a), 3.63 (dd, 1H, J5,6b = 1.8 Hz, H-6b).
実施例16:構成ブロックE-5からE-8の合成
化合物E-5
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 10.20 (dd, 1 H, JNH,=C-H = 14.0 Hz, JNH,H-2 = 9.9 Hz, NH), 8.80 (s, 1 H, C=NH), 8.16 (d, 1H, =C-H), 7.99 (m, 2H, アリール) 7.58 (m, 1 H, アリール), 7.45 (m, 2 H, アリール), 7.30-7.17 (m, 10H, アリール), 6.42 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1α), 4.89 (d, 1H, Jgem = 8.4 Hz, OCH2), 4.68-4.60 (m, 3H, OCH2), 4.58 (dd, 1H, J5,6a = 2.0 Hz, Jgem = 12.4 Hz, H-6a), 4.51 (dd, 1 H, J5,6b = 4.0 Hz, H-6b), 4.22 (m, 1 H, H-5), 4.03 (dd, 1 H, J3,4〜J2,3 = 9.6 Hz, H-3), 3.80 (dd, 1 H, J4,5 = 9.4 Hz, H-4), 3.70 (ddd, 1 H, H-2), 3.32 (s, 3 H, NCH3), 3.25 (s, 3 H, NCH3).
実施例17:二糖B-A-1からB-A-10を含むL-イズロン酸の調製
二糖B-A-1の形成(ステップa)
A-1(410mg,992μmol)、B-1(680mg,992μmol)及び乾燥CH2Cl2(20nL)中の新たに活性化されたモレキュラーシーブ4Å(1.0g)を、0℃にて90分間攪拌した。N-ヨードスクシンイミド(405mg,1.8mmol)を加え、20分間攪拌し続けた。トリフルオロメタンスルホン酸(10.6μl,119.7μmol)の添加の後、該反応混合物を、完了まで(0℃から25℃まで)さらに攪拌し、そして、NaHCO3−水溶液(10%)でクエンチした。この混合物をCH2Cl2で希釈し、そしてセライト(登録商標)パッドに通して濾過した。この濾液を10%KHCO3/Na2S2O3溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ蒸発させた。最終精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって行われた。収率:730mg (76%)
二糖B-A-7の形成(ステップc)
二糖B-A-5(1.00g,1.15mol)を、無水DMF(7.0ml)に溶解し、そして室温にて攪拌させながら、完全にウロン酸に転換されるまでピリジニウムジクロメート(4.33g,11.5mol)と反応させた。この反応混合物を、その後、50mlの水に注ぎ、ジエチルエーテルで全体(whole)を抽出した。この混合されたエーテル層を、10%クエン酸水溶液で洗浄し、ショートシリカゲルパッドを通して濾過し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、そして高真空下で乾燥させた。この粗製残渣を、トルエン(3ml)及びメタノール(3ml)中に溶解させ、そしてTMSCHN2溶液(ヘキサン中2M)で完了するまで処理した(titurate)。過剰のTMSCHN2を酢酸の添加によって破壊し、そして該混合物を、蒸発させた。最終精製は、シリカゲルクロマトグラフィーによって行われた。収率:871mg(84%)
化合物B-A-9:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 8.03 (m, 2H, アリール), 7.91 (m, 2H, アリール), 7.53 (m, 2H, アリール), 7.42-7.23 (m, 14H, アリール), 5.37 (d, 1H, J1,2 < 1.5 Hz, H-1'α), 5.21 (m, 1H, H-2'), 4.97 (d, 1H, J4,5 = 2.3 Hz, H-5'), 4.84 (d, 2H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.81 (d, 1H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.80 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1α), 4.77 (1H, J5,6a = 1.8 Hz, H-6a), 4.70 (m, 2H, OCH2), 4.47 (dd, 1H, J5,6b = 4.2 Hz, Jgem = 12.3 Hz, H-6b), 4.05-3.97 (m, 3H, H-4', H-4, H-5), 3.91-3.87 (m, 2H, H-3', H-3), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.44 (m, 1H, H-2), 3.43 (s, 3H, OCH3).
選ばれた13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ= 98.73 C-1 (JCH = 172.5 Hz), 98.35 C-1' (JCH = 171.8 Hz).
