CN102762572A - 作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物 - Google Patents

作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102762572A
CN102762572A CN2011800063452A CN201180006345A CN102762572A CN 102762572 A CN102762572 A CN 102762572A CN 2011800063452 A CN2011800063452 A CN 2011800063452A CN 201180006345 A CN201180006345 A CN 201180006345A CN 102762572 A CN102762572 A CN 102762572A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
alkoxy
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800063452A
Other languages
English (en)
Inventor
N·J·德弗罗
J·麦肯纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN102762572A publication Critical patent/CN102762572A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本申请公开用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的4-二氟甲氧基苯基吡唑并[5.1-b]

Description

作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物
技术领域
本发明涉及4-二氟甲氧基苯基吡唑并[5.1-b]
Figure BPA00001577715000012
唑衍生物、其制备方法、其作为药物的用途和含有它们的组合物。更具体地讲，本发明涉及它们作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的用途。
发明概述
本发明在第一方面提供了游离形式或作为可药用盐的式I化合物及其异构体：
Figure BPA00001577715000013
其中R1和R3可以是相同或不同的，均为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为二氟甲氧基苯基，其中所述苯基可以任选被一或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6硫烷基、-NR5R6、-CN、卤代C1-6烷氧基、芳基或-Het，或者两个相邻碳被-O(CH2)xO(CH2)y-取代；
Het为5-或6-元杂芳基或4、5-或6-元杂环；
R4为C2-10亚烷基、羟基C1-10烷基，它们每一个可以任选被芳基取代；或者为-OR7、-(CH2)mNR8R9、-COR10、5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环任选被一或多个选自下列基团的取代基取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、卤素、-CO2R19、-CONR20R21芳基或5-或6-元杂环或杂芳基；
R5和R6可以是相同或不同的，均为氢或C1-6烷基，或者R5和R6可以与它们所连接的氮一起形成任选取代的饱和的或不饱和的环状基团；
R7为C1-10烷基、C3-10环烷基，任选与芳基稠合，(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基-、羟基C1-10烷基、羟基(C1-6)烷基-(卤代C1-6烷基)、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、-(CH2)qCOOR22或5-或6-元杂环；它们每一个任选被一或多个下列基团取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基C1-10烷基、芳基或5-或6-元杂芳基，所述芳基或5-或6-元杂芳基任选被C1-10烷基取代；
R8和R9可以是相同或不同的，均为氢、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、-COOR11、-COR12或芳基C1-6烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环，任选被一或多个C1-6烷基取代；
m为整数0或1；
q为整数1-6；
x和y可以是相同或不同的，均为整数1-6；
R10为氢、C1-6烷基、-NR13R14、羟基或C1-6烷氧基；
R12为C1-10烷基、芳基，或为5-或6-元不饱和的杂环；
R13和R14可以是相同或不同的，均为C1-10烷基、C3-10环烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基-、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、芳基、包含1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环或杂芳基；它们每一个可以任选被芳基或杂芳基取代，或者R13和R14与它们所连接的氮一起形成包含1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环，它们可以任选与苯基稠合，所述杂环和任选稠合的苯基任选被一或多个C1-10烷氧基取代；
