CN101111512A - 生长素释放肽受体的大环调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的构象限定的大环化合物，所述大环化合物已经被证明是生长素释放肽受体(生长激素促分泌剂GHS－R1a及其亚型、同种型和变体)的选择性调节剂。本文还描述了合成该新化合物的方法。这些化合物用作生长素释放肽受体激动剂，并且用作治疗和预防医疗病症的药物，所述医疗病症包括，但不限于，代谢和/或内分泌病症、胃肠病症、心血管病症、肥胖症和与肥胖有关的病症、中枢神经系统病症、遗传病症、高增生性病症和炎性病症。

Description

生长素释放肽受体的大环调节剂
相关申请信息
本申请是按照35 U.S.C.§120的规定，目前未决的于2004年6月18日提交的第10/872,142号美国专利申请的部分继续申请，该未决申请按照35 U.S.C.§119(e)的规定，要求于2003年6月18日提交的第60/479,223号美国临时专利申请的优先权。该部分继续申请还按照35 U.S.C.§119(e)的规定，要求以下申请的优先权：于2004年10月26日提交的第60/621,642号美国临时专利申请，于2004年10月27日提交的第60/622,055号美国临时专利申请，和于2005年1月7日提交的第60/642,271号美国临时专利申请。
发明领域
本发明涉及新的构象限度的大环化合物，所述化合物结合于生长素释放肽(生长激素促分泌剂)受体，包括GHS-R1a及其亚型、同种型和/或变体，和/或是该受体的功能调节剂。本发明还涉及这些化合物的中间体，含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物的方法。这些新的大环化合物可用于治疗多种适应症。特别是，这些化合物可用于治疗和预防胃肠道病症，包括但不限于手术后肠梗阻，胃轻瘫，包括糖尿病型胃轻瘫，阿片样物质肠机能障碍、慢性肠假梗阻、短肠综合征和功能性胃肠障碍。
发明背景
由于在基因学和蛋白学方面的努力研究，对于各种生理调节途径的了解得到不断提高，由此开始影响新的药剂的发现。特别是，关键受体及其内源性配体的鉴定已经产生了新的机会来开发作为治疗靶向的受体/配体对。例如，生长素释放肽是最近鉴定的28氨基酸肽激素，最初是从大鼠胃中分离出来的，与随后在人中鉴定的具有直向同源性(Kojima，M.；Hosoda，H.等人.Nature 1999，402，656-660)。在多种其它物质中存在该肽意味着在正常身体功能中的保守和重要作用。已经证实了该肽是先前的孤独G蛋白偶联受体(GPCR)，1型生长激素促分泌剂受体(hGHS-R1a)的内源性配体(Howard，A.D.；Feighner，S.D.；等人.A receptor in pituitary and hypothalamus thatfunctions in growth hormone release.Science 1996，273，974-977.)，该受体主要是在脑(在下丘脑、海马和黑质中的宫刑核和腹内侧核)和垂体中发现的(U.S.专利6,242,199；国际专利申请WO 97/21730和WO 97/22004)。已经在中枢神经系统(CNS)的其它区域和周围组织例如肾上腺、甲状腺、心脏、肺、肾和骨骼肌中检测到了该受体。在分离和表征内源性配体之前鉴定和克隆出了该受体，其并且与涉及生长激素(GH)分泌的其它受体，特别是生长激素释放(GHRH)激素受体不同。
大鼠和人类肽的独特特征是在Ser3上存在正辛酰基(Oct)部分。然而，这种去酰基形式主要存在于循环中，其中约90％的激素是这种形式。该组是从翻译后修饰衍生来的，并且似乎与生物活性有关，可能还与转运到CNS内有关(Banks，W.A.；Tschp，M.；Robinson，S.M.；Heiman，M.L.Extent and direction of ghrelin transport acrossthe blood-brain barrier is determined by its unique primary structure.J.Pharmacol. Exp.Ther.2002，302，822-827.)。在GH-释放测定中，该激素的去辛酰基形式的效力比其母肽弱至少100倍，虽然已经表明该去酰基形式可能是引起某些与生长素释放肽有关的其它生物作用的原因。已经假定该去酰基形式主要引起生长素释放肽的心血管和细胞增殖作用，而酰化形式参与维持能量平衡和生长激素释放(Baldanzi，G.；Filighenddu，N.；Cutrupi，S.；等人.Ghrelin and des-acyl ghrelininhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells throughERK1/2 and PI-3 kinase/AKT.J.Cell Biol.2002，159，1029-1037)。类似地，已经分离出了内源激素形式的des-Gin14-生长素释放肽及其辛酰化衍生物，其是通过生长素释放肽基因的可变剪切而产生的，但是二者在体内对于刺激GH释放都没有活性(Hosoda，H.；Kojima，M.；Matsuo，H.；Kangawa，K.Purification and characterization of ratdes-Gln14-ghrelin，a second endogenous ligand for the growth hormonesecretagogue receptor.J.Biol.Chem.2000，275，21995-2120.)。已经在血浆中观察到了通过翻译后加工产生的其它次要形式的生长素释放肽，虽然它们没有带来任何特别活性(Hosoda，H.；Kojima，M.；等人.Structural divergence of human ghrelin.Identification ofmultiple ghrelin-derived molecules produced by post-translationalprocessing.J.Biol.Chem.2003，278，64-70.)。
即使在分离出该受体及其内源性肽配体之前，也已经进行了大量研究来发现能够刺激GH分泌的物质。人GH的适当调节不仅对于适当身体生长很重要，而且对于很多其它关键生理作用很重要。因为GH和其它GH-刺激性肽例如GHRH和生长激素释放因子(GRF)及其衍生物和类似物是通过注射给药的，以更好地利用这些积极效果，注意力是集中于开发能够提高HG分泌，成为GH促分泌剂(GHS)的口服有效的治疗剂。此外，预计使用这些治疗剂能更近似地模拟GH的搏动性生理释放。
在二十世纪七十年代后期，从鉴定出生长激素释放肽(GHRP)开始(Bowers，C.Y.Growth hormone-releasing peptides：physiologyand clinical applications.Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes 2000，7，168-174；Camanni，F.；Ghigo，E.；Arvat，E.Growth hormone-releasingpeptides and their analogs.Front.Neurosci.1998，19，47-72；Locatelli，V.；Torsello，A.Growth hormone secretagogues：focus on thegrowth hormone-releasing peptides.Pharmacol.Res.1997，36，415-423.)，已经研究了一些物质作为GHS的潜力。除了其刺激GH释放以及在这方面的伴随积极效果以外，有人设计GHS可用于治疗多种其它病症，包括如在HIV患者中发现的消耗病症(恶病质)和癌症诱导的厌食、老年肌肉骨骼虚弱和生长激素缺乏疾病。在过去二十五年里面的很多努力已经产生了多种有效的可口服利用的GHS(Smith，R.G.；Sun，Y.X.；Beatancourt，L.；Asnicar，M.Growth hormonesecretagogues：prospects and pitfalls.Best Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab.2004，18，333-347；Fehrentz，J.-A.；Martinez，J.；Boeglin，D.；Guerlavais，V.；Deghenghi，R.Growth hormone secretagogues：Past，present and future.IDrugs 2002，5，804-814；Svensson，J.Exp.Opin.Ther.Patents2000，10，1071-1080；Nargund，R.P.；Patchett，A.A.；等人.Peptidomimetic growth hormone secretagogues.Designconsiderations and therapeutic potential.J.Med.Chem.1998，41，3103-3127；Ghigo，E；Arvat，E.；Camanni，F.Orally active growthhormone secretagogues：state of the art and clinical perspective.Ann.Med.1998，30，159-168；Smith，R.G.；Van der Ploeg，L.H.T.；Howard，A.D.；Feighner，S.D.；等人.Peptidomimetic regulation of growthhormone secretion.Endocr.Rev.1997，18，621-645.)。这些当中包括小肽，例如hexarelin(Zentaris)和ipamorelin(Novo Nordisk)，和胸苷类似物，以及小分子例如carpomorelin(Pfizer)、L-252，564(Merck)、MK-0677(Merck)、NN703(Novo Nordisk)、G-7203(Genentech)、S-37435(Kaken)和SM-130868(Sumitomo)，设计用来对于生长激素刺激是口服活性的。然而，用这样的活性剂进行的临床试验已经得到了令人失望的结果，这是因为缺乏长期治疗效力或不利的副作用，包括不可逆地抑制细胞色素P450酶(Zdravkovic M.；Olse，A.K.；Christiansen，T.；等人.Eur.J.Clin.Pharmacol.2003，58，683-688.)。因此，需要能够有效地靶向此受体来实现治疗作用的药剂。
尽管其参与GH调节，生长素释放肽主要是在胃的胃酸腺中合成的，虽然其也以较小量在其它器官，包括肾、胰腺和下丘脑中产生(Kojima，M.；Hsoda，H.；Kangawa，K.Purification and distributionof ghrelin：the natural endogenous ligand for the growth hormonesecretagogue receptor.Horm.Res.2001，56(Suppl.1)，93-97；Ariyasu，H.；Takaya，K.；Tagami，T.；等人.Stomach is a major source ofcirculating ghrelin，and feeding state determines plasma ghrelin-likeimmunoreactivity levels in humans.J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，86，4753-4758)。除了其在刺激GH释放中的作用以外，该激素还具有多种其它内分泌和非内分泌功能(Broglio，F.；Gottero，C.；Arvat，E.；Ghigo，E.Endocrine and non-endocrine actions of ghrelin.Horm.Res.2003，59，109-117)，并且已经表明其与多种其它系统相互作用，从而在保持适当能量平衡中起作用(Horvath，T.L.；Diano，S.；Sotonyi，P.；Heiman，M.；Tschp，M.Ghrelin and the regulation ofenergy balance-a hypothalamic perspective.Endocrinology 2001，142，4163-4169；Casanueva，F.F.；Dieguez，C.Ghrelin：the linkconnecting growth with metabolism and energy homeostasis.Rev.Endocrinol. Metab.Disord.2002，3，325-338)。特别是，生长素释放肽作为开胃信号在控制进食中起作用，其作用是抵抗leptin的作用。实际上，其是第一个被证实具有这样开胃特性的肠肽(Kojima，M.；Kangawa，K.Ghrelin，an orexigenic signaling molecule from thegastrointestinal tract.Curr.Opin.Pharmacology 2002，2，665-668.)。该激素还参与涉及食欲和进食行为的多种其它神经肽的合成和分泌的下丘脑调控。作为对禁食或延长的食物限制的响应，生长素释放肽的水平提高(Nakazato，M.；Murakami，N.；Date，Y.；Kojima，M.；等人.A role for ghrelin in the central regulation of feeding.Nature2001，409，194-198)。例如，患有厌食或食欲旺盛的个体表现出提高的生长素释放肽水平。已经发现，该激素的循环水平在进餐前升高，在进餐后降低。此外，饮食诱导的体重下降导致生长素释放肽水平增高，虽然已经进行过胃旁路手术的肥胖个体不同样经历这样的增高(Cummings，D.E.；Weigle，D.S.；Frayo，R.S.；等人.Plasma ghrelinlevels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery.N.Engl.J.Med.2002，346，1623-1630)。
生长素释放肽紧密参与食物摄取和食欲控制已经使其成为肥胖研究的有吸引力的靶目标。实际上，很少有其它天然物质被证实既参与GH分泌的调节，又参与食物摄取的调节。
迄今为止，还没有被用于治疗目的的生长素释放肽的另外作用是调节胃能动性和胃酸分泌。前动力学活性似乎独立于GH-分泌作用，并且可能通过迷走神经胆碱能毒蕈碱途径而介导。需要的剂量水平与对于激素的GH和食欲刺激作用所需的剂量水平相等。值得注意的是，与其对于生长素释放肽的其它作用的无活性相反，des-Gln14肽也表现出促进能动性(Trudel，L.；Bouin，M.；Tomasetto，C.；Eberling，P.；St-Pierre，S.；Bannon，P.；L’Heureux，M.C.；Poitras，P.Two newpeptides to improve post-operative gastric ileus in dog.Peptides 2003，24，531-534；Trudel，L.；Tomasetto，C.；Rio，M.C.；Bouin，M.；Plourde，V.；Eberling，P.；Poitras，P.Ghrelin/motilin-related peptideis a potent prokinetic to reverse gastric postoperative ileus in rats.Am.J.Physiol.2002，282，G948-G952；Peeters，T.L.Central and peripheralmechanisms by which ghrelin regulates gut motility.J.Physiol.Pharmacol.2003，54(Supp.4)，95-103.)。
据表明，生长素释放肽还参与生殖和新生期发育的各个方面(Arvat，E.；Gianotti，L.；Giordano，R.；等人.Growth hormone-releasing hormone and growth hormone secretagogue-receptor ligands.Focus on reproductive system.Endocrine 2001，14，35-43)。生长素释放肽的心血管作用也是显著的，因为该肽是强效血管舒张剂。这样，生长素释放肽激动剂具有治疗慢性心力衰竭的潜力(Nagaya，N.；Kangawa，K.Ghrelin，a novel growth hormone-relasing peptide，in thetreatment of chronic heart failure.Regul.Pept.2003，114，71-77；Nagaya，N.；Kangawa，K.Ghrelin improves left ventriculardysfunction and cardiac cachexia in heart failure.Curr.Opin.Pharmacol.2003，3，146-151；Bedendi，I.；Alloatti，G.；Marcantoni，A.；Malan，D.；Catapano，F.；Ghé，C.；等人.Cardiac effects of ghrelinand its endogenous derivatiyes des-octanoyl ghrelin  and  des-Gln14-ghrelin.Eur.J.Pharmacol.2003，476，87-95)。国际专利申请公开WO 2004/014412描述了生长素释放肽激动剂在以下方面的应用：在心肌细胞中保护细胞免于死亡，以及作为心脏保护剂用于治疗导致心力衰竭的病症。最后，已经获得证据表明，生长素释放肽可能涉及焦虑症和其它CNS病症以及记忆力改善(Carlini，V.P.，Monzon，M.E.，Varas，M.M.，Cragnolini，A.B.，Schioth，H.B.，Scimonelli，T.N.，de Barioglio，S.R.Ghrelin increases anxiety-like behavior and memoryretention in rats.Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，299，739-743)。
生长素释放肽在人类中的种种作用已经暗示存在其受体的亚型，虽然迄今为止尚未鉴定出来(Torsello，A.；Locatelli，Y.；Melis，M.R.；Succu，S.；Spano，M.S.；Deghenghi，R.；Muller，E.E.；Argiolas，A.；Torsello，A.；Locatelli，V.；等人.Differential orexigenic effects ofhexarelin and its ahalogs in the rat hypothalamus：indication formultiple growth hormone secretagogue receptor subtypes.Neuroendocrinology2000，72，327-332.)。然而，分离出了称为GHS-R1b的GHS-R1a的截短的无活性形式，并且在最初表征的同时进行了鉴定。证据表明，在不同组织中可能存在另外的受体亚型以解释由内源性肽和合成GHS所表现出的多种不同作用。例如，已经在乳腺癌细胞系、心肌细胞和豚鼠心脏中发现了对于生长素释放肽和脱酰基生长素释放肽的高亲和力结合位点，其参与介导这些肽的抗增殖、心脏保护和负心脏肌收缩力作用。类似地，已经在前列腺癌细胞中发现了除GHS-R1a和GHS-R1b以外的特异性GHS结合位点。此外，在前列腺癌细胞系中，生长素释放肽和脱酰基生长素释放肽对于细胞增殖施加不同影响(Cassoni，P.；Ghé，C.；Marrocco，T.；等人.Expressionof ghrelin and biological activity of specific receptors for ghrelin anddes-acyl ghrelin in human prostate neoplasms and related cell lines.Eur.J.Endocrinol.2004，150，173-184)。于是这些不同受体亚型可独立地参与由内源性肽和合成GHS所表现出的多种生物活性。实际上，最近，提出了受体亚型的存在，来解释通过生长素释放肽促进脂肪聚集，尽管其强效刺激脂肪分解激素、生长激素(Thompson，N.M.；Gill，D.A.S.；Davies，R.；Loveridge，N.；Houston，P.A.；Robinson，I.C.A.F.；Wells，T.Ghrelin and des-octanoyl ghrelin promoteadipogenesis directly in vivo by a mechanism independent of the type1a growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology 2004，145，234-242.)。此外，这项研究表明，生长素释放肽和脱酰基生长素释放肽的比例可有助于帮助调控作为对营养状态的反应的脂肪形成和脂肪分解之间的平衡。
将生长素释放肽的GH调节作用与对于体重和食欲的影响分隔开的生长素释放肽的肽类似物的成功产生提供了很强的证据表明其它受体亚型的存在和生理相关性(Halem，H.A.；Taylor，J.E.；Dong，J.Z.；Shen，Y.；Datta，R.；Abizaid，A.；Diano，S.；Horvath，T.；Zizzari，P.；Bluet-Pajot，M.-T.；Epelbaum，J.；Culler，M.D.Novel analogs ofghrelin：physiological and clinical implications.Eur. J.Endocrinol.2004，151，S71-S75.)。BIM-28163作为GHS-R1a受体拮抗剂起作用，并且抑制天然生长素释放肽对受体的激活作用。然而，在刺激体重增加和食物摄取方面，该同一分子是完全激动剂。此外，已经根据结合实验，提出了在表现出肽类和非肽类GHS之间差异的不同组织中，仍然存在未表征的受体亚型(ong，H.；Menicoll，N.；Escher，F.；Collu，R.；Deghenghi，R.；Locatelli，V.；Ghigo，E.；Muccioli，G.；Boghen，M.；Nilsson，M.Endocrinology 1998，139，432-435.)。已经报道了大鼠睾丸中整个GHS-R表达和GHS-R1a亚型表达之间的差异(Barreiro，M.L.；Suominen，J.S.；Gaytan，F.；Pinilla，L.；Chopin，L.K.；Casanueva，F.F.；Dieguez，C.；Aguilar，E.；Toppari，J.；Tena-Sempere，M.Developmental，stage-specific，and hormonallyregulated expression of growth hormone secretagogue receptormessenger RNA in rat testis.Biol.Reproduction 2003，68，1631-1640)。有人假设胆碱能神经上的GHS-R亚型来解释在胃动素受体结合实验期间观察到的生长素释放肽和肽类GHS对神经收缩反应的不同作用(Depoortere，I.；Thijs，T.；Thielemans，L.；Robberecht，P.；Peeters，T.L.Interaction of the growth hormone-releasing peptides ghrelin andgrowth hormone-releasing peptide-6 with the motilin receptor in therabbit gastric antrum.J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305，660-667.)。
与生长素释放肽受体有关的多种不同活性还可能是因为激活不同信号传导途径的不同激动剂，例如关于生长素释放肽和腺苷所表明的，二者都作为GHS-R1a的激动剂相互作用(Carreira，M.C.；Camina，J.P.；Smith，R.G.；Casanueva，F.F.Agonist-specific couplingof growth hormone secretagogue receptor type 1a to differentintracellular signaling systems.Role of adenosine.Neuroendocrinology2004，79，13-25.)。
已经表明GPCR的功能活性经常需要与其自身或其它蛋白形成二聚体或其它多聚体(Park，P.S.；Filipek，S.；Wells，J.W.；Palczewski，K.Oligomerization of G protein-coupled receptors：past，present，andfuture.Biochemistry 2004，43，15643-15656；Rios，C.D.；Jordan，B.A.；Gomes，I.；Devi，L.A.G-protein-coupled receptor dimerization：modulation of receptor function.Pharmacol.Ther.2001，92，71-87；Devi，L.A.Heterodimerization of G-protein-coupled receptors：pharmacology，signaling and trafficking.Trends Pharmacol.Sci.2001，22，532-537.)。同样，生长素释放肽受体的活性可能也被这样的复合物至少部分地控制。例如，一些报道表明了GHS-R1a与GHRH的相互作用(Cunha，S.R.；Mayo，K.E.Ghrelin and growth hormone(GH)secreatagogues potentiate  GH-releasing hormone(GHRH)-induced cyclic adenosine 3’，5’-monophosphate production in cellsexpressing transfected GHRH and GH secretagogue receptors.Endocrinology 2002，143，4570-4582；Malagón，M.M.；Luque，R.M.；Ruiz-Guerrero，E.；Rodríguez-Pacheco，F.；García-Navarro，S.；Casanueva，F.F.；Gracia-Navarro，F.；
Figure A20058002807200371
J.P.Intracellularsignaling mechanisms mediating ghrelin-stimulated growth hormonerelease in somatotropes Endocrinology 2003，144，5372-5380)或受体亚型之间的相互作用(Chan，C.B.；Cheng，C.H.K.Identification andfunctional characterization of two alternatively spliced growthhormone secretagogue receptor transcripts from the pituitary of blackseabream Acanthopagrus schlegeli.Mol.Cell. Endocrinol.2004，2714，81-95)可能涉及调节受体功能。
所报道的利用生长素释放肽受体来进行治疗的绝大部分方法是把注意力集中于调节代谢功能。类似地，关于GHS的绝大部分文献把注意力集中于可以通过其GH促进作用来治疗的病症。本文描述的本发明的某些实施方案特别利用了生长素释放肽受体的选择性激活，以提供治疗特征是GI能动性障碍的疾病的途径。采用生长素释放肽观察到的改进的GI能动性证实了生长素释放肽激动剂可用于治愈与能动性减弱或受限有关的病症(Murray，C.D.R.；Kamm，M.A.；Bloom，S.R.：Emmanuel，A.V.Ghrelin for the gastroenterologist：history andpotential.Gastroenterology 2003，125，1492-1502；Fujino，K.；Inui，A.；Asakawa，A.；Kihara，N.；Fujimura，M.；Fujimiya，M.Ghrelininduces fasting motor activity of the gastrointestinal tract in consciousfed rats.J.Physiol.2003，550，227-240；Edholm，T.；Levin，F.；Hellstrm，P-M.；Schmidt，P.T.Ghrelin stimulates motility in the smallintestine of rats through intrinsic cholinergic neurons.Regul.Pept.2004，121，25-30.)。
这些病症包括手术后肠梗阻(PoI，Luckey，A.；Livingston，E.；Taché，Y．Mechanisms and treatment of postoperative ileus．Arch.Surg.2003，138，206-214；Baig，M.K.；Wexner，S.D.Postoperative ileus：a review.Dis.Colon Rectum 2004，47，516-526)。POI定义为GI能动性削弱，一般是在腹部、肠、妇科和骨盆手术后发生的。仅在美国，每年有四百三十万例手术引起POI，需要花费十亿美元以上。POI被认为是对手术操作的有害反应，持续时间不等，通常会持续72小时。其特征是疼痛、腹部膨胀或肿胀、恶心和呕吐、肠中积聚气体和液体以及粪便延迟通过。患者既不能经口进食，也不能进行肠运动直至恢复肠功能。POI导致很多不利的后果，包括患者发病率增加、高花费的长期住院，此外，是再次住院的主要原因。另外，在手术后作为镇痛剂给予的阿片类药物会加重该病症，这是由于这些药物的众所周知的抑制肠功能的副作用。
胃和肠的手术操作引起肠-脑信号途径的结构破坏，削弱了GI活性和引起POI。生长素释放肽在胃中局部起作用，并且刺激和协调迷走神经传入神经元，由此调节肠能动性。因此，生长素释放肽促进人中的胃排空，并且是证明能治疗动物模型中POI的有效物质。生长素释放肽激动剂加倍了生长素释放肽的作用，由此直接靶向POI的机理性原因，以促进肠道功能的正常化和能够更快地出院。静脉内给药经常是治疗POI的优选途径，因为在这些患者中削弱的GI能动性妨碍口服治疗。U.S.FDA目前没有批准专门用于治疗POI的任何药物。
另一主要能动性病症是胃轻瘫，这是I型和II型糖尿病所具有的特别问题(Camilleri，M.Advances in diabetic gastroparesis.Rev.Gastroenterol.Disord.2002，2，47-56；Tack等人.Gastroenterology2004；126：A485；Moreaux，B.；VandenBerg，J.；Thielmans，L.；Meulemans，A.；Coulie，B.Activation of the GHS receptor acceleratesgastric emptying in the dog.Digestive Disease Week，15-20 May 2004，New Orleans，LA，USA Abstract M1009；Tack等人.Gastroenterology2004，126：A74)Gastroparesis(“stomach paralysis”)是一种综合征，特征是在不存在任何机械梗阻的情况下胃排空延迟。其可变特征是腹部疼痛、恶心、呕吐、体重下降、食欲缺乏、早饱、营养不良、胃食管反流、痉挛和胀气。该慢性病症可导致频繁住院、无力加重和降低生命质量。在糖尿病个体中，症状性胃轻瘫是常见的，仅在美国，对于全部100万患者，影响5-10％糖尿病患者。神经病是糖尿病的频繁发生的衰弱性并发症。内脏神经病导致GI机能障碍，尤其是涉及胃的GI机能障碍，并且导致胃能动性削弱。生长素释放肽通过刺激迷走神经和通过在胃粘膜上的直接激肽原作用来促进胃排空。此外，最近的临床试验表明，在糖尿病胃轻瘫患者中，静脉内给予天然生长素释放肽肽是有效的急性治疗。因此，生长素释放肽激动剂能有效地克服胃轻瘫患者所面对的基本能动性障碍和治愈该病症。就象POI一样，对于胃轻瘫，没有可接受的或有效的治疗，并且大部分目前的治疗的目标是仅提供症状的缓解。此外，很多正在开发的治疗剂具有类似于已经在该适应症中失败的早期产品的作用机理。手术可缓解该疾病过程，但是不能治愈。
阿片类药物诱导的肠机能障碍(OBD，Kurz，A.；Sessler，D.J.Opioid-Induced Bowel Dysfunction.Drugs 2003，63，649-671.)是一个术语，其应用于症状集合，该症状集合涉及由于用阿片类止痛剂治疗而导致的GI能动性减弱。在使用阿片类药物来控制疼痛的患者当中，大约有40-50％的患者会发生OBD。其特征是大便干硬、排泄用力、排泄不完全、气胀、腹部膨胀和反胃加重。除了明显的短期痛苦以外，在接受长期阿片类药物治疗的患者中该病症还导致身体和心理方面的恶化。另外，该机能障碍可能会很严重以至于变成剂量限制性不利作用，从而实际上阻止了充分的疼痛控制。就象对POI一样，预计生长素释放肽激动剂能够抵抗由于使用阿片类药物而导致的能动性障碍。
通过生长素释放肽和生长素释放肽激动剂的GI能动性刺激作用，两种较不常见的综合征还可以得到帮助。短肠综合征是一种病症，其在切除肠的大部分以后开始，并且特征是营养不良。观察到患者具有降低的生长素释放肽水平，这是由于产生生长素释放肽的肠的神经内分泌细胞损失所致的。短肠可能在释放激素时反馈(Krsek，M.；Rosicka，M.；Haluzik，M.；等人.Plasma ghrelin levels in patients withshort bowel syndrome.Endocr.Res.2002，28，27-33.)。慢性肠假梗阻是通过在不存在机械梗阻或炎症的情况下存在慢性肠扩张和能动性障碍限定的综合征。已知遗传和获得的原因导致该病症，在全球其每年影响大量个体(Hirano，I.；Pandolfino，J.Chronic intestinalpseudo-obstruction.Dig.Dis.2000，18，83-92.)。
可通过生长素释放肽受体刺激来治疗的其它病症和疾病是：呕吐，例如由于癌症化疗引起的呕吐，便泌，例如与肠易激综合征(IBS)的能动性减弱期有关的便泌，与消耗性病症有关的胃排空延迟，胃食管反流疾病(GERD)，胃溃疡(Sibilia，V.；Rindi，G.；Pagani，F.；Rapetti，D.；Locatelli，V.；Torsello，A.；Campanini，N.；Degenghi，R.；Netti，C.Ghrelin protects against ethanol-induced gastric ulcers inrats：studies on the mechanism of action.Endocrinology 2003，144，353-359.)和克罗恩病。
此外，在其它哺乳动物中，GI能动性障碍也是显著问题。例如，称为肠梗阻或绞痛的能动性机能障碍是引起马死亡的第一位原因。此外，肠梗阻是马的肠手术的主要常见并发症之一，换句话说，称为手术后肠梗阻。该病症还可以具有非手术病因。根据其消化道的解剖学和功能，某些马可能易患肠梗阻。实际上，任何马都易患肠梗阻，在年龄、性别和生育之间仅有很小差异。此外，肠梗阻可影响其它动物例如犬科动物(Roussel，A.J.，Jr.；Cohen，N.D.；Hooper，R.N.；Rakestraw，P.C.Risk factors associated with development ofpostoperative ileus in horses.J.Am Vet.Med.Assoc.2001，219，72-78；Van Hoogmoed，L.M.；Nieto，J.E.；Snyder，J.R.；Harmon，F.A.Surveyof prokinetic use in horses with gastrointestinal injury.Vet.Surg.2004，33，279-285.)。
重要的是，对于大部分上述病症，现在没有任何专门批准的治疗剂，并且大部分治疗剂仅仅是针对症状缓解。然而，生长素释放肽受体的特定调节将提供机会来直接靶向病生理紊乱位点，以更好地治疗病症和改善临床效果。此外，与在GHS-R1a受体上相互作用的其它物质不同，据信本发明化合物不刺激同时发生的GH分泌。对于该受体的任何调节剂，这种胃肠和GH作用的分离以前没有报道过。然而，如上所述，最近已经报道了存在能将与生长素释放肽有关的食欲控制和GH调节作用分离开的类似物(Eur.J.Endocrinol.2004，151，S71-S75.)。
WO 01/00830报道了分泌生长激素以及促进GI能动性的短胃肠肽(SGIP)，但是没有证实这是因为在生长素释放肽受体上的作用。U.S.专利6,548,501公开了作为GHS的可用于刺激GI能动性的特异性化合物。此外，已知其它内源性因子可刺激GH分泌，但是不促进GI能动性。实际上，很多实际上抑制该生理功能。特异性受体激动剂例如本发明化合物具有好得多的潜力来成为选择性有效治疗剂。
人们继续开发有效的选择性GHS，如最近已经综述的那样，多种小分子衍生物现在是已知的(Carpino，P.Exp.Opin.Ther. Patents2002，12，1599-1618.)。特异性GHS描述在下列文件中：U.S.专利和国际专利申请公开
WO 89/07110；WO 89/07111；WO 92/07578；WO 93/04081；WO 94/11012；WO 94/13696；WO 94/19367；WO95/11029；WO 95/13069；WO 95/14666；WO 95/17422；WO 95/17423；WO 95/34311；WO 96/02530；WO 96/15148；WO 96/22996；WO 96/22997；WO 96/24580；WO96/24587；WO 96/32943；WO 96/33189；WO 96/35713；WO 96/38471；WO 97/00894；WO 97/06803；WO 97/07117；WO 97/09060；WO 97/11697；WO 97/15191；WO97/15573；WO 97/21730；WO 97/22004；WO 97/22367；WO 97/22620；WO 97/23508；WO 97/24369；WO 97/34604；WO 97/36873；WO 97/38709；WO 97/40023；WO97/40071；WO 97/41878；WO 97/41879；WO 97/43278；WO 97/44042；WO 97/46252；WO 98/03473；WO 98/10653；WO 98/18815；WO 98/22124；WO 98/46569；WO98/51687；WO 98/58947；WO 98/58948；WO 98/58949；WO 98/58950；WO 99/08697；WO 99/09991；WO 99/36431；WO 99/39730；WO 99/45029；WO 99/58501；WO99/64456；WO 99/65486，WO 99/65488；WO 00/01726；WO 00/10975；WO 01/47558；WO 01/92292；WO 01/96300；WO 01/97831；
U.S.专利3,239,345；U.S.专利4,036,979；U.S.专利4,411,890；U.S.专利5,492,916；U.S.专利5,494,919；U.S.专利5,559,128；U.S.专利5,663,171；U.S.专利5,721,250；U.S.专利5,721,251；U.S.专利5,723,616；U.S.专利5,726,319；U.S.专利5,767,124；U.S.专利5,798,337；U.S.专利5,830,433；U.S.专利5,919,777；U.S.专利6,034,216；U.S.专利6,548,501；U.S.专利6,559,150；U.S.专利6,576,686；U.S.专利6,686,359；和U.S.专利申请号2002/0168343；2003/100494；2003/130284；2003/186844。
尽管做了大量工作，但是很少发现在该受体起作用的环状化合物。当其被发现时，拮抗剂活性更流行。例如，14-氨基酸化合物伐普肽-一种SRIH-14激动剂和生长抑素模拟物被证实是生长素释放肽拮抗剂(Deghenghi R，Papotti M，Ghigo E，等人.Somatostatinoctapeptides(lanreotide，octreotide，vapreotide，and their analogs)share the growth hormone-releasing peptide receptor in the humanpituitary gland.Endocrine 2001，14，29-33.)。已经报道了非选择性地结合生长抑素受体、生长激素促分泌剂受体的cortistatin-一种环神经肽的类似物的结合和拮抗活性(Intl.Pat.Appl.WO 03/004518).(Deghenghi R，Broglio F，Papotti M，等人.Targeting the ghrelinreceptor-Orally active GHS and cortistatin analogs.Endocrine2003，22，13-18)。特别是，这些类似物当中的一种，EP01492(cortistatin-8)已经进入临床前试验来作为生长素释放肽拮抗剂治疗肥胖症。这些化合物表现出24-33 nM的IC50值。此外，已经描述了这些环状化合物和其衍生物及其与金属结合剂的应用，它们能够作为放射诊断和放射治疗用于肿瘤和肢端肥大症的治疗中。
生长激素的环状和直链类似物177-191已经作为肥胖症治疗剂进行了研究(WO 99/12969)，一种具体化合物AOD9604已进入该适应症的临床应用中。已经研究过的类似于本发明分子的化合物是GHS，G-7203(EC50＝0.43 nM)，生长激素释放肽的环肽类似物，GHRP-2(Elias，K.A.；Ingle，G.S.；Burnier，J.P.；Hammonds，G.；McDowell，R.S.；Rawson，T.E.；Somers，T.C.；Stanley，M.S.；Cronin，M.J.Invitro characterization of four novel classes of growth hormone-releasing peptide.Endocrinol.1995，136，5694-5699)。然而，该环状衍生物的简化导致仍然有效的直链化合物，而对于本发明化合物，已经发现直链类似物缺乏生长素释放肽受体活性。
本发明的大环化合物具有激动剂活性。然而，如上所述，与hGHS-R1a受体的其它激动剂不同，对于生长激素释放，本发明化合物出人意料地具有不显著的刺激作用。因此，本发明化合物可在GI道或代谢病症中表现出选择性作用，同时没有由于GH释放的副作用。
发明概述
本发明提供新的构象定义的大环化合物。这些化合物能够起生长素释放肽(生长激素促分泌剂)受体(GHS-R1a)的调节剂尤其是激动剂的作用。
按照本发明的方面，本发明涉及式I、II和/或III的合物：
Figure A20058002807200431
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，
其中：
R1是氢或氨基酸的侧链，或者R1和R2共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R1和R9共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R2是氢或氨基酸的侧链，或者R1和R2共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R2和R9共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R3是氢或氨基酸侧链，或者R3和R4共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R3和R7或R3和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R4是氢或氨基酸侧链，或者R4和R3共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R4和R7或R4和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R5和R6各自独立地是氢或氨基酸侧链，或者R5和R6共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基，或者R3和R7或R4和R7共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R8在3、4、5、6、7或8元环结构上取代了一个或多个氢原子，并且独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、卤素、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，或者，在取代两个相邻原子上的氢原子时，R8是稠合环烷基、取代的稠合环烷基、稠合杂环、取代的稠合杂环、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合杂芳或取代的稠合杂芳基环；
X是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R9和R1共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6和7元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
Z1是O或NR11，
其中R11是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R3和R11共同或者R4和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
Z2是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
M、n和p各自独立地是0、1或2；
T是式IV的二价基团：
-U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e-    (IV)
其中d和e各自独立地是0、1、2、3、4或5；Y和Z是各自任选地存在的；U是-CR21R22-或-C(＝O)-并且是键合到式I的X上的；W、Y和Z各自独立地选自-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、具有Z或E构型的-CH＝CH-、-C≡C-和下面所示的环结构：
Figure A20058002807200452
或
其中G1和G2各自独立地是共价键或者选自下列的二价基团：-O-，-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、具有Z或E构型的-CH＝CH-和-C≡C-；其中G1与基团U最近地键合，其中除非另有说明，否则环中的任何碳原子可以被N替换，条件是所述环不能含有多于4个的N原子；K1、K2、K3、K4和K5各自独立地是O、NR42或S，其中R42如下面所定义；
R21和R22各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R21和R22共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
R23、R39和R42各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基和亚磺酰氨基；
R24和R25独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、RAA，其中RAA是氨基酸例如标准或不常见氨基酸的侧链，或者R24和R25共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环；或者R24或R25中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R24和R25键合的碳原子也键合到另一个杂原子上时；
R26、R31、R35和R38是各自任选存在的，而在存在时，在指定的环上一个或多个氢原子被取代，并且各自独立地选自卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基
R27是任选存在的，并且在指定的环上一个或多个氢原子被取代，并且各自独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基；
R28、R29、R30、R32、R33、R34、R36和R37是各自任选存在的，并且，当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，任选存在两个基团，且当其存在时，环上的一个氢原子被取代，或者当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，环上的一个或两个氢原子被取代，并且取代基各自独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基，以及(只有当其连接的碳原子上存在双键时)卤素；并且
R40和R41各自独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基，RAA如上面所定义，或者R40和R41共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代，或者R40和R41中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R40和R41键合的碳原子也键合到另一个杂原子上的时候；
条件是T不是氨基酸残基、二肽片段、三肽片段或包括标准氨基酸在内的更高级肽片段；
Figure A20058002807200471
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：
R50是-(CH2)ssCH3、-CH(CH3)(CH2)ttCH3、-(CH2)uuCH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CHR55)vv-R56或-CH(OR57)CH3，其中ss是1、2或3；tt是1或2；uu是0、1或2；并且vv是0、1、2、3或4；R55是氢或C1-C4烷基；R56是氨基、羟基、烷氧基、环烷基或取代的环烷基；并且R57是氢、烷基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基或羧基芳基；
R51是氢、C1-C4烷基或者被羟基或烷氧基取代的C1-C4烷基；
R52是-(CHR58)wwR59其中ww是0、1、2或3；R58是氢、C1-C4烷基、氨基、羟基或烷氧基；R59是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基；
R53是氢或C1-C4烷基；
X2是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
Z5是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；并且
T2是式V的二价基团：
-Ua-(CH2)d-Wa-Ya-Za-(CH2)e-    (V)
其中d和e独立地是0、1、2、3、4或5；Ya和Za是各自任选地存在的；Ua是-CR60R61-或-C(＝O)-并且是键合到式II的X2上的，其中R60和R61各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R21和R22共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面所定义的R8取代；Wa、Ya和Za各自独立地选自：-O-、-NR62-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR63R64-、具有Z或E构型的-CH＝CH-、-C≡C-以及如下所示的环结构：
Figure A20058002807200481
或
Figure A20058002807200482
其中G1和G2如上面所定义，并且其中环上的任何碳原子任选被N替代，条件是该芳环不能含有多于4个的N原子，并且环烷基环不能含有多于2个的N原子；
R62是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基或亚磺酰氨基；
R63和R64各自独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基或RAA；或者R63和R64共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环；或者R63和R64中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R63和R64键合的碳原子也键合到另一个杂原子时；并且RAA表示氨基酸例如标准或不常见氨基酸的侧链；
R65和R68是各自独立地任选存在的，并且，当存在时，取代环上的一个或多个氢原子，并且各自独立地是卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或亚磺酰氨基；
R66和R67是各自任选存在的，并且当其所键合的环中碳原子上不存在双键时，任选存在两个基团，并且，当其存在的时候，每个基团取代环上的一个氢原子，或者当在其所键合的环中碳原子上不存在双键时，其取代环上的一个或两个氢原子，并且每个基团独立地是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺，以及(只有当其所键合的碳原子上存在双键时)卤素；
R69是任选存在的，并且当其存在的时候，取代环上的一个或多个氢原子，并且每个基团各自独立地是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或亚磺酰氨基；
K6是O或S；并且
ff是1、2、3、4或5；
条件是T2不是氨基酸残基、二肽片段、三肽片段或包括标准氨基酸在内的更高级肽片段；
或者
Figure A20058002807200501
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：
R70是氢、C1-C4烷基，或者R70和R71共同形成任选在环上包含O、N或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8a取代；
R71是氢、-(CH2)aaCH3、-CH(CH3)(CH2)bbCH3、-(CH2)ccCH(CH3)2、-(CH2)dd-R76或-CH(OR77)CH3，或者，R71和R70共同形成任选在环上包含O、N或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8a取代；其中aa是0、1、2、3、4或5；bb是1、2或3；cc是0、1、2或3；并且dd是0、1、2、3或4；R76是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基；R77是氢、烷基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基或羧基芳基；
R72是C1-C4烷基；或者R72和R73共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8b取代；
R73是氢，或者R73和R72共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8b取代；
R74是氢或C1-C4烷基，或者R74和R75共同形成任选在环上包含O、N或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8c取代；
R75是-(CHR78)R79，或者R75和R74共同形成任选在环上包含O、N或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8c取代；其中R78是氢、C1-C4烷基、氨基、羟基或烷氧基，并且R79选自下面结构的基团：
Figure A20058002807200511
Figure A20058002807200512
和
Figure A20058002807200513
其中E1、E2、E3、E4和E5是各自任选存在的，并且当存在时各自独立地选自：卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，并且代表单环或二环芳环上一个或多个可被取代的位置上的取代，其中所示取代是被相同或不同的所选择的基团成员取代，并且J1和J2各自独立地是O或S；
R8a、R8b和R8c各自独立地取代3、4、5、6或7元环结构上的一个或多个氢原子，并且独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、卤素、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，或者，当取代两个相邻原子上的氢原子时，R8a、R8b和R8c各自独立地是稠合环烷基、取代的稠合环烷基、稠合杂环、取代的稠合杂环、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合杂芳基或取代的稠合杂芳基环；
X3是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
Z10是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；并且
T3与T2的定义相同，只是Ua键合到式III的X3上。
按照本发明的另外方面，化合物是生长素释放肽受体激动剂或GHS-R1受体激动剂。
本发明的另外方面提供药物组合物，所述药物组合物包含：(a)本发明化合物；和(b)可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另外方面提供具有一个或多个容器的药盒，所述容器装有包含有效量的一种或多种本发明化合物药物的剂量单位，并任选附带使用说明书。
本发明的方面还提供在哺乳动物中刺激肠胃运动、调节GHS-R1a受体活性和/或治疗肠胃病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的调节哺乳动物GHS-R1a受体的调节剂。在特定的实施方案中，调节剂与GHS-R1a受体的相互作用不会导致大量的生长激素的释放。在其它的实施方案中，调节剂是式I、II和/或III化合物。
本发明的另外方面提供诊断肿瘤和/或肢端肥大症的方法，所述方法包括给予本发明化合物和放射性标记的金属结合剂，并探测组合物与生物学靶位的结合，以及治疗肿瘤和/或肢端肥大症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的包含本发明化合物的组合物
本发明的另外方面涉及制备式I、II和/或III化合物的方法。
本发明的方面还涉及预防和/或治疗本文所述病症尤其是肠胃病症的方法，所述病症包括手术后肠梗阻，胃轻瘫，例如糖尿病性和手术后胃轻瘫，阿片样物质诱导的肠功能不良，慢性肠假梗阻，短肠综合征，呕吐，例如由癌症化疗引起的呕吐，便秘，例如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱期有关的便秘，与消耗病有关的延迟胃排空，胃食管反流病(GERD)，胃溃疡，克罗恩病，以能动性障碍为特点的胃肠病症和其它胃肠道疾病和病症。
本发明还涉及用于制备预防和/或治疗本文所述病症的药物的式I、II和/或III化合物。
下面给出的说明书对本发明前述和其它方面进行更为详细的说明。
附图的简要描述
图1显示表示提供本发明构型定义的大环的一般合成策略的方案。
图2显示制备本发明大环化合物的一般硫代酯策略。
图3显示本发明大环化合物的一般闭环转位(RCM)策略。
图4(方格A到E)显示本发明例示性化合物结合到hGHS-R1a受体的竞争结合曲线。
图5(方格A到E)显示关于由本发明例示性化合物产生的hGHS-R1a受体激活作用的浓度-响应曲线。
图6显示描述特别是口服给药8mg/kg化合物298(方格A)后、皮下注射2mg/kg化合物298与环糊精(方格B)后、静脉内给药2mg/kg化合物25与环糊精(方格C)后和静脉内给药2mg/kg化合物298与环糊精(方格D)后，本发明例示性化合物的药动学参数。
图7(方格A和B)显示表示本发明例示性化合物对胃排空的作用的曲线图。
图8显示表示本发明例示性化合物对手术后肠梗阻的作用的曲线图。
图9(方格A到D)显示表示本发明例示性化合物对搏动(pulsatile)生长激素释放作用的曲线图。
图10显示本发明例示性化合物结合到hGHS-R1a受体的竞争性结合曲线。
图11显示证明本发明例示性化合物激动作用的激活曲线。
图12显示描述本发明例示性化合物的激动作用和缺乏生长激素释放的曲线图。
图13显示描述与本发明例示性化合物结合到hGHS-R1a受体相关联的受体减敏感作用的曲线图。
图14(方格A和B)显示表示本发明例示性化合物对胃排空作用的曲线图。
图15显示表示本发明例示性化合物对手术后肠梗阻的作用的曲线图。
图16显示描述本发明例示性化合物的吗啡延迟的胃排空(方格A)和吗啡延迟的胃肠通过(方格B)的逆转。
图17(方格A和B)显示描述本发明例示性化合物对胃轻瘫的作用的曲线图。
发明详述
现在将根据本文所述其它实施方案，对本发明前述和其它方面进行更为详细的描述。应当理解，本发明能够以不同的形式进行实施，因而不应当解释为限制于本文给出的实施方案。相反，提供这些实施方案是为了使本公开得以透彻和完整，并将本发明范围完全传递给本领域的技术人员。
本发明描述中使用的术语是只是为了描述特定的实施方案，而非意图限制本发明。如本发明描述和所附权利要求中所使用，单数形式“一种”、“一个”和“该”，除非另外明确指示，也意指包括复数形式。另外，如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关联的所列项目的任何和全部组合，并且可以缩略为“/”。
除非另外定义，本文所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所一般理解的相同的含义。
本文所引用的所有公开、U.S.专利申请、U.S.专利和其它参考文献将其在整体上收入作为参考。
术语“烷基”是指具有1-20个碳原子、在某些实例中具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和烃基。术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、3-己烯基和2-丁炔基。所谓“不饱和的”是指存在1、2或3个双或三键或者两者的组合。这样的烷基也可以如下面所述被取代。
当下标是用于描述本文定义的烷基或其它烃基时，所述下标是指该基团可以含有的碳原子的数目。例如，C2-C4烷基表示具有2、3或4个碳原子的烷基。
术语“环烷基”是指具有3-15个碳原子、在某些实例中具有3-7个碳原子的饱和或部分不饱和环状烃基，并且是指含有所述环状烃基的烷基。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丙基甲基、环戊基、2-(环己基)乙基、环庚基和环己烯基。本文定义的环烷基也包括具有多个碳环的基团，每个碳环可以是饱和的或部分不饱和的，例如萘烷基、[2.2.1]-二环庚基或金刚烷基。所有这样的环烷基也可以如下面所述任选被取代。
术语“芳族的”是指具有共轭π电子系统的不饱和环状烃基，所述共轭π电子系统含有4n+2个电子，其中n是大于或等于1的整数。芳族分子通常是稳定的，并且作为原子的平面环描绘，所述原子的平面环具有由交替双键和单键构成的共振结构，例如苯或萘。
术语“芳基”是指具有6-15个环原子、在某些实例中具有6-10个环原子的单一或稠合碳环系统的芳族基团，并且是指含有所述芳族基团的烷基。芳基的实例包括，但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基和苄基。本文定义的芳基也包括具有多芳基环的基团，所述多芳基环可以是稠合的，如萘基和蒽基中的多芳基环，或者是非稠合的，如联苯基和三联苯基中的多芳基环。芳基也指二环或三环碳环，其中一个环是芳族的而其它环可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，例如，2，3-二氢化茚基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘基)。所有这样的芳基也可以如下面所述任选被取代。
术语“杂环”或“杂环的”是指具有3-15个原子、在某些实例中具有3-7个原子，并且至少一个环中含有至少一个杂原子，所述杂原子选自O、S或N的饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环基团。杂环基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一至四N原子，条件是每个环中的杂原子总数是四个或少于四个，并且每个环含有至少一个碳原子。形成二环或三环杂环基的稠环可以只含有碳原子并且可以是饱和的或部分不饱和的。N和S原子可以任选是氧化的并且N原子可以任选是季铵化的。杂环也指含有所述单环、二环或三环杂环基的烷基。杂环的实例包括，但不限于，2-或3-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-吗啉基。所有这样的杂环基也可以如下面所述被取代。
术语“杂芳基”是指具有5-15个环原子、在某些实例中具有5-10个环原子的单环或稠环系统，所述单环或稠环系统在至少一个环中含有至少一个杂原子，所述杂原子选自O、S或N。杂芳环的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、一至四个N原子，条件是每个环中的杂原子的总数是四个或少于四个，并且每个环含有至少一个碳原子。形成二环或三环基团的稠环可以只含有碳原子，并且可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的。在其中氮原子的未共用电子对没有参与完成芳族pi电子系统的结构中，N原子可以任选被季铵化或氧化为N-氧化物。杂芳基也指含有所述环基的烷基。单环杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。二环杂芳基的实例包括，但不限于，吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色酮基、豆香素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。三环杂芳基的实例包括，但不限于，咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基和呫吨基。所有这样的杂芳基也可以如下面所述任选被取代。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是烷基、环烷基或杂环基。实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、环己基氧基和四氢吡喃基氧基。
术语“芳氧基”是指基团-ORb，其中Rb是芳基或杂芳基。实例包括，但不限于，苯氧基、苄氧基和2-萘基氧基。
术语“酰基”是指基团-C(＝O)-Rc，其中Rc是烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。实例包括，但不限于，乙酰基、苯甲酰基和糠酰基。
术语“氨酰基”表示由氨基酸衍生的酰基。