実施例18:構成ブロックE-D-1からE-D-12の合成
E-D-1の調製:メチル (2-アジド-6-O-ベンゾイル-3,4-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-tert-ブチルジフェニルシリル2,3-ジ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシド)ウロン酸
2-アジド-6-O-ベンゾイル-2,3ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-α/β-D-グルコピラノシル トリクロロアセトイミデート(trichloroacetimidate) (2.5 g, 3.94 mmol)及びメチル(tert-ブチルジフェニルシリル2,3-ジ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシド)ウロネート(1.6 g, 2.55mmol)及び50 ml ジエチルエーテル中のモレキュラーシーブ4A (2.5 g) の混合物を、TBDMSOTf (180 (l, 788.76 (mol) で-20℃ にて1時間処理した。この反応物を、クエンチし、濾過し、濃縮して、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の二糖2.48g、88%を得た。Rf= 0.67 (トルエン/酢酸エチル 9/1)
化合物 E-D-1:
E-D-1 を、-30oCで溶媒としてのエーテルおよび促進剤としてのTBDMSOTfを用いてSOP 33に従い86 %収率(α/β−混合物)で形成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 8.00 (m, 2H, アリール), 7.68 (m, 4H, アリール), 7.56 (m, 1H, アリール), 7.42 (m, 4H, アリール), 7.36-7.17 (m, 24H, アリール), 5.47 (d, 1H, J1,2 = 3.8 Hz, H-1'α), 5.02 (d, 1H, Jgem = 11.4 Hz, OCH2), 4.97 (d, 1H, Jgem = 11.0 Hz, OCH2), 4.84 (m, 4H, OCH2), 4.75 (d, 1H, Jgem = 11.4 Hz, OCH2), 4.66 (d, 1H, J1,2 = 7.5 Hz, H-1β), 4.57 (d, 1H, Jgem = 10.9 Hz, OCH2), 4.45 (m, 2H, H-6'a, H-6'b), 4.15 (dd, J = 8.8 Hz and J = 9.6 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.65 (s, 3H, OCH3, 3.68-3.58 (m, 3H), 3.55 (d, 1H, J4,5 = 10.0 Hz, H-5), 3.31 (dd, 1H, J2,3 = 10.2 Hz, H-2'), 1.12 (s, 9H, C(CH3)3).
化合物E-D-4:
E-D-4を、-30oCで溶媒としてのエーテルおよび促進剤としてのTBDMSOTfを用いてSOP 33に従い84 %収率(α/β−混合物)で形成した。
選ばれた1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 10.02 (dd, 1 H, JNH,=C-H = 14.4 Hz, JNH,H-2 = 9.6 Hz, N-H), 8.02 (m, 2 H, アリール), 7.79 (d, 1H, =C-H), 7.72-6.93 (m, 33 H, アリール), 5.60 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1'α), 4.49 (d, 1H, J1,2 = 7.8 Hz, H-1β), 3.66 (s, 3 H, OCH3), 3.29 (s, 3 H, NCH3), 3.28 (s, 3 H, NCH3), 1.14 (s, 9 H, C(CH3)3).
E-D-7の調製: メチル(2-アジド-6-O-ベンゾイル-3,4-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-2,3-ジ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミジル)ウロネート
酢酸 (1.74 ml, 30.45 mmol) 中のメチル(2-アジド-6-O-ベンゾイル-3,4-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-tert-ブチルジフェニルシリル2,3-ジ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシド)ウロネート(2.09 g, 1.90 mmol)溶液及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの1M溶液(7.6 ml, 7.61 mmol)を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、その後、濃縮し、そしてその残留シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のヘミアセタールを得た。収率: 1.57 g (95.8%), Rf= 0.21 (トルエン/酢酸エチル 9/1).
メチル(2-アジド-6-O-ベンゾイル-3,4-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-2,3-ジ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシル)ウロネート(594 mg, 690.70 (mol)、トリクロロアセトニトリル(280 (l, 2.74 mmol) 及びDBU (31 (l, 209.3 (mol) の8.0 mlジクロロメタン中の混合物を、0℃にて1時間攪拌した。該混合物をその後濃縮し、ショートカラムシリカゲル上で精製して標記化合物をアモルファスの白色固体として得た。収率: 662 mg (95.3 %), Rf= 0.46 (トルエン/酢酸エチル 9/1).
化合物E-D-7:
選ばれた1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 8.68 (s, 1H, C=NH), 8.00 (m, 2H, アリール), 7.56 (m, 2H, アリール), 7.43-7.23 (m, 22H, アリール), 6.48 (d, 1H, J1,2 = 4.3 Hz, H-1α), 5.59 (d, 1H, J1,2 = 3.6 Hz, H-1'α), 5.03 (1H, Jgem = 10.8 Hz, OCH2), 4.93-4.83 (m, 4H, OCH2), 4.70 (d, 1H, Jgem= 12.0 Hz, OCH2), 4.64 (d, 1H, Jgem = 12.0 Hz, OCH2), 4.60 (d, 1H, Jgem= 11.2 Hz, OCH2), 4.47 (m, 2H, H-6'a, H-6'b), 4.42 (m, 1H, 帰属されていない), 4.15 (m, 2H, 帰属されていない), 3.97 (dd, 1H, J = 8.2 Hz and J = 10.2 Hz, 帰属されていない), 3.80 (m, 1H, 帰属されていない), 3.76 (m, 3H, OCH3), 3.72-3.64 (m, 2H, 帰属されていない), 3.30 (dd, 1H, J2,3 = 10.4 Hz, H-2').