R22为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基或芳基；
R19为氢或C1-10烷基；
R20和R21可以是相同或不同的，均为C1-10烷基。
为了解释本说明书，采用下列定义，如果适当的话，采用的单数形式的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文中使用的术语“烷基”是指完全饱和的、支链或非支链烃基，即伯、仲或叔烷基，或者，如果适当的话，为环烷基或被环烷基取代的烷基，它们也可以是饱和的或不饱和的烷基。如果没有另外说明，优选烷基含有1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-7个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，它被一或多个本文所定义的卤素基团取代。优选的卤代基团可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基中可以具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基中可以具有两个或多个相同的卤素原子或者不同卤素基团的组合。优选多卤代烷基含有至多12或10或8或6或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限定性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯代氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基是指所有的氢原子均被卤素原子替代的烷基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基的代表性示例包括但不限于、甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己基氧基、环丙氧基-、环己基氧基-等。优选烷氧基具有约1-7个碳，更优选约1-4个碳。
本文中使用的术语“杂环基”或“杂环”是指任选取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如，它们可以为4-、5-、6-或7-元单环；7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，含有至少一个选自选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以连接于杂原子或碳原子上。杂环基可以包括稠合环或桥环以及螺环。杂环的示例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫环戊烷、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
术语取代的杂环还指被1、2或3个选自下列基团的取代基取代的本文所定义的杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)卤代烷基；
(e)氧代，即＝O；
(f)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(g)烷氧基；
(h)环烷基；
(i)羧基；
(j)杂环氧基，其中所述杂环氧基代表通过氧桥连接的杂环基团；
(k)烷基-O-C(O)-；
(l)巯基；
(m)硝基；
(n)氰基；
(o)氨磺酰基或磺酰氨基；
(p)芳基；
(q)烷基-C(O)-O-；
(r)芳基-C(O)-O-；
(s)芳基-S-；
(t)芳基氧基；
(u)烷基-S-；
(v)甲酰基，即HC(O)-；
(w)氨基甲酰基；
(y)芳基-烷基-；和
(z)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文中使用的术语“芳基”是指包含6-14个环碳原子的芳族碳环环系，它们可以是未取代的或如所定义的被取代。
本文中使用的术语“芳基氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基如本文所定义。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有1-8个选自N、O或S的杂原子的5-14元单环-或双环-或多环-芳族环系。优选所述杂芳基为5-10或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-
Figure BPA00001577715000051
唑基；3-、4-或5-异
Figure BPA00001577715000052
唑基；3-或5-(1，2，4-三唑基)；4-或5-(1，2，3-三唑基)；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”也是指其中杂芳族环与一或多个芳基、环脂族或杂环环稠合的基团，其中连接的基团或连接点位于杂芳族环上。非限定性示例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-(2，3-二氮杂萘基)；2-、3-、4-、5-或6-(1，5-二氮杂萘基)；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲啰啉基(phenathrolinyl)；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩
Figure BPA00001577715000053
嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)；2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基；2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-
Figure BPA00001577715000061
嗪基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-
Figure BPA00001577715000062
唑基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BPA00001577715000063
唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
Figure BPA00001577715000064
基(benzoxapinyl)；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并
Figure BPA00001577715000065
嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure BPA00001577715000066
基(benzazapinyl)。典型的稠合的杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BPA00001577715000067
唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单-、二-、三-或多环，优选单-、二-或三环，更优选单-或双环。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
卤代烷基应当包括单-和多-卤代烷基，例如单-、二-或三-取代的。当存在一个以上的卤素原子时，它们可以是相同的或不同的。
R1和R3均优选甲基。
R2优选4-二氟甲氧基苯基，其中所述苯基如上文中所述被取代。R2更优选4-二氟甲氧基-2-甲基苯基：
Figure BPA00001577715000068
R4优选(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、杂芳基、-(CH2)mNR8R9或-COR10。因此，R4优选：酰胺(例如-CON-酰胺或-NCO-酰胺)、醚或杂芳基。当R4为杂芳基时，它可以是吡唑、咪唑或三唑，它们每一个可以任选如上文中所述被取代。在本发明的一个方面中，R4为任选取代的吡唑。。在本发明的另一个方面中，R4为任选取代的三唑。R4最优选为3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基：
Figure BPA00001577715000071
当R5和R6一起形成任选取代的饱和的或不饱和的环状基团时，它可以为5-或6-元环。当R5和R6一起形成任选取代的饱和的环状基团时，所述环状基团可以是哌啶、吗啉、哌嗪或氮杂环丁烷。
可以提及的游离形式或作为可药用盐的特定式I化合物包括：
3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001577715000072
唑；
及其异构体。
本发明另一方面涉及式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学活性的事实，因此它们可以用作药物。
所以，本发明的另一方面提供了作为药物的如上文中所述的式I化合物。更具体地讲，申请人提供了作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的如上文中所述的式I化合物。
本发明的另一方面提供了如上文中所述的式I化合物在生产药物中的用途。更具体地讲，申请人提供了如上文中所述的式I化合物在生产作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的药物中的用途。
另外，现在已经发现，式I化合物或其盐可以作为CRF受体拮抗剂。
本发明成分的CRF-1或CRF-2a受体活性可以通过下列方法在体外测定：