术语“氨基”是指-NRdRe基团，其中Rd和Re独立地选自：氢、烷基、环烷基，杂环、芳基和杂芳基。或者，Rd和Re共同形成3-8元杂环，所述杂环任选被下列基团取代：未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰胺基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基，并且任选含有1-3个另外的选自O、S或N的杂原子。
术语“酰氨基”是指-C(＝O)-NRfRg，其中Rf和Rg独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基。或者，Rf和Rg共同形成3-8元杂环，所述杂环任选被下列基团取代：未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰胺基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基，并且任选含有1-3个另外的选自O、S或N的杂原子。
术语“脒基”是指基团-C(＝NRh)NRiRj，其中Rh选自：氢、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；并且Ri和Rj独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基。或者Ri和Rj共同形成3-8元杂环，所述杂环任选被下列基团取代：未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰胺基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚磺酰基、磺酰基，亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基，并且任选含有1-3个另外的选自O、S或N的杂原子。
术语“羧基”是指基团-CO2H。
术语“羧基烷基”是指基团-CO2Rk，其中Rk是烷基、环烷基或杂环基。
术语“羧基芳基”是指基团-CO2Rm、其中Rm是芳基或杂芳基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“甲酰基”是指基团-C(＝O)H，也指-CHO。
术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”是分别指氟代、氟或氟化物，氯代、氯或氯化物，溴代、溴或溴化物，和碘代、碘或碘化物。
术语“氧代基”是指二价基团＝O，其代替同一碳原子上的两个氢原子以形成羰基。
术语“巯基”是指基团-SRn，其中Rn是氢，烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“三氟甲基”是指基团-CF3。
术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)Rp，其中Rp是烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
术语“磺酰基”是指基团-S(＝O)2-Rq1，其中Rq1是烷基、环烷基，杂环、芳基或杂芳基。
术语“氨基磺酰基”是指基团-NRq2-S(＝O)2-Rq3，其中Rq2是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基；并且Rq3是烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
术语“亚磺酰氨基”是指基团-S(＝O)2-NRrRs，其中Rr和Rs独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。或者Rr和Rs共同形成3-8元杂环，所述杂环任选被下列基团取代：未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰胺基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚磺酰基、磺酰基，亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基，并且任选含有1-3个另外的选自O、S或N的杂原子。
术语“氨基甲酰基”是指式-N(Rt)-C(＝O)-ORu基团，其中Rt选自氢、烷基、环烷基，杂环、芳基或杂芳基；并且Ru选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
术语“胍基”是指式-N(Rv)-C(＝NRw)-NRxRy基团，其中Rv、Rw、Rx和Ry独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。或者，Rx和Ry共同形成3-8元杂环，所述杂环任选被下列基团取代：未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰胺基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚磺酰基、磺酰基，亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基，并且任选含有1-3个另外的选自O、S或N的杂原子。
术语“脲基”是指式-N(Rz)-C(＝O)-NRaaRbb基团，其中Rz、Raa和Rbb独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基。或者，Raa和Rbb共同形成3-8元杂环，所述杂环任选被下列基团取代：未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰胺基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚磺酰基、磺酰基，亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基，并且任选含有1-3个另外的选自O、S或N的杂原子。
术语“任选取代的”是指，所规定的基团被一个或多个适宜的取代基取代或未取代，除非任选取代基是明确规定的，在此情况下该术语表示基团是未取代的或被规定的取代基取代。如上面所定义，各种基团可以是取代的或未取代的(即所述基团是任选取代的)，除非本文另外指示(例如通过指示规定的基团是未取代的)。
当与术语烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基一起使用时，术语“取代的”是指烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基，所述基团的一个或多个氢原子被独立地选自下列的的基团替代：未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰胺基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、卤素、氧代基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基、脲基和式-NRccC(＝O)Rdd、-NReeC(＝NRff)Rgg、-OC(＝O)NRhhRii、-OC(＝O)Rjj、-OC(＝O)ORkk、-NRmmSO2Rnn或-NRppSO2NRqqRrr的基团，其中Rcc、Rdd，Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rmm、Rpp、Rqq和Rrr独立地选自氢、未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基或未取代的杂芳基；并且其中Rkk和Rnn独立地选自未取代的烷基、未取代的环烷基，未取代的杂环、未取代的芳基或未取代的杂芳基。另外，Rgg和Rhh、Rjj和Rkk或Rpp和Rqq共同形成3-8元杂环，所述杂环任选被下列基团取代：未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环、未取代的芳基、未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、氨基、酰胺基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、巯基、亚磺酰基、磺酰基，亚磺酰氨基、脒基、氨基甲酰基、胍基或脲基，并且任选含有1-3个另外的选自O、S或N的杂原子。另外对于芳基和杂芳基，术语“取代的”包括其中该基团上的一个氢原子被氰基、硝基或三氟甲基替代的选择。
形成取代条件是任何原子的正常价不被超过，并且取代产生稳定的化合物。通常，当基团的取代形式存在时，所述取代的基团优选不被进一步取代，或者如果被取代，该取代基只包含有限数目的被取代的基团，在某些实例中有1、2、3或4个这样的取代基。
当任何变量在本文任何构分或在任何式中出现一次以上时，其在每一次出现时的定义与其在每一次其它出现时的定义无关。同样，取代基和/或变量的组合是可允许的，唯一的条件是这样的组合产生稳定的化合物。
“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳定以经得起分离至有用纯度和配制成有效治疗剂的化合物。
术语“氨基酸”是指本领域技术人员已知的普通天然的(基因编码的)或合成的氨基酸及其普通衍生物。当应用于氨基酸时，“标准的”或“蛋白生成性”是指具有其天然构型的遗传编码的20种氨基酸。同样，当应用于氨基酸时，“非天然的”或“不常见”的是指各种非天然的、罕见的或合成的氨基酸，例如Hunt，S.in Chemistry and Biochemistryof the Amino Acids，Barrett，G.C.，Ed.，Chapman and Hall：NewYork，1985描述的那些氨基酸。
相对于氨基酸或氨基酸衍生物，术语“残基”是指下式的基团：
其中RAA是氨基酸侧链，并且在该情况下，n＝0、1或2。
相对于二肽、三肽或高级肽衍生物，术语“片段”是指分别含有两个、三个或多个氨基酸残基的基团。
术语“氨基酸侧链”是指标准或不常见的氨基酸的侧链，并且由RAA表示。例如，丙氨酸的侧链是甲基，缬氨酸的侧链是异丙基，色氨酸的侧链是3-吲哚基甲基。
术语“激动剂”是指加倍蛋白质、受体、酶等的内源性配体的至少某些作用的化合物。
术语“拮抗剂”是指抑制蛋白质、受体、酶等的内源性配体的至少某些作用的化合物。
术语“生长激素促分泌剂”(GHS)是指在动物尤其是人中，直接或间接刺激或增加生长激素、生长激素释放激素或生长激素抑制素的内源性释放的任何外源性给予的化合物或药剂。GHS在性质上可以是肽或非肽，在某些情况下，具有可口服给予的物质。在某些情况下，所述物质可诱导脉动响应。
术语“调节剂”是指对生物学或化学过程或机制产生作用的化合物。例如调节剂可以提高、促进、上调、激活、抑制、降低、阻断、防止、延迟、脱敏、灭活、下调等生物学或化学过程或机制。因此，调节剂可以是“激动剂”或“拮抗剂”。由调节剂影响的代表性生物学过程和机制包括，但不限于，受体结合和激素释放或分泌。由调节剂影响的代表性化学过程和机制包括，但不限于催化和水解。
当应用于受体时，术语“变异体”意指包括二聚体、三聚体、四聚体、五聚体和其它含有多种组分的生物学复合体。这些组分可以相同或不同。
术语“肽”是指包含共价联接在一起的两个或多个氨基酸的化学化合物。
术语“肽模拟物”是指设计成能模拟肽的化学化合物，但是其通过加成上或取代一个多个肽的官能团而具有结构的不同，以便调节其活性或其它特性，例如溶解度、代谢稳定性、口服生物利用度、亲脂性、渗透性等。这种设计包括取代肽键、侧链修饰、截短、加成上官能团等。当化学结构不是由肽衍生，但模拟肽的活性时，通常将其称作“非肽模拟物”。
术语“肽键”是指酰胺[-C(＝O)-NH-]官能团，通过此官能团使肽中单个氨基酸彼此之间一般共价键合。
术语“保护基”是指可以用来避免，在分子中的其它地方发生化学改变时，分子上的潜在反应性官能团例如胺、羟基或羧基进行化学反应的任何化学化合物。许多这样的保护基是本领域的技术人员已知的，实例可参见“Protective Groups in Organic Synthesis，”TheodoraW.Greene and Peter G.Wuts，editors，John Wiley & Sons，NewYork，3rdedition，1999[ISBN 0471160199]。氨基保护基的实例包括，但不限于，苯二酰亚胺基、三氯乙酰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基和金刚烷基氧基羰基。在某些实施方案中，氨基保护基是氨基甲酸酯氨基保护基，其在结合到氨基上以形成氨基甲酸酯时被定义为氨基保护基。在其它实施方案中，氨基的氨基甲酸酯保护基是烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)和α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基(Ddz)。较新的氨基保护基的近来论述：Theodoridis，G.Tetrahedron 2000，56，2339-2358。羟基保护基的实例包括，但不限于，乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三苯甲基(Trt)、叔丁基和四氢吡喃基(THP)。羧基保护基的实例包括，但不限于，甲基酯、叔丁基酯、苄基酯、三甲基甲硅烷基乙基酯和2，2，2-三氯乙基酯。
术语“固相化学”是指进行这样的化学反应，其中将一个反应组分与聚合材料(如下所定义的固体载体)共价键合。用于在固相上进行化学反应的反应方法已经是众所周知的，并且在肽和寡核苷酸化学的传统领域之外建立。
术语“固体载体”、“固相”或“树脂”是指用于进行固相化学的机械和化学稳定的聚合基质。这由“树脂”、“P-”或下列符号表示：
Figure A20058002807200621
适宜的多聚材料的实例包括但不限于聚苯乙烯、聚乙烯、聚乙二醇、接枝到或共价键合到聚苯乙烯上的聚乙二醇(也称作PEG-聚苯乙烯，TentaGelTM，Rapp，W.；Zhang，L.；Bayer，E.In Innovationsand Persepctives in Solid Phase Synthesis.Peptides，Polypeptides andOligonucleotides；Epton，R.，Ed.；SPCC Ltd.：Birmingham，UK；p 205)、聚丙烯酸酯(CLEARTM)、聚丙烯酰胺、聚氨基甲酸酯、PEGA[聚乙二醇聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)共聚物，Meldal，M.TetrahedronLett.1992，33，3077-3080]、纤维素等。这些材料可以任选含有形成交联键以机械稳定结构的另外的化学剂，例如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯(DVB，通常0.1-5％，优选0.5-2％)。这些固体载体可包括，作为非限制性实例，氨基甲基聚苯乙烯、羟基甲基聚苯乙烯、二苯甲基胺聚苯乙烯(BHA)、甲基二苯甲基胺(MBHA)聚苯乙烯和包含用于进一步衍生化或反应的游离化学官能团(最典型地是-NH2或-OH)的其它聚合骨架。该术语还意指包括具有高比例(“载量”)这些官能团的“超树脂”，例如由聚乙烯亚胺和交联分子制得的那些(Barth，M.；Rademann，J.J.Comb.Chem.2004，6，340-349)。虽然例如在Frechet，J.M.J.；Haque，K.E.Tetrahedron Lett.1975，16，3055中已经被证明能够再生，但是合成结束，通常还是将树脂丢弃。
通常，用作树脂的材料是不能溶解的聚合物，但某些聚合物具有不同溶解性，视溶剂而定，并且也可以用于固相化学。例如，聚乙二醇可以被如此使用，因为聚乙二醇在很多能够在其中进行化学反应的有机溶剂中是可溶的，但是聚乙二醇在其它溶剂例如乙醚中是不能溶解的。因此，反应可以在溶液中均匀地进行，然后通过加入乙醚来让聚合物上的产物沉淀出来，并且作为固体加工。这被称为“液相”化学。
当用于固相化学时，术语“连接基团”是指共价键合到固体载体上，并且连接在载体与反应物之间，以通常容许反应物从固体载体上释放(裂解)下来的化学基团。然而，其还可用于给固体载体的键施加稳定性或者仅作为间隔基团。很多已经联接了连接基团的固体载体是可以商购获得的。
用于氨基酸和肽的定义的缩写遵循IUPAC-IUB Commission ofBiochemical Nomenclature in J.Biol.Chem.1972，247，977-983的规则。该文献已经更新：Biochem.J.，1984，219，345-373；Eur.J.Biochem.，1984，138，9-37；1985，152，1；Internat.J.Pept.Prot.Res.，1984，24，following p 84；J.Biol.Chem.，1985，260，14-42；Pure Appl.Chem.，1984，56，595-624；氨基酸和肽，1985，16，387-410；和在Biochemical Nomenclature and Related Documents，2nd edition，Portland Press，1992，pp 39-67。该规则的扩展发表于JCBN/NC-IUBNewsletter 1985，1986，1989；参见Biochemical Nomenclature andRelated Documents，2nd edition，Portland Press，1992，PP 68-69。
术语“有效量”或“有效的”意指，如通过临床试验和评价、患者观察等所指出那样引起疾病或病症的减轻的剂量，和/或引起生物学或化学活性的可检测的变化的剂量。可发现的变化是可以检测的和/或可以由本领域的技术人员进一步量化相关机理或过程。如本领域所一般理解的那样，剂量将根据给药途径、患者的症状和体重而变化，但是也取决于给药的化合物。
“联合”给药两种或多种化合物，是将两种化合物在时间上足够接近地给药，以至一种化合物的存在会改变另外一种化合物的生物学作用。两种化合物可以同时(并行)或相续给药。同时给药可以通过在给药前将化合物混合在一起进行，或者通过在相同的时间点，但在不同的解剖学位置或用不同的给药途径来进行。如本文所用，短语“并行给药”、“联合给药”、“同时给药”或“同时给药的”是指将化合物在相同的时间点或者彼此紧接跟随地给药。在后者的情况下，两种化合物在时间上充分接近地给药，以至观察到的结果与在同一时间点给药所观察到的结果是不能辨别的。
术语“可药用活性代谢物”意指规定的化合物通过体内代谢产生的可药用活性产物。
术语“溶剂化物”意指保持化合物的生理学效力的规定化合物的可药用溶剂化物形式。溶剂化物的实例包括，但不限于，与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的本发明化合物。
1.化合物
本发明新的大环化合物包括含有构建单位结构的大环化合物，所述构建单位结构包括进行环合形成大环化合物的系链(tether)组元。该构建单位结构包括氨基酸(标准的和不常见的)、羟基酸、肼基酸、氮杂氨基酸、像在肽替代物和同配体的引入中起作用的那样的特定部分和本文所述的系链(tether)组元。系链(tether)组元选自以下：
Figure A20058002807200652
或
Figure A20058002807200653
其中(Z2)是T与Z2共价结合位点，Z2如下面对式I所定义，并且其中(X)是T与X的共价结合位点，X如下面对式I所定义；L7是-CH2-或-O-；U1是-CR101R102-或-C(＝O)-；R100是低级烷基；R101和R102各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；xx是2或3；yy是1或2；zz是1或2；并且aaa是0或1。
本发明大环化合物还包括式I、式II和/或式III的大环化合物：
Figure A20058002807200654
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：
R1是氢或氨基酸的侧链，或者R1和R2共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R1和R9共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R2是氢或氨基酸的侧链，或者R1和R2共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R2和R9共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R3是氢或氨基酸侧链，或者R3和R4共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R3和R7或R3和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R4是氢或氨基酸侧链，或者R4和R3共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R4和R7或R4和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R5和R6各自独立地是氢或氨基酸侧链，或者R5和R6共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基，或者R3和R7或R4和R7共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R8在3、4、5、6、7或8元环结构上取代了一个或多个氢原子，并且独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、卤素、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，或者，当在取代两个相邻原子上的氢原子时，R8是稠合环烷基、取代的稠合环烷基、稠合杂环、取代的稠合杂环、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合杂芳基或取代的稠合杂芳基环；
X是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R9和R1共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6和7元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
Z1是O或NR11，
其中R11是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R3和R11共同或者R4和R11共同形成在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
Z2是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
M、n和p各自独立地是0、1或2；
T是式IV的二价基团：
-U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e-    (IV)
其中d和e各自独立地是0、1、2、3、4或5；Y和Z是各自独立地任选存在的；U是-CR21R22-或-C(＝O)-并且是键合到式I的X上的；W、Y和Z各自独立地选自-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、具有Z或E构型的-CH＝CH-、-C≡C-和下面所示的环结构：
Figure A20058002807200681
Figure A20058002807200682
或
其中G1和G2各自独立地是共价键或者选自下列的二价基团：-O-，-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、具有Z或E构型的-CH＝CH-和-C≡C-；其中G1与基团U最接近地键合，其中除非另有说明，否则环中的任何碳原子可以被N替换，条件是所述环不能含有多于4个的N原子；K1、K2、K3、K4和K5各自独立地是O、NR42或S，其中R42如下面所定义；
R21和R22各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R21和R22共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
R23、R39和R42独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基和亚磺酰氨基；
R24和R25独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、RAA，其中RAA是氨基酸例如标准或不常见氨基酸的侧链，或者R24和R25共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环；或者R24或R25中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R24和R25键合的碳原子也键合到另外的杂原子上时；
R26、R31、R35和R38是各自任选存在的，而在存在时，在指定的环上取代一个或多个氢原子，并且各自独立地选自卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基
R27是任选存在的，并且在指定的环上取代一个或多个氢原子，并且各自独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基；
R28、R29、R30、R32、R33、R34、R36和R37是各自任选存在的，并且，当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，任选存在两个基团，而在存在时，环上的一个氢原子被其取代，或者当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，环上的一个或两个氢原子被其取代，并且取代基各自独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基，以及(只有当其连接的碳原子存在双键时)卤素；并且
R40和R41各自独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基，如上面所定义的RAA，或者R40和R41共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代，或者R40和R41中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R40和R41键合的碳原子也键合到另外的杂原子上的时候；
条件是T不是包括标准氨基酸在内的氨基酸残基、二肽片段、三肽片段或高级肽片段；
Figure A20058002807200701
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：
R50是-(CH2)ssCH3、-CH(CH3)(CH2)ttCH3、-(CH2)uuCH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CHR55)vv-R56或-CH(OR57)CH3，其中ss是1、2或3；tt是1或2；uu是0、1或2；并且vv是0、1、2、3或4；R55是氢或C1-C4烷基；R56是氨基、羟基、烷氧基、环烷基或取代的环烷基；并且R57是氢、烷基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基或羧基芳基；
R51是氢、C1-C4烷基或者被羟基或烷氧基取代的C1-C4烷基；
R52是-(CHR58)wwR59，其中ww是0、1、2或3；R58是氢、C1-C4烷基、氨基、羟基或烷氧基；R59是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基；
R53是氢或C1-C4烷基；
X2是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基；Z5是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；并且
T2是式V的二价基团：
-Ua-(CH2)d-Wa-Ya-Za-(CH2)e-    (V)
其中d和e独立地是0、1、2、3、4或5；Ya和Za是各自任选地存在的；Ua是-CR60R61-或-C(＝O)-并且是键合到式II的X2上的，其中R60和R61独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R21和R22共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面所定义的R8取代；Wa、Ya和Za各自独立地选自：-O-、-NR62-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR63R64-、具有Z或E构型的-CH＝CH-、-C≡C-以及如下所示的环结构：
Figure A20058002807200711
其中G1和G2如上面所定义，并且其中环上的任何碳原子任选被N替代，条件是该芳环不能含有多于4个的N原子，并且环烷基环不能含有多于2个的N原子；
R62是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基或亚磺酰氨基；
R63和R64各自独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基或RAA；或者R63和R64共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环；或者R63和R64中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R63和R64键合的碳原子也键合到另外的杂原子时；并且RAA表示标准或不常见氨基酸的侧链；
R65和R68是各自任选存在的，并且，当存在时，取代环上的一个或多个氢原子，并且各自独立地是卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或亚磺酰氨基；
R66和R67是各自任选存在的，并且当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，任选存在两个基团，并且，在存在的时候，每个基团取代环上的一个氢原子，或者当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，取代环上的一个或所有两个氢原子，并且每个基团独立地是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺，以及(只有当其所键合的碳原子上存在双键时)卤素；
R69是任选存在的，并且在存在的时候，取代环上的一个或多个氢原子，并且每个基团各自独立地是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或亚磺酰氨基；
K6是O或S；并且
ff是1、2、3、4或5；
条件是T2不是包括标准氨基酸在内的氨基酸残基、二肽片段、三肽片段或更高级肽片段；或者
Figure A20058002807200731
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：
R70是氢、C1-C4烷基，或者R70和R71共同形成任选在环上包含O、N或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8a取代；
R71是氢、-(CH2)aaCH3、-CH(CH3)(CH2)bbCH3、-(CH2)ccCH(CH3)2、-(CH2)dd-R76或-CH(OR77)CH3，或者，R71和R70共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8a取代；其中aa是0、1、2、3、4或5；bb是1、2或3；cc是0、1、2或3；并且dd是0、1、2、3或4；R76是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基；R77是氢、烷基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基或羧基芳基；
R72是C1-C4烷基；或者R72和R73共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8b取代；
R73是氢，或者R73和R72共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8b取代；
R74是氢或C1-C4烷基，或者R74和R75共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8c取代；
R75是-(CHR78)R79，或者R75和R74共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8c取代；其中R78是氢、C1-C4烷基、氨基、羟基或烷氧基，并且R79选自下面结构的基团：
Figure A20058002807200741
和
Figure A20058002807200743
其中E1、E2、E3、E4和E5是各自任选存在的，并且当存在时各自独立地选自：卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，并且代表单环或二环芳环上一个或多个可被取代的位置上的取代，其中所述取代是被相同或不同的所选择的基团取代，并且J1和J2各自独立地是O或S；
R8a、R8b和R8c各自独立地取代3、4、5、6或7元环结构上的一个或多个氢原子，并且独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、卤素、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，或者，当取代两个相邻原子上的氢原子时，R8a、R8b和R8c各自独立地是稠合环烷基、取代的稠合环烷基、稠合杂环、取代的稠合杂环、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合杂芳基或取代的稠合杂芳基环；
X3是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
Z10是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；并且
T3与T2的定义相同，只是Ua键合到式III的X3上。
在本发明的某些实施方案中，化合物可以具有下列结构：
Figure A20058002807200751
Figure A20058002807200761
Figure A20058002807200771
Figure A20058002807200772
或
Figure A20058002807200773
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物。
本发明化合物包括分离的化合物。分离的化合物是指，在某些实施方案中，化合物占混合物的至少10％、至少25％、至少50％或至少70％。在某些实施方案中，当在人生长素释放肽受体上进行生物学分析试验时，该化合物、其可药用盐或含有该化合物的药物组合物表现出统计学有意义的结合和/或拮抗活性。
在化合物、盐或溶剂化物是固体的的情况下，本领域技术人员可以理解，本发明化合物、盐和溶剂化物可以不同的晶体和多晶型形式存在，所有这些形式都在本发明和所规定的式的范围之内。
本文公开的式I、II和/或III化合物具有不对称中心。本发明化合物可以作为单一立体异构体、外消旋体、和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物意指属于本发明的范围之内。然而，在特定的实施方案中，本发明化合物是以光学纯的形式使用的。本文所用的术语“S”和“R”构型是由IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamentals ofStereochemistry(Pure Appl.Chem.1976，45，13-30.)定义的。
除非描绘成特定方向，本发明包括所有立体异构形式。可以将化合物制备为单一的立体异构体或立体异构体的混合物。通过合成或拆分可以获得非外消旋形式。可以，例如，通过标准技术可把化合物拆分成组分对映体，例如通过成盐来形成非对映体对。也可以通过共价键合到手性部分上来拆分化合物。然后通过色谱法分离和/或结晶分离将非对映体拆分。对于采用手性辅助部分的情况，之后可将其除去。或者，可以通过使用手性色谱法将化合物拆分。在某些情况下也可以使用酶拆分方法。
如本领域的技术人员所一般理解的那样，“光学纯”化合物是只含有单一对映体的化合物。如本文所用，术语“旋光性的”意指，相对于另一种对映体，包含至少足够过量的一种对映体，致使该混合物使得平面偏振光旋转。旋光性化合物具有旋转平面偏振光的能力。一种对映体对另外一种对映体的过量通常表示为对映体过量(e.e.)。在描述旋光性化合物时，前缀D和L或R和S用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀“d”和“l”或(+)和(-)用来表示化合物的旋光性(即，其中平面偏振光被旋光性化合物旋转的方向)。“l”或(-)前缀表示化合物是左旋的(即，使平面偏振光向左或逆时针方向旋转)，而“d”或(+)前缀意指化合物是右旋的(即，使平面偏振光向右或顺时针方向旋转)。旋光性的符号，(-)和(+)与分子的绝对构型R和S无关。
具有所需药理学特性的本发明化合物将是旋光性的，并且可以包含至少90％(80％e.e.)、至少95％(90％e.e.)、至少97.5％(95％e.e.)或至少99％(98％e.e.)的单一异构体。
同样，很多双键的几何异构体等也可以存在于本文描述的化合物中，并且除非另外规定，所有这样稳定的异构体包括在本发明之内。式I、II和/或III的互变异构体和旋转异构体也包括在本发明之内。
在右边使用下列符号是表示所示环上的一个或多个氢原子被定义的取代基R取代。
Figure A20058002807200791
下面符号的使用表示单键或任选双键：
Figure A20058002807200792
本发明实施方案还提供通过本文所述合成方法形成的、用来形成式I、II和/或III化合物的中间体化合物。中间体化合物可用作本文所述适应症的治疗剂和/或作为试剂用于进一步合成方法和反应。
2.合成方法
可以用常规溶液合成技术或固相化学方法来合成式I、II和/或III化合物。在所述两种方法中，构建包括四个阶段：首先，合成包含生物靶向受体的识别元素的构建单位结构，加上一个系链(tether)部分，主要用于控制和限度构象。在第二阶段中，使用标准化学转化，通常以依次的方式，将这些构建单位结构装配在一起。然后在第三阶段中，将由装配获得的前体进行环合，形成大环结构。最后，包括除去保护基和任选纯化的环合后处理的第四阶段，获得所需的最终化合物。这种一般类型的大环结构的合成方法描述于国际专利申请WO01/25257，WO 2004/111077，WO 2005/012331和WO 2005/012332，包括WO 2004/111077和WO 2005/012331中描述的纯化方法。
在本发明的某些实施方案中，可以用先前定义的在可溶和不可溶的聚合物基体上的固相化学，来合成式I、II和/或III大环化合物。对于固体化学来说，包括第一构建单位结构与树脂的连接，也称作“负载”的预备阶段是必须进行的。本发明使用的树脂优选已经连接上了连接基团部分L。通过本领域已知的标准反应方法，例如用于形成酯或酰胺键而开发的多种反应条件，将这些连接基团连接到基本树脂上的合适的游离化学官能团，通常是醇或胺上，虽然其它官能团也是可能的。对于本发明，设计某些连接基团部分，以在一般称为“环合-释放”的过程中，在形成大环的同时从树脂上裂解下来(vanMaarseveen，J.H.Solid phase synthesis of heterocycles bycyclization/cleavage methodologies.Comb.Chem.High ThroughputScreen.1998，1，185-214；Ian W.James，linkers for solid phase organicsynthesis.Tetrahedron 1999，55，4855-4946；Eggenweiler，H.-M.linkersfor solid-phase synthesis of small molecules：coupling and cleavagetechniques.Drug Discovery Today 1998，3，552-560；Backes，B.J.；Ellman，J.A.Solid support linker strategies.Curr.Opin.Chem.Biol.1997，1，86-93)。对于本发明化合物，特别有用的是3-硫代丙酸连接基团(Hojo，H.；Aimoto，S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1991，64，111-117；Zhang，L.；Tam，J.J.Am.Chem.Soc.1999，121，3311-3320.)。
这样的方法提供了高纯度产物，因为只有环状产物从固体载体上释放下来，并且没有掺杂直链前体，而在液相中则会发生这样的直链前体掺杂。在使用已知或标准反应化学将所有构建单位结构和系链(tether)装配成直链前体之后，通过是系链(tether)构建单位结构一部分的适当亲核性官能团对连接到该连接基团上的羰基发生碱介导的分子内攻击，形成酰胺或酯键，完成所示的环状结构(反应方案1)。也可以采用适于溶液相的类似方法，对于较大规模应用，这可能是优选的。
反应方案1.环合-释放策略
Figure A20058002807200801
虽然该描述精确地代表一种本发明方法的途径，即硫代酯策略，但是闭环复分解(RCM)的本发明另一种方法是通过修饰的方法进行，其中系链(tether)组分实际上是在环合步骤期间装配的。然而，在RCM方法中，构建单位结构的装配是依次进行的，之后进行环合(如果是固相的话，从树脂上释放下来)。需要另一环合后加工步骤来除去RCM反应的特定副产物，但是以与硫代酯相同的方式或者按照类似于碱介导的环合策略的方式来进行随后的加工。
此外，应当理解，包括本文提供的方法的步骤可以独立地进行，或者可以将至少两个步骤联合进行。另外，当独立地或联合进行时，包括本文提供的方法的步骤可以在相同温度或不同温度下进行，而不背离本发明的教导。
本发明新的大环化合物包括通过新方法形成的那些，所述新方法包括将构建单位结构环合，以形成包含本文所述系链(tether)组分的大环化合物。因此，本发明提供了制备本发明化合物的方法，所述方法包括：(a)装配构建单位结构，(b)化学转化构建单位结构，(c)环合包括系链(tether)组分的构建单位结构，(d)从构建单位结构中除去保护基，和(e)任选纯化由步骤(d)获得的产物。在某些实施方案中，构建单位结构的装配可以是依次进行的。在另外的实施方案中，合成方法是用传统溶液合成技术或固相化学技术进行的。
A.氨基酸
氨基酸，Boc-和Fmoc-保护的氨基酸和侧链保护的衍生物，包括N-甲基和非天然氨基酸是得自商业供应商[例如Advanced ChemTech(Louisville，KY，USA)，Bachem(Bubendorf，Switzerland)，ChemImpex(Wood Dale，IL，USA)，Novabiochem(subsidiary ofMerck KGaA，Darmstadt，Germany)，PepTech(Burlington，MA，USA)，Synthetech(Albany，OR，USA)]，或者是通过本领域技术人员已知的标准方法合成的。Ddz-氨基酸是从Orpegen(Heidelberg，Germany)或Advanced ChemTech(Louisville，KY，USA)商购获得的，或者是用标准方法，使用Ddz-Oph或Ddz-N3制得的(Birr，C.；Lochinger，W.；Stahnke，G.；Lang，P.Theα，α-dimethyl-3，5-dimethoxybenzyloxycarbonyl(Ddz)residue，an N-protecting grouplabile toward weak acids and irradiation.Justus Liebigs Ann.Chem.1972，763，162-172.)。Bts-氨基酸是通过已知方法合成的(Vedejs，E.；Lin，S.；Klapara，A.；Wang，J.“Heteroarene-2-sulfonyl Chlorides(BtsCl，ThsCl)：Reagents for Nitrogen Protection and＞99％Racemization-Free Phenylglycine Activation with SOCl2.”J.Am.Chem.Soc.1996，118，9796-9797.还有WO 01/25257，WO2004/111077)。N-烷基氨基酸，特别是N-甲基氨基酸，是从多个供应商商购获得的(Bachem，Novabiochem，Advanced ChemTech，ChemImpex)。此外，N-烷基氨基酸衍生物是通过文献方法制得的(Hansen，D.W.，Jr.；Pilipauskas，D.J.Org.Chem.1985，50，945-950.)。
B.系链(tether)
系链(tether)是由国际专利申请WO 01/25257、WO 2004/111077、WO 2005/012331和U.S.临时专利申请60/622,055中描述的方法获得的。用于合成本文描述的系链(tether)的方法在下列实施例中呈现。示例性系链(tether)  (T)包括但不限于下列：
Figure A20058002807200822
或
Figure A20058002807200823
及其在制备中的中间体，其中(Z)是T与Z2、Z5或Z10与Z2的共价键位点，Z5和Z10分别如上述式I、II和III中所定义，并且其中(X)是T与X、X2或X3与X的共价键位点，X2和X3分别如上述式I、II和III中所定义，L7是-CH2-或-O-；U1是-CR101R102-或-C(＝O)-；R100是低级烷基；R101和R102分别独立地为氢、低级烷基或取代的低级烷基；xx是2或3；yy是1或2；zz是1或2；且aaa是0或1。
C.固相技术
用于本发明大环化合物合成的具体固相技术已经描述在WO01/25257、WO 2004/111077、WO 2005/012331和WO 2005/012332中。固相合成途径，包括适于大规模制备的方法描述在U.S.临时专利申请60/622,055和60/642,271中。
然而，在一些情况下，保护基的不稳定性使得在上述硫代酯策略中不能使用标准碱性介质进行环化。在这些情况下，采用两种酸性方法中的一种来提供在酸性条件下的大环合。一种方法使用HOAc，而另一种方法使用HOAt(反应方案2)。例如，对于化合物219，使用乙酸环合。
在系链(tether)上将Ddz或Boc基团脱保护后，将树脂依次用DCM(2×)、DCM-MeOH(1∶1，2×)、DCM(2×)和DIPEA-DCM(3∶7，1×)洗涤。将树脂真空干燥10分钟，然后立即加到HOAc在脱气DMF(5％v/v)内的溶液中。将该反应混合物在50-70℃  过夜搅拌。将树脂过滤，用THF洗涤，将合并的滤液和洗涤液减压蒸发(水泵，然后是油泵)，以获得大环化合物。
反应方案2：另一种环合方法
Figure A20058002807200831
对于具有系链(tether)T1，AA3＝Leu，AA2＝Leu，AA1＝Phe的代表性大环化合物，应用如反应方案2所示的HOAt方法，以10％的产率提供了环合肽模拟物，而乙酸方法是更有效的，并且以24％的总产率获得相同大环化合物。对于含有His(Mts)残基的化合物，后一方法是特别有效。例如，以20％总产率获得了具有系链(tether)T8，AA3＝Phe，AA2＝Acp，AA1＝His(Mts)的大环化合物，但是大部分产物在组氨酸中不再具有Mts基团(15∶1对仍然保护的)。
下面实施例中显示了本发明代表性大环化合物的合成。下表1A呈现了228种本发明代表性化合物的合成总结。用于构建大环分子的反应方法列在栏2中，并且涉及合成方案的具体方案，例如使用如图2所示的硫代酯策略或如图3所示的RCM方法。栏3显示了NBB1上是否存在任何取代基。栏4-6和8显示了用于每一化合物的各个构建单位结构、氨基酸。羟基酸或系链(tether)，他们使用标准命名法或采用本申请别处所给出的构建单位结构命名。栏7显示了用于连接系链(tether)的方法，Mitsunobu反应(之前描述在WO 01/25257中)或还原胺化(之前描述在WO 2004/111077中)。适于构建单位结构的性质的相关保护和偶联方案采用标准方法以及在WO 2004/111077中描述的用于装配环合前体的方法。以相反顺序列出构建单位结构，以这种顺序加入构建单位结构以使得构建单位结构编号与标准肽命名法关联。因此，首先加入BB3，然后加入BB2，之后加入BB1，最后加入系链(tether)(T)。对于RCM的情况，系链(tether)没有完全形成直至环合步骤，但是在此方法的该步骤仍然加入与BB1连接的系链(tether)部分。施用合适的脱保护方法后，获得了最后的大环化合物。如果环合后需要进行任何反应，则其列在栏9中。表1A中所示的所有大环化合物都是纯化的，并且满足内部接受标准。产率(栏10)是分离的或者基于CLND分析而计算的。应当注意，化合物58和99没有环合，以分别提供化合物10和133的直链类似物。用这些直链类似物观察到缺乏结合效力，这表明大环结构特征对于所需活性是很重要的。
表1A：本发明代表性化合物的合成
  化合物   大环装配方法   NBB1-R     BB1     BB2     BB3  系链联接方法     系链 附加反应＊＊   产率(％)＊
    1   硫代酯策略   H     Bts-Nle     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     10.1
    2   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)Ala     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     13.8
    3   硫代酯策略   H     Bts-Val     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     10.3
    4   硫代酯策略   H     Bts-Nva     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     4.6
    5   硫代酯策略   H     Bts-Nva     Boc-NEtGly     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.6
    6   硫代酯策略   H     Bts-Nva     Ddz-Sar     Ddz-(D)Trp(Boc)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     8.1
    7   硫代酯策略   H     Bts-Nva     Ddz-Sar     Ddz-(D)Tyr(But)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     8 8
    8   硫代酯策略   H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     20.9
    9   硫代酯策略   H     Bts-Val     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     9.7
    10   硫代酯策略   H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     9.9
    11   硫代酯策略   H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     9.9
    12   硫代酯策略   H     Bts-(D)Val     Boc-Nle     Boc-Nle  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     2.9
    13   硫代酯策略   H     Bts-(D)Val     Boc-Nva     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     5.8
    14   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)Ala     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     27.5
    15   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mjtsunobu反应     Boc-T9     无     19.5
    16   硫代酯策略   H     Bts-allo-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     23.9
    17   硫代酯策略   H     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  还原胺化反应     Boc-T9     无     24.8
    18   硫代酯策略   H     Bts-Acp     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     6.8
    19   硫代酯策略   H     Bts-Val     Boc-(D)NMeAla     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     12.7
    20   硫代酯策略   H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe(2-Cl)  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     22.0
    21   硫代酯策略   H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     24.7
    22   硫代酯策略   H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-1Nal  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     10.3
    23   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(2-Cl)  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     32.6
    24   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(3-Cl)  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     22.4
    25   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-Cl)  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     21.0
    26   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     15.5
    27   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Tyr(OMe)  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     20.2
    28   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Bip  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     31.6
    29   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Dip  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     26.1
    30   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)1Nal  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     31.9
    31   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)2Nal  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     21.9
    32   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)2Pal  还原胺化反应     Boc-T9     无     6.7
    33   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)4-ThzAla  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     7.5
    34   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)2-Thl  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     14.2
    35   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T33a     无     9.4
    36   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T33b     无     13.0
    37   RCM策略   H     Fmoc-Ile     Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe  Mitsunobu反应     TA1+TB4     无     24.6
    38   RCM策略   H     Fmoc-Ile     Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe  Mitsunobu反应     TA2+TB1     氢化     44.2
    39   硫代酯策略   H     Bts-Nva     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     21.4
    40   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     18.6
    41   硫代酯策略   H     Bts-Ilc     Boc-(D)NMeAbu     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     10.6
    42   硫代酯策略   H     Bts-Tle     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     1.7
    43   硫代酯策略   H     Bts-Ile     Boc-(D)NEtAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     0.4
表1A：本发明代表性化合物的合成
  化合物   大环装配方法   NBB1-R     BB1     BB2     BB3  系链联接方法     系链 附加反应＊＊   产率(％)＊
    44   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T1     无     7.8
    45   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Ddz-Acp     Ddz-Glu(OBut)  Mitsunobu反应     Ddz-T8     无     11.6
    46   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Val  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     13.6
    47   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Leu  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     9.2
    48   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Nva  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     17.5
    49   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Ala  还原胺化反应     Boc-T9     无     7.5
    50   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Ddz-Sar     Ddz-(D)Glu(OBut)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     10.1
    51   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-Gly  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     6.6
    52   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Nle  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.7
    53   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Ddz-Sar     Ddz-(D)Om(Boc)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     8.3
    54   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Ddz-Sar     Ddz-(D)Ser(But)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     6.2
    55   硫代酯策略     H     Bts-(D)Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.0
    56   硫代酯策略     H     Bts-(D)Nva     Boc-Sar     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     9.3
    57   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.9
58   硫代酯策略，直链     Ac     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无环合     5.9
    59   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Ala     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.0
    60   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-(D)Ala     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     13.1
    61   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Gly     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.4
    62   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Leu     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     7.0
    63   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-(D)Leu     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     11.7
    64   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Phe     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.5
    65   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-(D)Phe     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.6
    66   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Aib     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     15.8
    67   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Acp     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     11.7
    68   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Ddz-Lys     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     7.9
    69   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Ddz-(D)Lys(Boc)     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     11.2
    70   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Ddz-Glu(OBut)     Boc-(D)phe  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     10.0
