CN107722108B - 一种乙酰基四肽-9的液相合成方法 - Google Patents

一种乙酰基四肽-9的液相合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种乙酰基四肽‑9的液相合成方法，该方法是将两个片段Ac‑Gln(Trt)‑Asp(OtBu)‑OH和H‑Val‑His(Trt)‑OH缩合后脱保护而成，相比较逐个氨基酸缩合来延长肽链的方式，能有效的提高反应效率，采用乙酰基保护N端为起始原料，减少了最后N端的脱保护，整个过程中间体无需复杂纯化，可得到纯品较高的全保护四肽，相较于传统的固相合成，避免了高毒性溶剂的大量使用，成本低廉，易于规模化放大，经济效益明显。

Description

一种乙酰基四肽-9的液相合成方法
技术领域
本发明属于化妆品技术领域，具体涉及一种四肽的液相合成方法。
背景技术
全球化妆品市场每年的销售量在不断地增长中，带来了颇具规模的经济效益，功能性肽类化妆品以其具有的抗衰、保湿、祛皱祛斑、美白、丰胸、减肥、生发等多重作用在近20年发展极其迅速，以每年20％～30％的速度不断增长。
乙酰基四肽-9，又称得美素(DermicanTM)，其氨基酸序列为Ac-Gln-Asp-Val-His-OH，是一种新型的具有抗衰老、抗皱活性的寡肽。研究表明乙酰基四肽-9可以刺激人基膜聚糖(lumican)的合成和作用于胶原蛋白，作用于上皮细胞，可明显促进角质细胞的生长以及角质细胞的增厚，修复皮肤角质层，促进真皮重塑，达到紧致和丰满皮肤功效，能有效提高皮肤含水量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种高效率、低成本、易规模化的乙酰基四肽-9的液相合成方法。
解决上述问题所采用的技术方案由下述步骤组成：
1、合成Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH
将H-Gln(Trt)-OH溶于NaOH水溶液中，在0～5℃下加入乙酸酐，反应生成Ac-Gln(Trt)-OH。
以四氢呋喃为溶剂，将Ac-Gln(Trt)-OH、1-羟基苯并三唑、N,N′-二环己基碳二亚胺在0～10℃下反应生成活泼酯，然后在有机碱催化下与H-Asp(OtBu)-OH反应，生成Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH。
2、合成H-Val-His(Trt)-OH
以四氢呋喃为溶剂，将Fmoc-Val-OH与N,N′-二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺在0～5℃下生成活泼酯，再与H-His(Trt)-OH、无机碱的水溶液反应生成Fmoc-Val-His(Trt)-OH；用哌啶-四氢呋喃脱除Fmoc-Val-His(Trt)-OH的Fmoc保护基，得到H-Val-His(Trt)-OH。
3、合成Ac-Gln-Asp-Val-His-OH
以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑在-5～0℃下反应生成活泼酯，然后在有机碱催化下与H-Val-His(Trt)-OH反应，生成Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-OH；用切割液脱除Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-OH的所有侧链保护基，分离纯化，得到Ac-Gln-Asp-Val-His-OH，即乙酰基四肽-9。
上述步骤1中，优选H-Gln(Trt)-OH与乙酸酐、NaOH的摩尔比为1:1.1～1.5:2.0～3.0，Ac-Gln(Trt)-OH、1-羟基苯并三唑、N,N′-二环己基碳二亚胺、H-Asp(OtBu)-OH、有机碱的摩尔比为1:1.1～1.5:1.3～1.6:1.0～1.3:3.0～4.0。
上述步骤2中，优选Fmoc-Val-OH、N-羟基丁二酰亚胺、N,N′-二环己基碳二亚胺、H-His(Trt)-OH、无机碱的摩尔比为1:1.1～1.3:1.3～1.5:1.1～1.3:2～4。
上述步骤3中，优选Ac-Gln(trt)-Asp(OtBu)-OH、H-Val-His(Trt)-OH、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、有机碱的摩尔比为1:1.1～1.5:1.0～1.5:1.5～2.5:3.0～5.0。
上述步骤3中，所述的切割液是三氟乙酸与三异丙基硅烷、水的体积比为90:5:5的混合液。
上述的有机碱为N-甲基吗啉或N,N’-二异丙基乙胺，无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