実施例19:二糖E-D-13からE-D-44の合成
化合物E-D-27:
E-D-27 を、-20oCで溶媒としてエーテル及び促進剤(promotor)としてTBDMSOTfを用いてSOP 33に従い70%収率(α/β−混合物)形成した。
選ばれた1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 7.58 (m, 2H, アリール), 7.54 (m, 2H, アリール), 7.36-7.00 (m, 23 H, アリール), 6.73 (m, 2H, アリール), 5.37 (d, 1H, J1,2 = 3.9 Hz, H-1'α), 5.12 (dd, 1H, J2,3 = 8.8 Hz, H-2), 4.63 (d, 1H, Jgem = 11.2 Hz, OCH2), 4.58 (d, 1H, Jgem = 11.2 Hz, OCH2), 4.48 (d, 1H, J1,2 = 7.3 Hz, H-1β), 3.66 (s, 3 H, OCH3), 3.55 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H, J = 3.4 Hz, J = 10.7 Hz), 1.81 (s, 3 H, OAc), 0.98 (s, 9H, C(CH3)3).ae
実施例20:代替E-D-二糖E-D-45からE-D-50の合成
実施例21:三糖E-D-C-1からE-D-C-16の合成
化合物E-D-C-15:
E-D-C-15を、0から20oCにおける溶媒としてのジクロロメタン及び促進剤としてのTBDMSOTfを用いてSOP 33に従い及び70 % 収率 (α/β−混合物)で形成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 7.93 (m, 2H, アリール), 7.87 (m, 2H, アリール), 7.66 (m, 2H, アリール), 7.61 (m, 2H, アリール), 7.46 (m, 2H, アリール), 7.38-6.99 (m, 32 H, アリール), 6.79 (m, 2H, アリール), 5.27 (d, 1 H, J1,2 = 3.8 Hz, H-1''α), 4.99 (dd, 1 H, J3,4 ( J2,3 = 9.5 Hz, H-3), 4.80-4.69 (m, 6 H, OCH2), 4.52 (m, 3 H, OCH2), 4.40 (d, 1H, J1,2 = 8.0 Hz, H-1β), 4.38-4.32 (m, 2 H, 帰属されていない), 4.29 (d, 1 H, J1,2 = 7.5 Hz, H-1'β), 4.15 (m, 1 H, Jgem = 12.0 Hz, OCH2), 4.02 (dd, 1 H, J4,5 = 9.6 Hz, H-4), 3.80 (2 dd, 2 H, H-3'', H-4'), 3.71, (s, 3 H, OCH3), 3.67 (m, 1 H, 帰属されていない), 3.61-3.53 (m, 2 H, H-5', H-2'), 3.46 (dd, 1 H, Jgem = 11.2 Hz, J5,6a = 2.4 Hz, H-6a), 3.41 (dd, 1H, J2,3〜J3,4 = 9.0 Hz, H-3'), 3.27 (s, 3 H, OCH3), 3.21 (dd, 1 H, J2,3 = 10.0 Hz, H-2''), 3.14 (dd, 1 H, H-2'), 3.00 (dd, 1 H, J5,6b <2.0 Hz, H-6b), 2.75 (m, 1 H, H-5) 1.05 (s, 9H,C(CH3)3).
実施例22:三糖E-D-C-17からE-D-C-32の合成
実施例23:三糖トリクロロアセトイミデートE-D-C-33からE-D-C-48の形成
実施例24:三糖E-D-C-9からE-D-C-12及びE−D-C-49からE-D-C-60の合成
化合物D-C-5:
D-C-5 を、-20℃で溶媒としてエーテル及び促進剤としてTMSOTfを用いてSOP 33に従い、次いでSOP 24に従い70 %収率(α/β混合物として2ステップ全体)で形成した。
選ばれた1H-NMR (CDCl3中400 MHz): δ= 7.88 (m, 2H, Ar), 7.67- 7.58 (m, 5H, Ar), 7.42 (m, 2H, Ar), 7.37-7.12 (m, 16H, アリール), 6.84 (m, 3H, Ar), 5.14 (dd, 1H, J1,2 = 8.2 Hz, J2,3 = 9.5Hz, H-2'), 4.90 (d, 1H, Jgem = 10.7 Hz, OCH2), 4.73 (d, 1H, Jgem = 11.5 Hz, OCH2), 4.65 (d, 1H, J1,2 = 8.2 Hz, H-1'β), 4.63-4.58 (m, 2H, OCH2), 4.51 (d, 1H, Jgem = 12.0 Hz, OCH2), 4.20 (d, 1H, J1,2 = 7.9 Hz, H-1β), 4.05 (d, 1H, Jgem = 11.9 Hz, OCH2), 4.02-3.95 (m, 2H, 帰属されていない), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.71 (d, 1H, J4,5 = 9.9 Hz, H-5'), 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.47 - 3.40 (m, 3H, 帰属されていない), 3.21 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, J = 9.8 Hz, 帰属されていない), 3.00 (dd, 1 H, J5,6b = 1.4 Hz, Jgem = 10.5 Hz, H-6b), 2.63 (m, 1 H, H-5), 2.35 (bs, 1 H, 4-OH), 1.07 (s, 9H, C(CH3)3).
