CN102718808A - 一类多糖衍生物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类多糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：在化合物V的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加入钯炭催化剂，在氢气氛围下搅拌到反应完全，得到一类多糖衍生物；其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物V的体积质量比为1～10000ml/g，钯炭的含量为1%～20%，钯炭与化合物V的重量比较佳的为0.00001～1:1，反应温度为-20～80℃。本发明的优点是：该方法反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一类多糖衍生物及其中间体的制备方法。
背景技术
磺达肝癸钠是全合成的戊糖，如图4所示，由5个糖链单位构成，因此又称作戊聚糖钠，是首个选择性抑制Xa因子的抗血栓制剂。目前应用于术后抗血栓治疗、预防深静脉血栓、以及与华法林联合治疗急性深度静脉血栓（DVT）、急性肺栓塞（PE）的初始治疗等。
通常情况下，凝血蛋白以非活性状态存在于血液中。当血管损伤，将触发凝血级联反应，最终导致形成纤维蛋白凝块，稳定后形成血栓。凝血级联反应是一系列蛋白酶通过外源和内源通路逐步激活的过程。级联反应最终汇集到Xa因子而形成一个共同通。磺达肝癸钠通过与抗凝血酶结合，选择性的抑制Xa因子，从而起到抗血栓的作用。
磺达肝癸钠由赛诺菲圣德拉堡集团和欧加农公司联合原研，后授权给葛兰素史克公司。2001年获得美国FDA正式批准，2002年在美国、英国、加拿大等多个国家上市。2002年用于行大型矫形手术病人预防术后深静脉血栓获得欧洲上市许可。2007年欧洲药品管理局EMEA批准了新的适应症，用于急性冠状动脉综合征的治疗(Acute Coronary Syndromes，ACS)。同时，欧洲心脏病学会发表新的指南，给予A级推荐，用于不稳定心绞痛病人的抗凝血的治疗。磺达肝癸钠注射液2008年由葛兰素史克公司获中国药品食品管理局批准进入中国市场，商品名：安卓(ARIXTRA)。
现有的磺达肝癸钠合成都是基于以下的反应来完成叠氮基团的还原（Carbohydrate Research 1987,167,67）：如图5所示，化合物II的甲醇与水的混合液溶液中加入钯炭催化剂，并在氢气氛围下搅拌较长时间，通常为十天。其中钯炭催化剂会受到毒化，需要通过过滤更换，操作较复杂。较多的使用钯炭催化剂对环境的污染也较严重。
该反应的优点是在还原两个叠氮基团的同时，带有苄基或者苄氧羰基的受保护羟基或者氨基同时被去保护，有利于下一步的选择性磺化。该方法在文献US2009/0187013A1和US2011/0105418A1以及它们所引用的其他文献中都得到了成功应用。具体反应如下所示：中间体III在pH=9.5的缓冲溶液中加入三氧化硫吡啶，III中已经被脱保护或者由叠氮酸还原得到的裸露氨基被选择性磺化，得到所需的产物磺达肝癸钠I，如图6所示。
但是因为羟基和氨基的相似性，III中某些比较暴露的羟基会同时被部分磺化，生成杂质，降低了产物纯度，增加了纯化难度和成本。诸如文献TWI335224B中提到的过磺化合物IV，如图7所示。
发明内容
本发明的目的在于提供一类多糖衍生物及其中间体的制备方法，能够有效解决现有技术中的磺达肝癸钠合成合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的问题。
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：一类多糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：在化合物V的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加入钯炭催化剂，在氢气氛围下搅拌到反应完全，得到一类多糖衍生物；
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物V的体积质量比为1～10000ml/g，钯炭的含量为1%～20%，钯炭与化合物V的重量比较佳的为0.00001～1:1，反应温度为-20～80℃。
优选的，其中有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物V的体积质量比为1～1000ml/g。
优选的，所述钯炭与化合物V的重量比较佳的为0.00001～0.1:1。
优选的，反应温度为0～80℃。
上述方法中化合物V的制备方法为：在化合物VI的水或有机溶剂与水的混合溶剂中加入三氧化硫吡啶，完全磺化得到所需的化合物V；
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VI的体积质量比为1~10000ml/g，三氧化硫吡啶与化合物V的摩尔比为1~1000：1，反应温度为-20~80℃。
优选的，所述水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VI的体积质量比为10~1000ml/g。
优选的，所述三氧化硫吡啶与化合物V的摩尔比为1~100：1。
优选的，所述反应温度为0~60℃。
化合物V的分子式为：
上述制备化合物V的方法中化合物VI的制备方法为：在化合物VII的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加入有机三价膦化合物，得到所需的化合物VI；
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VII的体积质量比为1~10000ml/g；
其中，所述的三价有机膦化合物为三乙基膦、三苯基膦、三丁基膦、三异丙基膦、三丙基膦中的一种或几种；所述的三价有机膦化合物与化合物VII的摩尔比为0.5~10000:1，反应温度为-78~80℃。
优选的，所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VII的体积质量比为10~1000ml/g。
优选的，所述的三价有机膦化合物与化合物VII的摩尔比为1~100:1。
优选的，反应温度为-40~60℃。
化合物VI的分子式为：
与现有技术相比，本发明的优点是：该方法反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。
附图说明
图1为化合物V转化为一类多糖衍生物的分子式变化图；
图2为化合物VI转化为化合物V的分子式变化图；
图3为化合物VII转化为化合物VI的分子式变化图；
图4为磺达肝癸钠的分子式；
图5为现有磺达肝癸钠合成化学方程式；
图6为现有中间体III转化为磺达肝癸钠I的化学方程式；
图7为过磺化合物IV的分子式。
具体实施方式