    71   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Ddz-(D)Glu(OBut)     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     9.9
    72   硫代酯策略     H     Bts-Ala     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     5.2
    73   硫代酯策略     H     Bts-Glu     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     6.8
    74   硫代酯策略     H     Bts-Lys     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     6.0
    75   硫代酯策略     H     Bts-Pbe     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     9.5
    76   硫代酯策略     H     Bts-Ser     Boc-Sar     Boc-(D)Pbe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     15.1
    77   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T12     无     12.6
    78   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)phe  Mitsunobu反应     Boc-T27     无     6.8
    79   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     1.9
    80   硫代酯策略     H     Bts-Gly     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     1.3
    81   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T1     无     5.3
    82   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T3     无     3.9
    83   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T16     无     1.8
    84   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T4     无     2.6
    85   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T5     无     4.7
    86   硫代酯策略     H     Bts-Nva     Boc-Sar     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T14     无     0.4
表1A：本发明代表性化合物的合成
化合物   大环装配方法 NBB1-R     BB1     BB2     BB3  系链联接方法     系链 附加反应＊＊ 产率(％)＊
    87   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Ala  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     4.8
    88   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Ddz-Acp     Ddz-Tyr(But)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     18.8
    89   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Ddz-Acp     Ddz-Trp(Boc)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     16.5
    90   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Hfe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     8.5
    91   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Ddz-Acp     Ddz-Lys(Boc)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     6.8
    92   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Ddz-Acp     Ddz-Glu(OBut)  Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     9.1
    93   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Ala     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     9.2
    94   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-(D)Ala     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     21.8
    95   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Aib     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     19.3
    96   硫代酯策略     H     Bts-(D)Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     7.0
    97   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     9.2
    98   硫代酯策略     H     Bts-(D)Leu     Boc-Acp     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     15.3
    99   硫代酯策略，直链     Ac     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9   无环合     10.4
    100   硫代酯策略     H     Bts-Ala     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     10.4
    101   硫代酯策略     H     Bts-Nle     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     19.0
    102   硫代酯策略     H     Bts-Phe     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     15.8
    103   硫代酯策略     H     Bts-Lys     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     12.9
    104   硫代酯策略     H     Bts-Glu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     9.3
    105   硫代酯策略     H     Bts-Ser     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     11.9
    106   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T3     无     6.3
    107   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T5     无     4.2
    108   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T12     无     18.3
    109   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T11     无     10.1
    110   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Gly  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     2.9
    111   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acc     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     3.0
    112   硫代酯策略     H     Bts-Gly     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     3.2
    113   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     16.9
    114   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T16     无     2.9
    115   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T6     无     0.5
    116   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Ddz-Acp     Ddz-Glu(Et)  Mitsunobu反应     Ddz-T8     无     11.8
    117   硫代酯策略     H     Bts-Abu     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     19.7
    118   硫代酯策略     H     Bts-Leu     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     21.0
    119   硫代酯策略     H     Bts-Thr     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     12.2
    120   硫代酯策略     H     Bts-Thr(OMe)     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  还原胺化反应     Boc-T9     无     17.5
    121   硫代酯策略     H     Bts-Acc     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9     无     5.8
    122   硫代酯策略     H     Bts-Phe(2-Cl)     Boc-Acp     Boc-Phe  Mistunobu反应     Boc-T8     无     22.1
    123   硫代酯策略     H     Bts-Phe(3-Cl)     Boc-Acp     Boc-Phe  Mistunobu反应     Boc-T8     无     13.6
    124   硫代酯策略     H     Bts-Phe(4-Cl)     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     9.8
    125   硫代酯策略     H     Bts-Phe(4-F)     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     15.8
    126   硫代酯策略     H     Bts-Hfe     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     9.8
    127   硫代酯策略     H     Bts-Tyr(OMe)     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     14.5
    128   硫代酯策略     H     Bts-Bip     Boc-Acp     Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8     无     17 8
    129   硫代酯策略     H     Bts-Dip     Boc-Acp     Boc-Phe  Mistunobu反应     Boc-T8     无     11.0
表1A：本发明代表性化合物的合成
  化合物 大环装配方法 NBB1-R     BB1   BB2     BB3 系链联接方法     系链 附加反应＊＊   产率(％)＊
    130 硫代酯策略     H     Bts-1Nal   Boc-Acp     Boc-Phe Mitsunobu反应     Boc-T8     无     18.8
    131 硫代酯策略     H     Bts-2Nal   Boc-Acp     Boc-Phe Mitsunobu反应     Boc-T8     无     15.0
    132 硫代酯策略     H     Bts-3Pal   Boc-Acp     Boc-Phe 还原胺化反应     Boc-T8     无     17.0
    133 硫代酯策略     H     Bts-4Pal   Boc-Acp     Boc-Phe 还原胺化反应     Boc-T8     无     9.5
    134 硫代酯策略     H     Bts-4-ThzAla   Boc-Acp     Boc-Phe Mitsunobu反应     Boc-T8     无     12.0
    135 硫代酯策略     H     Bts-2-Thi   Boc-Acp     Boc-Phe Mitsunobu反应     Boc-T8     无     4.0
    136 硫代酯策略     H     Bts-Abu   Boc-Acp     Boc-Phe Mitsunobu反应     Boc-T8     无     13.3
    137 硫代酯策略     H     Bts-Nva   Boc-Acp     Boc-Phe Mitsunobu反应     Boc-T8     无     19.0
    138 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe Mitsunobu反应     Boc-T8     无     13.8
    139 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-hcLeu     Boc-Phe 还原胺化反应     Boc-T8     无     18.4
    140 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-hc(4O)Leu     Boc-Phe 还原胺化反应     Boc-T8     无     16.7
    141 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-(4O)Acp     Boc-Phe 还原胺化反应     Boc-T8     无     15.7
    142 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-(3-4)InAcp     Boc-Phe 还原胺化反应     Boc-T8     无     17.0
    143 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-hc(4S)Leu     Boc-Phe 还原胺化反应     Boc-T8     无     16.1
    144 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeVal     Boc-(D)Phe 还原胺化反应     Boc-T9     无     5.7
    145 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-NMeVal     Boc-(D)Phe 还原胺化反应     Boc-T9     无     4.9
    146 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-NMeNva     Boc-(D)Phe 还原胺化反应     Boc-T9     无     23.3
    147 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeLeu     Boc-(D)Phe 还原胺化反应     Boc-T9     无     14.4
    148 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-NMeLeu     Boc-(D)Phe 还原胺化反应     Boc-T9     无     25.4
    149 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeIle     Boc-(D)Phe 还原胺化反应     Boc-T9     无     11.4
    150 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-NMeIle     Boc-(D)Phe 还原胺化反应     Boc-T9     无     7.0
    151 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Ddz-(D)Ser(But)     Boc-(D)Phe Mitsunobu反应     Ddz-T9     无     8.2
    152 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Ddz-NMeSer(But)     Boc-(D)Phe 还原胺化反应     Ddz-T9     无     22.1
    153 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Phe(4-Cl) Mitsunobu反应     Boc-T8     无     13.5
    154 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Phe(4-F) Mitsunobu反应     Boc-T8     无     14.4
    155 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Hfe Mitsunobu反应     Boc-T8     无     13.5
    156 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Tyr(OMe) Mitsunobu反应     Boc-T8     无     13.2
    157 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Bip Mitsunobu反应     Boc-T8     无     20.2
    158 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Dip Mitsunobu反应     Boc-T8     无     11.3
    159 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-2Nal Mitsunobu反应     Boc-T8     无     20.5
表1A：本发明代表性化合物的合成
  化合物   大环装配方法 NBB1-R     BB1   BB2     BB3 系链联接方法     系链 附加反应＊＊ 产率(％)＊
    160   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-2Pal 还原胺化反应     Boc-T8     无     2.8
    161   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-3Pal 还原胺化反应     Boc-T8     无     16.5
    162   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-4Pal 还原胺化反应     Boc-T8     无     16.7
    163   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-4-ThzAla Mitsunobu反应     Boc-T8     无     10.0
    164   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-2-Thi Mitsunobu反应     Boc-T8     无     12.5
    165   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Abu Mitsunobu反应     Boc-T8     无     13.0
    166   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Ile Mitsunobu反应     Boc-T8     无     11.1
    167   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-allo-Ile Mitsunobu反应     Boc-T8     无     15.3
    168   硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Acp     Boc-Acp Mitsunobu反应     Boc-T8     无     4.2
    169   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Hfe Mitsunobu反应     Boc-T9     无     17.0
    170   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)3Pal 还原胺化反应     Boc-T9     无     14.5
    171   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)4Pal 还原胺化反应     Boc-T9     无     16.4
    172   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-Abu Mitsunobu反应     Boc-T9     无     12.0
    173   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Nva Mitsunobu反应     Boc-T9     无     16.8
    174   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Val Mitsunobu反应     Boc-T9     无     13.9
    175   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Ile Mitsunobu反应     Boc-T9     无     15.1
    176   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Leu Mjtsunobu反应     Boc-T9     无     9.4
    177   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe Mitsunobu反应     Boc-T11     无     9.3
    178   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Pbe Mitsunobu反应     Boc-T28     无     11.2
    179   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe Mitsunobu反应     Boc-T29     无     8.6
    180   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe Mitsunobu反应     Boc-T30     无     10.0
    181   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA1+TB7     无     49.5
    182   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA1+TB7     氢化     47.7
    183   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA2+TB7     无     59.0
    184   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA2+TB7     氢化     50.6
    185   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA1+TB6     无     12.4
    186   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA2+TB6     无     3.0
    187   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA1+TB3     无     30.9
    188   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA2+TB3     无     34.9
    189   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA2+TB3     氢化     24.0
    190   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA1+TB4     氢化     32.5
    191   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA2+TB4     无     32.2
    192   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA2+TB4     氢化     22.2
    193   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA1+TB1     无     47.7
    194   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA1+TB1     氢化     23.7
    195   RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe Mitsunobu反应     TA2+TB1     无     66.8
    196   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe Mitsunobu反应     Ddz-T32(Boc)     无     13.0
    197   硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe Mitsunobu反应     Ddz-T31(But)     无     10.6
表1A：本发明代表性化合物的合成
  化合物 大环装配方法 NBB1-R     BB1   BB2   BB3  系链联接方法     系链 附加反应＊＊   产率(％)＊
    199 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-Acc   Boc-Phe  还原胺化反应     Boc-T8 无     16.0
    200 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-Acp   Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8 无     14.7
201 硫代酯策略 Me Bts-Nva Boc-(D)NMeAla Boc-(D)Phe 还原胺化反应 Boc-T9 用甲醛进行还原胺化反应 32.4
    202 硫代酯策略     Ac     Bts-Nva   Boc-(D)NMeAla   Boc-(D)Phe  还原胺化反应     Boc-T9 乙酰化     14.2
203 硫代酯策略 Me Bts-Leu Boc-Acp Boc-Phe 还原胺化反应 Boc-T8 用甲醛进行还原胺化反应 7.7
    204 硫代酯策略     Ac     Bts-Leu   Boc-Acp   Boc-Phe  还原胺化反应     Boc-T8 乙酰化     11.5
    205 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla   Boc-(D)Abu  Mitsunobu反应     Boc-T9 无     19.9
    206 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla   Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T34 无     26.2
    207 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-hc(4N)Leu   Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9 无     ＜1
    208 硫代酯策略     H     Bts-allo-Ile   Boc-Acp   Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8 无     16.7
    209 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D))NMeAla   Boc-(D)allo-Ile  Mitsunobu反应     Boc-T9 无     8.6
    210 硫代酯策略     H     Bts-2Pal   Boc-Acp   Boc-Phe  还原胺化反应     Boc-T8 无     1.1
    211 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-hc(4N)Leu   Boc-Phe  还原胺化反应     Boc-T8 无     ＜1
    212 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-NMeAbu   Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9 无     1.2
    213 硫代酯策略     H     Bts-Ile   Boc-(D)4-Thz   Boc-(D)Phe  还原胺化反应     Boc-T9 无     1.0
    214 RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)NMeAla   Fmoc-(D)Phe  Mitsunobu反应     TA1+TB3 氢化     14.9
    215 从化合物151的合成中分离的
    216 硫代酯策略     H     Bts-Val   Boc-Acc   Boc-Phe  还原胺化反应     Boc-T9 无     11.6
    218 硫代酯策略     H     Bts-hcLeu   Boc-Acp   Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T8 无     0.1
    219 乙酸环合     H     Bts-His(Mts)   Boc-Acp   Boc-Phe  还原胺化反应     Boc-T8 无     19.0
    220 硫代酯策略     H     Bts-Nva   Boc-Pro   Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9 无     15.0
    221 硫代酯策略     H     Bts-Nva   Boc-(D)Pro   Boc-(D)Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9 无     14.9
    222 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-Pro   Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9 无     11.7
    223 硫代酯策略     H     Bts-Leu   Boc-(D)pro   Boc-Phe  Mitsunobu反应     Boc-T9 无     20.4
    224 RCM策略     H     Fmoc-Ile   Fmoc-(D)Hyp(But)   Fmoc-(D)Phe  Mitsunobu反应     TA1+TB2 氢化     8.2
    225 硫代酯策略     H     Bts-Pro   Boc-(D)NMeAla   Boc-(D)Phe  还原胺化反应     Boc-T9 无     10.0
    226 硫代酯策略     H     Bts-Pip   Boc-(D)NMeAla   Boc-(D)Phe  还原胺化反应     Boc-T9 无     13.5
*总产率：以理论树脂装载为基础，从～500mg树脂开始
**除了另外指示，环合后进行另外的反应以达到所需产物
下表1B呈现了122种本发明代表性化合物的合成概述，表1C呈现了另外15种代表性化合物的合成。对于表1B，采用的构建大环分子的反应方法显示在栏2中，并且涉及合成策略的具体方案。栏3-6显示了用于每一化合物的各个构建单位结构、氨基酸或系链(tether)，他们使用标准命名法或者采用在本申请别处给出的构建单位结构命名。栏7表明了用于连接系链(tether)的方法。以相反顺序列出构建单位结构，以这种顺序加入构建单位结构以使得构建单位结构编号与标准肽命名法关联。栏8显示，如果施加任何另外的反应化学，例如以除去辅助保护或把双键还原(如用很多RCM中间产物来进行)。表1B和1C中的所有大环化合物是纯化的，并且满足接受标准。产率(栏9-10)是分离的或者基于CLND分析而计算的。
表1B：本发明代表性化合物的合成
  化合物 大环装配方法 BB1   BB2     BB3     系链  系链联接 附加反应＊＊   量(mg)＊ 产率(％)＊
    298 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     29.7     12
    299 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-Cl)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     54.1     17
    301 硫代酯策略 Bts-Tyr(But)   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Ddz-T8  Mitsunobu反应     无     36.5     10
    303 硫代酯策略 Bts-Val   Boc-(4O)Acp     Boc-Phe     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     60     16
    305 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)His(Mts)     Boc-T9  还原胺化反应     无     110     31
    306 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T11  Mitsunobu反应     无     51     8
    307 RCM策略 Fmoc-Cpg   Fmoc-(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe(4-F)     TA2+TB6  Mitsunobu反应     无     13.6     10
    308 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     43.8     14
    309 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     38.2     13
    310 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)3-Thi     Boc-T9  Mitsuuobu反应     无     33.3     11
    311 硫代酯策略 Boc-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Tyr(3-tBu)     Boc-T9  还原胺化反应     无     18.6     5.1
    312 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(2-F)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     42.9     14
    313 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(3-F)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     38.2     13
    314 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(2，4-diCl)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     39.7     12
    315 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(3，4-diCl)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     35.3     11
    316 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Pbe(3，4-diF)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     40.7     13
    317 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(3，5-diF)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     37.6     12
    318 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(pentaF)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     36.1     11
    319 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-Br)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     37.5     11
    320 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-I)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     43.4     12
    321 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-CN)     Boc-T9  Mitsuuobu反应     无     34.5     11
    322 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-CF3)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     40.8     12
    323 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAIa     Boc-(D)Phe(3，4-diOMe)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     27.3     8
    324 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Trp     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     38.6     12
    325 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-F)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     33.7     10
    326 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Pbe(3-Br)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     37.5     10
    327 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3，5-djF)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     35.2     11
    328 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-OMe)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     31.5     10
    329 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-CN)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     26.9     8
    330 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3，4-diCl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     38.4     11
    331 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3，4-diF)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     37     11
    332 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-CF3)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     30.6     9
    333 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp     Boo-3-Thi     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     49.6     18
    334 硫代酯策略 Bts-Acp   Boc-Aib     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     32     11
    335 硫代酯策略 Boc-Thr(OMe)   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)phe(4-F)     Boc-T9  还原胺化反应     无     62.2     18
    336 硫代酯策略 Bts-Ser(OMe)   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     37.7     12
    337 硫代酯策略 Boc-Dap(Cbz)   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T9  还原胺化反应     氢解     67.5     7
    338 硫代酯策略 Bts-Dab(Boc)   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     60     20
    339 硫代酯策略 Bts-Om(Boc)   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     63     20
表1B本发明代表性化合物的合成
  化合物 大环装配方法     BB1     BB2     BB3     系链  系链联接 附加反应＊＊   量(mg)＊ 产率(％)＊
    340 硫代酯策略     Boc-Met     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T9  还原胺化反应     无     14.4     4
    341 硫代酯策略     Bts-3-Thi     Boc-Acp     Boc-phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     48     I4
    342 硫代酯策略     Bts-Phe(2-CN)     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     37.7     10
    343 硫代酯策略     Bts-Phe(2-OMe)     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     91.3     25
    344 硫代酯策略     Bts-Ser(OMe)     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     22.1     7
    345 硫代酯策略     Bts-Ile     Boc-(4O)Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     48     13
    346 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     52.1     16
    347 硫代酯策略     Bts-Ile     Boc-Acp     Boc-Ser(OBzl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     17.1     6
    348 硫代酯策略     Bts-Ile     Boc-Acp     Boc-Ser(OBzl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     104.4     33
    349 硫代酯策略     Bts-Aib     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     23.6     7
    350 硫代酯策略     Bts-Aib     Boc-Aib     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     44     15
    351 硫代酯策略     Bts-Acp     Boc-(D)Ala     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     39.1     13
    352 硫代酯策略     Bts-Acp     Boc-Ala     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     15.7     5
    353 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc(D)NMeAla     Fmoc-(D)Phe(4-F)     TA1+TB4  Mitsunobu反应     无     47.8     25
    354 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T65  Mitsunobu反应     无     26.8     9
    355 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T70  Mitsunobu反应     无     36.8     12
    356 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T72  Mitsunobu反应     无     10     3
    357 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Ddz-T74(Boc)  Mitsunobu反应     无     41.8     11
    358 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA1+TB4  Mitsunobu反应     无     26.1     26
    359 硫代酯策略     Bts-Ile     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T58  Mitsunobu反应     无     43.6     12
    360 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA2+TB6  Mitsunobu反应     无     36.3     18
    361 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA2+TB4  Mitsunobu反应     无     36.3     32
    362 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA2+TB1  Mitsunobu反应     氢化     59.4     57
    363 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA2+TB7  Mitsunobu反应     氢化     41.8     44
    364 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA2+TB7  Mitsunobu反应     氢化     49.1     51
    365 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA1+TB10  Mitsunobu反应     氢化     31.2     35
    366 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA1+TB7  Mitsunobu反应     氢化     33.3     37
    367 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T33b  Mitsunobu反应     无     21.1     6
    368 硫代酯策略     Bts-Ile     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     21.8     10
    369 硫代酯策略     Bts-Ile     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     21.1     4
    370 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA2+TB6  Mitsunobu反应     氢化     8.9     NA
    371 RCM策略     Fmoc-Ile     Fmoc-Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA2+TB4  Mitsunobu反应     氢化     9.9     NA
    372 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T69  Mitsunobu反应     无     30.9     10
    373 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T71  Mitsunobu反应     无     34.9     11
    374 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Ddz-T73(Boc)  Mitsunobu反应     无     42.7     12
    375 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T39  Mitsunobu反应     无     22.3     7
    376 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T40  Mitsunobu反应     无     7.5     2
    377 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T10  Mitsunobu反应     无     14.6     5
    378 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T58  Mitsunobu反应     无     65.3     21
    379 硫代酯策略     Bts-Cpg     Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T67  Mitsunobu反应     无     36.3     12
    380 硫代酯策略     Bts-Ile     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T66  Mitsunobu反应     无     16.5     5
    381 硫代酯策略     Bts-Ile     Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T65  Mitsunobu反应     无     22.5     7
表1B：本发明代表性化合物的合成
  化合物 大环装配方法     BB1   BB2     BB3     系链  系链联接 附加反应＊＊   量(mg)＊ 产率(％)＊
    382 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T70  Mitsunobu反应     无     24.5     7
    383 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T69  Mitsunobu反应     无     25.2     7
    384 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T71  Mitsunobu反应     无     21.9     6
    3g5 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T11  Mitsunobu反应     无     23.3     7
    386 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T39  Mitsunobu反应     无     12     4
    387 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T68  Mitsunobu反应     无     17.1     5
    388 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T67  Mitsunobu反应     无     30     9
    389 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T68  Mttsunobu反应     无     16.1     5
    390 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T18  Mitsunobu反应     无     28.7     10
    391 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(3，4，5-triF)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     45.4     14
    392 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3Cl)     Boc-T40  Mitsunobu反应     无     4.3     1
    393 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T45  Mitsunobu反应     无     2.1     1
    394 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T38  Mitsunobu反应     无     3.7     1
    395 RCM策略     Fmoc-Ile   Fmoc-(4N)Acp     Fmoc-Phe(3-Cl)     TA1+TB2  Mitsunobu反应     氢化     0.2     0.2
    396 硫代酯策略     Bts-Acp   Boc-(D)NMeAla     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     2.3     1
    397 硫代酯策略     Bts-Acp   NMeAla     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     1.4     0.4
    398 RCM策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     TA2+TB6  Mitsunobu反应     氢化     3.8     1
    399 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T33b  Mitsunobu反应     无     5.7     4
    400 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T66  Mitsunobu反应     无     28.3     9
    401 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     31.5     11
    402 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-Acp     Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     29.1     9
    403 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     103     11
    405 硫代酯策略     Bts-Nva   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     38.8     12
    406 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T75a  Mitsunobu反应     无     45     13
    407 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     138.5     16
    408 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T75a  Mitsunobu反应     无     146.2     21
    409 硫代酯策略     Bts-Val   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     125.7     19
    410 RCM策略     Bts-Nva   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe     Boc-T75a  Mitsunobu反应     无     36     11
    415 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-Cl)     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     127.5     12
    417 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-Cl)     Boc-T69  Mitsunobu反应     无     45.6     13
    430 硫代酯策略     Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-Cl)     Boc-T75a  Mitsunobu反应     无     50.7     14
    431 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     57.9     17
    432 硫代酯策略     Bts-Ile   Boc-(D)NMeAla     Boc-(D)Phe(4-Cl)     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     141     13
*总产率：以理论树脂装载为基础，从～500mg树脂开始
**环合后进行另外的反应以达到所需产物
表1C：本发明代表性化合物的合成
  化合物 大环装配方法 BB1   BB2   BB3     系链   系链联接 附加反应＊＊   量(mg) 产率(％)
    435 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla   Boc-(D)Phe     Boc-T75a  Mitsunobu反应     无     29.7     9
    436 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla   Boc-(D)Phe     Boc-T76  Mitsunobu反应     无     37.8     11
    437 硫代酯策略 Bts-Acp   Boc-Acp   Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     8.3     2