化合物E-D-C-9:
E-D-C-9を、-20℃で溶媒としてエーテル及び促進剤としてTBDMSOTfを用いてSOP 33に従い、78 %収率(α/β−混合物)で形成した。
選ばれた1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 7.77 (m, 2H, アリール), 7.59, 7.54 (2m, 2 x 2H, アリール), 7.35-7.00 (m, 30 H, アリール), 6.88 (m, 2H, アリール), 6.82 (m, 2H, アリール), 6.73 (m, 2H, アリール), 5.41 (d, 1 H, J1,2 = 3.5 Hz, H-1''α), 5.19 (dd, 1 H, J2,3 ( J1,2 = 9.6 Hz, H-2'), 4.85 - 4.78 (m, 4 H, OCH2), 4.67 (m, 2H, OCH2), 4.65 (d, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, H-1β, 帰属されていない), 4.38 (d, 1 H, Jgem = 11.1 Hz, OCH2), 4.29 (d, 1 H, Jgem = 11.7 Hz, OCH2), 4.17 (dd, 1H, 帰属されていない), 4.11 (d, 1H, J1,2 = 7.9 Hz, H-1β帰属されていない), 4.03 (d, 1 H, Jgem = 12.0 Hz, OCH2), 3.90 - 3.76 (m, 3H, 帰属されていない), 3.730, 3.727 (2s, 2 x 3H, OCH3), 3.65 (s, 3H, OCH3), 3.54 (s, 3H, OCH3), 2.89 (dd, 1 H, Jgem = 10.5 Hz, J5,6b < 2.0 Hz, H-6b), 2.52 (m, 1H, H-5), 1.02 (s, 9 H, C(CH3)3).
実施例25:三糖E-D-C-41、E-D-C-42及びE-D-C-61からE-D-C-66の合成
実施例26:三糖 E-D-C-61及びE-D-C-63の代替経路
実施例27:ブロックE-D-C-67からE-D-C-70の合成
実施例28:三糖E-D-C-70及びE-D-C-71の合成
化合物E-D-C-71
E-D-C-71 を、40℃で溶媒としてジクロロメタン及び促進剤としてTBDMSOTfを用いSOP 33に従い55 %収率(α/β−混合物として)で形成した。
選ばれた1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 7.91 (m, 2H, アリール), 7.61 (m, 2H, アリール), 7.55 (m, 2H, アリール), 7.50-7.02 (m, 29 H, アリール), 6.65 (m, 4H, Mp), 5.38 (d, 1 H, J1,2 = 3.9 Hz, H-1''α), 5.22 (bs, 1 H, NH), 4.67 (d, 1H, J1,2 = 7.4 Hz, H-1β, 帰属されていない), 4.50 (d, 1H, J1,2 = 7.8 Hz, H-1β, 帰属されていない), 3.92 (d, 1 H, J4,5 = 9.8 Hz, H-5'), 3.698 (s, 3 H, OCH3), 3.693 (s, 3 H, OCH3), 1.03 (s, 9 H, C(CH3)3).
Mfound = 1408.52 (M+H2O)+, Mcalc = 1390.54 (M+).
実施例29:三糖E-D-C-61、E-D-C-72及びE-D-C-73の合成
実施例30:三糖C-B-A-1からC-B-A-4の合成
実施例31:三糖C-B-A-5からC-B-A-8の合成
化合物C-B-A-5:
C-B-A-5 を、- 20oCで溶媒としてエーテル及び促進剤としてTBDMSOTfを用いてSOP33に従い50%収率(α/β−混合物として)で形成した。
Mfound = 1269.65 (M+H+H2O)+, Mcalc = 1250.43 (M+).
実施例32:D-C-B三糖D-C-B-1からD-C-B-3の合成
実施例33:D-C-B三糖D-C-B-4からD-C-B-7の合成
実施例34:四糖D-C-B-A-1からD-C-B-A-2の合成
実施例35:四糖D-C-B-A-2の代替合成
実施例36:四糖D-C-B-A-3からD-C-B-A-8の合成
実施例37:四糖E-D-C-B-1からE-D-C-B-4の合成
実施例38:ブロックE-D-C-B-5からE-D-C-B-8の合成
実施例39:E-D-C-B-A五糖P-1及びP-2の合成
実施例40:E-D-C-B-A五糖P-3からP-26の合成
化合物P-19:
P-19を、-20℃で溶媒としてジクロロメタン及び促進剤としてTMSOTfを用いSOP 33に従い形成した;
Mfound = 2068.76 (M+H+H2O)+, Mcalc = 2049.74 (M+).
実施例41:E-D-C-B-A五糖P-11、P-12、P-19、P-20及びP-27の代替合成
実施例42:いくつかのE-D-C-B-A五糖の代替合成
実施例43:P-13及びP-30の合成
実施例44:五糖P-19及びP-31の形成
条件:a) SOP 33
P19の調製の実施例:
O-(2-アジド-6-O-ベンゾイル-3,4-ジ-O-ベンジル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-(メチル2,3-ジ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノシルウロネート)-(1→4)-2-アジド-3-O-ベンゾイル-2-デオキシ-6-O-p-メトキシベンジル-α-D-グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート(30.0 mg, 21.2 μmol)及びメチル(メチル 2-O-ベンゾイル-3-O-ベンジル-α-L-イズピラノシルウロネート)-(1→4)-2-アジド-3-O-ベンジル-6-O-ベンゾイル-2-デオキシ-α-D-グルコピラノシド(15.4 mg 19.3 μmol) の混合物、ならびに1.5 mlの乾燥ジクロロメタン中の100 mgのモレキュラーシーブ4Åを、TBDMSOTf (0.97 μl, 4.24 μmol)で -20℃にて20時間処理した。この反応物を、クエンチし、濾過し、そして濃縮した。標記化合物のさらなる精製は、シリカゲルクロマトグラフィーによって行われた。収率:15.83 mg (40%), Rf= 0.30 (トルエン/酢酸エチル = 9/1).