本发明采用液相合成法，由两个片段缩合而成，相比较逐个氨基酸缩合来延长肽链的方式，能有效的提高反应效率，采用乙酰基保护N端为起始原料，减少了最后N端的脱保护，整个过程无需复杂纯化，可得到纯品较高的全保护四肽，相较于传统的固相合成，避免了高毒性溶剂的大量使用，成本低廉，易于规模化放大，经济效益明显。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、合成Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH
向500mL反应瓶中加入200mL 1mol/L NaOH水溶液和38.8g(0.1mol)H-Gln(Trt)-OH，搅拌至溶解后降温至0℃，在此温度下缓慢滴加14mL(0.15mol)乙酸酐，在0～5℃下反应8小时，加入0.5mol/L的盐酸水溶液调节至析出大量白色固体，保持0℃搅拌2小时，过滤，滤饼经50mL冰水洗涤、40℃真空干燥，得到40g白色固体Ac-Gln(Trt)-OH。
将40g(0.093mol)Ac-Gln(Trt)-OH溶于盛有400mL四氢呋喃的1000mL反应瓶中，降温至0～5℃，依次加入16.9g(0.125mol)1-羟基苯并三唑、30.9g(0.15mol)N,N′-二环己基碳二亚胺，在0～5℃下反应3小时，停止反应，过滤掉不溶物，将滤液转入1000mL反应瓶中，加入100mL含有20.9g(0.11mol)H-Asp(OtBu)-OH和42mL(0.382mol)N-甲基吗啉的四氢呋喃溶液，在0～10℃下反应1小时后自然升温至室温反应12小时，停止反应，减压脱除四氢呋喃，加入200mL0.5mol/L的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(300mL×3次)，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、真空干燥，得到50g白色固体Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH。
2、合成H-Val-His(Trt)-OH
在1000mL单口瓶中加入44.8g(0.132mol)Fmoc-Val-OH和500mL四氢呋喃，搅拌溶解后降温至0～5℃，加入18.9g(0.164mol)N-羟基丁二酰亚胺、40.8g(0.198mol)N,N′-二环己基碳二亚胺，反应4小时，过滤除去不溶物，将滤液转入1000mL反应瓶中，加入27.7g(0.33mol)碳酸氢钠以及100mL纯水，降温至0～10℃，搅拌下加入63.2g(0.159mol)H-His(Trt)-OH，反应12小时，减压浓缩除去四氢呋喃，加入400mL乙酸乙酯和150mL0.5mol/L的盐酸水溶液，萃取分液，饱和食盐水洗涤有机相。减压脱除溶剂后溶于300mL四氢呋喃中，加入50mL哌啶，室温搅拌反应2小时，减压脱除溶剂，加入氨水溶液200mL，析出白色固体，抽滤，滤饼用200mL甲基叔丁基醚打浆搅拌1小时，过滤，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤、40℃真空干燥，得到55.6g白色固体H-Val-His(Trt)-OH。
3、合成Ac-Gln-Asp-Val-His-OH
在1000mL反应瓶中加入50g(0.083mol)Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH、500mL四氢呋喃，搅拌溶解后降温至-5～5℃，加入19.2g(0.124mol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、22.4g(0.166mol)1-羟基苯并三唑，在-5～0℃下反应4小时，过滤除去不溶物，向滤液中加入53.1g(0.107mmol)H-Val-His(Trt)-OH、36mL(0.332mol)N-甲基吗啉，反应6小时，减压浓缩脱除四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯、300mL水，萃取分液，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压脱除溶剂，得到76.2g Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-OH。
将76.2gAc-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-OH溶于200mL切割液(由180mL三氟乙酸、10mL三异丙基硅烷、10mL水混合而成)，室温搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩除去三氟乙酸至无液体溢出，采用反相高效液相色谱纯化(流动相A：体积分数为0.05％的三氟乙酸水溶液；流动相B：体积分数为0.05％的三氟乙酸甲醇溶液，洗脱梯度：流动相B 3％5min、3％-15％ 60min、15％恒流；检测波长215nm，流速20mL/min，色谱柱规格：5cm×45cm，填料：GEL反相聚合物)，然后采用离子交换除去三氟乙酸(体积分数为2％的乙酸水溶液恒流，检测波长215nm，流速8mL/min，色谱柱规格：5cm×45cm，填料DEAE)，冷冻干燥，得到34Ac-Gln-Asp-Val-His-OH，即乙酰基四肽-9，收率63％，HPLC纯度98％。