    438 硫代酯策略 Bts-Leu   Boc-Acp   Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T33a  Mitsunobu反应     无     51.2     5
    439 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-(3/4O)Acp   Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     5.9     2
    440 RCM策略 Bts-Ile   Fmoc-(D)NMeSer(OBzl)   Fmoc-(D)Phe(4-F)     TA1+TB2  Mitsunobu反应     氢化     2.7     2
    441 硫代酯策略 Bts-Ile   Ddz-Acp   Ddz-Phe(4-CO2tBu)     Ddz-T8  Mitsunobu反应     无     9.8     3
    442 硫代酯策略 Bts-Ile   Ddz-Acp   Ddz-Ser(But)     Ddz-T8  Mitsunobu反应     无     17.1     6
    443 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp   Boc-Ser(OMe)     Boc-T8  Mitsunobu反应     无     19     7
    444 硫代酯策略 Boc-Leu   Boc-Acp   Boc-His(Mts)     Boc-T8  还原胺化反应     无     21     7
    445 硫代酯策略 Bts-Ile   Ddz-(D)NMeAla   Ddz-(D)Tyr(But)     Boc-T9  Mitsunobu反应     无     15.5     5
    446 硫代酯策略 Bts-Cpg   Boc-(D)NMeAla   Boc-(D)Phe(4-F)     Boc-T45  Mjtsunobu反应     无     3.2     1
    447 RCM策略 Bts-Ile   Fmoc-Acp   Fmoc-Phe(3-Cl)     TA1+TB9  Mitsunobu反应     氢化     18.2     21
    448 RCM策略 Bts-Nva   Fmoc-Sar   Fmoc-(DL)αMePhe     TA1+T82  Mitsunobu反应     氢化     4.8     2
    449 硫代酯策略 Bts-Ile   Boc-Acp   Boc-Phe(3-Cl)     Boc-T77  Mitsunobu反应     无     2.6     1
*总产率：以理论树脂装载为基础，从-500mg树脂开始
**环合后进行另外的反应以达到所需产物
下表呈现了获得的化合物1-197、199-216、218-230(表2A)、化合物298、299、301、303、304-403、405-410、415、417和430-432(表2B)以及化合物435-449(表2C)的，通过纯化产物的LC-MS分析所确定的分析数据。使用下面描述的生物测定方法，进一步测定这些化合物在人生长素释放肽受体上相互作用的能力。
表2A：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物     分子式   MW计算值(g/mol)   MS[(M+H)+]实测值
    1     C29H40N4O4     508.7     509
    2     C29H40N4O4     508.7     509
    3     C28H38N4O4     494.6     495
    4     C29H40N4O4     508.7     509
    5     C29H40N4O4     508.7     509
    6     C30H39N5O4     533.7     534
    7     C28H38N4O5     510.6     511
    8     C32H42N4O4     546.7     547
    9     C31H42N4O4     534.7     535
    10     C28H38N4O4     494.6     495
    11     C28H36N4O4     492.6     493
    12     C28H45N4O4     501.7     502
    13     C30H40N4O4     520.7     521
    14     C29H38N4O4     506.6     507
    15     C30H42N4O4     522.7     523
    16     C30H42N4O4     522.7     523
    17     C29H38N4O4     506.6     507
    18     C32H40N4O4     544.7     545
    19     C29H38N4O4     506.6     507
    20     C32H41N4O4Cl     581.1     581
    21     C32H41N4O4Cl     581.1     581
    22     C36H44N4O4     596.8     597
    23     C30H41N4O4Cl     557.1     557
    24     C30H41N4O4Cl     557.1     557
    25     C30H41N4O4Cl     557.1     557
    26     C30H41N4O4F     540.7     541
    27     C31H44N4O5     552.7     553
    28     C36H46N4O4     598.8     599
    29     C36H46N4O4     598.8     599
    30     C34H44N4O4     572.7     573
    31     C34H44N4O4     572.7     573
表2A：本发明代表性化合物的分析特征
  化合物     分子式   MW计算值(g/mol)   MS[(M+H)+]实测值
    32     C29H41N5O4     523.7     524
    33     C27H39N5O4S     529.7     530
    34     C28H40N4O4S     528.7     529
    35     C31H44N4O4     536.7     537
    36     C31H44N4O4     536.7     537
    37     C31H42N4O3     518.7     519
    38     C31H44N4O3     520.7     521
    39     C29H38N4O4     506.6     507
    40     C30H40N4O4     520.7     521
    41     C31H44N4O4     536.7     537
    42     C30H42N4O4     522.7     523
    43     C31H44N4O4     536.7     537
    44     C25H38N4O4     458.6     459
    45     C28H40N4O6     528.6     529
    46     C28H42N4O4     498.7     499
    47     C29H44N4O4     512.7     513
    48     C28H42N4O4     498.7     499
    49     C22H34N4O4     418.5     419
    50     C24H36N4O6     476.6     477
    51     C21H32N4O4     404.5     405
    52     C25H40N4O4     460.6     461
    53     C24H39N5O4     461.6     462
    54     C22H34N4O5     434.5     435
    55     C28H38N4O4     494.6     495
    56     C28H38N4O4     494.6     495
    57     C28H38N4O4     494.6     495
    58     C30H43N5O5     553.7     554
    59     C28H38N4O4     494.6     495
60 C28H38N4O4 494.6 495
    61     C27H36N4O4     480.6     481
    62     C31H44N4O4     536.7     537
表2A：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物     分子式   MW计算值(g/mol)   MS[(M+H)+]实测值
    63     C31H44N4O4     536.7     537
    64     C34H42N4O4     570.7     571
    65     C34H42N4O4     570.7     571
    66     C29H40N4O4     508.7     509
    67     C31H42N4O4     534.7     535
    68     C31H45N5O4     551.7     552
    69     C31H45N5O4     551.7     552
    70     C30H40N4O6     552.7     553
    71     C30H40N4O6     552.7     553
    72     C26H34N4O4     466.6     467
    73     C28H36N4O6     524.6     525
    74     C29H41N5O4     523.7     524
    75     C32H38N4O4     542.7     543
    76     C26H34N4O5     482.6     483
    77     C31H36N4O3S     544.7     545
    78     C23H34N4O4     430.5     431
    79     C29H41N4O4     509.7     510
    80     C25H33N4O4     453.6     454
    81     C21H33N4O4     405.5     406
    82     C23H33N4O3     413.5     414
    83     C23H35N4O3     415.5     416
    84     C25H33N4O3     437.6     438
    85     C26H35N4O3     451.6     452
    86     C22H30N5O3S     444.6     445
    87     C26H40N4O4     472.6     473
    88     C32H44N4O5     564.7     565
89 C34H45N5O4 587.8 588
    90     C33H46N4O4     562.7     563
    91     C29H47N5O4     529.7     530
    92     C28H42N4O6     530.7     531
    93     C29H40N4O4     508.7     509
表2A：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物     分子式   MW计算值(g/mol)   MS[(M+H)+]实测值
    94     C29H40N4O4     508.7     509
    95     C30H42N4O4     522.7     523
    96     C32H44N4O4     548.7     549
    97     C32H44N4O4     548.7     549
    98     C32H44N4O4     548.7     549
    99     C34H49N5O5     607.8     608
    100     C29H38N4O4     506.6     507
    101     C32H44N4O4     548.7     549
    102     C35H42N4O4     582.7     583
    103     C32H45N5O4     563.7     564
    104     C31H40N4O6     564.7     565
    105     C29H38N4O5     522.6     523
    106     C27H38N4O3     466.6     467
    107     C30H40N4O3     504.7     505
    108     C35H42N4O3S     598.8     599
    109     C31H43N5O4     549.7     550
    110     C25H39N4O4     459.6     460
    111     C30H40N4O4     520.7     521
    112     C28H37N4O4     493.6     494
    113     C32H45N4O4     549.7     550
    114     C27H41N4O3     469.6     470
    115     C30H41N4O3     505.7     506
    116     C30H44N4O6     556.7     557
    117     C28H38N4O4     494.6     495
    118     C30H42N4O4     522.7     523
    119     C28H38N4O5     510.6     511
    120     C29H40N4O5     524.7     525
    121     C28H36N4O4     492.6     493
    122     C35H39N4O4Cl     615.2     615
    123     C35H39N4O4Cl     615.2     615
    124     C35H39N4O4Cl     615.2     615
表2A：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物     分子式   MW计算值(g/mol)   MS[(M+H)+]实测值
    125     C35H39N4O4F     598.7     599
    126     C36H42N4O4     594.7     595
    127     C36H42N4O5     610.7     611
    128     C41H44N4O4     656.8     657
    129     C41H44N4O4     656.8     657
    130     C39H42N4O4     630.8     631
    131     C39H42N4O4     630.8     631
    132     C34H39N5O4     581.7     582
    133     C34H39N5O4     581.7     582
    134     C32H37N5O4S     587.7     588
    135     C33H38N4O4S     586.7     587
    136     C30H38N4O4     518.6     519
    137     C31H40N4O4     532.7     533
    138     C32H42N4O4     546.7     547
    139     C32H42N4O4     546.7     547
    140     C31H40N4O5     548.7     549
    141     C30H38N4O5     534.6     535
    142     C35H40N4O4     580.7     581
    143     C31H40N4O4S     564.7     565
    144     C32H46N4O4     550.7     551
    145     C32H46N4O4     550.7     551
    146     C32H46N4O4     550.7     551
    147     C33H48N4O4     564.8     565
    148     C33H48N4O4     564.8     565
    149     C33H48N4O4     564.8     565
    150     C33H48N4O4     564.8     565
    151     C29H40N4O5     524.7     525
    152     C30H42N4O5     538.7     539
    153     C32H41N4O4Cl     581.1     581
    154     C32H41N4O4F     564.7     565
    155     C33H44N4O4     560.7     561
表2A：本发明代表性化合物的分析特征
  化合物     分子式   MW计算值(g/mol)   MS[(M+H)+]实测值
    156     C33H44N4O5     576.7     577
    157     C38H46N4O4     622.8     623
    158     C38H46N4O4     622.8     623
    159     C36H44N4O4     596.8     597
    160     C31H41N5O4     547.7     548
    161     C31H41N5O4     547.7     548
    162     C31H41N5O4     547.7     548
    163     C29H39N5O4S     553.7     554
    164     C30H40N4O4S     552.7     553
    165     C27H40N4O4     484.6     485
    166     C29H44N4O4     512.7     513
    167     C29H44N4O4     1.0     2
    168     C29H42N4O4     510.7     511
    169     C31H44N4O4     536.7     537
    170     C29H41N5O4     523.7     524
    171     C29H41N5O4     523.7     524
    172     C25H40N4O4     460.6     461
    173     C26H42N4O4     474.6     475
    174     C26H42N4O4     474.6     475
    175     C27H44N4O4     488.7     489
    176     C27H44N4O4     488.7     489
    177     C29H41N5O4     523.7     524
    178     C29H40N4O4     508.7     509
    179     C30H42N4O3     506.7     507
    180     C31H44N4O3     520.7     521
    181     C26H40N4O3     456.6     457
    182     C26H42N4O3     458.6     459
    183     C27H42N4O3     470.6     471
    184     C27H44N4O3     472.7     473
    185     C25H38N4O4     458.6     459
    186     C26H40N4O4     472.6     473
表2A：本发明代表性化合物的分析特征
  化合物     分子式 MW计算值(g/mol) MS[(M+H)+]实测值
    187     C30H40N4O3     504.7     505
    188     C31H42N4O3     518.7     519
    189     C31H44N4O3     520.7     521
    190     C31H44N4O3     520.7     521
    191     C32H44N4O3     532.7     533
    192     C32H46N4O3     534.7     535
    193     C30H40N4O3     504.7     505
    194     C30H42N4O3     506.7     507
    195     C31H42N4O3     518.7     519
    196     C31H44N6O4     564.7     565
    197     C31H42N4O6     566.7     567
    199     C29H36N4O4     504.6     505
    200     C31H40N4O4     532.7     533
    201     C30H42N4O4     522.7     523
    202     C31H42N4O5     550.7     551
    203     C33H44N4O4     560.7     561
    204     C34H44N4O5     588.7     589
    205     C25H40N4O4     460.6     461
    206     C31H46N6O5     582.7     583
    207     C31H43N5O4     549.7     550
    208     C32H42N4O4     546.7     547
    209     C27H44N4O4     488.7     489
    210     C34H39N5O4     581.7     582
    211     C31H41N5O4     547.7     548
    212     C31H44N4O4     536.7     537
    213     C30H40N4O4S     552.7     553
    214     C30H42N4O3     506.7     507
    215     C33H48N4O5     580.8     581
    216     C29H38N4O4     506.6     507
    218     C33H42N4O4     558.7     559
    219     C32H38N6O4     570.7     571
表2A：本发明代表性化合物的分析特征
  化合物     分子式   MW计算值(g/mol)   MS[(M+H)+]实测值
    220     C30H40N4O4     520.7     521
    221     C30H40N4O4     520.7     521
    222     C31H42N4O4     534.7     535
    223     C31H42N4O4     534.7     535
    224     C31H42N4O5     550.7     551
    225     C29H38N4O4     506.6     507
    226     C30H40N4O4     520.7     521
    227     C30H40N4O4     520.7     521
    228     C30H40N4O4     520.7     521
    229     C31H42N4O4     534.7     535
    230     C31H42N4O4     534.7     535
    注解
1.分子式和分子量是通过ActivityBase软件(IDBS，Guildford，Surrey，UK)由结构自动获得的。
2.M+H是用标准方法从LC-MS分析中获得的。
3.所有分析是用上述方法用制备纯化后的材料进行。
表2B：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物     分子式 MW计算值(g/mol) MS[(M+H)+]实测值
    298     C30H39N4O4F     538.7     539
    299     C29H37N4O4Cl     541.1     541
    301     C35H39N4O5Cl     631.2     631
    303     C30H38N4O5     534.6     535
    305     C27H40N6O4     512.6     513
    306     C28H36N5O4F     525.6     526
    307     C25H35N4O4F     474.6     475
    308     C29H35N4O4Cl     539.1     539
    309     C29H37N4O4F     524.6     525
    310     C27H36N4O4S     512.7     513
    311     C33H46N4O5     578.7     579
    312     C29H37N4O4F     524.6     525
    313     C29H37N4O4F     524.6     525
    314     C29H36N4O4Cl2     575.5     575
    315     C29H36N4O4Cl2     575.5     575
    316     C29H36N4O4F2     542.6     543
    317     C29H36N4O4F2     542.6     543
    318     C29H33N4O4F5     596.6     597
    319     C29H37N4O4Br     585.5     585
    320     C29H37N4O4I     632.5     633
    321     C30H37N5O4     531.6     532
    322     C30H37N4O4F3     574.6     575
    323     C31H42N4O6     566.7     567
    324     C31H39N5O4     545.7     546
    325     C32H41N4O4F     564.7     565
    326     C32H41N4O4Br     625.6     625
    327     C32H40N4O4F2     582.7     583
    328     C33H44N4O5     576.7     577
    329     C33H41N5O4     571.7     572
    330     C32H40N4O4Cl2     615.6     616
331 C32H40N4O4F2 582.7 583
表2B：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物 分子式 MW计算值(g/mol) MS[(M+H)+实测值
    332     C33H41N4O4F3     614.7     615
    333     C30H40N4O4S     552.7     553
    334     C30H37N4O4Cl     553.1     553
    335     C29H39N4O5F     542.6     543
    336     C28H37N4O5F     528.6     529
    337     C27H36N5O4F     513.6     514
    338     C28H38N5O4F     527.6     528
    339     C29H40N5O4F     541.7     542
    340     C29H39N4O4FS     558.7     559
    341     C33H37N4O4SCl     621.2     621
    342     C36H38N5O4Cl     640.2     640
    343     C36H41N4O5Cl     645.2     645
    344     C30H37N4O5Cl     569.1     569
    345     C31H39N4O5Cl     583.1     583
    346     C31H37N4O4Cl     565.1     565
    347     C33H44N4O5     576.7     577
    348     C31H42N4O5     550.7     551
    349     C30H37N4O4Cl     553.1     553
    350     C28H35N4O4Cl     527.1     527
    351     C29H35N4O4Cl     539.1     539
    352     C29H35N4O4Cl     539.1     539
    353     C31H41N4O3F     536.7     537
    354     C29H33N4O4F     520.6     521
    355     C29H36N4O4F2     542.6     543
    356     C30H36N4O4F4     592.6     593
    357     C30H40N5O6FS     617.7     618
    358     C33H43N4O3Cl     579.2     579
    359     C34H47N4O4Cl     611.2     611
    360     C28H41N4O4Cl     533.1     533
    361     C34H45N4O3Cl     593.2     593
    362     C33H45N4O3Cl     581.2     581
表2B：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物     分子式 MW计算值(g/mol) MS[(M+H)+]实测值
    363     C29H45N4O3Cl     533.1     533
    364     C29H43N4O3Cl     531.1     531
    365     C27H41N4O3Cl     505.1     505
    366     C28H43N4O3Cl     519.1     519
    367     C30H39N4O4F     538.7     539
    368     C33H45N4O4Cl     597.2     597
    369     C32H43N4O4Cl     583.2     583
    370     C28H43N4O4Cl     535.1     535
    371     C34H47N4O3 Cl     595.2     595
    372     C29H36N4O4F2     542.6     543
    373     C29H36N4O4FCl     559.1     559
    374     C30H40N5O6FS     617.7     618
    375     C30H39N4O4F     538.7     539
    376     C30H39N4O4F     538.7     539
    377     C28H35N4O5F     526.6     527
    378     C31H41N4O4F     552.7     553
    379     C30H37N4O4F     536.6     537
    380     C32H41N4O4Cl     581.1     581
    381     C32H39N4O4Cl     579.1     579
    382     C32H42N4O4FCl     601.2     601
    383     C32H42N4O4FCl     601.2     601
    384     C32H42N4O4Cl2     617.6     617
    385     C31H42N5O4Cl     584.1     584
    386     C33H45N4O4Cl     597.2     597
    387     C33H43N4O4Cl     595.2     595
    388     C33H43N4O4Cl     595.2     595
    389     C30H37N4O4F     536.6     537
    390     C26H40N5O3Cl     506.1     506
    391     C29H35N4O4F3     560.6     561
    392     C33H45N4O4Cl     597.2     597
    393     C27H41N4O5Cl     537.1     537
表2B：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物     分子式 MW计算值(g/mol) MS[(M+H)+]实测值
    394     C30H39N4O4F     538.7     539
    395     C31H42N5O4Cl     584.1     584
    396     C30H37N4O4Cl     553.1     553
    397     C30H37N4O4Cl     553.1     553
    398     C25H37N4O4F     476.6     477
    399     C33H45N4O4Cl     597.2     597
    400     C29H35N4O4F     522.6     523
    401     C29H35N4O4F     522.6     523
    402     C32H41N4O4Cl     581.1     581
    403     C30H40N4O4     520.7     521
    405     C30H41N4O4F     540.7     541
    406     C30H38N4O4F2     556.6     557
    407     C31H43N4O4F     554.7     555
    408     C31H42N4O4F2     572.7     573
    409     C30H41N4O4F     540.7     541
    410     C30H42N4O4     522.7     523
    415     C30H39N4O4Cl     555.1     555
    417     C29H36N4O4FCl     559.1     559
    430     C30H38N4O4FCl     573.1     573
    431     C31H44N4O4     536.7     537
    432     C31H43N4O4Cl     571.2     571
注解
1.分子式和分子量是通过ActivityBase软件(IDBS，Guildford，Surrey，UK)由结构自动获得的。
2.M+H是用标准方法从LC-MS分析中获得的。
3.所有分析是用上述方法用制备纯化后的材料进行。
表2C：本发明代表性化合物的分析特征
    化合物     分子式 MW计算值(g/mol) MS[(M+H)+]实测值
    435     C30H39N4O4F     538.7     539
    436     C31H40N4O4     532.7     533
    437     C32H39N4O4Cl     579.1     579
    438     C33H45N4O4Cl     597.2     597
    439     C32H39N4O5Cl     595.1     595
    440     C37H47N4O5F     646.8     647
    441     C33H42N4O6     590.7     591
    442     C26H38N4O5     486.6     487
    443     C27H40N4O5     500.6     501
    444     C29H40N6O4     536.7     537
    445     C30H42N4O5     538.7     539
    446     C24H35N4O5F     478.6     479
    447     C26H39N4O3Cl     491.1     492
    448     C29H40N4O4     508.7     509
    449     C31H42N5O4Cl     584.1     584
注解
1.分子式和分子量是通过ActivityBase软件(IDBS，Guildford，Surrey，UK)由结构自动获得的。
2.M+H是用标准方法从LC-MS分析中获得的。
3.所有分析是用上述方法用制备纯化后的材料进行。
D.手性纯度测定
用于通过HPLC测定立体异构体纯度的一般方法是根据本领域技术人员已知的技术进行的，并且对于本发明化合物进行优化。
手性方法A：Grad35A-05(柱：Chiralcel AS-RH，0.46cm×15cm)：
1.40分钟的等度平台，在35％ACN，65％50mM CH3COONH4在H2O水的溶液。
2.5分钟梯度至70％ACN，30％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液。
3.10分钟的等度平台，在70％ACN，30％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液。
4.5分钟梯度至35％ACN，65％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液.
5.10分钟的等度平台，在35％ACN，65％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液。
6.流速：0.5mL/min
7.柱温：室温
8.样本温度：室温
手性方法B：Grad40A-05(柱：Chiralcel OD-RH，0.46cm×15cm)：
1.40分钟的等度平台，在40％ACN，60％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
2.5分钟梯度至70％ACN，30％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
3.10分钟的等度平台，在70％ACN，30％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
4.5分钟梯度至40％ACN，60％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
5.10分钟的等度平台，在40％ACN，60％50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
6.流速：0.5mL/min
7.柱温：室温
8.样本温度：室温
手性方法C：Grad 55A-05(柱：Chiralcel OD-RH，0.46cm×15cm)：
1.40分钟等度55％/45％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
2.5分钟梯度至70％/30％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
3.10分钟等度70％/30％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
4.5分钟梯度至55％/44％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
5.10分钟等度55％/45％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
6.流速：0.5mL/min
7.柱温：室温
8.样本温度：室温
手性方法D：Grad Iso100B 05(柱：Chiralcel OD-RH，0.46cm×15 cm)：
1.40分钟等度27％/73％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
2.5分钟梯度至70％/30％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
3.10分钟等度70％/30％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
4.5分钟梯度至27％/73％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
5.10分钟等度27％/73％ACN/50mM CH3COONH4在H2O中的溶液
6.流速：0.5mL/min
7.柱温：室温
8.样本温度：室温
3.生物方法
使用如下所述的竞争性放射性配体结合试验，荧光试验或水母蛋白功能试验评估本发明化合物在人生长素释放肽受体上相互作用的能力。这些方法可以以高通量方式进行以允许同时评估多种化合物。
关于人(GHS-R1a)、猪和大鼠GHS-受体(U.S.专利6,242,199，国际专利申请WO 97/21730和97/22004)以及犬GHS-受体(U.S.专利6,645,726)的特定测定方法及其通常在鉴定激动剂和拮抗剂中的应用是已知的。
下面还描述了测定在人生长素释放肽受体上相互作用的本发明化合物的功能活性的适当方法。
A.竞争性放射性配体结合测定(生长素释放肽受体)
在人生长激素促分泌剂受体(hGHS-R1a)上的竞争性结合测定是按照类似于文献中描述的测定而进行的(Bednarek MA等人.Structure-function studies on the new growth hormone-releasingpeptide ghrelin：minimai sequence of ghrelin necessary for activationof growth hormone secretagogue receptor 1a；J.Med.Chem.2000，43，4370-4376；Palucki，B.L.等人.Spiro(indoline-3，4’-piperidine)growthhormone secretagogues as ghrelin mimetics；Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，11，1955-1957.)。
材料
膜(GHS-R/HEK 293)是由用人生长素释放肽受体(hGHS-R1a)稳定转染的HEK-293细胞制备的。这些膜是由PerkinElmer BioSignal(#RBHGHSM，lot#1887)提供的，并且以0.71μg/测定点的量使用。1.[125I]-生长素释放肽(PerkinElmer，#NEX-388)；终浓度：0.0070-0.0085nM
2.生长素释放肽(Bachem，#H-4864)；终浓度：1μM
3.Multiscreen Harvest板-GF/C(Millipore，#MAHFC1H60)
4.深孔聚丙烯滴定板(Beckman Coulter，#267006)
5.TopSeal-A(PerkinElmer，#6005185)
6.底部封条(Millipore，#MATAH0P00)
7.MicroScint-0(PerkinElmer，#6013611)
8.结合缓冲液：25mM Hepes(pH 7.4)，1mM CaCl2，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，0.4％BSA
测定体积
竞争性试验是在300μl过滤测定格式板中进行的。
1.220μL在结合缓冲液中稀释的膜
2.40μL在结合缓冲液中稀释的化合物
3.40μL在结合缓冲液中稀释的放射性配体([125I]-生长素释放肽)
本发明化合物的最终测定浓度(N＝1)：
10、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01、0.005、0.002、0.001μM.
化合物处理
将化合物以在100％DMSO中稀释的10mM贮备液浓度在干冰上冷冻，在-80℃贮存直至测定当天。在测定当天，让化合物在室温过夜融化，然后根据所需测定浓度在测定缓冲液中稀释。在这些条件下，在测定中的最大最终DMSO浓度是0.1％。
测定方案
在深孔平板中，将220μL稀释的细胞膜(终浓度：0.71μg/孔)与40μL结合缓冲液(总结合，N＝5)、1μM生长素释放肽(非特异性结合，N＝3)或适当浓度的测定化合物(对于每一测定浓度N＝2)合并。通过向每个孔中加入40μL[125I]-生长素释放肽(终浓度0.0070-0.0085nM)来开始反应。将平板用TopSeal-A密封，轻微涡旋，并且在室温培养30分钟。通过以下操作来停止反应：使用TomtecHarvester将样本经由Multiscreen Harvest平板(在0.5％聚乙烯亚胺)过滤，用500μL冷的50mM Tris-HCl(pH 7.4，4℃)洗涤9次，然后将平板在通风厨中风干30分钟。给平板施加底部封条，然后向每个孔中加入25μL of MicroScint-0。用TopSeal-A将平板密封，在TopCount Microplate Scintillation and Luminescence Counter(PerkinElmer)上，使用60秒的计数延迟，每个孔进行30秒计数。结果以每分钟计数(cpm)表示。
通过GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego，CA)，使用可变斜率非线性回归分析来对数据进行分析。对于[125I]-生长素释放肽，使用0.01nM的Kd值(之前在膜表征期间确定的)来计算Ki值。
使用下列公式来计算Dmax值：
Dmax＝1-(最大置换的测定浓度-非特异性结合)×100/(总结合-非特异性结合)
其中总结合和非特异性结合分别代表不在或在1μM生长素释放肽存在下获得的cpm。
表3A-3D在下面显示了本发明代表性化合物在gherlin受体上的结合活性，表3A、3B和3D的化合物结构是用如通式I一般结构所定义的不同基团呈现的。对于表3B和3D，在所有条目中，m、n和p是0；X、Z1和Z2分别是NH。对于表3B，在所有条目中，R1是H。系链(T)是用所示的与X和Z2的键合显示的。对于表3C，显示的是化合物自身。图4中显示了代表性化合物1、2、3、4和25的竞争性结合曲线。
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201151
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201171
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201191
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201201
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201211
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201221
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201231
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201241
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201251
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201291
表3A：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201301
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201311
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201331
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201341
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201351
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201361
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
表3B：本发明化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201391
表3C：本发明代表性化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201401
表3C：本发明代表性化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201411
表3C：本发明代表性化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201421
表3C：本发明代表性化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201431
表3D：本发明代表性化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201441
表3D：本发明代表性化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201451
表3E：本发明代表性化合物在人生长素释放肽受体上的结合活性
Figure A20058002807201461
Figure A20058002807201481
Figure A20058002807201491
Figure A20058002807201501
使用标准方法测定的结合活性，表示为：A＝0.1-10nM；B＝10-100nM；
C＝0.1-1.0μM；D＝1-10μM；E＞500nM(最高测试浓度)；F＞1μM(最高测试浓度)；G＞10μM(或者在最高测试浓度无活性)
B.水母蛋白功能测定(生长素释放肽受体)
发现能结合GHS-R1a受体的本发明化合物的功能活性可使用下述方法来确定，该方法还可以以高通量方式用作生长素释放肽受体活性的初步筛选(LePoul，E.；等人.Adaptation of aequorin functionalassay to high throughput screening.J.Biomol.Screen.2002，7，57-65；Bednarek，M.A.；等人.Structure-function studies on the new growthhormone-releasing  peptide  ghrelin：minimal sequence of ghrelinnecessary for activation of growth hormone secretagogue receptor 1a.J.Med.Chem. 2000，43，4370-4376；Palucki，B.L.；等人.Spiro(indoline-3，4’-piperidine)growth hormone secretagogues asghrelin mimetics.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1955-1957.)。
材料
膜是使用表达人生长素释放肽受体的AequoScreenTM(EUROSCREEN，Belgium)细胞系(细胞系ES-410-A；受体登记号#60179)制得的。该细胞系一般通过将人生长素释放肽受体转染到CHO-K1细胞内来构建，所述细胞共表达Gα16和线粒体靶向的水母蛋w白(Ref#ES-WT-A5)。
1.生长素释放肽(参照激动剂；Bachem，#H-4864)
2.测定缓冲液：含有0.1％BSA(牛血清白蛋白；pH 7.0)的DMEM(Dulbecco’s Modified Eagles Medium)。
3.Coelenterazine(Molecular Probes，Leiden，The Netherlands).
本发明化合物的最终测试浓度(N＝8)：
10、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μM。
化合物处理
在使用之前，将化合物的贮备液(10mM在100％DMSO中的溶液)在干冰上冷冻并于-20℃贮存。通过在26％DMSO中进行20倍稀释而由贮备液制备浓度为500μM的母液。然后通过在含有0.1％BSA的DMEM培养基中进行合适的稀释来准备测定平板。在这些条件下，测定中的最大DMSO终浓度＜0.6％。
细胞制备
使用补充有5mM EDTA的不含Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲盐水(PBS)从培养平板中收集AequoScreenTM细胞，以1000×g离心2分钟，以5×106个细胞/mL的密度重悬在含有0.1％BSA的DMEM-Ham’s F12中，在过夜室温在5μM coelenterazine存在下培养。负载后，将细胞用测定缓冲液稀释至浓度为5×105个细胞/mL。
测定方案
对于激动剂测定，将50μL细胞悬浮液与50μL适当浓度的测试化合物或生长素释放肽(参照激动剂)在96-孔板(双重样本)中混合。将生长素释放肽(参照激动剂)以几个浓度与测试化合物平行进行，以验证试验。使用Hamamatsu FDSS 6000读数器(HamamatsuPhotonics K.K.，Japan)记录作为对于生长素释放肽或测试化合物的反应的受体激活所导致的发光。
分析和表达结果
结果以相对光单位(RLU)表示。使用GraphPad Prism(GraphPadSoftware，San Diego，CA)，通过非线性回归分析(乙状剂量-反应)，基于方程E＝Emax/(1+EC50/C)n来分析浓度曲线，其中E是在给定的激动剂浓度(C)测定的RLU值，Emax是最大反应，EC50是产生50％刺激的浓度，n是斜率指数。对于激动剂的测定，每一浓度的测试化合物的结果都是作为激活百分比表示的，所述百分比是相对于通过等于EC80的浓度(即3.7nM)的生长素释放肽所诱导的信号而计的。报道EC50、Hill斜率和％Emax值。
数据表明’所测定的代表性化合物在生长素释放肽受体上作为激动剂起作用，并且在所测定的浓度没有拮抗剂活性。此外，相对于其最接近的类似物促胃动素受体(其具有52％序列同源性)，这些化合物对于生长素释放肽受体具有高选择性。
(Feighner，S.D.；Tan，C.P.；McKee，K.K.；Palyha，O.C.；Hreniuk，D.L.；Pong，S.-S.；Austin，C.P.；Figueroa，D.；MacNeil，D.；Cascieri，M.A.； Nargund，R.；Bakshi，R.；Abramovitz，M.；Stocco，R.；Kargman，S.；O’Neill，G.；van der Ploeg，L.H.T.；Evans，J.；Patchett，A.A.；Smith，R.G.；Howard，A.D.Receptor for motilin identified in thehuman gastrointestinal system.Science 1999，284，2184-2188.)
该内源性肽自身具有36％的共有残基，并且生长素释放肽在一个点鉴定为胃动素受体相关肽。
(Tomasetto，C.；Karam，S.M.；Ribieras，S.；Masson，R.；Lefebvre，O.；Staub，A.；Alexander，G.；Chenard，M.P.；Rio，M.C.Identification andcharacterization of a novel gastric peptide hormone：the motilin-related peptide.Gastroenterology 2000，119，395-405.)
生长素释放肽在胃动素受体上没有明显地相互作用，虽然GHRP-6有这样的作用。
(Depoortere，I.；Thijs，T.；Thielemans，L.；Robberecht，P.；Peeters，T.L.Interaction of the growth hormone-releasing peptides ghrelinand growth hormone-releasing peptide-6 with the motilin receptor in the rabbit gastricantrum.J. Pharmacol.Exp.Ther.2003，305，660-667.)
另一方面，已经证实了胃动素自身具有某些GH释放作用
(Samson，W.K.；Lumpkin，M.D.；
Nilaver，G.；McCann，S.M.Motilin：a novel growth hormone releasing agent.Brain Res.Bull.1984，12，57-62.)
表4中显示了本发明代表性化合物的激动剂活性和选择性水平。
图5显示了关于实施例化合物1-5的浓度反应结果。
表4：在人生长素释放肽受体上的功能分析和选择性结果
    化合物a     Ki(nM)＊   EC50(nM)＊＊     选择性b
    1     B     BB     142/1
    2     C     BB     nd
    3     C     BB     nd
    4g     Bc     AA     3012/1
    5     C     BB     nd
    6     C     AA     71/1
    7     C     AA     ＞100/1
    8f     Bd     AA     200/1
    9g     Cc     BB     117/1
    10     B     AA     304/1
    11f     B     BB     nd
    15     A     nd     ＞1700/1
    16     A     nd     ＞2000/1
    17     A     AA     2500/1
    18     B     AA     222/1
    19     C     nd     ＞1700/1
    20     A     AA     1044/1
    21     A     AA     1078/1
    23     A     AA     30,000/1
    24     A     nd     3039/1
    25     A     AA     28,000/1
    26     A     AA     ＞7700/1
    27e     A     AA     ＞7100/1
    28     B     AA     nd
    30     A     AA     13,000/1
    31     A     AA     4900/1
    34     B     nd     ＞1000/1
    35     B     AA     nd
    36     B     BB     nd
    37a     B     AA     ＞800/1
    37b     B     BB     nd
    38     B     BB     nd
    39f     A     BB     3400/1
    40     A     AA     ＞3300/1
    42     A     nd     4300/1
    43     B     nd     3700/1
    47     C     AA     nd
表4：在人生长素释放肽受体上的功能分析和选择性结果
    化合物a     Ki(nM)＊ EC50(nM)＊＊   选择性b
    97     B     BB     nd
    111     B     BB     nd
    113g     B     BB     nd
    140     C     BB     nd
    141     C     AA     nd
    153     B     AA     nd
    154     B     AA     nd
    156     B     AA     nd
    168     C     CC     nd
    170     B     BB     nd
    176     B     AA     105/1
    177     B     AA     ＞100/1
    178     C     BB     nd
    184a     C     BB     28/1
    184b     Cc     BB     nd
    186     C     BB     nd
    191     C     BB     nd
    192     B     BB     nd
    193     C     BB     nd
    194a     C     BB     nd
    194b     C     BB     nd
    195     B     AA     nd
    197     C     CC     100/1
    214     C     BB     nd
    226     B     CC     nd
    298     B     AA     3100/1
    299     A     AA     nd
    306a     B     AA     714/1
    311     B     nd     21/1
    314     A     AA     ＞5500/1
    318     A     AA     nd
    322     A     AA     nd
    334     B     AA     346/1
    345a     B     AA     ＞159/1
    346     B     AA     nd
    351     B     AA     450/1
    354     B     AA     nd
表4：在人生长素释放肽受体上的功能分析和选择性结果
    化合物a     K1(nM)＊     EC50(nM)＊＊     选择性b
    358a     B     AA     nd
    363     C     nd     35/1
    367     B     AA     nd
    368a     A     CC     nd
    372     A     AA     2500/1
    374     B     AA     250/1
    382     B     BB     74/1
    388     A     AA     400/1
    389a     B     BB     450/1
    394     A     BB     1700/1
    399a     A     CC     300/1
    445     B     AA     nd
a除非另外指示，所有化合物是以其TFA盐的形式测试的。
b对人促胃动素受体(nd＝未测)
c六个(6)试验的平均值
d四个(4)试验的平均值
e二个(2)试验的平均值
fHCl盐
g甲酸盐
*使用标准方法测定的结合活性并表示为A＝0.1-10nM；B＝10-100nM；C＝100-1000nM
**使用标准方法测定的功能活性并表示为AA＝1-100nM；BB＝100-1000nM；CC＞1000nM；
    nd＝未测
C.关于生长激素释放的细胞培养测定
可以采用如Cheng等人.Endocrinology1989，124，2791-2798中所述的用于确定生长激素释放的细胞培养测定。特别是，从雄性Sprague-Dawley大鼠中获得垂体前叶腺，并且放置在冷的培养基中。将这些垂体切开，例如切成1/8切片，然后用胰蛋白酶消化。消化后收集细胞，汇集，转移到24孔平板中(每个孔最少200,000个细胞)。已经形成了单层细胞后，通常培养至少4天后，将细胞用培养基洗涤，然后暴露于受试样本和对照。将不同浓度的测试化合物和作为阳性对照的生长素释放肽加到培养基中。将细胞在37℃放置15分钟，然后除去培养基，把细胞冷冻贮存。使用本领域技术人员已知的标准放射免疫分析来测定GH释放的量。
D.本发明代表性化合物的药动学分析
本发明化合物的药动学特性可通过本领域技术人员众所周知的方法来确定
(Wilkinson，G.R.“Pharmacokinetics：TheDynamics of Drug Absorption，Distribution，and Elimination”in Goodman & Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，Tenth Edition，Hardman，J.G.；Limbird，L.E.，Eds.，McGraw Hill，Columbus，OH，2001，Chapter 1.)