実施例45:五糖P-19の部分的脱保護(deprotection)
化合物P-33:
Mfound= 1503.5 (M-N2+2H)+, Mcalc = 1529.51 (M+).
構造的な証明を容易にするため、P-33の小さい部分を、ビスメチルウロネート誘導体に変換し、NMR−分光法によって特徴づけた。1H-NMR−スペクトル領域の特徴を、figure 5に示す。
Mfound = 1514.62 (M+H)+, Mcalc = 1513.58 (M+).
実施例46:アミノ保護としてDTPM−基を含む、五糖P-30の部分的脱保護
実施例47:アミノ保護として環式カルバメートを含む、五糖P-1の部分的脱保護
実施例48:請求項4に記載の五糖P-37についての脱保護プロトコール
実施例49:五糖P-33のO-及びN-硫酸化五糖P-35への変換
Claims (17)
- 合成ヘパリノイドを製造するための五糖構成ブロック(pentasaccharidebuilding block)であって、該構成ブロック(building block)は一般式Iのものであり、
X1は、ヒドロキシ、C2−C10アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ;チオアルキル、チオアリール、イミドイル、およびtブチルジフェニルシリルオキシからなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;又はアルファメトキシであってもよく;
RH、RH1、RH2、及びRP1は、ベンジルであり;
RP2は、アルキルアシル、アリールアシル、ベンゾイルおよびベンジルからなる群から選択され;
RA、RBおよびRB1は、独立して、アジド官能基;NH−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、およびNH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチルからなる群から選択され;
RS1およびRS2は、独立して、アルキルアシルおよびアリールアシルからなる群から選択され;
RS3、RS4およびRS5は、独立して、RS3及びRS4の少なくとも1つが4−メトキシフェニル、又は4−メトキシベンジルのいずれかになるように、アルキルアシル、アリールアシル、ベンゾイル、4−メトキシフェニル、および4−メトキシベンジルからなる群から選択され、
RE1は、メチルであり;
RE2は、メチルである。 - 式中、RS1、RS2、およびRS5が、ベンゾイルである、
請求項1に記載の五糖構成ブロック。 - RS1、RS2、およびRS5が、ベンゾイルであり、RS3およびRS4が、4−メトキシベンジルである、
請求項1に記載の五糖構成ブロック。 - 式中:
X1が、チオメチル、チオクレシル、tブチルジフェニルシリルオキシからなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;又はアルファメトキシであってもよい、
請求項1に記載の五糖構成ブロック。 - RS3およびRS4の少なくとも1つが、4−メトキシフェニルである、請求項1に記載の五糖構成ブロック。
- X1がC1−C5アルコキシであり、RS1およびRS2がベンゾイルであり、RS3、RS4およびRS5が、独立して、RS3及びRS4の少なくとも1つが4−メトキシベンジル又は4−メトキシフェニルになるように、ベンゾイル、4−メトキシベンジル、又は4−メトキシフェニル(4-methoxypheyl)から選択される、請求項1に記載の五糖構成ブロック。
- 請求項1に記載の五糖を合成する方法であって、以下の工程を包含する:
式IIの三糖EDC
X2は、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、トリクロロアセトイミドイル、およびn−ペンテニルから選択され、そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
RHは、ベンジルであり;
RH2は、ベンジルであり;
RS3、RS4およびRS5は、RS3及びRS4の少なくとも1つが4−メトキシベンジル又は4−メトキシフェニルになるように、4−メトキシフェニル;アルキルアシル、アリールアシルおよび4−メトキシベンジルからなる群から選択され;
RE1は、メチルであり;
RBおよびRB1は、アジド官能基;NH−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、およびNH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチルからなる群から選択され;
RP1およびRP2は、ベンジルである。]
を形成する工程;
ならびに式IIIの二糖BA
X1は、C2−C10アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、チオアリール、およびtブチルジフェニルシリルオキシからなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;又はアルファメトキシであってもよく;
RHは、式IIについて上記で規定される通りであり;
RH1は、ベンジルであり;
RAは、アジド官能基;NH−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、およびNH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチルからなる群から選択され;
RS1およびRS2は、アルキルアシル、およびアリールアシルからなる群から選択され;
RQは、a)−(C=O)−ORE2(式中、RE2は、メチルである)であり;
RLはHである]
を形成する工程;
ならびに該三糖を該二糖へ結合させて該五糖を形成する工程。 - 請求項7に記載の方法:
式中:
X1が、チオメチル、チオクレシル、およびtブチルジフェニルシリルオキシからなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;又はアルファメトキシであってもよく;
RH、RH1、およびRH2が、ベンジルであり;
RS1、RS2、およびRS5が、ベンゾイルであり;
RE1が、メチルであり;
RP1が、ベンジルであり、
RP2が、ベンジルであり、
X2が、チオメチル、チオクレシル、またはトリクロロアセトイミドイルから選択され、そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく、
RQが、−(C=O)−ORE2(式中、RE2は、メチルである)であり、
ならびに該三糖を該二糖へ結合させて該五糖を形成すること。 - 請求項1に記載の五糖を合成する方法であって、以下の工程を包含する:
式VIの四糖DCBA
RHおよびRH1は、ベンジルであり;
RAおよびRBは、アジド官能基;NH−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、およびNH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチルからなる群から選択され;
RS1およびRS2は、アルキルアシル、およびアリールアシルからなる群から選択され;
RS3およびRS4は、独立して、RS3及びRS4の少なくとも1つが4−メトキシフェニル又は4−メトキシベンジルのいずれかになるように、アルキルアシル、ベンゾイル、4−メトキシフェニルおよび4−メトキシベンジルからなる群から選択され;
RE1は、メチルであり;
RE2は、メチルであり;
RP1は、ベンジルであり;
RP2は、ベンジル、アルキルアシルおよびアリールアシルからなる群から選択される。]を合成する工程;
