CN107759660A - 一种三肽‑29的液‑固相合成方法 - Google Patents

一种三肽‑29的液‑固相合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三肽‑29的液‑固相合成方法，该方法先以H‑Hyp‑OH为原料合成Fmoc‑Hyp(Ac)‑OH，然后以2‑CTC Resin为固相载体，在2‑CTC Resin上依次连接Fmoc‑Hyp(Ac)‑OH、Fmoc‑Pro‑OH、Fmoc‑Gly‑OH，得Fmoc‑Gly‑Pro‑Hyp(Ac)‑2‑CTC Resin肽树脂，肽树脂经脱除Fmoc‑、切割处理得胶原三肽H‑Gly‑Pro‑Hyp‑OH粗品，粗品经纯化、冻干得H‑Gly‑Pro‑Hyp‑OH，即三肽‑29产品。本发明以H‑Hyp‑OH为原料，用液相合成方法合成Fmoc‑Hyp(Ac)‑OH替代高成本的Fmoc‑Hyp(tBu)‑OH，再通过经典的固相多肽合成法合成三肽‑29产品，为三肽‑29提供了一种简单快捷、成本较低的合成方法。

Description

一种三肽-29的液-固相合成方法
技术领域
本发明属于化妆品技术领域，具体涉及到多肽类中的短肽的合成方法。
背景技术
胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH(三肽-29)是一种含有甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸的三肽，由于胶原三肽的分子量很小，因而能够被人体充分吸收，与此同时，胶原三肽还能够极有效的渗入角质层，真皮层和头发根部细胞内，是目前分子量最小的，与皮肤胶原蛋白有相同的基本结构，无需分解，能够被皮肤直接吸收，吸收率高。胶原三肽能促进真皮胶原蛋白生成，真表皮连接层再生，表皮再生和分化，广泛应用于各种高级美容化妆品中，有保湿、滋养、亮肤、紧肤、防皱、修复的功能。
目前常规合成胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH时使用的Fmoc-Hyp(tBu)-OH价格较高，自主合成过程繁杂，因此，简单快捷、成本较低的合成方法和H-Hyp-OH保护策略研究对广泛使用于化妆品的胶原三肽有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服常规合成固相胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH时使用的Fmoc-Hyp(tBu)-OH价格较高，自主合成过程繁杂的问题，提供一种简单快捷、成本较低的合成胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：
(1)合成Fmoc-Hyp(Ac)-OH
①合成Fmoc-Hyp-OH
将H-Hyp-OH加入水中，并在冰水浴搅拌下加入三乙胺，调节pH至9～10，然后滴加芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)的乙腈溶液，滴加完后用三乙胺使pH保持在8～9，持续搅拌反应2～4小时，减压浓缩除乙腈，向浓缩液中加入1mol/LKHSO4水溶液，调节pH至4～5，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得黄色油状物，搅拌加入二氯甲烷，有白色沉淀析出，抽滤，得到Fmoc-Hyp-OH固体；
②合成Fmoc-Hyp(Ac)-OH
将Fmoc-Hyp-OH固体加入二氯甲烷中，并加入N,N′-二异丙基乙胺，搅拌溶解澄清，再加入乙酸酐的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应2～4小时，反应液用饱和食盐水洗涤后减压浓缩除二氯甲烷，得到Fmoc-Hyp(Ac)-OH；
(2)合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
①合成Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
将二氯甲烷溶胀后的2-CTC Resin加入到二氯甲烷中，并加入Fmoc-Hyp(Ac)-OH和N,N′-二异丙基乙胺，在氮气保护下，室温搅拌反应1～2小时，抽滤，树脂依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺洗涤，得到Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin；
②合成Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
在氮气条保护下，将Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin用体积浓度为15％～20％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱Fmoc保护基，抽滤，滤饼依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺洗涤后加入到N,N-二甲基甲酰胺中，并加入Fmoc-Pro-OH、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺，在氮气保护下，常温搅拌反应1～3小时，抽滤，滤饼依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺洗涤，得到Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin；
③合成Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
