CN103304467A - 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一步法制备咖啡酸衍生物N-咖啡酰色胺的方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中制备N-咖啡酰色胺收率低，反应步骤繁琐，不适合大规模工业化生产等问题。该制备方法为：在溶剂中，在缩合剂、缩合活化剂和有机碱的条件下，咖啡酸与色胺在温度为25～35℃的条件下缩合反应8～12小时至反应完全，浓缩反应液除去溶剂，向剩余物中加入萃取溶剂和酸性水溶液，分层得有机相，有机相经洗涤、干燥、过滤得滤液，浓缩滤液得N-咖啡酰色胺。本发明一步法制备N-咖啡酰色胺使用的原料价廉易得，绿色环保，合成路线短，反应条件简单，后处理简便，便于大规模工业化生产，得到的N-咖啡酰色胺的收率和纯度高。

Description

一步法制备N-咖啡酰色胺的方法

技术领域

本发明涉及一种咖啡酸衍生物的制备方法，具体涉及一步法制备咖啡酸衍生物N-咖啡酰色胺的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

咖啡酸衍生物是天然的抗氧化剂，其抗氧化活性主要体现为清除自由基、金属离子螯合，抑制脂质过氧化氢酶的形成和低密度脂蛋白的氧化等诸多方面。利用它们的抗氧化性可以预防很多疾病，例如癌症，糖尿病，心血管疾病，老年痴呆症和帕金森氏病等等。

N-咖啡酰色胺属于咖啡酸衍生物的一种，CAS登记号为：945453-47-4，其化学名为（E）-N-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylamide，其结构式为：

现有技术中有关制备N-咖啡酰色胺方法的文献有以下两类：

如Hongbin Zou，Hao Wu等人在(Synthesis，biologicalevaluation，and structure-activity relationship study of novelcytotoxic aza-caffeic acid derivatives,Bioorganic&MedicinalChemistry18(2010)6351–6359)中涉及了一种四步反应合成N-咖啡酰色胺的方法，具体步骤为：a）使用氯甲基甲醚（MOMCl）对3,4-二羟基苯甲醛的酚羟基进行保护得酚羟基被保护的3,4-二羟基苯甲醛；b）酚羟基被保护的3,4-二羟基苯甲醛与丙二酸发生Knoevenagel缩合反应，生成酚羟基被保护的咖啡酸；c）酚羟基被保护的咖啡酸与色胺发生缩合反应，其中酚羟基被保护的咖啡酸先在脱水剂N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）的作用下自身生成酸酐，然后加入的色胺与酸酐发生反应；d）在酸性条件下脱去酚羟基上的MOM保护基得到N-咖啡酰色胺。合成路线如下：

上述方法最终制得了N-咖啡酰色胺，然而，这种制备方法需四步反应，反应步骤繁琐，反应过程中的产物损失大，导致产品总收率低，仅为20%，且步骤b、c中均需要采用柱层析的方式进行纯化，这种制备N-咖啡酰色胺的方法不适合大规模工业化生产。此外，在制备过程中使用了有毒性、致癌性的氯甲基甲醚，也不利于大规模生产。

又如Yoshimitsu Yamazaki，Yasuhiro Kawano等人的(N-[（Dihydroxyphenyl）acyl]serotonins as potent inhibitors oftyrosinase from mouse and human melanoma cells,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters19(2009)4178–4182)中介绍了一种三步合成N-咖啡酸色胺的方法，先用乙酰基将咖啡酸上的酚羟基进行保护得酚羟基被保护的咖啡酸，再将酚羟基被保护的咖啡酸与色胺进行缩合反应得酚羟基被保护的N-咖啡酰色胺，最后用水合肼脱去酚羟基被保护的N-咖啡酰色胺上的保护基得N-咖啡酰色胺。在上述合成方法中先对咖啡酸的两个酚羟基进行保护，虽然减少了副产物的生成，但是该合成方法反应步骤长，需要柱层析的方式进行纯化，不适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种收率高，适合大规模工业化生产的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，所述的制备方法为：在溶剂中，在缩合剂、缩合活化剂和有机碱的条件下，咖啡酸与色胺在温度为25～35℃的条件下缩合反应8～12小时至反应完全，浓缩反应液除去溶剂，向剩余物中加入萃取溶剂和酸性水溶液，分层得有机相，有机相经洗涤、干燥、过滤得滤液，浓缩滤液得N-咖啡酰色胺。