ならびに該四糖を式VIIの単糖
X2は、チオアルキル、チオアリール、トリクロロアセトイミドイルから選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
RS5は、アルキルアシル、ベンゾイル、4−メトキシフェニルおよび4−メトキシベンジルからなる群から選択され;
RHは、ベンジルであり;
RH2は、ベンジルであり;
RB1は、アジド官能基;NH−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、およびNH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチルからなる群から選択される。]へ結合させる工程。 - X1が、チオメチル、チオエチル、チオクレシル、トリクロロアセトイミドイル、およびtブチルジフェニルシリルオキシからなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;又はアルファメトキシであってもよく;
RS3およびRS4が、4−メトキシベンジルであり;
RP2が、ベンジルおよびベンゾイルからなる群から選択され、
X2が、トリクロロアセトイミドイルである、
請求項9に記載の方法。 - 請求項1に記載の五糖を合成する方法であって、以下の工程を包含する:
式VIIIの二糖ED
X2は、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、およびトリクロロアセトイミドイルから選択され、そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
RS5は、4−メトキシフェニル;4−メトキシベンジル;アルキルアシル、ベンゾイル、およびアリールアシルからなる群から選択され;
RHは、ベンジルであり;
RH2は、ベンジルであり;
RB1は、アジド官能基;NH−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、およびNH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチル基からなる群から選択され;
RE1は、メチルであり;
RP1は、ベンジルであり;
RP2は、ベンジル、アルキルアシル、およびアリールアシルからなる群から選択される。]
を形成する工程;
ならびに式IXの三糖CBA
X1は、C2−C10アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、チオアリール、トリクロロアセトイミドイル、およびtブチルジフェニルシリルオキシからなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく、但し、X1 がトリクロロアセトイミドイルである場合、X2は同一ではあり得ず;
RAおよびRBは、アジド官能基;NH−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、およびNH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチル基からなる群から選択され;
RS1およびRS2は、アルキルアシル、およびアリールアシルからなる群から選択され;
RS3およびRS4は、独立して、RS3及びRS4の少なくとも1つが4−メトキシフェニル又は4−メトキシベンジルのいずれかになるように、アルキルアシル、ベンゾイル、4−メトキシフェニルおよび4−メトキシベンジルからなる群から選択され;
RHは、ベンジルであり;
RH1は、ベンジルであり;
RE2は、メチルである。]
を形成する工程;
ならびに該二糖を該三糖へ結合させる工程。 - X1が、ヒドロキシ、チオメチル、チオエチル、チオクレシル、トリクロロアセトイミドイルおよびtブチルジフェニルシリルオキシからなる群から選択され;そして立体化学はアルファであってもベータであってもよく;
RS1およびRS2が、ベンゾイルであり;
RBおよびRB1が、アジド官能基であり;
RP2が、ベンジルおよびベンゾイルからなる群から選択され;
X2が、チオメチル、チオクレシル、またはトリクロロアセトイミドイルから選択され、そして立体化学はアルファであってもベータであってもよい、
請求項11に記載の方法。 - X1が、アルファもしくはベータのチオメチルまたはチオクレシルまたはトリクロロアセトイミドイルまたはt−ブチルジフェニルシリルオキシ、アルファメトキシからなる群から選択され;
RH1が、ベンジルであり;
RAが、NH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチルであり;
RS1およびRS2が、ベンゾイルである、
請求項1に記載の五糖。 - X1が、アルファメトキシであり;
RAが、NH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチルであり;
RS1が、ベンゾイルであり;
RHが、ベンジルであり;
RS2が、ベンゾイルである、
請求項1に記載の五糖。 - X1が、アルファメトキシであり;
RS3が、4−メトキシベンジルであり;
RS4が、4−メトキシベンジルであり;
RBが、アジド官能基である、
請求項1に記載の五糖。 - X1が、アルファメトキシであり;
RS3が、4−メトキシベンジルであり;
RS4が、4−メトキシベンジルであり;
RAが、アジド官能基である、
請求項1に記載の五糖。 - X1が、アルファメトキシであり;
RS3が、4−メトキシベンジルであり;
RS4が、4−メトキシベンジルであり;
RAが、NH−(1,3−ジメチル−2,4,6(1H,3H,5H)トリオキソピリミジン−5−インデン)メチルである、
請求項1に記載の五糖。
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JP2006143694A (ja) * | 2004-11-16 | 2006-06-08 | Tokyo Kasei Kogyo Kk | 新規p−メトキシフェニル糖誘導体 |
ES2336297B1 (es) * | 2008-10-08 | 2011-01-24 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Procedimiento de sintesis de pentasacaridos desprotegidos a partir deun pentasacarido precursos protegido. |
EP2414371A4 (en) * | 2009-03-30 | 2014-06-25 | Univ Georgia | HEPARANSULFATSYNTHESE |
WO2011014793A2 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
US9259389B2 (en) * | 2009-12-18 | 2016-02-16 | Endotis Pharma | Pharmaceutical oral dosage form containing a synthetic oligosaccharide |
US9315587B2 (en) * | 2011-03-10 | 2016-04-19 | Victoria Link Limited | Oligosaccharide compounds |
US20130005954A1 (en) * | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Apicore, Llc | Process for preparing heparinoids and intermediates useful in the synthesis thereof |