实施例2
1、合成Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH
向500mL反应瓶中加入200mL2mol/LNaOH水溶液和77.6g(0.2mol)H-Gln(Trt)-OH，搅拌至溶解后降温至0℃，在此温度下缓慢滴加24mL(0.26mol)乙酸酐，在0～5℃下反应8小时，加入0.5mol/L的盐酸水溶液调节至析出大量白色固体，保持0℃搅拌2小时，过滤，滤饼经150mL冰水洗涤、40℃真空干燥，得到80g白色固体Ac-Gln(Trt)-OH。
将80g(0.186mol)Ac-Gln(Trt)-OH溶于盛有600mL四氢呋喃的1000mL反应瓶中中，降温至0～5℃，依次加入31.8g(0.235mol)1-羟基苯并三唑、52g(0.253mol)N,N′-二环己基碳二亚胺，在0～5℃下反应3小时，停止反应，过滤掉不溶物，将滤液转入2000mL反应瓶中，加入200mL含有37.6g(0.199mol)H-Asp(OtBu)-OH和92mL(0.558mol)N,N’-二异丙基乙胺的四氢呋喃溶液，在0～10℃下反应1小时后自然升温至室温反应12小时，停止反应，减压脱除四氢呋喃，加入400mL0.5mol/L的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取(300mL×3次)，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、真空干燥，得到95.1g白色固体Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH。
2、合成H-Val-His(Trt)-OH
在1000mL单口瓶中加入135.7g(0.4mol)Fmoc-Val-OH和700mL四氢呋喃，搅拌溶解后降温至0～5℃，加入50.6g(0.44mol)N-羟基丁二酰亚胺、123.6g(0.6mol)N,N′-二环己基碳二亚胺，反应4小时，过滤除去不溶物，将滤液转入2000mL反应瓶中，加入127.2g(1.2mol)碳酸钠以及200mL纯水，降温至0～10℃，搅拌下加入174.8g(0.44mol)H-His(Trt)-OH，反应12小时，减压浓缩除去四氢呋喃，加入800mL乙酸乙酯和200mL0.5mol/L的盐酸水溶液，萃取分液，饱和食盐水洗涤有机相。减压脱除溶剂后溶于500mL四氢呋喃中，加入80mL哌啶，室温搅拌反应3小时，减压脱除溶剂，加入氨水溶液400mL，析出白色固体，抽滤，，滤饼经甲基叔丁基醚洗涤、40℃真空干燥，得到159g白色固体H-Val-His(Trt)-OH。
3、合成Ac-Gln-Asp-Val-His-OH
在2000mL反应瓶中加入95.1g(0.158mol)Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH，加入600mL四氢呋喃溶解，降温至-5～5℃，加入31.9g(0.205mol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、32g(0.237mol)1-羟基苯并三唑，在-5～0℃下反应4小时，过滤除去不溶物，向滤液中加入94.2g(0.189mol)H-Val-His(Trt)-OH和104mL(0.632mol)N,N’-二异丙基乙胺、反应6小时，减压浓缩脱除四氢呋喃，加入800mL乙酸乙酯、400mL水，萃取分液，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压脱除溶剂，得到145g Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-OH。
将145gAc-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-OH溶于500mL切割液(由450mL三氟乙酸、25mL三异丙基硅烷、25mL水混合而成)，室温搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩除去三氟乙酸至无液体溢出，采用反相高效液相色谱纯化(流动相A：体积分数为0.05％的三氟乙酸水溶液；流动相B：体积分数为0.05％的三氟乙酸甲醇溶液，洗脱梯度：流动相B 3％5min、3％-15％60min、15％恒流；检测波长215nm，流速20mL/min，色谱柱规格：5cm×45cm，填料：GEL反相聚合物)，然后采用离子交换除去三氟乙酸(体积分数为2％的乙酸水溶液恒流，检测波长215nm，流速8mL/min，色谱柱规格：5cm×45cm，填料DEAE)，冷冻干燥，得到65g Ac-Gln-Asp-Val-His-OH，即乙酰基四肽-9，收率60.2％，HPLC纯度98％。