本发明采用一锅化反应，操作简单，条件可控，无需柱层析纯化就可以得到纯度高的N-咖啡酰色胺，同时缩短了反应周期，减少了操作步骤和产物损失，提高了N-咖啡酰色胺的收率，适合工业化大规模生产。且，本发明采用的原料试剂价廉易得，在不使用有毒试剂的同时又降低成本，有利于大规模生产。

本发明通过大量实验研究发现，缩合剂与缩合活化剂联合使用可使缩合剂在本反应中的效果更佳，缩合活化剂的使用还可促进反应进行且可抑制副产物的生成。

本发明将缩合反应时间控制在8～12小时，是因为在25～35℃的条件下可使缩合反应更彻底，如果反应时间过长则副反应会增加。缩合反应速度随反应温度的增高而加快，但若反应温度过高，反应杂质会变多，收率将降低，而反应温度过低，缩合反应很难进行，本发明将反应时间和反应温度结合控制在25～35℃，反应8～12小时。

本发明中加入的有机碱用于中和盐酸盐及为反应提供的碱性环境，将有机碱滴加到反应液时，滴加温度为-5～5℃，优选为0℃，滴加速度应控制在0.5～1mL/min，滴加速度控制不精确会导致生产副产物，若滴加速度过快，反应过于剧烈，无法控制，会导致反应副产物增多。若滴加速度过慢，反应进行缓慢，会延长反应时间，影响效率。

所述的原料咖啡酸和色胺可以直接商购获得。其中，在上述一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，所述的咖啡酸与色胺的摩尔比为1：0.5～2。色胺量过少容易造成咖啡酸剩余过多，导致反应不完全，色胺量过多则会导致反应副产物增多。

在上述一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，作为优选，所述的缩合反应的温度为28～33℃，缩合反应的时间为8～10小时。

在上述一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，作为优选，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1，4-二氧六环中的一种。进一步优选，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种。与其他溶剂相比，咖啡酸与色胺在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的溶解性更好，可缩短反应时间，提高原料的转化率。

在上述一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，作为优选，所述的缩合剂为1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺中的一种，所述的咖啡酸与缩合剂的摩尔比为1：1～3。进一步优选，所述的缩合剂为1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺中的一种。与其他缩合剂相比，1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳二亚胺在反应中生成的副产物少，且生成的副产物容易除去。

在上述一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，作为优选，所述的缩合活化剂为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种，所述的缩合剂活性剂与缩合剂的摩尔比为1：(1～2)。进一步优选，所述的缩合活化剂为1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺中的一种。1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺的价格便宜，可降低生产生本。

在上述一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，作为优选，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、咪唑中的一种，所述的有机碱与缩合剂的摩尔比为1：1～3。进一步优选，所述的有机碱为N，N-二异丙基乙胺。

在上述一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，作为优选，所述的所述的萃取溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种。进一步优选，所述的萃取溶剂为乙酸乙酯。与其他萃取溶剂相比，本发明的产品N-咖啡酰色胺在乙酸乙酯中的溶解性较好，可提高产品的收率和纯度。

在上述一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，作为优选，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸、柠檬酸中的一种。

本发明合成方法的化学反应式如下：

综上所述，本发明具有以下优点：

1、在本发明一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中，使用的原料价廉易得，绿色环保，没有使用有毒的试剂，不存在安全隐患。

2、本发明一步法制备N-咖啡酰色胺的方法合成路线短，反应条件简单，后处理简便，无需柱层析纯化就可得到纯度较高的N-咖啡酰色胺，便于大规模工业化生产。

3、在本发明一步法制备N-咖啡酰色胺的方法中反应条件温和，转化率高，最终得到的产品N-咖啡酰色胺的收率和纯度高，产品质量好。

附图说明

图1为采用本发明一步法制备得到的N-咖啡酰色胺的液相色谱图。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。

实施例1

将10g咖啡酸和8.89g色胺加入三口反应瓶溶于100mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌下使咖啡酸和色胺全部溶解形成反应液。将15g1-羟基苯并三唑和21.1g1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入反应液中，加完后将反应液冷却至0℃，再将14.3gN,N-二异丙基乙胺滴加到反应液中。加完后将反应液升温至30℃反应10小时至反应完全。将反应液浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，向剩余物中加入200mL乙酸乙酯与100mL1mol/L的盐酸水溶液，搅拌0.5小时后静置分层，分出上层有机相用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，浓缩滤液得16.1gN-咖啡酰色胺，收率为90%，纯度为95.6%。