将表达人类重组CRF-1或CRF-2a受体(Chen等，Proc Natl Acad SciUSA 90，8967-8971，1993；Liaw等，Endocrinology 137，72-77，1996)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在Dulbecco改良Eagle介质中繁殖，所述介质补充有10％胎牛血清、非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素和1g/l遗传霉素(G418)。对于环AMP测定而言，可以根据生产商说明书采用均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP动态2试剂盒(Cishbio International，France)。将预先冷冻的CHO细胞解冻，以1200rpm离心7分钟，再悬浮于不含血清的介质中，然后将其用移液管吸取到透明底部的黑色组织培养处理的384孔微量板(Corning Inc，US)中，使得每个孔含有2,000个细胞。然后将在DMSO中制备并随后在实验缓冲液(1×Hanks平衡盐溶液，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，1.7mM异丁基甲基黄嘌呤和10mM Hepes，pH7.4)中稀释50倍的本发明化合物加至含有细胞的板中，然后再稀释2倍并温育15分钟。温育后，将含有5倍终浓度激动剂的缓冲液加至板中，温育30分钟。最后，将均在细胞溶解缓冲液中制备的d2染料标记的cAMP和穴状化合物(cryptate)标记的抗cAMP抗体加至板中，随后放置1小时。在放置期间，细胞产生的cAMP与d2标记的cAMP竞争抗cAMP穴状化合物。在Pherastar(BMG，Germany)上读板。细胞产生的内源性cAMP水平的提高伴随着荧光信号的降低，反之亦然。通过试剂盒中所提供的试剂的标准曲线可以将任意荧光单位的改变所代表的值转化为cAMP浓度。在1nMCRF存在下构建拮抗剂剂量响应曲线(1nM-30μM)。通过拟合拮抗剂浓度增加而导致的对CRF的抑制作用的百分率，计算拮抗剂的IC50值。采用Activitybase软件包v 5.4.5.27(IDBS，UK)的非线性逻辑函数进行拟合。
在本实验中，显示本发明化合物对CRF具有拮抗活性，IC50值约为1nM-30μM，优选1nM-10μM。
本发明化合物可以用于治疗任何具有内源性CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)水平增加或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的状态或者由CRF介导或促进的各种疾病。
本发明化合物特别用于治疗或预防胃肠道疾病，包括伴有或不伴有腹泻的肠易激综合征、炎性肠病、术后肠梗阻、反流性疾病和传染性腹泻。
本发明化合物也特别用于治疗或预防重度抑郁症，包括双相抑郁症、单相抑郁症、伴有或不伴有精神病特征、昏厥特征、忧郁特征、产后发作的单次或复发性重度抑郁症，还特别用于治疗焦虑症和恐慌症。术语重度抑郁症涵盖的其它情感障碍包括：早期或晚期发作并伴有或不伴有非典型特征的疲劳综合征和情绪障碍，神经性抑郁，创伤后应激性障碍，手术后应激障碍和社交恐惧症；早期或晚期发作并伴有情绪抑郁的阿尔茨海默病型痴呆；伴有情绪抑郁的血管性痴呆；乙醇、苯丙胺类、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片类、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、抗焦虑药和其它物质导致的情绪障碍；抑郁型情感精神分裂症；伴有情绪抑郁的适应性疾病。一般性医学疾病也可能导致重度抑郁症，包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎等。
本发明化合物也可以用于治疗或预防精神分裂症，包括妄想型精神分裂症、无序性精神分裂症、紧张型精神分裂症、未定型精神分裂症、残留型精神分裂症。
本发明化合物也可以用于治疗或预防神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病型老年痴呆和多发梗塞型痴呆。
本发明化合物可以用作镇痛药。它们特别可以用于治疗例如：创伤性疼痛，例如术后疼痛；创伤撕裂痛，例如臂神经丛；慢性疼痛，例如关节炎疼痛，如骨关节炎、风湿性关节炎或牛皮癣关节炎；神经性疼痛，例如带状包疹后神经痛、三叉神经痛、节段性或肋间神经痛、纤维肌痛、灼性神经痛、外周神经痛、糖尿病性神经病、化疗诱导的神经痛、与AIDS相关的神经病、枕神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、反射性交感神经营养不良、幻肢痛；各种形式的头痛，例如偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、颞下颌疼痛、上颌窦疼痛、丛集性头痛；牙痛；癌症痛；内脏痛；胃肠道痛；神经卡压疼痛；运动伤害痛；痛经；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；骨骼肌痛；下背痛，例如椎管狭窄；椎间盘突出；坐骨神经痛；心绞痛；强直性脊柱炎；痛风；烧伤；结疤痛；瘙痒；丘脑痛，例如中风后丘脑痛。
本发明化合物也可以用于治疗食欲和食物摄入机能障碍，例如厌食症、神经性厌食症、贪食症、肥胖和代谢综合征。
本发明化合物也可以用于治疗睡眠性疾病，包括睡眠障碍、失眠症、睡眠呼吸暂停、发作性嗜睡症和生理节奏失调。
本发明化合物也可以用于治疗或预防认知障碍。认知障碍包括痴呆、失忆症和没有另外特别指定的认知障碍。
另外，本发明化合物也可以用作没有认知和/或记忆障碍的健康人的记忆和/或认知增强剂。
本发明化合物也可以用于治疗对于多种物质的耐受和依赖。例如，它们可以用于治疗对尼古丁、异常、咖啡、苯环己哌啶(苯环己哌啶样化合物)的依赖；或者治疗对于阿片类(例如大麻、海洛因、吗啡)或苯并二氮杂
Figure BPA00001577715000101
类的耐受和依赖；用于治疗可卡因、镇静催眠药(sedative ipnotic)、苯丙胺或苯丙胺相关药物(例如右旋安非他命、甲基苯丙胺)成瘾；或以上病症的组合。