使用下列方法来评估关于本发明化合物的静脉内、皮下和口服给药的药动学参数(消除半衰期、总血浆清除率等)。
收集血浆
大鼠；雄性Sprague-Dawley(～250g)
大鼠/治疗组：6(两个亚组，每个亚组3只大鼠，交替取血)
将在溶液中的测试化合物的每个样本配制成适于给药的制剂(例如用环糊精配制)。本领域技术人员应当理解，可以按照需要对该方案进行适当修饰以充分测试所分析的化合物的特性。
典型剂量
1.静脉内(i.v.)：2mg/kg
2.皮下(s.c)：2mg/kg
3.口服(p.o.)：8mg/kg
表5：代表性静脉内血样采集程序
相对于给药的时间(分钟)
亚组ID 给药前 1 5 20 60 90 120 180 240 300
亚组A √ √ √ √ √
亚组B √ √ √ √ √
表6：代表性皮下和口服血样采集程序
相对于给药的时间(分钟)
亚组ID 给药前 5 15 30 60 90 120 180 270 360
亚组A √ √ √ √ √
亚组B √ √ √ √ √
血浆收集
1.对于所有给药组的相同方案
2.对于每个组，有2个亚组(A和B)，3只大鼠/亚组
在上述时间间隔，从每只动物中收集0.7mL血液。预计该体积的血液将产生至少0.3mL血浆。使用EDTA作为用于收集全血的抗凝剂。将血液样本冷冻，并且通过离心来立即加工以获得血浆。
将血浆样本冷冻(-70℃)直至分析。在合适的制备方案之后，通过LC-MS进行血浆样本中母化合物的分析检测：使用固相提取(SPE)筒(Oasis MCX，Oasis HLB)或液-液提取进行提取。
HPLC-MS方法
柱：Atlantis dC18，得自Waters 2.1×30mm流动相：
A：95％MeOH，5％水，0.1％TFA
B：95％水，5％MeOH，0.1％TFA
流速：0.5mL/分钟
梯度(线性)：
时间(分钟)  A B
0  30％ 70％
0.5  30％ 70％
2.8  100％ 0％
3.8  100％ 0％
4.0  30％ 70％
5.0  30％ 70％
分析物是基于标准曲线进行定量测定，并且使用内标对方法进行验证。
表7.本发明代表性化合物的药动学参数
化合物 给药方式a 消除(t1/2，分钟)  清除率(mL/分钟/kg)  生物利用度(口服)b
25 i.v. 31 67 na
298 i.v. 75 17 na
298 s.c. 66  15  na
298 p.o. 312  14  29％
ai.v.＝静脉内(10个时间点，在150分钟内)；s.c.＝皮下(10个时间点，在360分钟内)，p.o.＝口服(10个时间点，在240分钟内)
bna＝不适用的
对于这些试验的时间过程结果列在图6A-6D中。
E.胃排空
为了测定本发明化合物在胃轻瘫中的作用，在禁食大鼠中评估本发明化合物对于胃排空中的可能作用。例如，相对于载体对照组，100μg/kg的化合物25和298引起胃排空显著增加(≥30％)。100μg/kg i.v.的化合物25和298的相对效力(39％增加)类似于20μg/kg i.v.目前使用的阳性参照活性剂GHRP-620μg/kg i.v.(40％增加)和10mg/kgi.v.甲氧氯普胺(41％增加)。因此，证实了100μg/kg化合物25和298在大鼠中的胃动力活性，其效力类似于20μg/kg的GHRP-6和10mg/kg的甲氧氯普胺。此外，还证实了30μg/kg化合物25表现出胃排空作用。其比其它化合物更有效，以前发现这些其它化合物与该受体相互作用，以提高GI能动性，其在100μg/kg不能促进胃排空(U.S.专利6,548,501)。
测试物质和给药方式
将GHRP-6和测试样本溶解在9％HPBCD/0.9％NaCl载体中。之后立即口服给予含有酚红(0.05％)的甲基纤维素(2％)(2mL/大鼠)，将测试物质或载体(9％HPBCD/0.9％NaCl)分别以5mL/kg的剂量静脉内(i.v.)给药。
动物
雄性Wistar大鼠由LASCO(A Charles River LicenseeCorporation，Taiwan)提供。用于6只大鼠的空间分配是45×2×15cm。将动物在APEC笼子中饲养，并且在使用之前，在实验室中保持在控制温度(22℃-24℃)和湿度(60％-80％)环境中，具有12小时光照、12小时黑暗循环，至少一周。让大鼠自由获得标准实验室大鼠食物(Lab Diet，Rodent Diet，PMI Nutrition International，USA)，并且给予自来水。包括饲养、实验和处置的该工作的所有方面都依据Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(National AcademyPress，Washington，D.C.，1996)来进行。
化学试剂
葡萄糖(Sigma，USA)、甲氧氯普胺-HCl(Sigma，USA)、甲基纤维素(Sigma，USA)、NaOH(氢氧化钠，Wako，Japan)，不含热原的盐水(Astar，Taiwan)、酚红-钠盐(Sigma，USA)和三氯乙酸(Merck，USA)。
装置
8-孔条带(Costar，USA)，96-孔平板(Costar，USA)，动物箱(ShinTeh，R.O.C.)，离心分离器(Kokusan，H-107，Japan)，玻璃注射器(1mL，2mL，Mitsuba，Japan)，皮下针头(25G×1″，TOPCorporation，Japan)，微管(Treff，Switzerland)，pH-计(Hanna，USA)，Pipetamam(P100，Gilson，France)，吸移管尖(Costar，USA)，大鼠口服针头(Natsume，Japan)，Spectra Fluor plus(Austria)，不锈钢剪刀(Klappencker，Germany)和不锈钢钳子(Klappencker，Germany)。
测定
在口服给予2mL/动物的含有酚红(0.05％)的甲基纤维素(2％)之后，立即给测试物分别静脉内给予一组5过夜-禁食Wistar雄性大鼠，重200±20g。15分钟后，将动物杀死。立即取出胃，在0.1N NaOH(5mL)中匀化并且离心。使用20％三氯乙酸(0.5mL)将蛋白沉淀，并且将上清液用0.1N NaOH再碱化之后，通过比色法在560nm测定胃中保留的全部酚红。检测到胃排空有30％或更多(≥30％)增加视为显著，这是通过测定相对于载体对照组，胃中酚红浓度的降低来确定的。
关于本发明两个代表性化合物的结果如图7和下面的实施例所示。
F.手术后肠梗阻大鼠模型中的胃排空和肠通过
该POI的临床相关模型是对Kalff的模型进行改进而得到的
                                              (Kalff， J.C.；Schraut，W.H.；Simmons，R.L.；Bauer，A.J.Surgical manipulation of the gut elicits anintestinal muscularis inflammatory response resulting in postsurgical ileus.Ann.Surg.1998，228，652-663.)
也可以使用其它已知模型来研究本发明化合物的作用
                      (Trudel，L.；Bouin，M.；Tomasetto，C.；Eberling，P.；St-Pierre，S.；Bannon，P.；L’Heureux，M.C.；Poitras，P.Two new peptides to improve post-operative gastric ileus in dog.Peptides 2003，24，531-534；(b)Trudel，L.；Tomasetto，C.；Rio，M.C.；Bouin，M.；Plourde，V.；Eberling，P.；Poitras，P.Ghrelin/motilin-related peptideis a potent prokinetic to reverse gastric postoperative ileus in rats.Am.J.Physiol.2002，282，G948-G952.)
动物
1.大鼠，Sprague-Dawley，雄性，～300g。
2.在实验之前禁食过夜。
诱导手术后肠梗阻(POI)
1.在无菌条件下的异氟烷麻醉。
2.中线腹部切开。
3.切除肠和盲肠并且用盐水润湿。
4.用湿润棉花涂药器，以类似于临床设备中“肠流动”方式，将肠和盲肠在润湿下沿着其整个长度操作。该操作定时以持续10分钟。
5.将肠轻轻地放置到腹部内，在无菌条件下把腹部伤口缝合。
给药
1.让大鼠从异氟烷麻醉中恢复。
2.将测试化合物(或载体)通过之前植入的颈静脉插管静脉内给药。
3.立即通过管饲法对胃内给予用放射性99mTc，t＝0标记的甲基纤维素(2％)。
实验
1.在t＝15分钟，将动物用CO2安乐死。
2.将胃和沿着小肠的10cm切口立即结扎，切成段，并置于管中以在γ计数器中测定99mTc。
3.通过几何平均值来衡量胃排空和小肠通过。
几何平均值＝∑(％总放射性×切段数)/100
结果在图8中表示，并且表明，与POI+载体治疗大鼠相比，100μg/kg(i.v.n＝5)的化合物298显著改善了手术后肠梗阻。另外的结果在下面的实施例中呈现。
G.对于测试化合物的生长激素反应
本发明化合物同样可以在多种动物模型中测定其对于GH释放的作用。例如，大鼠
                                                     (Bowers，C.Y.；Momany，F.；Reynolds，G.A.；Chang，D.；Hong，A.；Chang，K.Endocrinology 1980，106，663-667)，狗(Hickey，G.；Jacks，T.；Judith，F.；Taylor，J.；Schoen，W.R.；Krupa，D.；Cunningham，P.；Clark，J.；Smith，R.G.Endocrinology 1994，134，695-701；Jacks，T.；Hickey，G.；Judith，F.；Taylor，J.；Chen，H.；Krupa，D.；Feeney，W.；Schoen，W.R.；Ok，D.；Fisher，M.；Wyvratt，M.；Smith，R.J.Endocrinology 1994，143，399-406；Hickey，G.J.；Jacks，T.M.；Schleim，K.D.；Frazier，E.；Chen，H.Y.；Krupa，D.；Feeney，W.；Nargund，R.P.； Patchett，A.A.；Smith，R.G.J.Endocrinol.1997，152，183-192)，和猪(Chang，C.H.；Rickes，E.L.；Marsilio，F.；McGuire，L.；Cosgrove，S.；Taylor，J.；Chen，H.Y.；Feighner，S.；Clark，J.N.；Devita，R.；Schoen，W.R.；Wyvratt，M.；Fisher，M.；Smith，R.G.；Hickey，G.Endocrinology 1995，136，1065-1071；(b)Peschke，B.；Hanse，B.S.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1295-1298)
都已经成功地用于在体内研究GHS的作用，并且同样可用于评估生长素释放肽激动剂对GH水平的影响。在适当地给予本发明化合物之后，可以使用放射免疫分析通过本领域已知的标准方法来进行生长素释放肽对GH水平的影响的测定(Deghenghi，R.；等人.Life Sciences 1994，54，1321-1328.)。在对动物给予含有放射性标记物的测试物质之后，使用全体放射自显影法来测定与组织的结合(Ahnfelt-Rnne，I.；Nowak，J.；Olsen，U.B.Do growth hormone-releasing peptides act asghrelin secretagogues？Endocrine 2001，14，133-135.)。
采用下列方法来测定对于测试化合物的生长激素(GH)反应的暂时方式和大小，所述化合物是系统给药或中枢给药。证实了其缺乏对于GH释放的作用的化合物298的结果如图9所示。化合物25给出了类似结果。另外的结果如下面的实施例中所示。
用于GH释放体内试验的给药和取样方案
成年雄性Sprague Dawley大鼠(225-300g)购自Charles RiverCanada(St.Constant，Canada)，并且基于12小时光照、12小时黑暗循环(光照时间：0600-1800)在控制温度(22±1℃)-和控制湿度的室中单独饲养。让其自由摄取Purina大鼠食物(Ralston PurinaCo.，St.Louis，MO)和自来水。对于这些实验，使用已知技术，在戊巴比妥钠(50mg/kg，ip)麻醉下植入长期脑室(icv)和心脏内静脉插管。通过在手术后第一天对于icv卡巴胆碱(100ng/10μl)注射的正饮水反应以及在杀死时通过亚甲蓝染色来证实插管的放置。手术后，将大鼠直接放置在具有可自由获得的食物和水分的隔离试验室中直至体重恢复至手术前水平(通常在5-7天内)。在该期间，每日操作大鼠以把与实验当天操作有关的任何紧张降至最小。在试验当天，在开始取样前1.5天取出食物，并且在结束时放回食物。在6小时取样期间，在两个不同时间点，给可自由移动的大鼠静脉内注射不同水平(3、30、300、1000μg/kg)的样本或标准盐水。选择时间1100和1300，因为如以前所证明的那样，他们反映典型峰值和GH分泌期。在实验中，使用人生长素释放肽肽(5μg，Phoenix Pharmaceuticals，Inc.，Belmont，CA)作为阳性对照，并且在临用前在标准盐水中稀释。为了评估测试化合物对于脉动式GH释放的中枢作用，在相同时间点1100和1300icv给予低10倍剂量的测试化合物或标准盐水。在6小时取样期(时间：1000-1600)，每15分钟从测试动物中取血样(0.35mL)。为了证实对于测试化合物的GH反应的迅速程度，每次注射后5分钟获得另外的血样。立即离心所有血样，分离出血浆，并且在-20℃贮存用于随后的GH分析。为了避免血液动力学障碍，把血红细胞在标准盐水中重悬，并且在取出下一血样之前返回动物。在动物保护监督委员会批准的操作下进行所有动物试验。
GH试验方法
使用NIDDK Hormone Distribution Program(Bethesda，MD)提供的材料，通过双抗体RIA来测定血浆GH浓度。对于每组5-6只大鼠，根据大鼠GH参照制剂，报道平均血浆GH值。标准曲线在所关注的范围内是直线的，并且在所用条件下，血浆GH的可检测浓度是约1ng/mL。将具有上述关注范围的值的所有样本在1∶2-1∶10的稀释度下进行再测定。对于一式两份的含有已知GH浓度的收集的血浆样本，测定内和测定间变异系数是可接受的。
4.药物组合物
可将本发明大环化合物或其可药用盐配制成不同剂型的药物组合物。为了制备本发明药物组合物，将作为活性组分的一种或多种化合物，包括其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物或其可药用盐与合适的载体和调节剂根据药物制剂领域技术人员已知的技术充分混合。
可药用盐是指本发明化合物的盐形式，容许其使用或作为药物的制剂，并且保持指定化合物的游离酸和碱的生物有效性，以及在生物学或其它方面是有利的。这样的盐的实例描述在Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Wermuth，C.G.and Stahl，P.H.(eds.)，Wiley-Verlag Helvetica Acta，Ziirich，2002[ISBN 3-906390-26-8]中。这样的盐的实例包括碱金属盐以及游离酸和碱的加成盐。可药用盐的实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2磺酸盐和扁桃酸盐。
如果本发明化合物是碱性的，可取的盐可通过本领域技术人员已知的任何合适的方法制得，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸是例如但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、碳酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、硬脂酸、抗坏血酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖酸(pyranosidyl acid)例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸或柠檬酸，磺酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、环己基-氨基磺酸等。
如果本发明化合物是酸，可取的盐可通过本领域已知的任何合适的方法制得，包括用下列碱处理游离酸而制得：无机碱或有机碱，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)；碱金属或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的示例性实例包括衍生自下列物质的盐：氨基酸例如甘氨酸、赖氨酸和精氨酸；氨；伯胺、仲胺和叔胺，例如乙二胺；N，N’-二苄基乙二胺、二乙醇胺、胆碱和普鲁卡因，以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
用于这样的药物组合物的载体和添加剂可呈多种形式，这取决于预期的给药方式。因此，用于口服给药的组合物可以是例如固体制剂，例如固体制剂如片剂、糖包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、粒剂、分解等，合适的载体和添加剂是淀粉、糖、粘合剂、稀释剂、制粒剂、崩解剂等。由于其易于使用和较好的患者配合性，对于很多病症来说，片剂和胶囊是最有利的口服剂型。
类似地，用于液体制剂的组合物包括溶液、乳剂、分散液、悬浮液、糖浆剂、酏剂等，合适的载体和添加剂是水、醇、油、二醇、防腐剂、矫味剂、着色剂、悬浮剂等。典型的胃肠外给药用制剂包含活性组分与载体例如无菌水或胃肠外可接受油，包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油，还可以包括用于帮助溶解或防腐的其它添加剂。对于溶液，可以将其冷冻干燥成粉末，然后在临用前重新配制。对于分散液和悬浮液，合适的载体和添加剂包括含水树胶、纤维素、硅酸盐或油。
根据本发明实施方案的药物组合物包括适用于下列给药的那些：口服给药、直肠给药、局部给药、吸入给药(例如通过气雾剂)、颊给药(例如舌下)、阴道给药、局部给药(即皮肤和粘膜表面，包括气道表面)，透皮给药和胃肠外给药(例如皮下、肌内、真皮内、关节内、胸膜内、腹膜内、鞘内、脑内、颅内、动脉内或静脉内)，虽然在任何给定情况下，最合适的途径取决于所治疗病症的性质和严重性，以及所用具体活性剂的性质。
注射用组合物将包括活性组分以及合适的载体，包括丙二醇-醇-水、等渗水、注射用无菌水(USP)、emulPhorTM-醇-水、cremophor-ELTM或本领域技术人员已知的其它合适的载体。这些载体可以单独使用或者与其它常规助溶剂例如乙醇、丙二醇或本领域技术人员已知的其它物质结合。
当本发明大环化合物以溶液或注射剂形式使用时，化合物可以通过溶解或悬浮在任何常规稀释剂中来使用。稀释剂可以包括例如生理盐水、林格溶液、葡萄糖水溶液、葡萄糖的含水溶液、醇、脂肪酸酯、甘油、二醇、衍生自植物或动物来源的油、烷烃等。这些制剂可以根据本领域技术人员已知的任何常规方法来制得。
用于鼻给药的组合物可以配制成气雾剂、滴剂、粉剂和凝胶剂。气雾剂通常包含活性组分在生理可接受水或非水溶剂中的容易或细悬浮液。这样的制剂通常以无菌形式在密封容器中以单剂量或多剂量呈送。密封容器可以是通过雾化装置来使用的药筒或再填充剂。或者，密封容器可以是单元配送装置例如单一使用的鼻吸入器、泵雾化器或气雾剂配送器，其装配有计量阀门以递送治疗有效量，一旦内容物已经使用完，其即被处理掉。当剂型包括气雾剂配送器时，其将含有推进剂例如压缩气体例如空气，或有机推进剂，包括氟氯烃或氟代烃。
适用于颊或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中用载体例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油配制活性组分。
用于直肠给药的组合物包括栓剂，所述栓剂含有常规栓剂基质例如椰子油。
适于透皮给药的组合物包括膏剂、凝胶剂和贴剂。
本领域技术人员已知的其它组合物也可用于透皮或皮下给药，例如硬膏剂。
此外，在制备包含活性组分以及与其混合的配制组合物所需的组分的药物组合物时，可以掺入其它常规可药用添加剂，例如赋形剂、稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂等。作为添加剂，可提及的有例如淀粉、蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、沉淀碳酸钙、结晶纤维素、羧甲基纤维素、糊精、明胶、阿拉伯胶、EDTA、硬脂酸镁、滑石粉、羟丙基甲基纤维素、焦亚硫酸氢钠等。
在某些实施方案中，组合物是以单位剂型例如片剂和胶囊剂提供的。
在另外的实施方案中，本发明提供具有一个或多个容器的药盒，所述药盒装有包含有效量的一种或多种本发明化合物的药物剂量单位。
本发明还提供包含本文所述化合物的前药。术语前药是指在生理条件下通过水解或代谢转化为药物活性的特定化合物的化合物。“前药”可以是本发明化学衍生的化合物，这样(i)前药保持母药化合物的某些、全部生物活性或不具有母药化合物的活性，并且(ii)前药在个体中代谢产生母药化合物。本发明前药也可以是“部分前药”，因为该化合物是化学衍生的，这样(i)前药保持母药化合物的某些、全部生物活性或不具有母药化合物的活性，并且(ii)前药在个体中代谢产生化合物的生物学活性的衍生物。用于衍生化合物以提供前药的已知技术是可以使用的。这样的方法可以使用可水解的与化合物偶联的形成。
本发明还提供可以与用于预防和/或治疗下列疾病的治疗药剂联合给药的本发明化合物：代谢和内分泌病症，胃肠病症，心血管病，肥胖症和肥胖症相关病症，中枢神经系统病症，遗传病症，高增生病症和炎性病症。代表性药剂包括止痛剂(包括阿片类止痛剂)，麻醉剂，抗真菌剂，抗生素，消炎药(包括非类固醇消炎药)，驱虫药，止吐药，抗组胺药，抗高血压药，安定药，抗关节炎药，镇咳药，抗病毒药，作用于心脏的药物，泻药，化疗药物(例如DNA-相互作用药物、抗代谢药物、微管蛋白-相互作用药物、激素药物和像天冬酰胺酶或羟基尿类的药物)，肾上腺皮质激素(类固醇)，抗抑郁剂，镇静剂，利尿剂，安眠药，矿物质，营养补充剂，拟副交感神经药，激素(例如促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、生长激素释放激素、生长激素、thyrptropin-释放激素和甲状腺刺激激素)，镇静剂，磺胺药物，兴奋剂，拟副交感神经药，安定药，血管收缩药，血管舒张药，维生素和黄嘌呤衍生物。
按照本发明适合于治疗的个体包括，但不限于，鸟类和哺乳动物个体，并且优选哺乳动物。本发明哺乳动物包括，但不限于，犬科动物，猫科底物，牛类动物，山羊类动物，马类动物，绵羊类动物，猪类动物，啮齿类动物(例如松鼠和鼠)，兔类动物，灵长类动物，人等和子宫内动物(mammals in utero)。任何需要按照本发明治疗的哺乳动物个体都是适宜的。人个体为优选。两性和任何发育阶段的人个体(即新生儿、婴儿、少儿、青少年、成人)都可以按照本发明被治疗。
按照本发明例证性鸟类包括鸡、鸭、火鸡、鹅、鹌鹑、野鸡、平胸鸡(例如鸵鸟)和驯化的鸟类(例如鹦鹉和金丝雀)和卵内鸟类(birdsin ovo)。
本发明主要涉及治疗人个体，本发明可以用于动物个体，尤其是哺乳动物个体例如小鼠、大鼠、犬、猫、家畜和马，用于兽药目的和药物筛选和药物开发目的。
在用于其中生长素释放肽受体的调节剂例如激动剂是有效的哺乳动物(即人或动物)中的治疗病症的治疗应用中，可以有效量给药本发明化合物或其药物组合物。因为化合物的活性和治疗效果的程度是变化的，所以基于通常确定的因素来给药实际的剂量，所述因素例如年龄、个体的状态、递送途径和个体的体重。剂量可以在约0.1-约100mg/kg之间，每日口服给药1-4次。另外，可以大约0.01-20mg/kg/剂的剂量注射给药化合物，每日给药1-4次。治疗可以持续数周、月或更长时间。特定情况的最佳剂量的确定属于本领域技术人员的能力之内。
5.使用方法
本发明式I、II和/或III化合物可以用于预防和治疗若干内科病症，包括但不限于，代谢和内分泌病症、胃肠病症、心血管病、肥胖症和肥胖症相关病症、中枢神经系统病症、遗传病症、高增生病症和炎性病症和所述疾病的组合，其中所述病症可以是多种潜在疾病的结果。在特定的实施方案中，疾病或病症是肠易激综合征(IBS)、非溃疡性消化不良、克罗恩病、胃食管反流病、便秘、溃疡性结肠炎、胰腺炎、先天性肥厚性幽门狭窄、类癌综合征、吸收不良综合征、腹泻、糖尿病包括糖尿病(diabetes mellitus)(II型糖尿病)、肥胖症、萎缩性肠炎、胃炎、胃郁积、肠胃倾倒综合征、胃切除术后综合征(postgastroenterectomy syndrome)、腹腔综合征(celiac disease)、进食障碍或肥胖症。在其它实施方案中，疾病或病症是充血性心力衰竭、局部缺血性心脏病或慢性心脏病。在还其它的实施方案中，疾病和病症是骨质疏松症和/或虚弱(frailty)、充血性心力衰竭、加快骨折修复、代谢综合征、减弱蛋白质分解代谢反应、恶病质、蛋白丧失、损害伤口愈合或损害伤口愈合的风险、损害烧伤痊愈或损害烧伤痊愈的风险、损害手术痊愈或损害手术痊愈的风险、损害肌肉力量或损害肌肉力量的风险、损害运动性或损害运动性的风险、alterted or risk ofaltered skin thickness、损害代谢体内平衡或损害代谢体内平衡的风险或损害肾脏体内平衡或损害肾脏体内平衡的风险。在其它的实施方案中，疾病或病症包括促进新生期发育、刺激人中生长激素释放、保持人的肌肉力量和功能、逆转或预防人的虚弱(frailty)、预防糖皮质激素的代谢副作用、治疗骨质疏松症、刺激和增加肌肉群和力量、刺激免疫系统、加快伤口愈合、加快骨折修复、治疗肾衰竭或导致生长迟缓的肾功能不全、治疗矮小身材(short stature)、治疗肥胖症和生长迟缓、加快烧伤患者的痊愈和减少烧伤患者的住院期、治疗子宫内发育迟缓、治疗股骨发育不良、治疗皮质醇过多症、治疗Cushing′s综合征、诱导搏动生长激素(pulsatile growth hormone)释放、替代应激患者中的生长激素、治疗Noonans综合征、治疗抑郁症、治疗Alzheimer′s病、治疗呕吐、治疗记忆丧失、治疗生殖病症、治疗迟缓的伤口愈合、治疗社会心理剥夺、治疗肺功能不良、治疗通风机依赖(ventilator dependency)、减弱蛋白质分解代谢反应、减轻恶病质和蛋白丧失、治疗高胰岛素血症、排卵诱导的辅助治疗、刺激胸腺发育、预防胸腺功能衰竭、治疗抑制免疫的患者、改善肌肉可动性、保持皮肤厚度、代谢体内平衡、肾脏体内平衡、刺激成骨细胞、刺激骨再造、刺激软骨生长、刺激companion动物的免疫系统、治疗companion动物的老化病症、促进家畜生长和/或促进绵羊的羊毛生长。
按照本发明的另外方面，提供治疗手术后肠梗阻、恶病质(消耗综合征)的方法，例如由下列疾病引起的恶病质：癌症，艾滋病，心脏病和肾病，胃轻瘫，例如由I型或II型糖尿病引起的胃轻瘫，其它胃肠病症，生长激素缺乏，骨丧失和人或动物遭受的其它年龄相关的病症，所述方法包括向所述患者给药有效量的至少一种选自本文公开的具有调节生长素释放肽受体能力的化合物。本文公开的化合物治疗的其它疾病或病症包括短肠综合征、胃肠倾倒综合征、胃切除术后综合征(postgastroenterectomy syndrome)、腹腔综合征(celiac disease)，和高增生性疾病例如肿瘤、癌症和瘤形成病症，以及恶化前的和非瘤形成的或非恶性的高增生性疾病。特别是，能够由本发明治疗的肿瘤、癌症和瘤形成组织包括，但不限于，恶性病症例如乳腺癌，骨肉瘤，血管肉瘤，纤维肉瘤和其它肉瘤，白血病，淋巴瘤，sinus tumors，卵巢癌，输尿管、膀胱、前列腺和其它泌尿生殖器癌症，结肠、食管和胃癌和其它胃肠癌症，肺癌，骨髓瘤，胰腺癌，肝癌，肾癌，内分泌癌，皮肤癌和脑或中枢和外周神经(CNS)系统肿瘤，恶性或良性的，包括神经胶质瘤和成神经细胞瘤。
在特定的实施方案中，本发明大环化合物可以用于治疗手术后肠梗阻。在其它的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗胃轻瘫。在还另外的的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗糖尿病性胃轻瘫。在另外的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗阿片类引起的肠机能障碍。在另外的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗慢性间质性假梗阻。
本发明还提供治疗马或犬科动物的胃肠病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的具有式I、II和/或III结构的调节剂。在某些实施方案中，胃肠病症是肠梗阻和绞痛。
如本文所用，“治疗”并非必然意指治愈或完全消除病症或与之相关的症状。
本发明化合物还可以用来制备用于治疗若干内科病症的药物，所述病症包括，但不限于，代谢和/或内分泌病症，胃肠病症，心血管病症，肥胖症和肥胖症相关的病症，遗传病症，高增生性病症和炎性病症。
现在将根据下面的实施例对本发明另外的实施方案进行描述。应当理解，这些实施例目的在于例证说明本发明的实施方案而不是限制本发明的范围。
实施例1
合成系链(tethers)
A.合成系链(tether)T9的标准方法
Figure A20058002807201721
步骤T9-1：向2-碘代酚(T9-0，200g，0.91mol，1.0eq)在DMF(DriSolv，560mL)中的溶液中分批加入氢化钠60％在矿物油(3.64g，0.091mol，0.1eq)中的混合物(看到氢气逸出)。将反应在氮气氛下于100℃加热1小时，然后加入碳酸亚乙酯，并将反应混合物在100℃加热过夜。用TLC监测反应(条件：25/75 EtOAc/己烷；Rf：0.15，检测：UV，CMA)。使反应冷却，然后把溶剂减压蒸发。将残余油状物在Et2O(1.5L)中稀释，然后相继用1N氢氧化钠(3×)和盐水(2×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发。把粗产物在真空下(200μmHg)于110-115℃蒸馏，获得T9-1。
步骤T9-2：将T9-1(45.1g，0.171mol，1.0eq)和Ddz-炔丙基胺(通过标准保护方法合成的，59.3g，0.214mol，1.25eq)在乙腈(DriSolv，257mL)中的溶液通过向该溶液中通入氩气10-15分钟来脱气。向该溶液中加入Et3N(85.5mL，与CaH2搅拌过夜，然后蒸馏)，并且通过通入氩气来将该混合物再次净化，通入氩气5分钟。加入重结晶的碘化铜(I)(1.14g，0.006mol，0.035eq)和反式-二氯-二(三苯膦)钯(II)(Strem Chemicals，3.6g，0.0051mol，0.03eq)，并将反应混合物在氩气氛下于室温搅拌4小时。5-10分钟后，反应混合物变成黑色。用TLC监测反应(条件：55/45 EtOAc/己烷)。当反应完成时，减压除去溶剂至干，然后将残余物用1L 15％DCM在Et2O中的溶液稀释。将有机相用柠檬酸盐缓冲液pH 4-5(3×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压蒸发。将由此获得的粗产物通过干燥填塞柱纯化，开始用30％EtOAc/己烷(4-8L)洗脱，然后以5％EtOAc的增量增加直至达到55％EtOAc/己烷，获得了T9-2，为棕色浆状物(产率：65.8g，93.2％)。
步骤T9-3：在氮气氛下向Ddz-氨基-醇T9-2(65.8g，0.159mol，1.0eq)在95％乙醇中的溶液中加入氧化铂(IV)(3.6g，0.016mol，0.1eq)，然后向溶液中通入氢气2小时。将该混合物搅拌过夜，使用气囊保持在氢气氛下。用1H NMR监测反应直到完成为止。当反应完成时，通入氮气10分钟来除去过量氢气。减压蒸去溶剂，然后用EtOAc稀释，通过硅胶垫过滤，将硅胶用EtOAc洗涤直至TLC(55/45 EtOAc/己烷)表明不再洗脱下来任何物质。将合并的滤液减压浓缩。把残余物溶解于DCM(500mL)，加入4eq清除剂树脂，并将悬浮液搅拌过夜。对于后面的步骤，可以使用三种不同的树脂中的任何一种。MP-TMT树脂(Argonaut Technologies，Foster City，CA，0.73mmol/g)为优选，但是其它树脂，例如，PS-TRIS(4.1mmol/g)和Si-Triamine(Silicycle，Quebec City，QC，1.21mmol/g)也是可以有效使用的。把树脂过滤并用DCM洗涤，减压除去溶剂，然后在真空下干燥(油泵)，获得产物。由65 g T9-0获得了60.9 g Ddz-T9(91％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.19-7.01，(m，2H)，6.92-9.83(m，2H)，6.53(bs，2H)，6.34(t，1H)，5.17(bt，1H)，4.08(m，2H)，3.98(m，2H)，3.79(s，6H)，3.01(bq，2H)，2.66(t，3H)，1.26(bs，8H)；
13C NMR(CDCl3)：δ160.9，156.8，155.6，149.6，130.4，127.5，121.2，111.7，103.2，98.4，80.0，69.7，61.6，55.5，40.3，30.5，29.3，27.4 ppm.
系链(tether)T9还可以由另一个系链(tether)分子，通过如步骤T9-3中所述的还原，或者采用本领域技术人员已知的其它合适的氢化催化剂而合成。
B.合成系链(tether)T33a和T33b的标准方法
Figure A20058002807201741
该系链(tether)的(R)-异构体(T33a)的构建是由2-碘代酚(33-0)和(S)-乳酸甲酯(33-A)完成的。33-0与33-A的Mitsunobu反应在进行时发生构型反转，以良好产率获得33-1。该酯还原成相应的醇(33-2)也以高产率发生，之后与Ddz-丙炔基胺发生Sonagashira反应。用催化氢化还原所得偶联产物33-3中的炔。用清除剂树脂后处理，获得所需产物Ddz-T33a。
(S)-对映体(Ddz-T33b)的合成是以相同方式，以相差不大的产率，由(R)-乳酸甲酯(33-B)进行的。
Figure A20058002807201742
C.合成系链(tether)母体RCM-TA1的标准方法
Figure A20058002807201751
步骤A1-1：向二醇A1-0(50g，567mmol，1.0eq)在CH2Cl2(1.5L)中的溶液中加入Et3N(34.5mL，341mmol，0.6eq)和DMAP(1.73g，14.2mmol，0.025eq)。在室温下用4个小时将TBDMSCl(42.8g，284mmol，0.5eq)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用注射泵加到该混合物中。用TLC监测反应[EtOAc/己烷(30∶70)；检测：KMnO4；Rf＝0.39]，其表明存在原料、单保护的化合物和双保护的化合物。将混合物搅拌过夜，用H2O、饱和NH4Cl溶液(aq)和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物通过快速色谱法进行纯化(EtOAc/己烷，30∶70)，获得所需的单保护的醇A1-1(产率：31％)。
步骤A1-2：在0℃向醇A1-1(26.5g，131mmol，1.0eq)在THF (130mL)中的溶液中加入PPh3(44.7g，170mmol，1.3eq)。把新制备并且滴定的1.3M HN3溶液(149mL，157mmol，1.5eq)缓慢加到该混合物中，然后同样缓慢加入DIAD(32mL，163mmol，1.25eq)。这是放热反应。将所得混合物在0℃搅拌1小时，同时用TLC[EtOAc/己烷(30∶70)；检测：KMnO4；Rf＝0.77]监测反应。获得了化合物A1-2，但是没有分离出来，而是直接在溶液中用于下一步骤。
步骤A1-3：把PPh3(51g，196mmol，1.5eq)分批加到A1-2的溶液中，并将所得混合物在0℃搅拌2小时，温热至室温并保持3小时，然后加入H2O(24mL，1331mmol，10eq)。把该混合物在60℃加热过夜。用TLC监测反应[EtOAc/己烷(1∶9)；检测：KMnO4；Rf＝基准]。冷却后，加入2N HCl溶液(327mL，655mmol，5.0eq)，并将所得混合物在室温搅拌2小时，获得在溶液中的化合物A1-3，将其直接用于下一步骤。TLC[DCM/MeOH/30％NH4OH(7∶3∶1)；检测：KMnO4；Rf＝0.32]。
步骤A1-4：对于下一步转化，将THF从上面的反应混合物中减压蒸发，并用Et2O(5×150mL)和CHCl3(3×150mL)萃取残余水相。用TLC监测有机相，并且如果观察到任何A1-3，就用2N HCl萃取有机相。将水相谨慎地用10N NaOH中和至pH 8。把CH3CN(400mL)加到该水溶液中，并用50分钟缓慢加入Fmoc-OSu(41.9g，124mmol，0.95eq)在CH3CN(400mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌过夜。用TLC监测反应过程[EtOAc/己烷(1∶1)；检测：茚三酮；Rf＝0.27]。用Et2O萃取水相，然后将合并的有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。将获得的固体残余物与H2O(120mL)混合，搅拌30分钟，过滤(以除去琥珀酰亚胺副产物)，并在真空下(油泵)干燥过夜。将该固体通过快速色谱法进行纯化[梯度：EtOAc/己烷(50∶50)-EtOAc/己烷(70∶30)，一旦通过TLC表明Fmoc-OSu被除去，即改变洗脱剂]，获得化合物TA1，为白色固体(产率：71％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.4(t，2H)，7.3(t，2H)，5.9-5.7(1H，m)，5.6-5.5(1H，m)，5.0(1H，宽)，4.4(2H，d)，4.2(2H，d)，3.9(2H，宽)，2.1(1H，宽).
13C NMR(CDCl3，ppm)：156.8，144.1，141.5，131.9，128.3，127.9，127.3，125.2，120.2，67.0，58.0，47.4，38.0.