一类多糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：在化合物V的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加入钯炭催化剂，在氢气氛围下搅拌到反应完全，得到一类多糖衍生物，如图1所示；
具体可以为：在化合物V(11.3g,50mmol)的水溶液中加入10%钯炭（1g），得到的混合液在1atm氢气氛围，25℃下剧烈搅拌72小时后，过滤除去固体。得到的水相由叔丁基甲醚萃取后再相经冻干法得到所需的化合I(7.7g,收率85%)。
ESI-MS(negative)m/z:[M-10Na+8H]2-:1594.80
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物V的体积质量比为1～1000ml/g，钯炭的含量为1%～20%，钯炭与化合物V的重量比较佳的为0.00001～0.1:1，反应温度为0～80℃
如图2所示，上述方法中化合物V的制备方法为：在化合物VI（9.3g,5.0mmol）的水（1L）溶液中加入三氧化硫吡啶固体（4.0g,25mmol）。得到的反应液缓慢加入1M氢氧化钠固体维持体系pH在8~9之间，并在在25℃下搅拌2小时后经过Dowex1-2X离子交换柱纯化，洗脱剂为氯化钠水溶液（0.5M到2M阶梯洗脱）。含所需化合物的水相直接经过SP-207树脂柱纯化（洗脱剂为纯净水）。含所需化合物的水相经冻干法得到所需的化合物V(8.1g,收率72%)。
ESI-MS(negative)m/z:[M-10Na+8H]2-:2045.10；
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VI的体积质量比为10~1000ml/g，三氧化硫吡啶与化合物V的摩尔比为1~100：1，反应温度为0~60℃。
如图3所示，上述制备化合物V的方法中化合物VI的制备方法为：在化合物VII（22.5g,11mmol）的乙醇（2.25L）溶液中加入三苯基膦（17.4g,66mmol）。得到的反应液在25oC下搅拌12小时后，蒸干有机溶剂。得到的胶装固体溶于水（4.5L）后经乙酸乙酯萃取（1L X 3）。得到的水相经冻干法得到所需的产品化合物VI(18.5g,收率86%)。
ESI-MS(negative)m/z:[M-7Na+5H]2-:1880.25
或者化合物VI的制备方法为：在化合物VII（11.3,5.5mmol）的甲醇和水1:1混合溶液（1.2L）中加入三乙基膦（3.9g,33mmol）。得到的反应液在25℃下搅拌4小时后，蒸干有机溶剂。得到的水相经乙酸乙酯萃取（0.8L X 3）。得到的水相经冻干法得到所需的产品化合物VI(9.0g,收率82%)。
ESI-MS(negative)m/z:[M-7Na+5H]2-:1880.25
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VII的体积质量比为10~1000ml/g。
其中，所述的三价有机膦化合物为三乙基膦、三苯基膦、三丁基膦、三异丙基膦、三丙基膦中的一种或几种；所述的三价有机膦化合物与化合物VII的摩尔比为1~100:1，反应温度为-40~60℃。
其中化合物VII的合成可以参考文献US2009/0187013A1（化合物P-38）。
上述过程中化合物V的分子式为：
化合物VI的分子式为：
以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。
Claims (14)
1.一类多糖衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：在化合物V的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加入钯炭催化剂，在氢气氛围下搅拌到反应完全，得到一类多糖衍生物；
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物V的体积质量比为1～10000ml/g，钯炭的含量为1%～20%，钯炭与化合物V的重量比较佳的为0.00001～1:1，反应温度为-20～80℃。
2.如权利要求1所述的一类多糖衍生物的制备方法，其特征在于：其中有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物V的体积质量比为1～1000ml/g。
3.如权利要求1所述的一类多糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述钯炭与化合物V的重量比较佳的为0.00001～0.1:1。
4.如权利要求1所述的一类多糖衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度为0～80℃。
5.权利要求1中化合物V的制备方法，其特征在于：在化合物VI的水或有机溶剂与水的混合溶剂中加入三氧化硫吡啶，完全磺化得到所需的化合物V；其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VI的体积质量比为1~10000ml/g，三氧化硫吡啶与化合物V的摩尔比为1~1000：1，反应温度为-20~80℃。
6.如权利要求5所述的化合物V的制备方法，其特征在于：所述水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VI的体积质量比为10~1000ml/g。
7.如权利要求5所述的化合物V的制备方法，其特征在于：所述三氧化硫吡啶与化合物V的摩尔比为1~100：1。
8.如权利要求5所述的化合物V的制备方法，其特征在于：所述反应温度为0~60℃。
9.采用权利要求5中制备方法制得的化合物V的分子式为：
10.权利要求5中化合物VI的制备方法，其特征在于：在化合物VII的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加入有机三价膦化合物，得到所需的化合物VI；
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应的常规溶剂，较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VII的体积质量比为1~10000ml/g；
其中，所述的三价有机膦化合物为三乙基膦、三苯基膦、三丁基膦、三异丙基膦、三丙基膦中的一种或几种；所述的三价有机膦化合物与化合物VII的摩尔比为0.5~10000:1，反应温度为-78~80℃。
11.如权利要求10所述的化合物VI的制备方法，其特征在于：所述的水或者有机溶剂与水的混合溶剂与化合物VII的体积质量比为10~1000ml/g。
12.如权利要求10所述的化合物VI的制备方法，其特征在于：所述的三价有机膦化合物与化合物VII的摩尔比为1~100:1。
13.如权利要求10所述的化合物VI的制备方法，其特征在于：反应温度为-40~60℃。
14.采用权利要求10中制备方法制得的化合物VI的分子式为：
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