本发明化合物也可以用作抗炎药。它们特别可以用于治疗哮喘中的炎症、流感、慢性支气管炎和类风湿性关节炎；用于治疗胃肠道炎性疾病，例如克隆病、溃疡性结肠炎、术后胃肠梗阻(POI)、炎性肠病(IBD)和非甾体类抗炎药诱导的损害；皮肤的炎性疾病，例如疱疹和湿疹；膀胱的炎性疾病，例如膀胱炎和急性尿失禁；眼和牙齿炎症。
本发明化合物也可以用于治疗不孕不育症、性功能障碍和早产以及非炎性泌尿生殖器疾病，例如膀胱过度活动症和相关的尿失禁。
本发明化合物也可以用于治疗过敏性疾病，特别是皮肤过敏性疾病，例如荨麻疹和呼吸道过敏性疾病，例如鼻炎。
本发明化合物也可以用于治疗肥大细胞激活障碍，例如肥大细胞增多症。
本发明化合物也可以用于治疗药物(例如甾体类药物)诱导的库欣综合征或癌症(垂体瘤)。
本发明化合物也可以用于治疗呕吐，即恶心、干呕和呕吐。呕吐包括急性呕吐、延迟性呕吐和预期性呕吐。本发明化合物可以用于治疗无论何种原因诱导的呕吐。例如，呕吐可能是由于药物导致的，例如癌症化疗药物，例如烷化剂，如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和瘤可宁；细胞毒抗生素，例如更生霉素、多柔比星、丝裂霉素-C和博来霉素；抗代谢物，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟嘧啶；长春花属生物碱，例如依托泊苷、长春花碱和长春新碱；其它药物，例如顺铂、达卡巴嗪、甲苄肼和羟基脲；及其组合；放射性呕吐；放疗，例如胸部或腹部的放射，例如在治疗癌症时采用的放疗；毒物；毒素类，例如代谢性疾病或感染(例如胃炎)导致的毒素，或者细菌或病毒性胃肠道感染期间释放的毒素；妊娠；前庭疾病，例如晕动病、眩晕、头昏和美尼尔病；术后病；胃肠道梗阻；胃肠蠕动降低；内脏痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压增加；颅内压降低(高原反应)；阿片类镇痛剂，例如吗啡；胃-食道反流性疾病、酸性消化不良、饮食过度、胃酸、反胃、胃妁热(例如偶发性胃妁热、夜间胃妁热和食物导致的胃妁热)和消化不良。
本发明化合物特别用于治疗：胃肠道疾病，例如肠易激综合征；皮肤疾病，例如银屑病、瘙痒和晒伤；血管痉挛性疾病，例如心绞痛、血管性头痛和雷诺氏病；Reynaud′s疾病；脑缺血，例如蛛网膜下腔出血导致的脑血管痉挛；纤维性疾病和胶原蛋白疾病，例如硬皮病和嗜酸性肝片吸虫病(eosinophilic fascioliasis)；与免疫增强或抑制相关的疾病，例如系统性红斑狼疮和风湿性疾病，例如纤维组织炎；和咳嗽。
本发明化合物可以用于治疗毒害神经的损伤，它是在下列疾病后发生的：脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑局部缺血、脑血管痉挛、低血糖症、组织缺氧(hypoxia)、缺氧症(anoxia)、围产期窒息心脏骤停。
本发明化合物在上面所述疾病中的使用可以在多种标准实验中证实。(1)本发明化合物的抗焦虑活性在小鼠加高十字迷宫中可以获得证实[参见例如Rodgers R.J.，Behavioural Pharmacology 8：477-496(1997)，其中加高十字迷宫的相关性在第486中有讨论；方法可以参见Rodgers R.J.等Ethology and Psychopharmacology(SJ Cooper和CA Hendrie编辑)，第9-44页(1994)，J.Wiley，Chichester]。(2)本发明化合物的镇痛活性在大鼠结直肠膨胀后的内脏痛觉敏感模型中可以获得证实[参见例如Schwetz I，Am JPhysiology 286：G683-G691(2004)；方法可以参见Ness T.J.，BrainResearch 450：153-169(1988)]。(3)本发明化合物的抗腹泻活性在大鼠排便模型中的应激或CRF激发期间可以获得证实[参见例如Maillot C.，Gastroenterology 119：1569-1579(2002)]。
在这些实验中，在口服给药0.1-30mg/kg后，本发明化合物显示具有抗焦虑样、内脏镇痛和抗腹泻作用。
对于上述适应症而言，适当的剂量当然取决于例如使用的化合物、宿主、给药的模式以及待治疗病症的特性和严重程度。然而，一般而言，约0.1-约100mg/kg动物体重(优选约1-30mg/kg动物体重)的日剂量在动物中可以获得满意的结果。在较大的哺乳动物中，例如人类中，指定的日剂量范围在约1至约500mg(优选约1至约100mg)的本发明化合物，方便地以例如分剂量给药(至多每日三次)或以缓释模式给药。
本发明化合物可以通过任何常规途径给药，特别是肠道给药，优选口服，例如以片剂或胶囊的形式给药；或者胃肠外给药，例如以注射溶液或混悬液的形式给药。
综上所述，本发明也提供了用作药物的本发明化合物，例如用于治疗CRF诱导或促进的疾病，例如上述那些疾病。
所以，本发明的另一方面提供了式I化合物或其盐，用于治疗或缓和任何具有内源性CRF水平增加或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的病症或者由CRF介导或促进的各种疾病。