D.合成系链(tether)母体RCM-TA2的标准方法
该产物是通过所示交叉复分解反应来构建碳骨架而获得的。把所得腈还原为胺，在连接到树脂之前用Fmoc或其它适宜的保护基将腈原位保护起来，所述还原是用本领域技术人员已知的标准固相化学方法进行的。该标准方法也可以适用于TA2的同系化合物。
E.合成系链(tether)母体RCM-TB1的标准方法
Figure A20058002807201772
步骤B1-1.向2-溴苄基醇(B1-0，30g，160mmol)在DCM(DriSolv，530mL)中的大约0.3M溶液中，加入二氢吡喃(B1-A，22mL，241mmol)。加入对甲苯磺酸吡啶(PPTS，4.0g，16mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后加入饱和Na2CO3溶液(水溶液，200mL)，并将化合物搅拌30分钟。将DCM层分离，相继用饱和Na2CO3溶液(水溶液，2×100mL)和盐水(2×50mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸发，通过干燥填塞的硅胶柱来纯化残余粗产物[EtOAc/己烷(1∶9)；之后负载粗产物，通过用1％Et3N在DCM中的溶液冲洗来中和硅胶]，获得B1-1，为无色油状物(42g，97％)。TLC[EtOAc/己烷(1∶9)；Rf＝0.56]。
步骤B1-2.  在氮气氛下把镁屑(2.21g，90mmol)加到B1-1(将几份甲苯从B1-1中蒸发以除去微量水，22.14g，81.8mmol)在无水THF(从二苯甲酮羰游基钠中蒸馏的，100mL)中的大约0.8M溶液中。通过加入碘屑(50mg，0.002equiv)来开始反应。将反应混合物加热回流2小时，在此期间大部分镁屑消失。把反应冷却至室温。在单独的火焰干燥的圆底烧瓶中，将刚蒸馏的烯丙基溴(6.92mL，81.8mmol)在氮气氛下用无水THF(50mL)稀释，并用冰水浴冷却至0℃。使用插管，用20-30分钟向其中逐渐加入刚冷却的格式试剂溶液，以保证未反应的镁屑保留在源烧瓶中。将格式制剂烧瓶的内容物洗涤(2×5mL无水THF)，经由插管把洗涤液转移到烯丙基溴溶液中。将所得混合物在N2气氛下搅拌过夜，同时使其逐渐温热至室温。通过加入饱和NH4Cl(水)溶液将反应中止，然后用100mL Et2O稀释，并将层分离。用Et2O(3×100mL)萃取水层，并将合并的有机层用MgSO4干燥，然后减压浓缩，获得B1-2(18.54g，98％)。TLC[EtOAc/己烷(1∶9)，Rf＝0.53]。将该材料用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤B1.3.2-(2-丙烯基)苄基醇(TB1).把粗THP醚B1-2 (18.54g，80mmol)溶解于MeOH(160mL)，并加入对甲苯磺酸一水合物(PTSA，1.52g，8mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩，并将残余物用Et2O(100mL)稀释。把有机层相继用5％NaHCO3(水)溶液(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过快速色谱法进行纯化(EtOAc/己烷，1∶9)，获得TB1，为浅黄色油状物(9.2g，78％)。TLC[EtOAc/己烷(1∶9)，检测：UV，PMA；Rf＝0.24]
F.合成系链(tether)母体RCM-TB2的标准方法
Figure A20058002807201791
步骤B2-1：向MePPh3Br (85.7g，240mmol，2.2eq)在THF(500mL)中的悬浮液中分批加入t-BuOK(26.9g，240mmol，2.2eq)，并将所得混合物在室温搅拌2小时，在此期间混合物变成黄色。把反应混合物冷却至-78℃，用10分钟加入2-羟基苯甲醛(B2-0，11.6mL，109mmol，1.0eq)，然后将其在室温搅拌过夜。用TLC监测反应进程[EtOAc/己烷(20∶80)；检测：UV，CMA；Rf＝0.25]。加入饱和NH4Cl(水)溶液，并用Et2O(3×)萃取所得水相。将合并的有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷，30∶70)，获得B2-1，为黄色油状物。用1H NMR证实结构和纯度(产率：100％)。
步骤B2-2：于0℃向醇B2-1(2.0g，16.7mmol，1.0eq)在DMF中的溶液中加入碳酸铯(1.1g，3.34mmol，0.2eq)，并将混合物在0℃搅拌15分钟。把反应温热至100℃，并加入碳酸亚乙酯。将所得混合物在100℃搅拌过夜。用TLC监测反应[EtOAc/己烷(30∶70)；检测：UV，CMA；Rf＝0.21]。把溶液冷却至室温，并加入H2O。将所得水层用Et2O(3×)萃取。将有机层用盐水洗涤(3×)，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得黄色浆液(TB2)(产率：96％)，所述产物对于进一步使用来说纯度(由NMR评定)是足够的而无需进一步纯化。注意在酸存在的情况下该产物被证明是不稳定的。
1H NMR(CDCl3，ppm)：7.50(1H，dd，Ph)，7.22(1H，td，Ph)，7.05(dd，1H，PhCH＝CH2)，6.98(1H，t，Ph)，7.90(1H，d，Ph)，5.75(1H，dd，PhCH＝CHH)，5.30(1H.dd，PhCH＝CHH)，4.15-4.10(2H，m，PhOCH 2CH2OH)，4.05-3.95(2H，m，PhOCH2CH 2OH)，2.05(1H，s，OH).
G.合成系链(tether)母体RCM-TB3的标准方法
Figure A20058002807201801
向2’-溴苯乙醇(B3-0，2.0mL，14.9mmol，1.0eq)在甲苯(50mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)[Pd(PPh3)4，347mg，0.30mmol，0.02eq)和乙烯基三丁基锡(6.5mL，22.4mmol，1.5eq)。将混合物在N2气氛下回流搅拌24小时。因为原料和产物具有相同Rf，所以用TLC监测反应进程是很困难的[EtOAc/己烷(30∶70)]。把反应混合物冷却至室温并加入饱和KF(水)溶液，在此期间形成沉淀物。任选通过过滤除去固体，并用DCM(4x)萃取水相。将合并的有机相用盐水萃取，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(EtOAc/己烷，30∶70)，获得TB3，为无色油状物。用1H NMR确定结构和纯度(产率：100％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：7.57-7.45(1H，m，Ph)，7.30-7.1 5(3H，m，Ph)，7.05(dd，1H，PhCH＝CH2)，5.65(1H，dd，PhCH＝CHH)，5.32(1H.dd，PhCH＝CHH)，4.85(2H，t，PhCH2CH 2OH)，2.98(2H，t，PhCH 2CH2OH)，1.50(1H，s，OH).
H.合成系链(tether)母体RCM-TB4的标准方法
Figure A20058002807201802
步骤B4-1.把1，2-二氢萘(B4-0，5.0g，38.4mmol，1.0eq)溶解于200mLDCM：MeOH(1∶1)中，并将溶液冷却至-78℃。把臭氧(O3)通入溶液中，直到兰色出现为止。用TLC监测反应[EtOAc/己烷(30∶70)；检测：UV，CMA；Rf＝0.25]。然后通过向溶液中通入N2除去过量的O3直到兰色消失为止。把硼氢化钠(2.9g，76.8mmol，2.0eq)缓慢加到混合物中，然后将其在室温搅拌1小时。用TLC监测反应[EtOAc/己烷(30∶70)；检测：UV，CMA；Rf＝0.06]。缓慢加入饱和NH4Cl(水)溶液，然后用DCM(3×)萃取水相。把合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得B4-1，为黄色油状物(产率：100％)。用NMR分析确定结构和纯度，并且通常具有足够纯度来使用而无需进一步处理。
步骤B4-2.向二醇B4-1(6.38g，38.4mmol，1.0eq)在苯(200mL)中的溶液中加入MnO2(85％，16.7g，192mmol，5.0eq)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。用TLC监测反应[EtOAc/己烷(50∶50)；检测：UV，CMA；Rf＝0.24]，每间隔1个小时加入1次MnO2(5eq)直到反应完成为止，通常需要2-3次这样的加入。把MnO2通过硅藻土垫过滤，然后将其用EtOAc洗涤。把合并的滤液和洗涤液减压蒸发，获得B4-2。用1H NMR检验所得化合物的纯度，所得化合物典型地含有少量杂质。然而，对于用于下一步骤来说这是足够纯的，而下一步骤优选在同一天进行，因为醛产物(B4-2)具有有限的稳定性。
步骤B4-3.向MePPh3Br(30.2g，84.5mmol，2.2eq)在THF(200mL)中的悬浮液中分批加入t-BuOK(9.5g，84.5mmol，2.2eq)，并将所得混合物在室温搅拌2小时，在此期间溶液变成黄色。把反应混合物冷却至-78℃，用10分钟加入B4-2[6.3g，38.4mmol，1.0eq(以理论产率为基础)]，然后将混合物在室温搅拌过夜。用TLC监测反应[EtOAc/己烷(50∶50)；检测：UV，CMA；Rf＝0.33]。加入饱和NH4Cl(水)溶液，并用EtOAc(3×)萃取所得水相。把合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(EtOAc/己烷，40∶60)，获得TB4，为黄色油状物。用NMR确定产物的结构和纯度(产率：73％，2步)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：7.55-7.45(1H，m，Ph)，7.25-7.10(3H，m，Ph)，7.05(dd，1H，PhCH＝CH2)，5.65(1H，dd，PhCH＝CHH)，5.30(1H.dd，PhCH＝CHH)，3.70(2H，t，PhCH2CH2CH 2OH)，2.80(2H，t，PhCH 2CH2CH2OH)，1.90-1.80(2H，m，PhCH2CH 2CH2OH)，1.45(1H，s，OH).
I.合成系链(tether)T45的标准方法
Figure A20058002807201821
该系链(tether)的保护的变型是通过标准转化获得的，所述转化包括三亚乙基二醇(45-0)的单保护，然后将剩余醇转化成甲磺酸酯，用叠氮化物置换，并且在二碳酸二叔丁酯存在下进行催化还原。
J.合成系链(tether)T65的标准方法
Figure A20058002807201822
参见T9-2的制备，因为该系链(tether)实际上是合成系链(tether)T9的中间体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.38-7.35(bd，1H)，7.30-7.19(m，1H)，6.92(dd，2H)，4.88(bs，1H)，4.16-4.11(bt，4H)，3.98-3.95(t，2H)，1.46(s，9H).
13C MR(CDCl3)：δ156.7，155.8，133.6，130.0，121.3，114.8，113.1，112，9，90.2，70.8，61.4，28.6
K.合成系链(tether)T66的标准方法
Figure A20058002807201823
在N2气氛下向炔(Boc-T65，13.1g，45.1mmol，1.0eq)在EtOH/AcOEt(5∶1)中的溶液中加入喹啉(106μl，0.9mmol，0.02eq)和Lindlar催化剂(1.3g，10％wt)，然后向混合物中通入氢气。用1H NMR监测反应(每30-40分钟)直到反应完成为止。然后，将反应通过硅藻土垫过滤并用AcOEt洗涤直到不再有物质洗脱下来为止。减压除去溶剂。将粗产物通过快速色谱法进行纯化，用15％AcOEt/Hex-40％AcOEt/Hex洗脱，获得Boc-T66，为油状物。(产率：7.8g，59％)  TLC(45/55 AcOEt/Hex)：Rf：0.15；检测：UV，KMnO4。
1H NMR(CDCl3)：δ7.27-7.21(td，1H)，7.15-7.10(dd，1H)，7.00.6.85，(m，2H)，6.62-6.58(bd，1H)，5.77-5.70(dt，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.97-3.95(m，2H)，3.9-3.88(bd，2H)，1.46，(s，9H)
L.合成系链(tether)T67的标准方法
Figure A20058002807201831
于-20℃向Et2Zn(1 M在己烷中的溶液，153mL，153.6mmol，3.0eq)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入CH2I2(12.4mL，153.6mmol，3.0eq)(小心：可以产生压力)，并将混合物在-20℃搅拌15分钟。然后加入Boc-T8(15.0g，51.2mmol，1.0eq)在CH2Cl2(100mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。用TLC监测反应[(60％AcOEt：40％己烷)；检测：UV和CMA；Rf＝0.39]。将溶液用NH4Cl(饱和)水溶液处理，并用CH2Cl2萃取水相。将有机相用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(60％AcOEt：40％己烷)，获得Boc-T67，为黄色油状物(产物：57％)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：7.18(1H，t)，7.03(1H，d)，6.88(2H，t)，4.23-4.04(4H，m)，3.73-3.70(2H，m)，1.48(1H，宽)，1.28(9H，s)，1.12-1.06(1H，m)，1.0-0.93(1H，m)，0.76(2H，dt).
M.合成系链(tether)T68的标准方法
Figure A20058002807201832
于-20℃向Et2Zn(1M在己烷中溶液，49.2mL，49.2mmol，3.0eq)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入CH2I2(3.9mL，49.2mmol，3.0eq)，并将混合物在-20℃搅拌15分钟。然后缓慢加入烯(Boc-T66，4.8g，16.4mmol，1.0eq)在CH2Cl2(50mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。将溶液用NH4Cl(饱和)水溶液处理，并将水相用CH2Cl2(1x)萃取，然后用盐水(1x)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂。将粗产物通过快速色谱法进行纯化(梯度：40％，然后50％，最后60％AcOEt在己烷中的混合物)，获得Boc-T68，为黄色油状物(产率：90.7％)。TLC(60％AcOEt：40％己烷)：Rf：0.4；检测：UV，茚三酮。
1H NMR(CDCl3)：δ7.32-7.20(td，2H)，7.10-6.85，(m，2H)，4.25-4.13(m，2H)，4.10-3.99(m，2H)，3.41-3.36(dd，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.38(s，9H)，1.04-0.96(dq，1H)，0.78-0.73(q，1H)
13CNMR(CDCl3)：δ158.0，130.7，130.4，127.9，127.5，127.1，121.2，121.0，111.6，111.2，79.5 69.8，61.5，28.7，17.8，16.8，7.2
N.合成系链(tether)  T69的标准方法
Figure A20058002807201841
TLC(25/75 AcOEt/Hex)：Rf：0.03；检测：UV，茚三酮
1H NMR(CDCl3)：δ7.06-7.00(bt，1H)，6.61-6.52(m，4H)，6.35(m，1H)，5.12(bt，1H)，4.03(m，2H)，3.95(m，2H)，3.77(s，6H)，3.11-3.04(bq，2H)，2.60(bt，2H)，1.75(m，8H)
13C NMR(CDCl3)：δ163.9，160.9，160.6，157.6，157.5，155.6，149.5，130.8，130.6，125.9，107.26，106.9，103.2，98，4，80.8，77.5，69.9，61，3，60.9，60.6，55，4，40.3，30.4，29.3，26.9，
LC-MS(Grad_A4)tR：8.37min
O.合成系链(tether)T70的标准方法
Figure A20058002807201851
TLC(25/75 AcOEt/Hex)：Rf：0.03；检测：UV，茚三酮
1H NMR(CDCl3)：δ6.84-6.75(m，3H)，6.52(bs，2H)，6.34(m，1H)，5.17(bt，1H)，4.01(M，2H)，3.93(M，2H)，3.77(s，6H)，3.10(bq，2H)，2.63(BT，2H)，1.74(m，8H)
13C NMR(CDCl3)：δ160.9，158.9，155.8，155.6，152.9，152.9，149.5，132.4，132.3，117.1，116.8，112.7，112.6，103.2，98.4，80.8，70.4，61.6，55.5，40.2，30.3，29.3，27.4.
LC-MS(Grad_A4)tR：8.29min
P.合成系链(tether)T71的标准方法
TLC(25/75 AcOEt/Hex)：Rf：0.03；检测：UV，茚三酮
1H NMR(CDCl3)：δ7.12-7.08(bd，2H)，6.76-6.73(d，1H)，6.52(m，2H)，6.33(bs，1H)，5.15(bt，1H)，4.02(m，2H)，3.95(m，2H)，3.79(s，6H)，3.09(bq，2H)，2.61(bt，2H)，1.74(m，8H)
13C NMR(CDCl3)：δ160.8，155.6，155.4，149.5，132.4，130.1，127.0，126.0，112.8，103.2，98.4，80.8，70.0，61.4，55.5，40.3，30.2，29.3，24.5，27.4LC-MS(GraD_A4)tR：9.60min
Q.合成系链(tether)  T72的标准方法
Figure A20058002807201871
TLC(1/1，Hex/AcOEt)：Rf 0.16
1H NMR(ppm)：1.49(Boc)，1.8(CH2)，2.7(CH2)，3.1(CH2)，4.0(CH2)，4.1(CH2)，4.9(NH)，6.9(CH芳族)，7.35(CH芳族)，7.4(CH芳族)
13C NMR(ppm)：29，30，40，61，70，110，124，128，132，160
R.合成系链(tether)  T73的标准方法
Figure A20058002807201881
TLC(60/40 AcOEt/Hex)：Rf：0.11；检测：UV，茚三酮
1H NMR(CDCl3)：δ7.06-6.99，(m，2H)，6.84-6.81(M，1H)，6.5(m，2H)，6.32(m，1H)，5.11(bt，1H)，4.07(m，2H)，3.90(bt，2H)，3.79(s，6H)，3.39(s，3H)，3.09(bt，2H)，2.64(bt，2H)，1.85-1.74(m，8H)，1.46(bs，9H)
13C NMR(CDCL3)：δ160.8，157.1，155.6，151.9，149，5，131.3，131.0，128.43，128.37，111.6，103.2，98.4，84.8，80.8，69.9，61.4，60.6，55.5，41.8，40.2，30.0，29.3，28.1，27.3ppm.
LC-MS(Grad_A4)tR：8.26min.
S.合成系链(tether)T74标准方法
Figure A20058002807201891
TLC(50/50 AcOEt/Hex)：R-f：0.09；检测：UV，CMA
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.14(bd，1H)，6.76-6.71(M，2H)，6.53(m，2H)，6.33(bs，1H)，5.15(bt，1H)，4.08(m，2H)，3.95(m，2H)，3.79(s，6H)，3.41(s，3H)，3.01(bq，2H)，2.64(bt，2H)，1.75(m，8H)，1.47(s，9H)
13C NMR(DMSO-d6)：δ156.1，152.3，150.8，147.0，144.7，129.8，126.9，125.6，116.8，108.4，98.5，93.6，80.3，76.1，65.1，56.7，50.7，37.1，35.6，25.3，24.5，23.4，22.6
LC-MS(Grad_A4)tR：8.21min
T.合成系链(tether)  T75a和T75b的标准方法
Figure A20058002807201901
从33-A[(S)-乳酸甲酯]和适当取代的酚75-0开始，用与相关系链(tether)T33类似的方法，进行氟化衍生物系链(tether)T75的制备，获得4.1g Ddz-T75a，为浅黄色固体。虽然第一个两步，Mitsunobu反应和DIBAL还原是高产率的，分别为91％和98％，但是在Sonagashira偶联和氢化后，最终产物的分离证明是很困难的，使总产率降低至17％。而且，通过在上面方法中用(R)-乳酸甲酯(33-B)代替，可以获得相应的(R)-对映体，Ddz-T75b。
Figure A20058002807201902
U.合成系链(tether)T76的标准方法
Figure A20058002807201911
步骤T76-1.3-溴-2-羟基-苯甲醛。用类似于文献(Hofslokken等人.Acta.Chemica Scand.1999，53，258)的方法，将搅拌着的2-溴苯酚(76-0，3.5g，20mmol)和多聚甲醛(8.1g，270mmol)在100mL无水乙腈中的悬浮液于室温用MgCl2(2.85g，30mmol)和三乙胺(TEA，10.45ml，75mmol)处理。将混合物剧烈搅拌回流过夜。在此时间以后，把混合物冷却至室温，然后加入30mL 5％HCl，并将产物用Et2O提取，获得4.0g(95％)76-1。
TLC(己烷/二氯甲烷，3∶1)：Rf＝0.3；检测：CMA和UV步骤76-2.2-溴-6-乙烯基-酚.  于室温用5分钟向搅拌着的CH3PPh3Br(72g，0.033mol)的溶液加入tBuOK(4.1g，0.03mol)在THF(50mL)中的溶液。将混合物冷却至-78℃，并用15分钟滴加76-1(3g，0.015mol)。把反应混合物温热至室温并搅拌24小时。在此时间以后，真空中除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷/二氯甲烷(3∶1)作为洗脱剂，获得76-2，为无色油状物(2.2g，75％)。
TLC(己烷/二氯甲烷，3∶1)：Rf＝0.5；检测：CMA和UV步骤76-3.用文献方法(Buono等人.Eur.J.Org.Chem.1999，1671)合成甲苯磺酸盐76-A，并用于制备76-3(Manhas，M.S.J.Am.Chem.Soc.1975，97，461-463.Nakano，J.Heterocycles 1983，20，1975-1978)。向76-2(2.5g，12mmol)、Ph3P(4.6g，18mmol)和76-A(4.3g，18mmol)在150mL THF中的溶液中，于室温缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，3.5mL，18mmol)。将混合物在室温搅拌6小时，直到TLC分析指示反应完成为止(己烷/乙酸乙酯，8∶2；Rf＝0.6；检测：CMA和UV)。在高真空下除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法进行纯化，获得76-3，为浅褐色液体(4.6g，88％)。
步骤76-4.将76-3(3.4g，8mmol)用第二代Grubbs催化剂(0.02mol％)在50mL DCM中处理(Grubbs，R.J.Org.Chem.1998，63，864-866.Gross，J.Tet.Lett.2003，44，8563-8565.Hoveyda，A.J.Am.Chem. Soc.1998，120，2343-2351)。将所得混合物在室温搅拌12小时。然后在高真空下除去溶剂，并将残余物通过快速柱色谱法进行纯化，获得76-4，为浅褐色液体(2.15g，70％)。TLC(己烷/乙酸乙酯，8∶2；Rf＝0.4；检测：CMA和UV)。
步骤76-5.在氩气氛下向76-4(1.43g，0.023mol)在无水DMF(50mL)中的溶液中加入乙酸铯(2.09g，0.0109mol)。将溶液在50℃搅拌过夜。在此时间以后，在高真空下除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法进行纯化，获得76-5，为浅褐色液体(0.7g，70％)。TLC(己烷/乙酸乙酯，8∶2；Rf＝0.6；检测：CMA和UV)。
步骤76-6.(8-溴-2H-色烯-2-基)-甲醇.在氩气氛下向76-5(5.5g，0.023mol)在无水MeOH(150mL)中的溶液中加入催化量的钠金属。然后将溶液在室温搅拌60分钟。在此时间后，加入Amberlite IRA-120(H+)树脂以中和(Ph＝7)过量的甲醇钠，并将混合物剧烈搅拌10分钟。过滤除去树脂，并将滤液真空蒸发。获得纯的化合物76-6，为无色油状物(4.5g，98％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯，7∶3)：Rf＝0.3；检测：CMA和UV步骤76-7.把76-6(4.5g，18mmol)和Ddz-炔丙胺(76-B，15.16g，55.8mmol)溶解于二烷(150mL)和二异丙基胺(27mL)中。通过向溶液中通入氩气将该反应混合物脱气。加入PdCl2(PhCN)2(430mg，1.11mmol，0.06eq)、CuI(220mg，1.11mmol，0.06eq)和三丁膦(10％己烷中的溶液，4.4mL，2.23mmol)，将混合物温热至70℃并搅拌过夜。在高真空下去除溶剂，并将残余物通过快速柱色谱法进行纯化，获得76-7为浅褐色液体(3.2g，80％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯，1∶1)：Rf＝0.3；检测：CMA和UV步骤76-8.把乙炔76-7(4.5g，0.2mol)溶解于EtOH(150mL)中，然后用氮气吹扫10分钟。加入PtO2(10mol％，450mg)，并将混合物用充满氢气的气囊吹扫。然后将该混合物加到Parr弹内，用氢气吹扫(用60psi的氢气简单填充，然后释放和再填充，重复该填充—释放—再填充循环3次)，并在60psi下于室温与氢气反应过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤(用甲醇洗涤硅藻土垫)，并将滤液浓缩，以定量产率获得基本上纯的(干净的1H NMR)但有色的Ddz-T76的样本。将该材料通过快速色谱法进行进一步纯化。TLC(己烷/乙酸乙酯，1∶1；Rf＝0.3；检测：CMA和UV)。因为产物Ddz-T76具有与起始材料(76-7)相同的Rf，所以1H NMR是辨别它们的最佳方式。
1H NMR(CDCl3)：δ1.73(s，6H)，1.75-1.95(m，4H)，2.60(m，2H)，2.70-2.90(m，2H)，3.10(m，2H)，3.72(s，6H)，3.75(m，2H)，4.12(m，1H)，5.20(m，1H)，6.35(s，1H)，6.50(s，2H)，6.80(m，1H)，6.90(m，2H).
13C NMR(CDCl3)：δ23.93(CH2)，24.97(CH2)，27.07(CH2)，29.35(CH3)，30.45(CH2)，40.23(CH2)，55.47(CH3)，65.76(CH2)，80.72(CH)，98.44(CH)，103.22(CH，120.29(CH)，121.90(Cq)，127.76(CH)，128.14(CH)，129.42(Cq)，149.56(Cq)，152.55(Cq)，155.56(Cq)，160.84(Cq).
LC-MS(Grad_A4)：tR：9.46分；质量实测值：443
V.合成系链(tether)  T77的标准方法
Figure A20058002807201931
步骤T77-1.3-溴-吡啶-2-醇.将搅拌着的2-吡啶酮(77-0，19g，200mmol)在200mL 1M KBr水溶液中的悬浮液，于室温用15分钟加入溴(32g，200mmol；当心：大量的Br2应当谨慎地操作！)在200mL1M KBr水溶液中的混合物来进行处理，然后在室温剧烈搅拌过夜。24小时后，该溶液沉淀出晶体，过滤去晶体，然后从乙腈中重结晶，获得27.2g(78％)3-溴-吡啶-2-醇(77-1)[J.Am. Chem.Soc.1982，104，4142-4146；Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，197-200；JMed Chem.1979，22，1284-1290.]
C5H4BrNO的计算分子量：173；(M+H)+实测值：174步骤T77-2.于室温向3-溴-吡啶-2-醇(77-1，5g，0.028mol)、Ph3P(11g，0.04mol)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-乙醇(77-A，7g，0.04mol)在50mL THF中的溶液中，缓慢加入叠氮二羧酸二乙酯(8.1g，0.04mol)。该反应进程可以很容易地用TLC进行监测[己烷/乙酸乙酯(4∶1)；Rf＝0.5；检测：CMA]。将混合物在室温搅拌24小时，在此时间点TLC指示反应完成。在高真空下除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法进行纯化，获得77-2，为浅褐色液体(6.3g，68％).[Tetrahedron Lett.1994，35，2819-2822；Tetrahedron Lett.1995，36，8917-8920；Synlett，1995，845-846.Heetrocycles 1990，31，819-824.
C13H22BrNO2Si的计算分子量：331；(M+H)+实测值：332步骤T77-3。把保护的醇77-2(3g，9.1mmol)溶解于二异丙基胺(50mL)中，并通过向溶液中通入氩气将反应混合物脱气。加入PdCl2(PPh3)2(410mg，0.61mmol，0.06eq)、CuI(74mg，0.4mmol，0.04eq)和三苯膦(310mg，1.12mmol)，然后把混合物温热至70℃并搅拌过夜。在高真空下除去溶剂，并将残余物通过快速色谱法进行纯化，获得77-3，为浅褐色液体(3.36 g，70％)[Org.Lett.2003，5，2441-2444；J.Chem.Soc.Perkin.Trans I 1999，1505-1510；J.Org.Chem..1993，58，2232-2243；J Org.Chem.1 999，58，95-99；Org.Lett.2000，2，2291-2293；Org.Lett. 2002，4，2409-2412]
TLC(己烷/乙酸乙酯，1∶3)：Rf；＝0.3；检测：CMA
C28H40N2O6Si分子量的计算值：528；(M+H)+实测值：529步骤T77-4.把乙炔77-3(3g，5.67mmol)溶解于EtOH(30mL)中，并用氮气吹扫10分钟。加入PtO2(10mol％，300mg)，并将混合物用充满氢气的气囊吹扫。然后将该混合物加到Parr弹内，用氢气吹扫(用80psi的氢气简单填充，然后释放和再填充，重复该填充—释放—再填充循环3次)，，并在80psi下于室温用氢气保持过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤(用甲醇洗涤硅藻土上的残余物)，并将滤液和洗涤液减压浓缩，以定量产率获得基本上纯的(干净的1H NMR)但是有色的77-4样本。通过快速色谱法将材料进行进一步纯化。产物77-4具有与起始材料(77-3)相同的Rf。所以，1H NMR是辨别它们的最佳方式。
TLC[(己烷/乙酸乙酯，1∶3)；Rf；＝0.3；检测：CMA]
C28H44N2O6Si的计算分子量：532，(M+H)+实测值：533步骤T77-5.把77-4(3g，5.6mmol)溶解于无水THF(200mL)中。向该清澈溶液中加入TBAF(6.7mmol，7mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。然后溶液倒入冰水中。将该水溶液用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将有机层相继用饱和柠檬酸盐缓冲液(1×200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。把洗涤的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干，获得油状残余物。将该浆液通过快速色谱法进行纯化(己烷/AcOEt，1∶2)，获得Ddz-T77，为浆液状物(2.10g，产率90％)。
TLC(己烷/AcOEt，1∶2)：Rf＝0.3；检测：茚三酮
1H NMR(CDCl3)：δ1.73(s，6H)，1.75(m，2H)，2.65(m，2H)，3.15(m，2H)，3.75(s，6H)，3.90(m，2H)，4.50(m，2H)，5，01(sb，1H)，6.30(s，1H)，6.50(s，2H)，6.80(m，1H)，7.40(m，1H)，8.01(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ27.23(CH2)，29.24(CH3)，29.71(CH2)，40.17(CH2)，55.44(CH3)，62.76(CH2)，69.11(CH2)，80.76(Cq)，98.24(CH)，103.24(CH)，117.54(CH)，124.68(Cq)，138.82(CH)，144.17(CH)，149.45(Cq)，155.50(Cq)，160.84(Cq)，162.03(Cq).
C22H30N2O6的计算分子量：418；(M+H)+实测值：419
实施例2
合成代表性大环化合物
下面提供本发明大环化合物的代表性实例。对于固相方法来说，除非另外指示，所有产率都是从300-325mg PS-氨基甲基树脂(负载量2.0mmol/g)开始报道的。对于更困难的残基，第一个构建单位结构，BB3的连接在100％至55％之间变化，通常是立体阻碍结构例如Ile或Val。 BB2和BB1的其余偶联以80-90％的平均产率进行。使用Mitsunobu反应的系链(tether)的连接以50-90％的产率得到所需直链前体。大环合本身以20-50％的平均产率进行。在环合后加工中发生最小程度的产率损失。
本文中给出的所有保留时间值都是基于HPLC数据的UV部分。在HPLC操作中，也获得ELSD和CLND数据(未列出)来进一步评估终产物的纯度和用于定量分析(CLND)。所有化合物是用相同HPLC条件分析的。关于所用HPLC的细节如下：柱：XTerra MS C18 4.6×50mm，3.5μm，得自Waters，HPLC：Alliance 2695，得自Waters；MS：Platform LC from Micromass/Waters；CLND：8060，得自Antek；PDA：996，得自Waters；梯度_B4：(i)0-50％MeOH：0.1％TFA水溶液，6分钟，(ii)3分钟，50％MeOH：0.1％TFA水溶液；(iii)50-90％MeOH：0.1％TFA水溶液，5分钟；(iv)3分钟，90％MeOH：0.1％TFA水溶液。列出化合物的保留时间(tR)。
对于化合物58、99、201、203和215，对标准方法进行改变。
化合物1
产率：获得33.4mg纯大环(CLND定量分析)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.53，8.41，8.34(二重峰J＝8.7Hz for all，1H)；8.13-8.06，7.82-7.75(多重峰，1H)；7.30-7.05(M，8h)；6.90-6.77(M，2H)；4.58-4.46，4.40-4.29，4.27-4.16(多重峰，1H)；4.09-3.99，3.97-3.82(多重峰，2H)；3.77-3.44(m，2H)；3.37-3.19(m，4H)；3.15，3.08(2s，2H)；2.98-2.86(m，5H)；2.52(s，3H)；1.94-1.75，1.60-1.30(多重峰，2H)；1.22(br s，4H)；0.86-0.75(m，3H).
HRMS计算  C29H40N4O4；508.3049；实测508.3040±0.0015.
HPLC tR＝8.94min.
化合物3
产率：获得33.0mg纯大环(CLND定量分析)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.54(d，J＝9.4Hz)，8.43-8.36(m)，和8.12(brt，J＝5.65 Hz)(1H)；7.90(d，J＝6.6Hz)，7.79-7.72(m)(1H)；7.30-7.05(m，6H)；6.90-6.76(m，3H)；4.60-4.50(m)，4.43(d，J＝18.3Hz)，4.26-4.16(m)(1H)；4.13-4.02(m，1H) ；4.01-3.84(m，2H)；3.74-3.41(m，2H)；3.17，3.09(2s，3H)；2.99-2.86(m，5H)；2.43-2.18(m，1H)；97-1.75(m，3H)；1.72-1.39(m，1H)；0.96(d，5.76Hz，3H)；0.93-0.77(m，2H)；0.68(d，5.76Hz，3H).
HRMS计算  C28H38N4O4；494.2893；实测494.2888±0.0015.
HPLC tR＝8.11min.
化合物4
产率：获得15.3纯大环(CLND定量分析)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ7.48-7.19(m，6H)；7.13-6.98(m，3H)；4.71-4.51(m，3H)；4.48-4.32(m，1H)；4.26-4.01(m，1H)；3.79-3.57(m，2H)；3.48-3.20(m，3H)；3.19-3.06(m，5H)；3.01-2.89(m，2H)；2.80-2.62(m，2H)；2.09-1.96(m，3H)；1.94-1.70(m，1H)；1.57-1.36(m，4H)；1.32-1.26(m，1H)；1.08-0.97(m，3H).
HRMS计算C29H40N4O4；508.3049；实测508.3045±0.0015
HPLC tR＝8.37min
化合物6
产率：获得28.2mg纯大环(CLND定量分析)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.80(s，1H)；8.46(d，J＝9.65Hz)，8.36-8.28(m)，8.14-8.07(m)，和8.02(d，J＝9.65Hz)(1H)；7.73-7.65(m)，7.59(d，8.2Hz)，和7.51(d，J＝8.2Hz)(1H)；7.3(d，J＝8.2Hz，1H)；7.16-6.91(m，5H)；6.89-6.76(m，2H)；4.62-4.49(m)和4.42-4.24(m)(1H)；4.15-3.81(m，2H)；3.77-3.43(m，2H)；3.41-3.19(m，6H)；3.22-2.85(m，6H)；2.52(s，3H)；1.89-1.69(m，1H)；1.59-1.02(m，4H)；0.88-0.74(m，3H).
HRMS计算  C30H39N5O4；533.3002；实测533.2990±0.0016.
HPLC tR＝8.22min.
化合物8
产率：由600-650mg起始树脂获得74.9mg纯大环(CLND定量分析)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.47(br s)，9.07(s)(1H)和8.32(br s)(2H)；7.94(d，6.6Hz，1H)；7.60-7.42(m，2H)；7.38(d，9.0Hz，1H)；7.28-7.04(m，7H)；6.93(t，8.1Hz，1H)；6.60(d，J＝14.4Hz)和6.39-6.27(m)(1H)；4.51-4.38(m，1H)；4.29-4.08(m，2H)；3.87-3.63(m，2H)；3.40-3.13(m，2H)；2.94(t，J＝14.1Hz，1H)；2.53-2.50(m，1H)；2.32-2.17(m，1H)；1.86-1.06(m，10H)；0.95-0.79(m，6H).
HRMS计算  C32H42N4O4；546.3206；实测546.3198±0.0016.
HPLC tR＝9.02min.
化合物9
产率：获得33.7mg纯大环(CLND定量分析)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 8.48(s，1H)；7.92(d，J＝5.3Hz，1H)；7.81(d，J＝8.5 Hz，1H)；7.26-7.08(m，7H)；6.88-6.75(m，2H)；4.30(br t，J＝10.1Hz，1H)；4.0(t，J＝8.6Hz，1H)；3.87(br d，J＝8.6Hz，1H)；3.70-3.58(m，1H)；3.4-3.25(m，1H)；3.04-2.85(m，3H)；2.73(d，7.67Hz，1H)；2.53(s，3H)；2.35-2.09(m，2H)；1.92-1.44(m.8H)；1.42-1.18(m，2H)；0.85，0.81(2二重峰，J＝6.76Hz，6H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ176.15；173.20；171.27；157.18；140.08；130.72；130.52；129.71；128.64；127.87；126.62；120.88；111.44；68.29；67.10；66.99；55.24；48.42；41.11；41.03；39.36；36.93；35.77；34.65；32.38；30.55；29.96；23.83；22.65；19.87.
HRMS  计算C31H42N4O4；534.3206；实测534.2139±0.0016.
HPLC tR＝9.29min.
化合物10
产率：获得19.2mg纯大环(CLND定量分析)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.53，8.41，8.38(二重峰，J＝8.8，8.5，8.5Hz，1H)；8.16-8.05，7.87-7.71(多重峰，1H)；7.31-7.04(m，7H)；6.91-6.75(m，2H)；4.60-4.45，4.39-4.30，4.28-4.16(m，1H)，4.10-4.00，3.97-3.83(m，2H)；3.73-3.46(m，2H)；3.22-3.20(m 1H)，3.16，3.09(2s，3H)，2.45-2.39(m，1H)；2.99-2.86(m，1H)；2.85-2.58(m，5H)；2.48-2.22(m，1H)；2.07(s，1H)，1.95-1.78(m，1H)，1.75-1.42(m，1H)，1.42-1.17(m，4H)，0.88-0.77(m，3H).
HRMS计算C28H38N4O4；494.2893；实测494.2888±0.0015
HPLC tR＝8.27min.
化合物221
产率：获得50.3mg纯大环(CLND定量分析)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.86(d，J＝6.7Hz)和7.65-7.58(m)(1H)；7.28-7.06(m，7H)；6.88(d，8.06Hz，1H)；6.81(t，J＝6.7Hz，1H)；4.07-3.91(m，3H)；3.77-3.65(m，1H)；3.56-3.38(m，2H)；3.35-3.25(m，3H)；3.25-3.07(m，2H)；3.04-2.63(m，3H)；2.52(s，3H)；2.01-1.71(m，4H)；1.66-1.49(m，2H)；1.47-1.17(m，4H)；0.90-0.78(m，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ172.15；170.81；170.74；157.29；139.62；130.76；130.56；129.56；128.82；61.73；59.29；56.37；47.90；41.11；41.03；39.36；35.81；35.43；30.23；30.03；29.63；25.12；19.15；14.66.
HRMS  计算C30H40N4O4；520.3049；实测520.3041±0.0016.
HPLC tR＝8.30分.
实施例3
另外的合成策略
下面论述适合于本发明化合物的大规模合成的另外的合成策略。
A.典型大规模合成本发明化合物的方法LS1
步骤LS1-A：合成LS1-8
Figure A20058002807202002
向醇Cbz-T33a(2.4g，7.0mmol，1.0eq)在CH2Cl2(50mL)中的溶液加入NBS(1.5g，8.4mmol，1.2eq)和PPh3(2.2g，8.4mmol，1.2eq)。将该混合物在室温搅拌过夜，并加入饱和NH4Cl水溶液。用CH2Cl2(2x)萃取水相，并用饱和NH4Cl水溶液萃取合并的有机相以除去琥珀酰亚胺副产物。将有机相用MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(20％AcOEt，80％己烷)，获得溴化物LS1-8a，为黄色油状物(2.6g，91％)。
TLC(30％AcOEt，70％  己烷)；Rf＝0.56；检测：UV和CMA
1H NMR(CDCl3)：δ 7.37-7.26(5H，m，Ph)，7.19-7.13(2H，m，Ph)，6.90(1H，t，Ph)，6.83(1H，d，Ph)，5.10(2H，s，NHC(O)OCH 2Ph)，4.96(1H，宽，NHCbz)，4.59(1H，六重峰，PhOCH(CH3)CH2Br)，3.58-3.47(2H，m，CH 2Br)，3.19(2H，q，CH 2NHCbz)，2.67(2H，t，PhCH 2CH2)，1.78(2H，五重峰，PhCH2CH 2)，1.44(3H，d，CHCH 3).