上述实施例中的Ac代表乙酰基，Trt代表三苯基，OtBu代表叔丁氧基，Fmoc代表9-芴甲氧羰基。

Claims (8)

1.一种乙酰基四肽-9的液相合成方法，其特征在于：
(1)合成Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH
将H-Gln(Trt)-OH溶于NaOH水溶液中，在0～5℃下加入乙酸酐，反应生成Ac-Gln(Trt)-OH；
以四氢呋喃为溶剂，将Ac-Gln(Trt)-OH、1-羟基苯并三唑、N,N′-二环己基碳二亚胺在0～10℃下反应生成活泼酯，然后在有机碱催化下与H-Asp(OtBu)-OH反应，生成Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH；
(2)合成H-Val-His(Trt)-OH
以四氢呋喃为溶剂，将Fmoc-Val-OH与N,N′-二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺在0～5℃下生成活泼酯，再与H-His(Trt)-OH、无机碱的水溶液反应生成Fmoc-Val-His(Trt)-OH；用哌啶-四氢呋喃脱除Fmoc-Val-His(Trt)-OH的Fmoc保护基，得到H-Val-His(Trt)-OH；
(3)合成Ac-Gln-Asp-Val-His-OH
以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-OH与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑在-5～0℃下反应生成活泼酯，然后在有机碱催化下与H-Val-His(Trt)-OH反应，生成Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-OH；用切割液脱除Ac-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-OH的所有侧链保护基，分离纯化，得到Ac-Gln-Asp-Val-His-OH，即乙酰基四肽-9。
2.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-9的液相合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述H-Gln(Trt)-OH与乙酸酐、NaOH的摩尔比为1:1.1～1.5:2.0～3.0。
3.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-9的液相合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述Ac-Gln(Trt)-OH、1-羟基苯并三唑、N,N′-二环己基碳二亚胺、H-Asp(OtBu)-OH、有机碱的摩尔比为1:1.1～1.5:1.3～1.6:1.0～1.3:3.0～4.0。
4.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-9的液相合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述Fmoc-Val-OH、N-羟基丁二酰亚胺、N,N′-二环己基碳二亚胺、H-His(Trt)-OH、无机碱的摩尔比为1:1.1～1.3:1.3～1.5:1.1～1.3:2～4。
5.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-9的液相合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述Ac-Gln(trt)-Asp(OtBu)-OH、H-Val-His(Trt)-OH、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、有机碱的摩尔比为1:1.1～1.5:1.0～1.5:1.5～2.5:3.0～5.0。
6.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-9的液相合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的切割液是三氟乙酸与三异丙基硅烷、水的体积比为90:5:5的混合液。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的乙酰基四肽-9的液相合成方法，其特征在于：所述的有机碱为N-甲基吗啉或N,N’-二异丙基乙胺。
8.根据权利要求1～6任意一项所述的乙酰基四肽-9的液相合成方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
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