按照步骤(2)中②的方法向Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin上连接Fmoc-Gly-OH，得到Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin；
④合成H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
在氮气条件下，将Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin用体积浓度为15％～20％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱Fmoc保护基，抽滤，滤饼依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、无水甲醇洗涤后干燥，得到H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin；
⑤合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
向H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin中加入三氟乙酸与三异丙基硅烷、水体积比为90:5:5的切割液，搅拌反应1～2小时，抽滤，滤液减压浓缩，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，沉淀经乙醚离心洗涤后室温真空干燥，得到H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品；H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品经C18反相HPLC纯化、冷冻干燥，得到胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH，即三肽-29。
上述步骤(1)的①中，优选H-Hyp-OH和Fmoc-OSu的摩尔比为1:1～1.3。
上述步骤(1)的②中，优选Fmoc-Hyp-OH与乙酸酐的摩尔比为1:2～6，乙酸酐与N,N′-二异丙基乙胺的摩尔比为2:1。
上述步骤(2)的①中，优选2-CTC Resin与Fmoc-Hyp(Ac)-OH、N,N′-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1:4。
上述步骤(2)的②中，优选2-CTC Resin与Fmoc-Pro-OH、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1:2:2.5～4:2.5～4。
上述步骤(2)的③中，优选2-CTC Resin与Fmoc-Gly-OH、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1:2:2.5～4:2.5～4。
上述步骤(2)的⑤中，每克肽树脂加入8～12mL切割液。
本发明以H-Hyp-OH为原料，合成Fmoc-Hyp(Ac)-OH替代高成本的Fmoc-Hyp(tBu)-OH，再通过经典的固相合成H-Gly-Pro-Hyp-OH，合成方法简单快捷、成本较低，克服了现有技术使用的Fmoc-Hyp(Ac)-OH价格较高，自主合成过程繁杂的问题，为胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH提供了一种理想的合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
(1)合成Fmoc-Hyp(Ac)-OH
①合成Fmoc-Hyp-OH
称取6.56g(0.05mol)H-Hyp-OH于反应器中，加入135mL纯水，搅拌滴加三乙胺至H-Hyp-OH溶解澄清，并用三乙胺调节使溶液pH＝9；然后滴加165mL含16.87g(0.05mol)Fmoc-OSu的乙腈溶液，滴加完后用三乙胺调节使pH保持在8～9，持续搅拌反应3小时，然后在30～40℃减压浓缩除乙腈，向浓缩液中加入1mol/LKHSO4水溶液搅拌，调节pH至4～5，用乙酸乙酯萃取(120mL×3次)，有机相经饱和食盐水洗涤(120mL×2次)、无水硫酸钠干燥、旋蒸浓缩得黄色油状物，搅拌加入二氯甲烷析出白色沉淀，抽滤，真空干燥，得到16.76g(0.04743mol)Fmoc-Hyp-OH固体，收率94.85％。
②合成Fmoc-Hyp(Ac)-OH
将16.76g(0.04743mol)Fmoc-Hyp-OH置于反应器中，加入250mL二氯甲烷、16.5mL(0.09486mol)N,N′-二异丙基乙胺，搅拌溶解澄清，再加入18.0mL(0.18972mol)乙酸酐，室温搅拌反应3小时，反应液用饱和食盐水洗涤(200mL×3)后，30～40℃减压旋蒸除二氯甲烷，得到14.61g(0.03695mol)Fmoc-Hyp(Ac)-OH，收率77.92％。
(2)合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
①合成Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
将20.0g 2-CTC Resin(1.75mmol/g)加入反应器，用200mL二氯甲烷溶胀10分钟，抽滤，向反应器加入200mL二氯甲烷、13.84g(35mmol)Fmoc-Hyp(Ac)-OH、23.2mL(140mmol)N,N′-二异丙基乙胺，在氮气保护下，室温搅拌反应1小时，抽滤，树脂依次经异丙醇洗涤(180mL×2)、N,N-二甲基甲酰胺洗涤(200mL×2)，得到Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin。
②合成Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
将Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin加入200mL体积浓度为20％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下搅拌反应脱Fmoc-保护基25分钟，抽滤，树脂依次经异丙醇洗涤(180mL×2)、N,N-二甲基甲酰胺洗涤(200mL×2)后加入到200mLN,N-二甲基甲酰胺中，并加入23.62g(70mmol)Fmoc-Pro-OH、14.19g(105mmol)1-羟基苯丙三唑、16.4mL(105mmol)N,N-二异丙基碳二亚胺，在氮气保护下，常温搅拌反应2小时，抽滤，树脂依次经异丙醇洗涤(180mL×2)、N,N-二甲基甲酰胺洗涤(200mL×2)，得到Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin。
③合成Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
按照步骤(2)中②的方法向Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin上连接Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OH的用量为20.81g(70mmol)，其它试剂用量为：14.19g(105mmol)1-羟基苯丙三唑、16.4mL(105mmol)N,N-二异丙基碳二亚胺，得到Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin。
④合成H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
将Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin加入200mL体积浓度为20％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下搅拌反应脱Fmoc-保护基25分钟，抽滤，树脂依次经异丙醇洗涤(180mL×2)、N,N-二甲基甲酰胺洗涤(200mL×2)、无水甲醇洗涤(150mL×3次)后，干燥得30.60g H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin。
⑤合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
向30.60g H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin中加入300mL切割液，所用的切割液是三氟乙酸、三异丙基硅烷、水体积比为90:5:5的混合液，搅拌反应1.5小时，抽滤，滤液30～40℃减压浓缩至100mL，将浓缩液加入500mL冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，沉淀经乙醚离心洗涤(100mL×2)、室温真空干燥，得到7.99gH-Gly-Pro-Hyp-OH粗品，粗品经C18反相制备色谱纯化，纯化条件：色谱柱为GLP-ID50mm×450mm，检测波长215nm，流速30mL/min，流动相A为pH＝7.0磷酸盐缓冲溶液，流动相B为乙腈，洗脱梯度为：A相恒流60min、B相50％恒流10min、B相90％恒流10min，纯化液经减压浓缩、冷冻干燥，得到胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH产品6.39g，即三肽-29，其纯度为96.13％，收率63.96％。
实施例2
本实施例步骤(1)的②中，Fmoc-Hyp-OH、N,N′-二异丙基乙胺、乙酸酐的摩尔比为1:1:2，该步骤的其他步骤与实施例1相同，得到13.94g(0.03525mol)Fmoc-Hyp(Ac)-OH，收率74.35％。本实施例步骤(2)的②和③中，2-CTC Resin和Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH的摩尔比均为1:2，2-CTC Resin、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1:2.5:2.5，该步骤的其他步骤与实施例1相同。其他步骤与实施例1相同，得到纯度95.88％的胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH产品6.51g，收率65.16％。
实施例3
本实施例步骤(1)的②中，Fmoc-Hyp-OH、N,N′-二异丙基乙胺、乙酸酐的摩尔比为1:3:6，该步骤的其他步骤与实施例1相同，得到14.56g(0.03683mol)Fmoc-Hyp(Ac)-OH，收率77.65％。本实施例步骤(2)的②和③中，2-CTC Resin和Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH的摩尔比均为1:2，2-CTC Resin、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1:4:4，该步骤的其他步骤与实施例1相同。其他步骤与实施例1相同，得到纯度95.91％的胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH产品6.33g，收率63.36％。

Claims (6)

1.一种三肽-29的液-固相合成方法，其特征在于该方法由以下步骤组成：
(1)合成Fmoc-Hyp(Ac)-OH
①合成Fmoc-Hyp-OH