LC/MS(Grad_A4)：tR＝11.15分
步骤LS1-B1：合成LS1-10
把H-Nva-OMe的盐酸盐溶解于Na2CO3水溶液(1M)中，用NaCl饱和以保证提取出所有游离胺。用AcOEt(3×)萃取水溶液。将合并的有机相用盐水萃取，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。以90％的产率收集到了游离胺H-Nva-OMe。用游离胺(H-Nva-OMe)进行烷基化，以消除作为副反应的氯化物的形成(OTs转化成Cl)是重要的。在干燥的圆底烧瓶中，加入溴化物LS1-8a(740mg，1.83mmol，1.0eq)和H-Nva-OMe(479mg，3.60mmol，2.0eq)。加入脱气的(通过在真空下搅拌30分钟)DMF(3.7mL)、无水Na2CO3(232mg，2.19mmol，1.2eq)和KI(61mg，0.37mmol，0.2eq)，并将化合物在110℃搅拌过夜。加入水，并用Et2O(3×)萃取水相。将合并的有机相用水(2×)然后用盐水(1x)萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(30％AcOEt：70％己烷)，获得仲胺LS1-10，为黄色油状物(709 mg，85％)。
TLC(30％AcOEt，70％己烷  )；Rf＝0.32；检测：UV和CMA，
1H NMR(CDCl3)：δ7.35-7.29(5H，m，Ph)，7.17-7.12(2H，m，Ph)，6.91-6.84(2H，m，Ph)，5.51(1H，宽 ，CH2NHCHRR’)，5.09(2H，s，OCH 2Ph)，4.67-4.51(1H，m，PhOCH(CH3)R)，3.65(3H，s，C(O)OCH 3)，3.24-3.10(3H，m，NHCH(Pr)CO2Me和CH 2NHCbz)，2.87-2.41(4H，m，PhCH 2CH2和NHCH 2CH(Me)OPh)，1.86-1.76(2H，m，PhCH2CH 2)，1.70-1.63(2H，m，CH3CH2CH 2)，1.36-1.28(2H，m，CH3CH 2CH2)，1.23(3H，d，CHCH 3)，0.90(3H，t，CH 3CH2CH2).
13C NMR(CDCl3)：δ176.44，156.88，155.58，137.14，131.16，130.57，128.68，128.34，128.21，127.33，120.79，112.62，73.16，66.62，61.30，54.21，51.95，40.86，36.02，30.60，27.88，19.20，17.80，14.07.
LC/MS(Grad_A4)：tR＝6.76分
步骤LS1-B2：LS1-10的其它合成方法
向醇Cbz-T33a(8.5g，24.7mmol，1.0eq)在CH2Cl2(125mL)的溶液中加入Et3N(10.4mL，74.1mmol，3.0eq)、TsCl(5.2g，27.2mmol，1.1eq)和DMAP(302mg，2.47mmol，0.1eq)。将混合物在室温搅拌过夜，然后加入饱和NH4Cl水溶液。用CH2Cl2(2x)萃取水相，并将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(30％AcOEt，70％己烷)，获得甲苯磺酸盐LS1-8b，为油状物(9.4g，90％)。
TLC(50％AcOEt，50％己烷 )；Rf＝0.47；检测：UV和CMA
1H NMR(CDCl3)：δ7.74(2H，d，Ph)，7.36-7.26(7H，m，Ph)，7.1 4-7.08(2H，m，Ph)，6.88(1H，t，Ph)，6.74(1H，d，Ph)，5.10(2H，s，NHC(O)OCH 2Ph)，4.97(1H，宽，NHCbz)，4.61-4.55(1H，m，PhOCH(CH3)CH2OTs)，4.19-4.05(2H，m，CH 2OTs)，3.15(2H，q，CH 2NHCbz)，2.56(2H，td，PhCH 2CH2)，2.42(3H，s，PhCH 3)1.74(2H，五重峰，PhCH2CH 2)，1.27(3H，d，CHCH 3)
13C NMR(CDCl3)：δ156.67，155.05，145.20，137.04，133.02，131.16，130.65，130.11，128.72，128.28，128.23，128.10，127.39，121.50，112.87，71.99，71.42，66.68，40.79，30.32，27.57，21.87，16.74.
LC-MS(Grad_A4)：tR＝11.02分
用步骤LS1-B1中的方法，用甲苯磺酸盐LS1-8b作为烷基化剂，以73％的产率获得LS1-10，并且2当量H-Nva-OMe。
步骤LS1-C1：合成LS1-7
Figure A20058002807202031
向胺LS1-10(697mg，1.53mmol，1.0eq)在THF/H2O(1∶1，15mL)中的溶液中于0℃加入Na2CO3(244mg，1.68mmol，1.5eq)和(Boc)2O(366mg，1.68mmol，1.1eq)，然后将混合物在室温搅拌36-48小时。将THF减压蒸发，并用Et2O(3×)萃取水相。将合并的有机相用盐水萃取，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得Boc化合物，为黄色油状物，将其无需纯化用于下一步反应。
TLC(30％AcOEt，70％己烷)：Rf＝0.49；检测：UV和CMA
向粗Boc化合物在THF/H2O(1∶1，15mL)中的溶液中加入LiOH(309mg，7.35mmol，5.0eq)，并将混合物在室温搅拌过夜。将THF减压蒸发，然后将剩余碱性水相用1M HCl酸化至pH 3(pH试纸)。用AcOEt萃取水相，并将合并的有机相用水和盐水萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得羧酸LS1-7，为黄色油状物(687mg，83％，2步)。
TLC(50％AcOEt，50％己烷)；Rf＝0.32；检测：UV和CMA
13C NMR(CDCl3)：δ176.11，156.81，155.51，155.18，136.93，131.13，130.37，128.72，128.31，127.44，121.20，113.70，81.36，73.40，66.79，61.99，40.80，32.83，31.56，30.33，28.48，27.48，20.10，17.53，14.11.
LC/MS(Grad_a4)：tR＝12.50分
步骤LS1-C2：另一合成途径(没有胺保护)
Figure A20058002807202041
把H-Nva-OtBu·HCl溶解于Na2CO3水溶液(1M)中，并且用NaCl饱和以保证提取出所有游离胺。用AcOEt(3×)萃取该水溶液。将合并的有机相用盐水萃取，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。以约90％的产率收集到了游离胺H-Nva-OtBu。用游离胺(H-Nva-OtBu)进行烷基化，以消除作为副反应的氯化物的形成(OTs-＞Cl)是重要的。
在干燥的圆底烧瓶中，加入甲苯磺酸盐LS1-8b(1.0 g，2.01mmol，1.0eq)和H-Nva-OtBu(752mg，4.02mmol，2.0eq)。加入脱气的(通过在真空下搅拌30分钟)DMF(4mL)和无水Na2CO3(256mg，2.41mmol，1.2eq，注意其它碱的有效性较差)，并将化合物在110℃搅拌过夜。加入水，并用Et2O(3×)萃取水相。将合并的有机相用水(2x)和盐水(1x)萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(30％AcOEt：70％己烷)，获得胺LS1-12，为黄色油状物(683mg，75％)。把该粗仲胺(1.0eq)溶解于4M HCl/二烷(10eq)，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并把Et2O加到残余物中。把己烷加到该混合物中，白色沉淀形成。将沉淀物过滤，并用冷的己烷洗涤，获得所需的氨基酸LS1-13，为白色固体。
TLC(50％AcOEt，50％己烷)；Rf＝0.71；检测：UV和CMA
尽管存在游离胺，LS1-13已经在合成方案的剩余部分中使用以成功地获得所需大环。
步骤LS1-D：合成二肽LS1-6
Figure A20058002807202051
把H-(D)Phe-OBn的甲苯磺酸盐溶解于1M Na2CO3水溶液中，并将该水溶液用AcOEt(3×)萃取。将合并的有机相用盐水萃取，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。以90％的产率收集到了游离胺H-(D)Phe-OBn。向H-(D)Phe-OBn(3.0g，11.76mmol，1.0eq)在THF/CH2Cl21/1(60mL)中的溶液中加入Boc-(D)NMeAla-OH(2.5 g，12.35mmol，1.05eq)、6-ClHOBt(2.0g，11.76mmol，1.0eq)和DIPEA(10.2mL，58.8mmol，5.0eq)。把混合物冷却至0℃并加入EDCI(2.48g，12.94mmol，1.1eq)。将混合物在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并把残余物溶解于AcOEt。将有机相用1M柠檬酸盐水溶液缓冲液(pH 3.5，2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水(1x)相继洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。获得二肽，为黄色油状物，并以获得的形式用于下一步骤(5.3g，100％)。把二肽溶解于HCl/二烷溶液(4M，30mL，10eq)中，然后加入50mL二烷以促进搅拌，并将混合物在室温搅拌1小时；获得不均匀溶液。将该混合物减压浓缩，并用机械真空泵进一步干燥。得到二肽盐酸盐LS1-6，为浅黄色固体(4.4g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.40-8.70(3H，d和2宽，C(O)NH和CH3NH 2 +Cl-)，7.39-7.17(10H，m，Ph)，5.11(2H，s，C(O)OCH 2Ph)，4.69-4.61(1H，m，CHCH3)，3.69(1H，dd，CHCH2Ph)，3.31(3H，s，CH 3NH2 +Cl-)，3.17-3.11和2.97-2.90(CHCH 2Ph)，1.28(3H，d，CHCH 3)
13C NMR(DMSO-d6)：δ171.33，169.18，137.63，136.31，129.92，129.11，128.95，128.83，128.63，127.30，67.00，56.57，54.38，36.98，31.11，16.47.
LC/MS(Grad_A4)：tR＝6.17分
步骤LS1-E：合成氨基酸LS1-5
向酸LS1-7(1.45g，2.67mmol，1.05 eq)在THF/CH2Cl21/1(13mL)中的溶液中于0℃加入盐酸盐LS1-6(958mg，2.55mmol，1.0eq)、DIPEA(2.2mL，12.8mmol，5.0eq)和HATU(1.07g，2.81mmol，1.1eq)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并把残余物溶解于AcOEt。将有机相用1M柠檬酸盐水溶液缓冲液(pH＝3.5，2x)、饱和NaHCO3水溶液(2x)盐水(1x)相继洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(梯度：20％AcOEt，80％己烷-30％AcOEt，70％己烷)，获得所需的充分保护的三肽，为浅黄色粘性泡沫状物(1.6g，73％)。
TLC(50％AcOEt，50％  己烷)：Rf＝0.78；检测：UV和CMA
LC/MS(Grad_A4)：tR＝15.15分
向保护的、烷基化的三肽(1.5g，1.75mmol，1.0eq)在AcOEt(23mL)中的溶液中加入10％Pd/C(20％by weight，315mg)，然后向该溶液中通入氢气。将混合物在氢气氛下搅拌过夜。向溶液中通入氮气，然后将混合物用硅藻土垫过滤，并用AcOEt洗涤。将合并的滤液减压蒸发，获得LS1-5，为白色固体(1.1g，定量)。
TLC(50％AcOEt，50％己烷)：Rf＝0.52；检测：UV和CMA
LCMS(Grad_A4)：tR＝8.23分
步骤LS1-F：大环合和最终脱保护
Figure A20058002807202071
向环合前体LS1-5(50mg，0.08mmol，1.0eq)在THF(3.2mL，使浓度为25mM)中的溶液中，加入DIPEA(68μL，0.39mmol，5.0eq)和DEPBT(28mg，0.094mmol，1.2eq)，并将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过快速色谱法进行纯化(1％MeOH，99％CH2Cl2)，获得Boc-保护的大环LS1-11，为白色固体(40mg，0.064mmol，80％)。对于1g规模前体LS1-5以25mM的反应浓度，产率为73％。
TLC(5：95 MeOH：DCM)：Rf＝0.43；检测：UV和CMA
1H NMR(DMSO-d6 60℃)：δ7.62(1H，d，NH)，7.47(1H，宽，NH)，7.27-7.08(7H，m，Ph)，6.85-6.79(2H，m，Ph)，4.78(1H，宽)，4.51-4.38(1H，m)，4.11-4.02(2H，m)，3.62-3.56(1H，m)，3.32-3.04(5H，m)，2.92(3H，s，N-CH 3)，2.72-2.46(2H，m)，1.90-1.59(4H，m)，1.46(9H，s，C(CH 3)3)，1.28-1.06(8H，m)，0.65(3H，t，CH2CH 3).
13C NMR(DMSO-d6)：δ172.03，171.07，155.83，155.60，139.69，131.82，130.82，129.69，128.73，127.73，126.75，121.06，1 13.40，80.66，74.75，57.22，56.66，50.49，35.88，33.72，32.71，30.41，28.68，19.35，18.44，14.95，14.19.
LC-MS(Grad_A4)：tR＝12.82分
把大环LS1-11(565mg，0.91mmol，1.0eq)溶解于4M HC/二烷(4.6mL，20eq)溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩并置于真空下(油泵)，获得最终的大环合物410，为白色固体(508mg，100％)。
当与其AA3位上的(L)-对映体比较时，手性HPLC指示没有发生外消旋化。
1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ9.38(1H，宽)，8.28(1H，d)，8.13(1H，宽)，7.81(1H，t)，7.28-7.13(7H，m，Ph)，6.93-6.87(2H，m，Ph)，4.84-4.77(1H，m)，4.54-4.40(3H，m)，3.35-3.07(6H，m)，2.94(3H，s，N-CH 3)，2.90-2.81和2.64-2.47(2H，m)，1.85-1.64(4H，m)，1.38-1.21(5H，m)，1.10(3H，d，CH 3)，0.88(3H，t，CH2CH 3).
13C NMR(CDCl3)：δ171.92，171.46，170.44，155.11，139.07，131.68，130.47，129.87，128.67，127.54，126.90，121.50，112.94，69.83，67.03，58.14，56.33，55.61，55.29，53.88，50.48，37.29，32.29，31.08，29.70，28.58，18.15，17.89，15.20，14.55.
LC-MS(Grad_A4)：tR＝6.23分
LC手性(Grad35A-05)：tR＝26.49分
LC手性(Grad40A-05)：tR＝26.54分
B.典型大规模合成本发明化合物的方法LS2
Figure A20058002807202091
步骤LS2-A：合成二肽LS2-21
Figure A20058002807202092
将搅拌着的H-(D)Phe-OtBu.HCl(5g，0.02mol，1eq)和Z-(D)NMeAla-OH(4.98g，0.021mol，1.05eq)在130mL无水THF-DCM(1∶1)中的悬浮液于室温用DIPEA(17.50mL，0.1mol，5eq)和6-Cl-HOBt(3.40g，0.02mol，1eq)处理。将混合物在室温剧烈搅拌几分钟，用冰浴冷却，然后加入EDCI(4.20g，0.022mol，1.1eq)，搅拌混合物1小时。在该时间以后，移去冰浴，并将反应在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，把残余物溶解于100mL AcOEt，并用柠檬酸盐缓冲液(1N，2×100mL)、饱和NaHCO3溶液(2×100mL)和盐水洗涤。把有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干，获得9.25g(100％)无色油状物LS2-24。
TLC(己烷/乙酸乙酯，1∶1)：Rf＝0.3；检测：CMA和UV
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(m，2h)，1.40(s，9H)，2.66(s.3H)，2.85(dd，1H)，3.15(dd，1H)，4.70(q， 2H)，5.15(s，2H)，6.50(sb，1H)，7.15(m，2H)，7.20(m，3H)，7.35(m，5H).
13C NMR(CDCl3)：δ28.18，38.23，53.61，53.61，67.87，127.12，128.40，128.19，128.40，128.61，128.8，129.53，170.01.
LC/MS(Grad_A4)；tR＝9.73分；质量实测值：440
把二肽LS2-24(6.9g，0.015mol)溶解于AcOEt(100mL)，然后用氮气吹扫10分钟。加入10％Pd-C(690mg)，并将混合物用充满氢气的气囊吹扫。然后将混合物在大气压力下用H2气囊氢化。12小时后，将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，并用AcOEt洗涤滤饼。把合并的滤液和洗涤液减压浓缩，获得基本上纯的(干净的NMR)无色固体化合物LS2-21(4.30g，90％)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
TLC(100％AcOEt)：Rf＝0.1；检测：CMA和UV.
1H NMR(CDCl3)：δ1.20(d J＝7.03Hz，3H)(s，9H)，2.40(s，/H)，3.01-3.20(m，3H)，4.80(q，1H)，7.20(m，5H)，7.60(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ19.64，28.18，35.12，38.46，53.06，60.42，82.29，127.05，128.50，129.71，136.61，170.85，174.28.
LC-MS(Grad_A4)：tR＝5.86分；质量实测值：306
步骤LS2-B：合成三肽LS2-22
将搅拌着的二肽LS2-21(2g，6.50mmol，1eq)和Bts-Nva-OH(LS2-28，2.15g，6.85mmol，1.05eq)在32mL无水DCM中的悬浮液于0℃用DIPEA(4.50mL，0.026mol，4eq)和HATU(2.72g，7.18mmol，1.1eq)处理。将混合物在0℃剧烈搅拌1小时。在该时间以后，移去冰浴，并将反应在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，并把残余物溶解于30mL AcOEt。将有机相用1N柠檬酸盐缓冲液(2×30mL)、饱和NaHCO3溶液(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发至干。将残余物通过快速色谱法进行纯化[乙酸乙酯/己烷(1/1)]，获得LS2-22，为无色固体(3.13g，80％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯，3∶2)：Rf＝0.3；检测：CMA和UV
1H NMR(CDCl3)：δ0.95(m，3H)，1.20(d，2H)，1.40(s，9H)，1.42-1.70(m，4H)，2.60(m，2H)，2.90(s，3H)，4.40(m，1H)，4.80(m，1H)，4.92(m，1H)，6.10(m，1H)，6.30(M，1H)，6.40(m，1H)，6.90(m，2H)，7.20(m，3H)，7.40-7.60(m，2H)，7.90(m，1h)，8.10(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ23.42，26.32，33.12，48.63，49.10，49.85，77.56，117.63，120.67，122.35，122.93，123.11，123.80，124.13，124.68，124.75，131.45，147.67，165.16，165.68，167.66.
LC-MS(Grad_A4)：tR＝11.48分；质量实测值：602
步骤LS2-C；合成LS2-23
将搅拌着的三肽LS2-22(0.4g，0.66mmol)和系链(tether)溴化物LS2-9(0.5g，1.32mmol，如在步骤中LS1-A关于相应的Cbz衍生物所述合成的)在1.33mL无水DMF中的悬浮液在室温下用KI(0.12g，0.66mmol)和K2CO3(0.185g，1.32mmol)处理。将混合物在80℃剧烈搅拌24小时。在该时间以后，将该混合物冷却至室温，然后加入20ml水，并将该产物用Et2O(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化[己烷/乙酸乙酯(1∶2)]，获得LS2-25，为白色固体(70％)。
TLC(己烷/乙酸乙酯，2∶1)：Rf＝0.4；检测：CMA和UV
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.5(m，1H)，0.70(m，1H)，1.01-1.40(m，)1.60(m，3H)，1.80(m，1H)，2.55(m，)，2.95(m，4H)，3.1(m，2)，3.30(m，2H)，3.60(m，1H)，3.90(m，1H)，4.30(m，1H)，4.80(m，)，6.80(m，3H)，7.05(m，6H)，7.60(2H)，7.95(m，1H)，8.20(m，1H)，8.25(m，1H)，8.90(s，2H).
13C NMR(CDCl3)：δ13.84，15.36，17.40，17.70，19.40，22.17，27.52，28.14，28.67，30.29，31.27，33.27，38.01，40.35，51.02，53.08，54.35，56.72，70.25，73.13，81.10，113.49，120.94，122.28，125.44，127.01，127.19，127.19，127.68，127.68，127.79，128，64，129.57，130.06，136.2，137.10，165.10，170.10，171.10.
LC-MS(Grad_A4)：tR＝15.10分；质量实测值：892
将100mg烷基化的三肽LS2-25(100mg，0.11mmol)用2mL 50％TFA，3％三乙基硅烷(TES)在DCM中的溶液处理，然后将混合物在室温搅拌1小时。在该时间以后，减压除去全部溶剂。将粗化合物LS2-23用真空泵干燥1小时，并直接用于下一步骤无需进一步纯化。
LC/MS(Grad_A4)：tR＝8.55分；质量计算值：737
步骤LS2-D：合成LS2-26(大环合)
Figure A20058002807202121
向搅拌着的烷基化的三肽23(0.12mmol)和DIPEA(0.100mL，0.56mmol)在11.22mL无水THF中的悬浮液中于室温加入DEPBT(41mg，0.14mmol)。将混合物在室温剧烈搅拌过夜。然后将反应减压浓缩至干，并把残余物溶解于10mL AcOEt。将该有机溶液相继用柠檬酸盐缓冲液(1N，2×30mL)、饱和NaHCO3溶液(2×30mL)和盐水(1×30mL)处理。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过快速色谱法进行纯化[乙酸乙酯/己烷(3∶1)]，获得LS2-26(Bts-410)，为白色固体(80mg，98％)。
TLC(乙酸乙酯/己烷，3∶1)Rf＝0.3；检测：CMA和UV
1H NMR(CDCl3)：δ0.64(m，3H)，0.87(m，1H)，1.02(m，2H)，1.20(m，6H)，1.40(m，3H)，1.60(m，4H)，1.80(m，1H0，2.01(m，1H)，2.40(m，1H)，2.80(m，1H)，3.15(s，3H)，3.20(m，2H)，3.45(m，1H)，3.60-3.80(m，2H)，4.40-4.60(dd，2H)，4.70(m，2H)，5.01(m，1H)，5.90(m，1H)，6.80(m，2H)，6.90(m，1H)，7.15-7.25(m，7H)，7.60(m，2H)，8.01(m，1H)，8.10(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ13.28，13.55，18.75，18.98，28.89，29.92，29.92，33.19，36.81，36.98，39.55，51.94，53.83，55.25，59.51，74.64，111.66，120.64，122.51，125.15，127.10，127.37，127.84，128.07，128.86，129.47，130.51，136.55，137.30，152.58，155.86，165.33，169.75，170.09，171.66.
LC/MS(Grad_A4)：tR＝13.17分；质量实测值：719
LC手性(柱ODRH，Grad 55A-05)：tR＝42.059.
步骤LS2-E：合成化合物410
Figure A20058002807202131
于室温向搅拌着的大环LS2-26(40mg，0.003mmol)在0.110mLDMF中的悬浮液中加入23mg K2CO3和10μl巯基丙酸，然后将反应放置过夜。将反应减压浓缩至干，并把粗残余物溶解于10mL AcOEt。将该有机溶液用饱和NaHCO3溶液(2×30mL)然后用盐水(1×30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发至干。由此以90％的产率分离到了化合物410。
TLC(100％AcOEt)：Rf＝0.2；检测：MA和UV
1H NMR(DMSO-d6)：δ0.79(m，3H)，1.20(m，9H)，1.30(M，1H)，1.60(m，1H)，1.90(m，1H)，2.10(sb，1H)，2.35(ddd，J＝4.98，4.95，4.69 Hz，1H)，2.56(sb，1H)，2.63(m，1H)，2.80(ddd，J＝4.99，4.69，4.40Hz，1H)，3.01-3.15(m，5H)，3.25(dd，J＝4.69，4.11Hz，1H)，3.30(s，2H)，3.55(sb，1H)，3.95(q，J＝7.33，7.04Hz，1H)，4.50(sb，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.10-7.30(m，7H)，7.70(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6)：δ14.60，14.84，18.46，18.85，29.80，29.96，34.03，35.84，36.31，40.68，54.79，55.67，57.77，58.11，73.42，1 12.26，120.58，126.84，127.81，128.80，129.73，131.10，140.10，158.10，172.10，172.40，176.10.
LC/MS(Grad_A4)：tR＝6.19分；质量实测值：522
实施例4
代表性化合物298的合成和生物结果
A.化合物298的溶液合成
Figure A20058002807202151
步骤LS3-1.合成环丙基甘氨酸甲酯盐酸盐.向H-Cpg-OH(LS3-A，20.0g，174mmol，1.0eq)在无水MeOH(350mL)中的悬浮液中于0℃用45分钟缓慢加入刚蒸馏(从PCl5)的乙酰氯(185mL，2.6mol，15eq)。将混合物温热至室温并搅拌16-18小时。用TLC监测反应[MeOH/NH4OH/AcOEt(10∶2∶88)；检测：茚三酮；Rf＝0.50]。然后将混合物在真空下浓缩，与甲苯共沸(3×)，并在高真空下干燥16-18小时，获得LS3-1，为浅黄色固体(30.0g，＞100％粗产率)。
1H NMR(CD3OD)：δ4.88(3H，s，NH 3 +)，3.85(3H，s，CH 3O)，3.36-3.33(1H，d，NH3 +CHCH3O)，1.19-1.10(1H，m，CH(CH2)2)，0.83-0.53(4H，m，CH(CH 2)2).
步骤LS3-2.合成系链(tether)溴化物.  向醇粗产物Cbz-T33a(21.5g，62.6mmol，1.0eq)在无水CH2Cl2(250mL)中的溶液中加入NBS(12.8g，72.0mmol，1.15eq，大量的NBS产生二溴化副产物)和PPh3(18.9g，72.0mmol，1.15eq)。将圆底烧瓶用箔隔绝光线，并将混合物在室温搅拌16-18小时，同时用TLC进行监测[AcOEt/己烷(3∶7)；检测：UV和CMA；Rf＝0.42]。加入饱和NH4Cl水溶液(200mL)，并将水相用CH2Cl2(2×150mL)萃取。将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液(2×200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化(AcOEt：己烷，梯度，5：95-15：85)，获得溴化物LS3-2，为淡黄色油状物(22.2g，88.4％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.37-7.26(5H，m，Ph)，7.19-7.13(2H，m，Ph)，6.92-6.88(1H，t，Ph)，6.84-6.81(1H，d，Ph)，5.10(2H，s，NHC(O)OCH 2Ph)，4.96(1H，宽，NHCbz)，4.62-4.56(1H，六重峰，PhOCH(CH3)CH2Br)，3.58-3.45(2H，m，CH 2Br)，3.22-3.16(2H，q，CH 2NHCbz)，2.69-2.64(2H，t，PhCH 2CH2)，1.83-1.78(2H，五重峰，PhCH2CH 2)，1.45(3H，d，CHCH 3).
13C NMR(CDCl3)：δ156.66，155.08，136.99，131.28，130.77，128.75，128.32，128.28，127.49，121.56，113.03，73.12，66.76，40.69，36.12，30.45，27.48，19.00.LC/MS(Grad_A4)：tR＝11.04分
步骤LS3-3.把盐酸盐LS3-1溶解于Na2CO3水溶液(1M，275mL，0.272mol，1.5eq)中。将碱性水相用NaCl饱和，并用AcOEt/CH2Cl2(2∶1)(5×100mL)萃取。TLC[MeOH/NH4OH/AcOEt(10∶2∶88)；检测：茚三酮；Rf＝0.50]。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并于室温在低真空下浓缩，获得游离氨基-酯LS3-3，为黄色油状物(19.1g，85％，2步)。LS3-3是挥发性的，因而不应当在机械真空泵中长时间放置。为了使二酮基哌嗪的形成最小化，分离LS3-3后应当立即进行步骤LS3-4。
1H NMR(CDCl3)：δ3.70(3H，s，CH3O)，2.88-2.85(1H，d，NH2CHCH3O)，1.54(1H，s，NH2)，1.04-0.97(1H，m，CH(CH2)2)，0.56-0.27(4H，m，CH(CH 2)2).
步骤LS3-4.在干燥的圆底烧瓶中，加入溴化物LS3-2(47.2g，117mmol，1.0eq)和刚制备的LS3-3(19.1g，148mmol，1.2eq)。加入脱气的无水DMF(117mL)、无水Na2CO3(14.8g，140mmol，1.2eq)和KI(19.4g，117mmol，1.0eq)，并将混合物于100℃在氮气氛下搅拌16-18小时。用LC-MS和/或TLC监测反应进程。把混合物冷却至室温，加入水(200mL)，并将水相用MTBE(3×100mL)萃取。将合并的有机相用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)相继洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用快速色谱法进行纯化[己烷/AcOEt/DCM，梯度(85∶10∶5)-(50∶45∶5)]，获得LS3-4，为橙色油状物(43.1g，81％)。
TLC[己烷/AcOEt(1∶1)]：Rf＝0.35；检测：UV和CMA
1H NMR(CDCl3)：δ7.3 1-7.22(5H，m，Ph)，7.07-7.03(2H，m，Ph)，6.80-6.74(2H，m，Ph)，5.48(1H，宽，CH2NHCHRR’)，5.00(2H，s，OCH 2Ph)，4.49-4.43(1H，m，PhOCH(CH3)R)，3.56(3H，s，C(O)OCH 3)，3.18-3.11(3H，m，NHCH(Pr)CO2Me和CH 2NHCbz)，2.75-2.50(4H，m，PhCH 2CH2和NHCH 2CH(Me)OPh)，1.76-1.68(2H，m，PhCH2CH 2)，1.19-1.14(3H，d，PhOCH(CH 3)R)，0.88-0.80(1H，m，CH(CH2)2)，0.46-0.13(4H，m，CH(CH 2)2).
LC/MS(Grad_A4)：tR＝6.63分
步骤LS3-5.向仲胺LS3-4(43.0g，94.7mmol，1.0eq)在THF/H2O(1∶1，475mL)中的溶液中于0℃加入Na2CO3(15.1g，113.7mmol，1.5eq)和(Boc)2O(24.8g，142.1mmol，1.2eq)。使混合物温热至室温并搅拌24小时。用LC/MS和/或TLC监测反应。将THF在真空下蒸发，并将残余水相用MTBE(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，获得粗LS3-5，为橙色油状物(59.1g，＞100％粗产率)。
TLC[己烷/AcOEt(1∶1)]：Rf＝0.57；检测：UV和CMA
LC/MS(Grad_A4)：12.98分.
步骤LS3-6.向LS3-5(52.5g，94.7mmol，1.0eq.)在THF/H2O(1∶1，475 mL)中的溶液中于室温加入LiOH一水合物(19.9g，474 mmol，5.0eq.)。将混合物在室温搅拌16-18小时。用LC/MS监测反应(Grad_A4)：tR＝12.21min.TLC[己烷/AcOEt(1∶1)；检测：UV和CMA；Rf＝基准]。将反应混合物用柠檬酸盐缓冲液酸化(1M，pH 3.5)，然后将THF在真空下蒸发。将残余物水相用AcOEt(3×150mL)萃取，然后将合并的有机相用盐水(1×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，获得羧酸LS3-6，为白色粘性固体(47.3g，93％2步)。
LC/MS(Grad_A4)：tR＝12.16min
步骤LS3-7.向H-(D)Phe(4F)-OH(LS3-B，55.6g，0.30mol，1.0eq)
在苯(1.2L)中的悬浮液中加入p-TSA(69.4g，0.37mol，1.2eq)和苄醇(157mL，1.52mol，5.0eq)。将混合物在迪安-斯达克装置中回流搅拌16-18小时，在此期间获得均匀溶液。将混合物冷却至室温并形成白色沉淀物。将该沉淀物用Et2O(500mL)稀释，过滤并用Et2O(3×500mL)研制。将固体在真空下干燥，获得LS3-7，为白色固体(126g，93.1％)。用甲苯替代苯，使得反应时间减少，为2-3小时。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.40(3H，bs，NH3Cl)，7.47-7.36(2H，d，Ph)，7.37-7.06(11H，m，Ph)，5.15(2H，s，OCH 2Ph)，4.37(1H，bt，CHCH2Ph)，3.09-3.05(2H，m，CHCH 2Ph)，2.27(3H，s，CH 3Ph).
13C NMR(DMSO-d6)：δ169.52 163.83，160.62，140.01，138.56，135.48，132.16，132.04，131.33，131.28，129.09，129.05，128.84，128.72，127.09，126.20，116.18，115.89，67.83，53.88，35.83，21.47.
LC/MS(Grad_A4)：tR＝6.12分
熔点(未校正的)：165-167℃.
步骤LS3-8.把甲苯磺酸盐LS3-7(122g)溶解于Na2CO3水溶液(1M，500mL)中。将所得碱性水溶液用AcOEt(4×500mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(1×250mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，获得氨基酯LS3-8，为白色固体(74.4g，99％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.38-7.28(5H，m，OCH2 Ph)，7.10-7.06(2H，m，Ph(4F))，6.96-6.90(2H，m，Ph(4F))，5.13(2H，d，OCH 2Ph)，3.76-3.71(1H，t，CHCH2Ph)，(2H，dq，CHCH 2Ph)，1.53(2H，s，NH2)
步骤LS3-9.向LS3-8(74.4g，0.27mol，1.0eq)在无水THF/CH2Cl2(1∶1，1120mL)中的溶液中加入Boc-(D)NMeAla-OH(LS3-C，57.1g，0.28mol，1.03 eq)、6-Cl-HOBt(46.2g，0.27mol，1.0eq)和DIPEA(238mL，1.37mol，5.0eq)。把混合物冷却至0℃，并加入EDCI(57.6g，0.3mol，1.1eq)。将混合物在4℃搅拌1小时，温热至室温并搅拌18小时。将溶剂真空蒸发，并把残余物溶解于AcOEt(1000mL)。将有机相用柠檬酸盐水溶液缓冲剂(1M，pH 3.5，2×500mL)、H2O(1×500mL)、饱和NaHCO3水溶液(当心：CO2逸出，2×500mL)和盐水(1×500mL)相继洗涤。将有机相用MgSO4(180g)干燥，过滤并减压浓缩，获得粗制二肽LS3-9，为黄色油状物。(127g，＞100％粗产率)。
步骤LS3-10。把油LS3-9溶解于150mL二烷中，然后加入4M HCl在二烷(1360mL，20eq)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。用TLC监测反应[AcOEt/己烷(3∶2)]；Rf＝基准；检测：UV和茚三酮]。将混合物减压浓缩，并将所得残余物与Et2O(2×500mL)共沸，然后在真空下干燥。获得粗LS3-10为淡黄色固体(96g，89.7％)。将其溶解于热95％EtOH(200mL)中，然后加入MTBE(900mL)。把混合物冷却至室温，然后在冰箱(-20℃)中放置18小时。过滤收集所得晶体，并用MTBE(2×200mL)洗涤，然后在真空下干燥，获得结晶状二肽盐酸盐LS3-10(62g，64.5％回收)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.3 1-9.28(1H，d，C(O)NH)，7.38-7.26(7H，m，Ph)，7.09-7.04(2H，m，Ph)，5.10(2H，s，C(O)OCH 2Ph)，4.65-4.57(1H，m，CHCH3)，3.76-3.69(1H，d，CHCH2Ph)，3.15-3.08和2.99-2.91(CHCH 2Ph)，2.221(3H，s，CH 3NH2 +Cl-)，1.31-1.28(3H，d，CHCH 3).
13C NMR(DMSO-d6)：δ171.33，169.18，137.63，136.31，129.92，129.11，128.95，128.83，128.63，127.30，67.00，56.57，54.38，36.98，31.11，16.47.
LC/MS(Grad_A4)：tR＝6.26分
LC手性(Iso100B_05)：tR＝29.6分.97％UV
熔点(未校正的)：140-142℃
步骤LS3-11.向羧酸LS3-6(47.3g，87.6mmol，1.0eq)和二肽盐酸盐LS3-10(36.2g，91.9mmol，1.05eq)在无水THF/CH2Cl2(1∶1)(438mL)中的溶液中于0℃加入DIPEA(92mL，526mmol，6.0eq)和HATU(34.9g，91.9mmol，1.05eq)。把混合物温热至室温并搅拌16-18小时。用TLC监测反应[AcOEt/Hex(1∶1)；Rf＝0.48；检测：UV和CMA]。将混合物减压浓缩，并把残余物溶解于AcOEt(250mL)。将有机相用柠檬酸盐水溶液缓冲剂(1M，pH 3.5，3×150mL)、H20(1×150mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×150mL)和盐水(1×150mL)相继洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法进行纯化[AcOEt∶己烷，梯度(10∶90)-(50∶50)]，获得LS3-11，为白色粘性固体(70.0g，90％)。
LC/MS(Grad_A4)：tR＝15.06分
步骤LS3-12.向10％Pd/C(13.8g，20％by weight)在AcOEt(150mL)中的悬浮液中加入烷基化三肽LS3-11(69.0g，78.4mmol，1.0eq)在AcOEt(375mL)中的溶液，然后向该溶液中通入氢气16-18小时。
用TLC监测反应[AcOEt/己烷(1∶1)；Rf＝0.22；检测：UV和CMA]。将混合物通入氮气吹扫，通过硅藻土垫过滤，并用AcOEt(3×)洗涤。把合并的滤液和洗涤液减压蒸发，获得LS3-12，为白色固体(51.4g，100％).