CN103360439B (zh) | 2012-04-02 | 2017-12-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备肝素五糖的新中间体及其制备方法 |
IN2014MN02197A (ja) * | 2012-05-25 | 2015-09-11 | Zhejiang Hisun Pharm Co Ltd | |
CN102690302B (zh) * | 2012-05-30 | 2015-07-01 | 济南圣泉唐和唐生物科技有限公司 | 1,2-O-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法 |
CN102718808A (zh) * | 2012-06-04 | 2012-10-10 | 浙江星月药物科技股份有限公司 | 一类多糖衍生物及其中间体的制备方法 |
CN104619712B (zh) * | 2012-06-05 | 2017-09-12 | 中央研究院 | 制备磺达肝素的方法和中间体 |
CN102775450B (zh) * | 2012-07-03 | 2015-04-08 | 华东师范大学 | 一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法 |
CN102898487B (zh) * | 2012-11-13 | 2016-03-09 | 麦科罗夫(南通)生物制药有限公司 | 一种磺达肝葵钠二糖中间体片段ba及其合成方法 |
CN102942601B (zh) * | 2012-11-30 | 2015-09-30 | 江苏华泰晨光药业有限公司 | 一种磺达肝癸钠的中间体的制备方法 |
WO2014205115A2 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | The Regents Of The University Of California | Regioselective silyl exchange of per-silylated oligosaccharides |
EP3024840B1 (en) * | 2013-07-25 | 2019-10-02 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of fondaparinux sodium |
US9346844B2 (en) * | 2013-07-25 | 2016-05-24 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of fondaparinux sodium |
US10072039B2 (en) * | 2013-07-25 | 2018-09-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of Fondaparinux sodium |
EP3024842B1 (en) * | 2013-07-25 | 2018-10-17 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of fondaparinux sodium |
CN103601765B (zh) * | 2013-09-02 | 2017-01-04 | 上海艾康睿医药科技有限公司 | 磺达肝癸钠及其中间体、以及制备方法 |
AU2014350912B2 (en) | 2013-11-14 | 2017-07-27 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Disaccharide intermediate and synthesis method thereof |
CN104098618A (zh) * | 2014-07-25 | 2014-10-15 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 磺达肝癸钠中间体及其中间体和磺达肝癸钠的制备方法 |
WO2016040779A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Urea derivatives of polyene macrolide antibiotics |
US9909534B2 (en) | 2014-09-22 | 2018-03-06 | Ini Power Systems, Inc. | Carbureted engine having an adjustable fuel to air ratio |
CN105985388A (zh) * | 2015-02-04 | 2016-10-05 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和应用 |
CN105985387A (zh) * | 2015-02-04 | 2016-10-05 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法和用途 |
CN104876979B (zh) * | 2015-06-19 | 2018-10-09 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种具有抗Xa因子活性的磺酸化五糖化合物 |
CN104910217B (zh) * | 2015-06-19 | 2018-04-17 | 天津红日药业股份有限公司 | 用于磺达肝癸钠质量控制的参比化合物 |
US10023603B2 (en) * | 2015-07-16 | 2018-07-17 | Formosa Laboratories, Inc. | Preparation of monosaccharides, disaccharides, trisaccharides, and pentasaccharides of heparinoids |
CN106518935B (zh) * | 2016-10-26 | 2019-05-21 | 陕西国防工业职业技术学院 | 一种3,6-二去氧-3-氨基-l-艾杜糖及其衍生物的合成方法 |
CN107501359B (zh) * | 2017-08-24 | 2020-07-31 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法与应用 |
US11306157B2 (en) | 2018-12-21 | 2022-04-19 | California Institute Of Technology | Expedient synthesis of core disaccharide building blocks from natural polysaccharides for heparan sulfate oligosaccharide assembly |
CN109734757B (zh) * | 2019-03-11 | 2020-09-11 | 淮北师范大学 | 一种磺达肝癸钠注射液有关物质b的制备方法 |
WO2021043631A1 (en) | 2019-09-02 | 2021-03-11 | Hepoligo Solutions Aps | Intermediates useful for preparing iduronic acid containing di- and polysaccharides |
WO2021083735A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Hepoligo Solutions Aps | Process for the production of 1,6-anhydro sugars |