将H-Hyp-OH加入纯水中，并在冰水浴搅拌下加入三乙胺，调节pH至9～10，然后滴加Fmoc-OSu的乙腈溶液，并用三乙胺使pH保持在8～9，滴加完后持续搅拌反应2～4小时，减压浓缩除乙腈，向浓缩液中加入1mol/L KHSO4水溶液，调节pH至4～5，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得黄色油状物，加入二氯甲烷，有白色沉淀析出，抽滤，得到Fmoc-Hyp-OH固体；
②合成Fmoc-Hyp(Ac)-OH
将Fmoc-Hyp-OH固体加入二氯甲烷中，并加入N,N′-二异丙基乙胺，搅拌溶解澄清，再加入乙酸酐的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应2～4小时，反应液用饱和食盐水洗涤后减压浓缩除二氯甲烷，得到Fmoc-Hyp(Ac)-OH；
(2)合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
①合成Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
将二氯甲烷加入溶胀后的2-CTC Resin中，并加入Fmoc-Hyp(Ac)-OH和N,N′-二异丙基乙胺，在氮气保护下，室温搅拌反应1～2小时，抽滤，树脂依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺洗涤，得到Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin；
②合成Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
在氮气条保护下，将Fmoc-Hyp(Ac)-2-CTC Resin用体积浓度为15％～20％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱Fmoc保护基，抽滤，滤饼依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺洗涤后加入到N,N-二甲基甲酰胺中，并加入Fmoc-Pro-OH、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺，在氮气保护下，常温搅拌反应1～3小时，抽滤，滤饼依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺洗涤，得到Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin；
③合成Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
按照步骤(2)中②的方法向Fmoc-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin上连接Fmoc-Gly-OH，得到Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin；
④合成H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin
在氮气条件下，将Fmoc-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin用体积浓度为15％～20％的哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱Fmoc保护基，抽滤，滤饼依次用异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、无水甲醇洗涤后干燥，得到H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin；
⑤合成H-Gly-Pro-Hyp-OH
向H-Gly-Pro-Hyp(Ac)-2-CTC Resin中加入三氟乙酸与三异丙基硅烷、水体积比为90:5:5的切割液，搅拌反应1～2小时，抽滤，滤液减压浓缩，将浓缩液加入冷乙醚中析出沉淀，离心除去上清，沉淀经乙醚离心洗涤后室温真空干燥，得到H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品；H-Gly-Pro-Hyp-OH粗品经C18反相HPLC纯化、冷冻干燥，得到胶原三肽H-Gly-Pro-Hyp-OH，即三肽-29。
2.根据权利要求1所述的三肽-29的液-固相合成方法，其特征在于：在步骤(1)的①中，所述H-Hyp-OH和Fmoc-OSu的摩尔比为1:1～1.3。
3.根据权利要求1所述的三肽-29的液-固相合成方法，其特征在于：在步骤(1)的②中，所述Fmoc-Hyp-OH与乙酸酐的摩尔比为1:2～6，乙酸酐与N,N′-二异丙基乙胺的摩尔比为2:1。
4.根据权利要求1所述的三肽-29的液-固相合成方法，其特征在于：在步骤(2)的①中，所述2-CTC Resin与Fmoc-Hyp(Ac)-OH、N,N′-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1:4。
5.根据权利要求1所述的三肽-29的液-固相合成方法，其特征在于：在步骤(2)的②中，所述2-CTC Resin与Fmoc-Pro-OH、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1:2:2.5～4:2.5～4。
6.根据权利要求1所述的三肽-29的液-固相合成方法，其特征在于：在步骤(2)的③中，所述2-CTC Resin与Fmoc-Gly-OH、1-羟基苯丙三唑、N,N-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1:2:2.5～4:2.5～4。
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