LC/MS(Grad_A4)：tR＝8.05分
步骤LS3-13.向LS3-12(51.4g，78.4mmol，1.0eq)中加入3.0 M HCl在二烷/H2O(75∶25，525mL，1.57mol，20eq)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1.5小时。将溶剂在真空下蒸发，然后在真空下与甲苯(3×)共沸并真空干燥，获得粗LS3-13，灰白色固体(58.0g，＞100％产率)。
LC/MS(Grad_A4)：tR＝5.38分。
步骤LS3-14.向大环母体LS3-13(78.4mmol基于LS3-12，1.0eq)在无水THF(1.57L，50mM)中的溶液中加入DIPEA(68.0mL，392mmol，7.0eq)和DEPBT(25.8g，86.2mmol，1.1eq)。将混合物在室温搅拌16-18小时。用TLC监测反应[MeOH/AcOEt(1∶9)；Rf＝0.38；检测：UV和CMA]。在反应结束时，大量的DIPEA盐悬浮在溶液中。蒸发前，将这些盐过滤并用THF洗涤以防止在蒸发期间溶液过度沸腾。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶解于Na2CO3水溶液(1M，500mL)和AcOEt(250mL)中。将分离的碱性水相用AcOEt(2×250mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×250mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将如此获得的粗制材料通过快速色谱法进行纯化[AcOEt∶MeOH，梯度(100∶0)-(90∶10)]，获得大环化合物298，为浅黄色固体(35.0g，83％，2步)。
LC/MS(Grad_A4)：tR＝6.19分。
步骤LS3-15.向粗化合物298(18.5g，34.4mmol，1.0eq)在无水EtOH(100mL)中的溶液中缓慢加入1.25M HCl在EtOH(41.2mL，51.5mmol，1.5eq)中的溶液。将混合物搅拌5分钟，冷却至0℃，并在依然冷的状态下过滤。将白色沉淀物用冷的的无水EtOH(3×75mL)洗涤，并在真空下干燥，获得化合物298盐酸盐，为非晶形白色固体(15.3g，88％回收率，校正的)。
化合物298的纯化.把非晶形化合物298盐酸盐(14.2g，24.7mmol)溶解于EtOH/H2O(9∶1，215mL)的热的混合物中。把溶液冷却至室温，然后在冰箱(-20℃)中放置16-18小时。将晶体过滤收集，并用冷的无水EtOH(3×75mL)洗涤，获得化合物298盐酸盐，为结晶状白色固体(12.4g，86％回收率)。
将结晶状化合物298盐酸盐(11.4g，19.9mmol)溶解于1MNa2CO3/AcOEt(1∶1，200mL)中并搅拌直到固体完全溶解为止。把分离的碱性水相用AcOEt(2×50mL)萃取。把合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。把油状残余物溶解于最小量的AcOEt中，然后加入己烷直到沉淀物形成为止。将混合物蒸发并在真空下干燥，获得化合物298，为白色非晶形固体(11.1g，100％回收率)。
LC/MS(Grad_A4)：6.18分；纯度(UV/ELSD/CLND)：100/100/100。
LC/MS(Grad_A4)：6.18分；纯度(UV/ELSD/CLND)：100/100/100
将该反应顺序从1kg Cbz-T33a、518g LS3-A和1kg LS3-B开始以同等产率重复，获得400g以上所需大环产物化合物298和/或相应的HCl形式。可以将类似的方法应用于本发明的其它化合物。
作为另外的方法，如步骤LS3-4中所述，可以使用在标准条件下制备的Cpg(LS3-14)叔丁基酯，通过与Cbz-T33a反应，获得烷基化的Cpg LS3-15。然后，在对通过LS3-15叔丁基酯的标准酸脱保护产生的LS3-16上的仲胺不进行保护的情况下，与二肽LS3-10进行化学选择性偶联来制备LS3-17。然后，以避免两个步骤的更为有效的方法，直接同时氢解Cbz和苄基保护基，产生中间体LS3-13。
Figure A20058002807202221
Figure A20058002807202231
步骤LS3-17.向羧酸LS3-16的盐酸盐(2.1g，4.41mmol，1.0eq)和LS3-10(1.7g，4.59mmol，1.05eq)在无水THF/CH2Cl2(1∶1，22mL)中的溶液中于0℃加入DIPEA(5.3mL，30.6mmol，7.0eq)和HATU(1.7g，4.59mmol，1.05eq)。将混合物温热至室温并搅拌16-18小时。用LC-MS监测反应。将混合物减压浓缩，并将残余物溶解于AcOEt(150mL)。将有机相用柠檬酸盐水溶液缓冲剂(1M，pH 3.5，3×25mL)、H2O(1×25mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和盐水(1×25mL)相继洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，获得LS3-17，为白色固体(3.5g，＞100％粗产率)。
LC/MS(Grad_A4)：tR＝12.09分。
步骤LS3-18.向10％Pd/C(596mg，20％重量)在95％EtOH(10mL)中的悬浮液中加入烷基化三肽LS3-17(3.0g，3.82mmol，1.0eq)在AcOEt(15mL)中的溶液，并向该溶液中通入氢气2小时。然后将混合物在氢气氛下搅拌16-18小时。用TLC监测反应[100％AcOEt；Rf＝基准；检测：UV和CMA]。将混合物通入氮气进行吹扫，通过硅藻土垫过滤，并用95％EtOH(3×20mL)洗涤。将合并的滤液和洗涤物减压蒸发，获得LS3-13，为白色固体(2.0g，94％)。
LC/MS(Grad_A4)：tR＝5.40分。
B.生物结果
1.对于生长素释放肽受体(人克隆，hGHS-R1a)的放射性配体结合试验
目标
1.为了证实化合物298具有与hGHS-R1a的直接高亲合性相互作用方法的关键方面
1.在膜上进行结合，所述膜是由表达转染的克隆人生长素释放肽受体(hGHS-R1a)的HEK293制备的。
2.使用[125I]生长素释放肽作为置换用放射性配体(Kd＝0.01nM，试验浓度＝0.007nM)。
3.使用生长素释放肽(未标记，1μM)来测定非特异性结合。
4.在11点浓度曲线上在一式两份样本中测试化合物298。
结果
化合物298与hGHS-R1a结合已经进行多次。图10所示的代表性结合抑制曲线证实了化合物298竞争性地、可逆地并且以高亲和力与hGHS-R1a结合。
2.基于细胞的在生长素释放肽受体(人克隆，hGHS-R1a)上的功能分析
目标
1.为了证实化合物298是hGHS-R1a上的的完全激动剂。
2.为了测定化合物298在hGHS-R1a上的激动剂活性的效力。
方法的关键方面
1.在表达转染的克隆人生长素释放肽受体(hGHS-R1a)的CHO-K1细胞和Gα16上进行试验。
2.将悬浮的细胞与coelenterazine一起培养过夜。
3.刺激hGHS-R1a激活Gα16，引起细胞间Ca2+释放，最终导致coelenterazine被氧化，并且发射定量发光信号。
4.使用生长素释放肽作为阳性对照。
5.在8点浓度曲线上在一式两份样本中测试化合物298。
结果
如图11所示，化合物298激活hGHS-R1a，其中EC50＝25nM。基于其与生长素释放肽肽(阳性对照)类似的最大效力，化合物298是完全激动剂。
3.在意识清醒的可自由移动的大鼠中，化合物298(i.v.)对于生长激素(GH)释放的作用。
在静脉内给药后，已知生长素释放肽(及其类似物)能够有利地刺激GH从包括大鼠的不同物种的垂体中释放。
目标
1.为了确定化合物298在大鼠中是否刺激GH释放。
2.为了确定化合物298是否调节大鼠中生长素释放肽诱导的GH释放。
方法
1.由Tannenbaum等人.(2003)，Endocrinology 144：967-974采用的模型。
2.给大鼠植入慢性静脉内(i.v.)插管。
3.让大鼠自由移动，甚至在给药或取样时，以把压力诱导的GH释放变化降至最小。
4.在GH峰值和各个水平给予的化合物298以测定：
a.如果有的话，对GH释放的刺激作用；和
b.采用反复给药是否能够维持任何刺激作用。
5.在试验当天，以规定的15分钟间隔取血样，并且通过放射性免疫分析来直接测定生长激素(GH)。
6.以3、30、300、1000μg/kg(i.v.，N＝5-6只大鼠/组)测定化合物298。
7.生长素释放肽(阳性对照)以5μg(i.v.)测定。
结果
与载体对照(图12A，对于300μg/kg)相比，最高达1000μg/kg的化合物298没有引起脉动式GH释放的任何显著差异。当以峰值和各个水平给予(阳性对照)时，剂量为5μg的生长素释放肽引起GH释放显著增加。在生长素释放肽之前10分钟给予的化合物298既不抑制也不增加生长素释放肽诱导的GH释放(图12B)。作为GH释放的次级指标，还以1000μg/kg剂量测定化合物298对IGF-1水平的影响。观察到在用化合物298处理后，IGF-1水平没有发生任何变化。
4.化合物298对于hGHS-R1a受体脱敏的作用
在用激动剂刺激后，G-蛋白偶联受体可经历受体脱敏，其中受体脱敏程度是激动剂的部分特征。较弱的受体脱敏是理想的，因为其与长期使用药物时耐药性发展较低有关。除了其它因素之外，该因素涉及GHS的不良临床性能。
目标
1.为了确定化合物298引起生长素释放肽受体(人克隆，hGHS-R1a)脱敏的程度。
方法
1.通过FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader，MolecularDevices)进行试验。
2.在表达hGHS-R1a的HEK293细胞上进行试验。
3.在12点浓度曲线上，使用一式两份样本测定化合物298的激动剂效力；确立化合物298的EC50。
4.在单独的试验中，将表达hGHS-R1a的细胞暴露于一定范围浓度的化合物298(1、10、100、1000nM)中3分钟。将化合物298洗出，然后把细胞用一定浓度的生长素释放肽(EC100)处理，其在未脱敏受体上引起最大刺激。
5.计算DC50值。DC50值定义为将生长素释放肽(EC100)反应脱敏50％的化合物298的处理前浓度。
结果
化合物298是完全激动剂(EC50＝5nM；图13A)。增加的化合物298的处理前浓度将最大反应脱敏至EC100生长素释放肽(DC50＝32nM；图13B)。DC50值比EC50值的效力低6倍以上，因此，化合物298刺激受体的效力比脱敏受体的效力强。化合物298脱敏受体的效力比其它生长素释放肽激动剂(即生长素释放肽肽和其它GHS卡普瑞林[Pfizer]；图13C)低大约10倍。
化合物298具有有利的脱敏性质，因为其(1)刺激受体的效力比脱敏受体的效力强6倍，以及(2)引起脱敏的效力比内源性配体(即生长素释放肽)和轮替的小分子生长素释放肽激动剂低10倍。因此，在长期给药时，化合物298引起的耐药性比其它生长素释放肽激动剂弱。
5.化合物298对于固体食物在
Figure A20058002807202271
大鼠中胃排空的作用
目标
1.为了确定化合物作为促运动剂对于胃排空，一种胃轻瘫模型的有效作用的数据。
方法
1.通过胃内管饲法给予禁食过夜大鼠(雄性，Wistar，～200g，N＝5/组)甲基纤维素(2％)食物。将该食物用酚红(0.05％)标记。
2.给予食物后，立即将测试物质(即载体、化合物298、甲氧氯普胺等)通过静脉内注射给药。
3.15分钟后，将动物杀死；立即取出胃，在0.1N NaOH中匀化，并且离心。
4.在560nm通过比色法定量确定保留在胃中的总酚红。
5.与对照组相比，＞30％的胃排空增加视为显著，这是基于酚红浓度测定的。
结果
甲氧氯普胺(市售胃轻瘫产品)、生长素释放肽和GHRP-6(hGHS-R1a的参照肽激动剂)都被证实具有显著的胃排空作用(图14A)。化合物298以剂量依赖方式引起显著的胃排空，其效力比甲氧氯普胺强大约100倍(图14B)。在
Figure A20058002807202272
大鼠中化合物298有效地刺激固体食物胃排空，其效力比甲氧氯普胺一种目前使用的具有促运动活性的药物强100倍。
6.化合物298在大鼠手术后肠梗阻治疗中的作用
目标
为了测定化合物298在手术后肠梗阻(POI)大鼠模型中的治疗用途。
方法
1.采用由Klff等人.(1998)，Ann Surg 228：652-63的模型。
2.给大鼠(雄性，Sprague-Dawley，250-300g)植入颈静脉插管以进行测试物质的给药。
3.将大鼠禁食过夜，用异氟烷麻醉，并进行腹部手术。
4.将腹部切开之后，在15分钟内切除小肠盲肠和大肠，并且用盐水润湿。
5.进行“肠流动”，这是临床相关操作，特征是首先挤压上部小肠，并且向下继续该操作至通过整个大肠。
6.让大鼠恢复15分钟，从异氟烷麻醉作用消失后开始。
7.对大鼠给予载体或化合物298(30、100或300μg/kg，i.v.，N＝6/组)，然后通过胃内管饲给予99mTc甲基纤维素(2％)食物。
8.15分钟后，将大鼠安乐死，分离出胃和肠的连续10cm切段。测定每一组织分离物中的放射性(99mTc)，作为测定食物通过情况的手段。
结果
在图15中，棒条的分布表示口服管饲后15分钟食物在胃(‘ST’)和小肠连续10cm切段中的分布。腹部手术与肠流动联合引起大鼠的显著肠梗阻，这是通过比较
Figure A20058002807202281
(即未手术)和POI处理组而确定的。
在100和300μg/kg(i.v.)测试浓度的化合物298显著提高胃排空和肠通过。图15显示了对应于100μg/kg剂量的数据。与POI+载体治疗组相比，在100μg/kg(i.v.)，化合物298显著把GI通过显著提高了2.7倍，这是通过食物的几何学中心来确定的。在具有手术后肠梗阻的大鼠中，化合物298显著提高了胃排空和肠通过。化合物298可有效地治疗现有的、手术后肠梗阻；因此，不需要在手术之前的预防性使用，就象临床开发的阿片类物质拮抗剂那样。
7.在阿片类物质延迟的胃排空模型中，本发明化合物对于胃排空和肠通过的影响
众所周知，阿片类镇痛剂例如吗啡会延迟胃肠道通过，这是该类药物的一种重要副作用。该综合征的临床术语是阿片类物质肠功能障碍(OBD)。重要地，从腹部手术恢复的患者会经历手术后肠梗阻，针对手术后疼痛而同时采用的阿片类物质治疗会加剧肠梗阻。
目标
1.为了确定本发明化合物是否可用于治疗opioOBD。
方法
1.给大鼠(雄性，Sprague-Dawley，250-300g)植入颈静脉插管以进行测试物质的给药。
2.对禁食过夜的大鼠给予吗啡(3mg/kg s.c.)。
3.30分钟后，对大鼠给予载体或化合物298(300或1000μg/kg，i.v.，n＝4-6/组)，然后通过胃内管饲法给予99mTc甲基纤维素(2％)食物。4.15分钟后，将大鼠安乐死，分离出胃和肠的连续10cm切段。测定每一组织分离物中的放射性(99mTc)，作为测定食物通过的手段。
结果
吗啡(3mg/kg，s.c.)显著延迟大鼠中的胃排空和肠通过(图16A)。通过用化合物298(i.v.)治疗，以剂量依赖性方式有效地逆转阿片类物质延迟的胃肠道通过(图16B)。
8.在人血浆中的代谢稳定性
通过各种蛋白酶和酯酶的作用，药物在血浆中易于发生酶降解。因此，在药物开发的早期阶段，经常进行血浆稳定性测定，以作为代谢筛选。该试验的目标是测定人血浆中本发明化合物的代谢稳定性。
试验方法
在2和24小时于37℃测定化合物298在人血浆中的稳定性。已经测定了两种形式的化合物298：游离胺和相应的HCl盐。此外，已经在单独的血浆和用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲的血浆中确立了化合物298的稳定性，其中血浆与磷酸盐缓冲液(pH 7.0)的比例为20∶1。在一式三份样本中进行测定和分析。使用SPE技术(Oasis MCX筒)将化合物298从血浆基质中提取出来。使用LC-MS以APCI+方式进行样本分析。比较化合物298在血样中的水平以及化合物298在掺加样本中的水平，从收集的相同血浆获得的掺杂样本在-60℃贮存。结果以化合物298的回收百分比表示。
表8.在人血浆(37℃)中培养后化合物298的回收百分比
一式三份 游离胺   游离胺  +PBS HCl盐 HCl盐+PBS
   2小时(％)   24小时(％)   2小时(％)   24小时(％)   2小时(％)   24小时(％)   2小时(％)  24小时(％)
    试验#1试验#2试验#3   101.0100.3101.3   105.595.6100.9   98.3100.498.3   97.9100.8101.9   100.299.1101.6   96.6104.3102.3   102.997.499.4  97.8101.998.5
    平均值标准偏差RSD   100.90.50.5   100.74.94.9   99.01.21.3   100.22.12.1   100.31.31.3   101.14.04.0   99.92.72.7  99.42.22.2
如表8所示，在37℃，化合物298在人血浆中在至少24小时内是稳定的，与化合物形式(即游离胺或盐)无关，或者与血浆是否用PBS进行pH缓冲无关。
9.化合物298在9种人细胞色素P450酶亚型上的相互作用特性
在所有试验用的cyp450酶上，除了cyp3A4，化合物298(0.0457-100μM)都具有最小抑制活性。而在cyp3A4上具有中等抑制活性。没有预计到在cyp3A4上观测到的化合物298的抑制活性是生理相关的，基于治疗活性所需的低剂量化合物298。而且，没有证据表明化合物298会发生与阿片类镇痛剂的药物-药物相互作用，阿片类镇痛剂可以对POI患者联合给药。
10.化合物298在hERG通道抑制方面的特性
与载体(0.1％DMSO)对照相比，化合物298(1、10μM)对于hERG通道功能没有显著影响。在500nM，E-4031(阳性对照)完全抑制hERG通道流。
实施例5
胃轻瘫动物模型
众所周知，高热量食物阻碍胃排空。该观察最近已经被Megens，A.A.；等人.(未出版的)用来探讨开发大鼠模型来延迟如在胃轻瘫中发生的延迟的胃排空。
材料
Wistar大鼠，雄性，200-250g
巧克力试验食物：2mL Clinutren ISO(1.0kcal/mL，Nestle SA，VeveySwitzerland)
方法
在时间＝0通过口服管饲法对大鼠给予测试食物。60分钟后，把大鼠杀死，切开胃，并且称重内容物。发生显著胃排空延迟的未治疗动物通过较高残余胃含量表示。
在时间＝0，以三个剂量水平(0.08mg/kg；0.30-0.31mg/kg，1.25mg/kg)，把测试化合物作为水溶液或者在标准盐水中的溶液静脉内给药。当需要时，加入例如化合物21、299和415，10％环糊精(CD)以促进物质溶解。在时间＝-30分钟，使用皮下注射给药测定的测试化合物。每组测定4-5只(4-5只)大鼠，除了在环糊精对照组中，该组包括十(10)只大鼠。
结果以相对于仅注射溶剂作为对照的胃重量相比的百分比报道，如图17A和17B所示，并且证实了本发明化合物的胃排空能力。这些结果表明这些化合物可用于预防和/或治疗胃轻瘫和/或手术后肠梗阻。
上面举例说明了本发明，但不是对本发明的限制。本发明是由权利要求书限定的，这些权利要求的等同内容包括在本发明内。

Claims (39)

1.式(I)化合物：
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：
R1是氢或氨基酸的侧链，或者R1和R2共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R1和R9共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R2是氢或氨基酸的侧链，或者R1和R2共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R2和R9共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R3是氢或氨基酸侧链，或者R3和R4共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R3和R7或R3和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R4是氢或氨基酸侧链，或者R4和R3共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代，或者R4和R7或R4和R11共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R5和R6各自独立地是氢或氨基酸侧链，或者R5和R6共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面定义的R8取代；
R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基，或者R3和R7或R4和R7共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被R8取代；
R8在3、4、5、6、7或8元环结构上取代了一个或多个氢原子，并且独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、卤素、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，或者，在取代两个相邻原子上的氢原子时R8是稠合环烷基、取代的稠合环烷基、稠合杂环、取代的稠合杂环、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合杂芳或取代的稠合杂芳基环；
X是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R9和R1共同形成任选在环上包含O、S或另外的N原子的3、4、5、6和7元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
Z1是O或NR11，
其中R11是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R3和R11共同或者R4和R11共同形成在环上包含O、S或另外的N原子的4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
Z2是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
M、n和p各自独立地是0、1或2；
T是式IV的二价基团：
-U-(CH2)d-W-Y-Z-(CH2)e-    (IV)
其中d和e各自独立地是0、1、2、3、4或5；Y和Z是各自任选存在的；U是-CR21R22-或-C(＝O)-并且是键合到式I的X上的；W、Y和Z各自独立地选自-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、具有Z或E构型的-CH＝CH-、-C≡C-和下面所示的环结构：
Figure A2005800280720004C1
Figure A2005800280720004C2
或
Figure A2005800280720004C3
其中G1和G2各自独立地是共价键或者选自下列的二价基团：-O-，-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、具有Z或E构型的-CH＝CH-和-C≡C-；其中G1与基团U最近地键合，其中除非另有说明，否则环中的任何碳原子优选地被N替换，条件是所述环不能含有多于4个的N原子；K1、K2、K3、K4和K5各自独立地是O、NR42或S，其中R42如下面所定义；
R21和R22各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R21和R22共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代；
R23、R39和R42独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基和亚磺酰氨基；
R24和R25独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、RAA，其中RAA是氨基酸侧链，或者R24和R25共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环；或者R24或R25中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R24和R25键合的碳原子也键合到另外的杂原子上时；
R26、R31、R35和R38是各自任选存在的，而当其存在时，在指定的环上取代一个或多个氢原子，并且各自独立地选自卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基
R27是任选存在的，并且当其存在时，在指定的环上取代一个或多个氢原子，并且各自独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基；
R28、R29、R30、R32、R33、R34、R36和R37是各自任选存在的，并且，当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，任选存在两个基团，而当其存在时，其各自取代环上的一个氢原子，或者当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，环上的一个或两个氢原子被其取代，并且取代基各自独立地选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基，以及，只有当存在双键时，卤素；并且
R40和R41各自独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基，如上面所定义的RAA，或者R40和R41共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面定义的R8取代，或者R40和R41中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R40和R41键合的碳原也键合到另外的杂原子上的时候；
条件是T不是包括标准氨基酸在内的氨基酸残基、二肽片段、三肽片段或高级肽片段。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是H；
R2是包含C2-C6烷基或环烷基的氨基酸侧链；
R3是包含C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基的氨基酸侧链，或者R3和R4共同形成3、4、5、6或7元环，其中所述环任选包含O或S原子，或者R3和R7共同形成4、5、6或7元环，其中所述环任选包含O或S原子；
R4是氢、包含C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基的氨基酸侧链，或者R4和R3共同形成3、4、5、6或7元环，其中所述环任选包含O或S原子，或者R4和R7共同形成4、5、6或7元环，其中所述环任选包含O或S原子；
R5和R6中的一个是氢，而另外一个是氨基酸侧链，所述氨基酸侧链包含C3-C6烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或者被下列基团取代的C1-C4烷基：芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；并且
R7是氢或低级烷基。
3.权利要求1的化合物，其中：
X是NR13，其中R13是氢、C1-C4烷基，或者R13和R2共同形成3、4、5、6或7元杂环，其中所述环任选包含O、S或另外的N原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；
Z1是NR11，其中R11是氢、C1-C4烷基，或者R11和R3共同形成4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选包含O、S或另外的N原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；
Z2是NH；
M、n和p各自独立地是0；
R1和R6各自独立地是氢；
R2是包含下列基团的氨基酸侧链：-(CH2)sCH3、-CH(CH3)(CH2)tCH3、-(CH2)uCH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)v-R14或-CH(OR15)CH3，
其中s是1、2、3、4或5；t是1、2或3；u是0、1、2或3；
并且v是0、1、2、3或4；R14是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基；R15是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者R2和R13共同形成3、4、5、6或7元杂环，其中所述环任选包含O、S或另外的N原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；
R3和R4各自独立地是氢或氨基酸侧链，所述氨基酸侧链包含-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(OR16)R17，其中R16是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；并且R17是氢或低级烷基；或者R3和R4共同形成3、4、5、6或7元环，其中所述环任选包含O或S原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；或者R3和R7共同形成4、5、6或7元环，其中所述环任选包含O或S原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；或者R3和R11共同形成4、5、6、7或8元杂环，其中所述环任选包含O、S或另外的N原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；
R5是包含下列基团的氨基酸侧链：-(CH2)wCH3、-CH(CH3)(CH2)xCH3、-(CH2)yCH(CH3)2、-C(CH3)3或-(CH2)z-R18，其中w是2、3、4或5；x是1、2或3；y是0、1、2或3；z是0、1、2、3或4；R18是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基；并且
R7是H或C1-C4烷基。
4.权利要求1的化合物，其中：
X、Z1和Z2各自独立地是NH；
m、n和p各自是0；
R1是氢，或者R1和R2共同形成4、5、6或7元环，其中所述环任选在环上包含O、S或N原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；
R2是包含下列基团的氨基酸侧链：-(CH2)aaCH3、-CH(CH3)(CH2)bbCH3、-(CH2)ccCH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)dd-R19或-CH(OR20)CH3，
其中aa是0、1、2、3、4或5；bb是1、2或3；cc是0、1、2或3；并且dd是0、1、2、3或4；R19是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基；R20是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；
当R7是C1-C4烷基时R3是C1-C4烷基，或者当R7是氢时R3和R4共同形成3、4、5、6或7元环，其中所述环任选包含O或S原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；
当R7是C1-C4烷基时R4是氢，或者当R7是氢时R3和R4共同形成3、4、5、6或7元环，其中所述环任选包含O或S原子，并且其中所述环任选被上面定义的R8取代；
R5是氢；
R6是式-CH2-R21的氨基酸侧链，其中R21选自下列：
Figure A2005800280720009C1
Figure A2005800280720009C2
其中：
除非另外定义，环上的任何碳原子任选被N替代，条件是单环不能含有多于4个N原子，而双环不能含有多于6个N原子；E1、E2、E3、E4和E5分别任选作为在芳环上的一个或多个可被取代位置上的氢的取代基存在，而在存在时各自独立地是卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或亚磺酰氨基，其中取代是被相同或不同所选取代基取代；
J1和J2各自独立地是O或S
R7是氢或C1-C4烷基。
5.权利要求1的化合物，其中T是下列结构中的一种结构：
Figure A2005800280720010C1
Figure A2005800280720010C2
其中(Z2)是T与Z2共价连接的位点，Z2如上面所定义，并且其中(X)是T与X共价连接的位点，X如上面所定义；
L7是-CH2-或-O-；
U1是-CR101R102-或-C(＝O)-；
R100是低级烷基；
R101和R102各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
xx是2或3；
yy是1或2；
zz是1或2；并且
aaa是0或1；
6.权利要求1的化合物，其中：
R1是氢；并且
R2是环丙基、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3。
7.权利要求1的化合物，其中：
R3是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、
R4是氢；并且
R7是甲基或乙基。
8.权利要求1的化合物，其中：
R3和R4共同形成3、4、5、6或7元环，所述环任选包含O或S原子；并且
R7是氢。
9.权利要求1的化合物，其中：
R5是-CH2-Ar或-CH2CH2-Ar，其中Ar是苯基，独立地被卤素、羟基、烷氧基或三氟甲基取代一次或多次的苯基，萘基，或独立地被卤素、羟基、烷氧基或三氟甲基取代一次或多次的萘基；并且
R6是氢。
10.权利要求1的化合物，其中化合物是生长素释放肽受体激动剂。
11.权利要求1的化合物，其中化合物是GHS-R1a受体激动剂。
12.式(II)化合物：
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：
R50是-(CH2)ssCH3、-CH(CH3)(CH2)ttCH3、-(CH2)uuCH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CHR55)vv-R56或-CH(OR57)CH3，
其中ss是1、2或3；tt是1或2；uu是0、1或2；并且vv是0、1、2、3或4；R55是氢或C1-C4烷基；R56是氨基、羟基、烷氧基、环烷基或取代的环烷基；并且R57是氢、烷基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基或羧基芳基；
R51是氢、C1-C4烷基或者被羟基或烷氧基取代的C1-C4烷基；
R52是-(CHR58)wwR59其中ww是0、1、2或3；R58是氢、C1-C4烷基、氨基、羟基或烷氧基；R59是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基；
R53是氢或C1-C4烷基；
X2是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
Z5是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；并且
T2是式V的二价基团：
-Ua-(CH2)d-Wa-Ya-Za-(CH2)e-    (V)
其中d和e独立地是0、1、2、3、4或5；Ya和Za是各自任选存在的；Ua是-CR60R61-或-C(＝O)-并且是键合到式II的X2上的，其中R60和R61各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基，或者R60和R61共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环，其中所述环任选被上面所定义的R8取代；Wa、Ya和Za各自独立地选自：-O-、-NR62-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR63R64-、具有Z或E构型的-CH＝CH-、-C≡C-以及如下所示的环结构：
Figure A2005800280720012C1
Figure A2005800280720012C2
其中G1和G2如上面所定义，并且其中环上的任何碳原子任选被N替代，条件是该芳环不能含有多于4个的N原子，并且环烷基环不能含有多于2个的N原子；
R62是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、甲酰基、酰基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、脒基、磺酰基或亚磺酰氨基；
R63和R64各自独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基或RAA；或者R63和R64共同形成任选包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的3-12元环；或者R63和R64中的一个是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、巯基、氨基甲酰基、脒基、脲基或胍基，而另外一个是氢、低级烷基或取代的低级烷基，除了当与R63和R64键合的碳原子也键合到另外的杂原子时；并且RAA表示氨基酸的侧链；
R65是任选存在的，并且，当其存在时，取代环上的一个或多个氢原子并且各自独立地是卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或亚磺酰氨基；
R66和R67是各自任选存在的，并且当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，任选存在两个基团，并且，在存在的时候，每个基团取代环上的一个氢原子，或者当在环中其所键合的碳原子上不存在双键时，取代环上的一个或两个氢原子，并且每个基团独立地是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基，以及，只有当其所键合的碳原子上存在双键时，卤素；
R68是任选存在的，并且，当其存在时，取代环上的一个或多个氢原子，并且各自独立地是卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、氰基、硝基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或亚磺酰氨基；
R69是任选存在的，并且，在存在的时候，取代环上的一个或多个氢原子，并且每个基团各自独立地是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基或亚磺酰氨基；
K6是O或S；并且
ff是1、2、3、4或5；
条件是T2不是包括标准氨基酸在内的氨基酸残基、二肽片段、三肽片段或高级肽片段。
13.权利要求12的化合物，其中T2选自下列：
Figure A2005800280720015C1
Figure A2005800280720015C2
或
Figure A2005800280720015C3
其中(Z5)是T2与Z5的共价连接位点，Z5如上面所定义，并且其中(X2)是T2与X2的共价连接位点，X2如上面所定义；
U2是-CR95R96-或-C(＝O)-；
L6a-n是-CH2 or-O-；
R90是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，并且
R91、R92、R93、R95、R96各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；并且
R94是氢、低级烷基、取代的低级烷基或氧代基。
14.权利要求12的化合物，其中化合物是生长素释放肽受体激动剂。
15.权利要求12的化合物，其中化合物是GHS-R1a受体激动剂。
16.式(III)化合物：
Figure A2005800280720016C1
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中：
R70是氢或C1-C4烷基，或者R70和R71共同形成任选在环上包含O、N或S原子的4、5、6、7或8元环，其中所述环任选被下面所定义的R8a取代；
R71是氢、-(CH2)aaCH3、-CH(CH3)(CH2)bbCH3、-(CH2)ccCH(CH3)2、-(CH2)dd-R76或-CH(OR77)CH3，或者，R71和R70共同形成任选在环上包含O、S或N原子的4、5、6、7或8元环，其中所述环任选被下面所定义的R8a取代；
其中aa是0、1、2、3、4或5；bb是1、2或3；cc是0、1、2或3；并且dd是0、1、2、3或4；R76是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基或取代的环烷基；R77是氢、烷基、酰基、氨基酰基、磺酰基、羧基烷基或羧基芳基；
R72是C1-C4烷基；或者R72和R73共同形成任选在环上包含O或S原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8b取代；
R73是氢，或者R73和R72共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8b取代；
R74是氢或C1-C4烷基，或者R74和R75共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8c取代；
R75是-(CHR78)R79，或者R75和R74共同形成任选在环上包含O、S或N原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环任选被下面所定义的R8c取代；其中R78是氢、C1-C4烷基、氨基、羟基或烷氧基，并且R79选自下面结构的基团：
Figure A2005800280720017C1
Figure A2005800280720017C2
其中E1、E2、E3、E4和E5是各自任选存在的，并且，当存在时，各自独立地选自：卤素、三氟甲基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，并且代表单环或二环芳环上一个或多个可被取代的位置上取代氢的取代基，其中所示取代是被相同或不同的选择的基团取代，并且J1和J2各自独立地是O或S；
R8a、R8b和R8c各自独立地取代3、4、5、6、7或8元环结构上的一个或多个氢原子，并且独立地选自：烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、氧代基、氨基、卤素、甲酰基、酰基、羧基、羧基烷基、羧基芳基、酰胺基、氨基甲酰基、胍基、脲基、脒基、巯基、亚磺酰基、磺酰基和亚磺酰氨基，或者，当取代两个相邻原子上的氢原子时，R8a、R8b和R8c各自独立地是稠合环烷基、取代的稠合环烷基、稠合杂环、取代的稠合杂环、稠合芳基、取代的稠合芳基、稠合杂芳基或取代的稠合杂芳基环；
X3是O、NR9或N(R10)2 +；
其中R9是氢、低级烷基、取代的低级烷基、磺酰基、亚磺酰氨基或脒基，并且R10是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
Z10是O或NR12，其中R12是氢、低级烷基或取代的低级烷基；并且
T3与T2的上述定义相同，只是Ua键合到式III的X3上。
17.权利要求16的化合物，其中T3选自下列：
Figure A2005800280720018C1
或
其中(Z10)是T3与Z10的共价连接位点，Z10如上面所定义，其中(X3)是T3与X3的共价连接位点，X3如上面定义；并且L8a-n是-CH2或-O-；
U3是-CR85R86-或-C(＝O)-；
R80是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R81、R82、R83、R85和R86各自独立地是氢、烷基、低级烷基或取代的低级烷基；并且
R84是氢，烷基、低级烷基、取代的低级烷基或氧代基。
18.权利要求16的化合物，其中化合物是生长素释放肽受体激动剂。
19.权利要求16的化合物，其中化合物是GHS-R1a受体激动剂。
20.下列结构表示的化合物：
Figure A2005800280720019C1
Figure A2005800280720020C1
Figure A2005800280720021C1
Figure A2005800280720021C2
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物。
21.权利要求20的化合物，其中化合物是生长素释放肽受体激动剂。
22.权利要求20的化合物，其中化合物是GHS-R1a受体激动剂。
23.大环化合物，其包含：(a)构建单位结构；和(b)选自下列结构的系链(tether)组分：
Figure A2005800280720022C1
Figure A2005800280720023C1
Figure A2005800280720023C2
或
Figure A2005800280720023C3
其中：
(Z2)是与构建单位结构连接的共价键的第一个位点；
(X)是与构建单位结构连接的共价键的第二个位点；
L5a-f和L6a-k各自独立地是-CH2-或-O-；
U1是-CR101R102-或-C(＝O)-；
R90是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；
R92和R93各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
R94是氢、低级烷基、取代的低级烷基或氧代基；
R100是低级烷基；
R101和R102各自独立地是氢、低级烷基或取代的低级烷基；
xx是2或3；
yy是1或2；
zz是1或2；
aaa是0或1；并且其中构建单位结构和系链(tether)组分进行环合以形成大环化合物。
24.权利要求23的大环化合物，其中构建单位结构包含氨基酸、羟基酸、N-烷基化甘氨酸、肼基酸、氮杂氨基酸和含有肽键替代物以模拟肽片段的其它二价基团。
25.权利要求23的大环化合物，其中构建单位结构还包含系链(tether)组分。
26.药物组合物，所述药物组合物包含：权利要求1的式(I)化合物和；和可药用载体、赋形剂或稀释剂。
27.权利要求26的药物组合物，所述药物组合物还包含生长激素促分泌剂。
28.权利要求27的药物组合物，其中生长激素促分泌剂是hexarelin、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、伊帕瑞林、MK-0677、NN703、卡普瑞林、
G7039，G7134，G7203，G7502，SM-130686，RC-1291，L-692429，L-692587，L-739943，L-163255，L-1 63540，L-163833，L-166446，CP-424391，EP-51389，LY-444711，NNC-26-0235，NNC-26-0323，NNC-26-0610，NNC-26-0722，NNC-26-1089，NNC-26-1136，NNC-26-1137，NNC-26-1187，NNC-26-1291，生长激素释放因子、IGF-I或IGF-II。
29.药物组合物，所述药物组合物包含：(a)权利要求12的式(II)化合物；和(b)可药用载体、赋形剂或稀释剂。
30.权利要求29的药物组合物，所述药物组合物还包含生长激素促分泌剂。
31.权利要求30的药物组合物，其中生长激素促分泌剂是hexarelin、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、伊帕瑞林、MK-0677、NN703、卡普瑞林、
G7039，G7134，G7203，G7502，SM-130686，RC-1291，L-692429，L-692587，L-739943，L-163255，L-163540，L-163833，L-166446，CP-424391，EP-51389，LY-444711，NNC-26-0235，NNC-26-0323，NNC-26-0610，NNC-26-0722，NNC-26-1089，NNC-26-1136，NNC-26-1137，NNC-26-1187，NNC-26-1291，生长激素释放因子、IGF-I或IGF-II。
32.药物组合物，所述药物组合物包含：(a)权利要求16的式(III)化合物；和(b)可药用载体、赋形剂或稀释剂。
33.权利要求32的药物组合物，所述药物组合物还包含生长激素促分泌剂。
34.权利要求33的的药物组合物，其中生长激素促分泌剂是hexarelin、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、伊帕瑞林、MK-0677、NN703、卡普瑞林、
G7039，G7134，G7203，G7502，SM-130686，RC-1291，L-692429，L-692587，L-739943，L-163255，L-163540，L-163833，L-166446，CP-424391，EP-51389，LY-444711，NNC-26-0235，NNC-26-0323，NNC-26-0610，NNC-26-0722，NNC-26-1089，NNC-26-1136，NNC-26-1137，NNC-26-1187，NNC-26-1291，生长激素释放因子、IGF-I或IGF-II。
35.药物组合物，所述药物组合物包含：(a)权利要求20化合物中的任何一种化合物；和(b)可药用载体、赋形剂或稀释剂。
36.权利要求35的药物组合物，所述药物组合物还包含生长激素促分泌剂。
37.权利要求36的药物组合物，其中生长激素促分泌剂是hexarelin、GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6、伊帕瑞林、MK-0677、NN703、卡普瑞林、
G7039，G7134，G7203，G7502，SM-130686，RC-1291，L-692429，L-692587，L-739943，L-163255，L-163540，L-163833，L-166446，CP-424391，EP-51389，LY-444711，NNC-26-0235，NNC-26-0323，NNC-26-0610，NNC-26-0722，NNC-26-1089，NNC-26-1136，NNC-26-1137，NNC-26-1187，NNC-26-1291，生长激素释放因子、IGF-I或IGF-II。
38.包含一个或多个装有药物剂量单位的容器的药盒，所述药物剂量单位包含有效量的具有下列结构的一种或多种化合物：
Figure A2005800280720026C1
Figure A2005800280720028C2
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或立体化学混合物，其中容器任选附带药物剂量单位的使用说明书。
39.权利要求38的药盒，其中所述药盒还包含生长激素促分泌剂。
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