CN110746471B (zh) * | 2019-11-04 | 2021-06-25 | 江苏美迪克化学品有限公司 | 一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法 |
WO2022107013A1 (en) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Indian Institute Of Science Education And Research | Silver assisted gold catalysis for the preparation of fondaparinux pentasaccharide and intermediates |
CN112552359B (zh) * | 2020-12-21 | 2022-11-25 | 北京大学 | 一种磺达肝葵钠五糖中间体自动化制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58170797A (ja) * | 1982-01-15 | 1983-10-07 | デ・エル・オ・ペ・イ・セ(ソシエテ・シビル) | オリゴサッカライド及びその誘導体の製造方法 |
JPS5910599A (ja) * | 1981-12-23 | 1984-01-20 | デ・エル・オ・ペ・イ・セ(ソシエテ・シビル) | ウロン酸誘導体およびその製法 |
FR2531436A1 (fr) * | 1982-08-06 | 1984-02-10 | Choay Sa | Pentasaccharides substitues possedant des proprietes biologiques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
JPS60260590A (ja) * | 1984-05-16 | 1985-12-23 | シヨアイ・エス・アー | 新規オリゴ糖類ならびにこれらの合成方法および生物学的用途 |
JPS63218691A (ja) * | 1987-03-09 | 1988-09-12 | Rikagaku Kenkyusho | 新規な5糖類化合物及びその製造法並びに抗凝血及び抗血栓剤 |
JPH0616692A (ja) * | 1992-07-03 | 1994-01-25 | Nisshin Oil Mills Ltd:The | 新規糖誘導体 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US13862A (en) * | 1855-12-04 | Cutting pile fabrics | ||
US187381A (en) * | 1877-02-13 | Improvement in air and steasvj blowers for furnaces | ||
US684691A (en) | 1901-03-23 | 1901-10-15 | Donald E Webster | Micrometer-gage. |
IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
CA1171375A (en) * | 1980-09-15 | 1984-07-24 | Ulf P.F. Lindahl | Oligosaccharides having selective anticoagulation activity |
FR2504535B1 (fr) * | 1981-04-28 | 1987-08-14 | Choay Sa | Disaccharides derives d'un acide uronique et d'une glucosamine et compositions pharmaceutiques les contenant pour le controle de la coagulation sanguine |
US4818816A (en) | 1981-04-28 | 1989-04-04 | Choay, S.A. | Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof |
CA1247608A (fr) * | 1981-12-23 | 1988-12-28 | Jean Choay | Derives a structure acide uronique, leur preparation et leurs applications biologiques |
US4801583A (en) * | 1982-01-15 | 1989-01-31 | Choay S.A. | Oligosaccharides and their biological applications |
AU563351C (en) | 1982-01-15 | 2003-06-19 | Glaxo Group Limited | Synthesis of oligosaccharides |
EP0333243A3 (en) | 1988-03-10 | 1989-09-27 | Akzo N.V. | Sulphated k5 antigen and sulphated k5 antigen fragments |
JPH03237101A (ja) * | 1989-12-18 | 1991-10-23 | Rikagaku Kenkyusho | グリコシルフォスファチジルイノシトールアンカー合成中間体及びグリコシルフォスファチジルイノシトールアンカー類縁体の合成中間体 |
CA2100821C (en) * | 1993-07-19 | 2001-01-16 | Stephen Hanessian | Stereocontrolled glycosidation |
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JP3005669B2 (ja) | 1996-12-19 | 2000-01-31 | 工業技術院長 | 不斉な含フッ素一級アミンの製造法 |
US6538117B1 (en) * | 1999-08-10 | 2003-03-25 | The Scripps Research Institute | Programmable one-pot oligosaccharide synthesis |
TWI289566B (en) * | 1999-12-07 | 2007-11-11 | N.V.Organon | Antithrombotic compound |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5910599A (ja) * | 1981-12-23 | 1984-01-20 | デ・エル・オ・ペ・イ・セ(ソシエテ・シビル) | ウロン酸誘導体およびその製法 |
JPS58170797A (ja) * | 1982-01-15 | 1983-10-07 | デ・エル・オ・ペ・イ・セ(ソシエテ・シビル) | オリゴサッカライド及びその誘導体の製造方法 |
FR2531436A1 (fr) * | 1982-08-06 | 1984-02-10 | Choay Sa | Pentasaccharides substitues possedant des proprietes biologiques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
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