实施例2

将18g咖啡酸和16g色胺加入三口反应瓶溶于200mL N，N-二甲基乙酰胺，搅拌下使咖啡酸和色胺全部溶解形成反应液。将67.2g二异丙基碳二亚胺和23g N-羟基琥珀酰亚胺加入反应液中，加完后将反应液冷却至-2℃，再将20.2g三乙胺滴加到反应液中。加完后将反应液升温至25℃反应8小时至反应完全。将反应液浓缩除去N，N-二甲基乙酰胺，向剩余物中加入400mL醋酸异丙酯与200mL1mol/L的硫酸水溶液，搅拌0.8小时后静置分层，分出上层有机相用200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，浓缩滤液得36.9gN-咖啡酰色胺，收率为92%，纯度为95.2%。

实施例3

将7.2g咖啡酸和6.4g色胺加入三口反应瓶溶于80mL N-甲基吡咯烷酮，搅拌下使咖啡酸和色胺全部溶解形成反应液。将16.5g二环己基碳二亚胺和10.9g1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑加入反应液中，加完后将反应液冷却至2℃，再将6.3g吡啶滴加到反应液中。加完后将反应液升温至35℃反应12小时至反应完全。将反应液浓缩除去N-甲基吡咯烷酮，向剩余物中加入150mL二氯甲烷与80mL1mol/L的甲酸水溶液，搅拌0.5小时后静置分层，分出上层有机相用80mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，浓缩滤液得12.3gN-咖啡酰色胺，收率为91%，纯度为95.4%。

对比例1

根据Hongbin Zou，Hao Wu等人在(Synthesis，biologicalevaluation，and structure-activity relationship study of novelcytotoxic aza-caffeic acid derivatives,Bioorganic&MedicinalChemistry18(2010)6351–6359)中所述制备N-咖啡酰色胺的方法，将3,4-二羟基苯甲醛加入反应瓶溶于丙酮形成反应液，将MOMCl和K₂CO₃加到反应液中回流反应4h得酚羟基被保护的3,4-二羟基苯甲醛，收率为86%。将酚羟基被保护的3,4-二羟基苯甲醛与丙二酸、吡啶一起回流反应3小时得酚羟基被保护的咖啡酸。将酚羟基被保护的咖啡酸溶于三氯甲烷后，加入脱水剂N,N'-二环己基碳二亚胺，先生成酸酐，再加入色胺与酸酐回流反应5小时，收率为48%。然后加入盐酸和甲醇，加热至50℃，脱去酚羟基上的MOM保护基得到N-咖啡酰色胺，总收率为20%。

随即抽取采用本发明一步法制备的N-咖啡酰色胺样品通过液相色谱进行检测。

检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；

色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；

柱温：25℃；

流速：1.0ml/min；

检测波长：222nm；

进样体积：5.0ul；

流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液=60：40(v/v)；

运行时间：30min。

检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。

表1：采用本发明一步法制备得到的N-咖啡酰色胺样品色谱分析结果

从图1和表1可以看出：采用本发明一步法制备的N-咖啡酰色胺纯度较高，达到95.64%。

将实施例1～3与对比例1进行比较，得本发明实施例1～3制备N-咖啡酰色胺的原料易得，绿色环保，反应步骤及条件简单，后处理简便，最终得到的产品N-咖啡酰色胺的收率和纯度高，产品质量好。

本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (9)

1.一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的制备方法为：在溶剂中，在缩合剂、缩合活化剂和有机碱的条件下，咖啡酸与色胺在温度为25～35℃的条件下缩合反应8～12小时至反应完全，浓缩反应液除去溶剂，向剩余物中加入萃取溶剂和酸性水溶液，分层得有机相，有机相经洗涤、干燥、过滤得滤液，浓缩滤液得N-咖啡酰色胺。

2.根据权利要求1所述的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的咖啡酸与色胺的摩尔比为1：（0.5～2）。

3.根据权利要求1或2所述的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的缩合反应的温度为28～33℃，缩合反应的时间为8～10小时。

4.根据权利要求1或2所述的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1，4-二氧六环中的一种。

5.根据权利要求1或2所述的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的缩合剂为1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺中的一种，所述的咖啡酸与缩合剂的摩尔比为1：（1～3）。

6.根据权利要求5所述的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的缩合活化剂为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种，所述的缩合活化剂与缩合剂的摩尔比为1：(1～2)。

7.根据权利要求1或2所述的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、咪唑中的一种，所述的有机碱与缩合剂的摩尔比为1：（1～3）。

8.根据权利要求1或2所述的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的萃取溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种。

9.根据权利要求1或2或7所述的一步法制备N-咖啡酰色胺的方法，其特征在于，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸、柠檬酸中的一种。

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