本发明化合物可以单独体内给药，或者与其他药物组合给药，例如能够有效治疗其中内源性CRF水平增加在其中起作用或与其有关的疾病和病症的其他药物。适当的组合由本发明化合物与一或多种选自下列的化合物构成：多巴胺D2体拮抗剂、血清素5-HT4受体激动剂、血清素5-HT3受体激动剂、血清素5-HT3受体拮抗剂、CCK1受体拮抗剂、胃动素受体激动剂、μ-阿片受体拮抗剂、阿片受体激动剂和阿片类、其他CRF-1体拮抗剂、谷氨酸盐受体拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、质子泵抑制剂、氯通道激动剂、鸟苷酸环化酶-c激动剂、毒蕈碱受体拮抗剂、解痉剂、刺激性泻药、渗透性泻药、粪便软化剂、吸收剂和纤维补充剂、蚁酸、GI弛缓药、铋化合物、辣椒素受体拮抗剂、抗惊厥药、NSAIDS、COX-2抑制剂、GABAb受体调节剂、CB受体的配体、钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、三环类抗抑郁药、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、苯并二氮杂
Figure BPA00001577715000121
类、α-2受体激动剂和生长素受体激动剂。
更具体地讲，本发明化合物可以与一或多种选自下列的化合物组合给药：多巴胺D2受体拮抗剂，例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、氟哌啶醇、阿立必利、多潘立酮、胃复安和伊托必利；血清素5-HT4受体激动剂，例如西沙必利、西尼必利、莫沙必利、伦扎必利、普卡必利、替加色罗、velusetrag、ATI-7505和描述于下列专利申请中的化合物：WO 2005068461、US2005228014、WO 2005080389、US 2006100426、US 2006100236、US2006135764、US 2005277671、WO 2005092882、WO 2005073222、JP2005104896、JP 2005082508、WO 2005021539、JP 2004277319、JP2004277318、WO 2004026869、EP 1362857、WO 2006108127、US20060183901、WO 2006127815、US 20060276482、WO 2007005951、WO2007010390、WO 2007005951、WO 2007048643、WO 2007096352、WO2007068739和WO 20070117796；血清素5-HT3受体激动剂，例如普莫曲格(pumesotrag)和描述于WO 2007004041中的化合物；血清素5-HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼、西兰司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、DDP225和描述于WO 2006183769、WO 2006105117和WO 2007004041中的化合物；CCK1受体拮抗剂，例如JNJ-17156516、地伐西匹、氯谷胺和右氯谷胺；胃动素受体激动剂，例如胃动素、阿替莫汀、红霉素、阿兰西那(alemcinal)、米坦西诺(mitemcinal)、KOS-2187、1-[4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮和描述于WO 2005060693、WO 2006127252、WO 2007007018、WO2007012479和WO 2008000729中的化合物；m-阿片受体拮抗剂，例如纳洛酮、爱维莫潘、纳曲酮和描述于下列专利中的化合物：US 20050203123、US 2006063792、WO 2007050802、US 2007103187、WO 2009029252、WO2009029256、WO 2009029257和WO 2009029253；阿片受体激动剂和阿片类，例如吗啡、丁丙诺非、二乙酰吗啡、二氢可待因、芬太尼、哌替啶、阿西马多林、洛哌丁胺和可待因；CRF-1受体拮抗剂，例如GSK876008、pexacerfont和描述于下列专利中的化合物：WO 2004069257、WO9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480、WO 2005023806、WO 2006044958、WO 2006044821和US 20060211710；谷氨酸盐受体拮抗剂，例如AZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX-48621和描述于下列专利中的化合物：WO 9902497、WO 2000020001、WO 200304758和WO2005030723、WO 2005077345、US 2006009443、EP 1716152、WO2005080397、US 2006019997、WO 2005066155、WO 2005082884、WO2005044266、WO 2005077373、EP 1713791、EP 1720860、WO 2005080379、EP 1716130、US 2006235024、WO 2005080363、WO 2006114264、WO2006114260、WO 2006089700、WO 2006114262、WO 2006123257、US2005272779、WO 2006048771、WO 2006123249、US 2006009477、WO2006014185、EP 1723144、US 2006025414、US 2006004021、US 2006160857、WO 2006074884、WO 2006129199、WO 2006123244、WO 2006123255、WO 2007040982、WO 2007023290、WO 2007023242、WO 2007050050、WO 2007039781、WO 2007039782和WO 2007023245；神经激肽受体拮抗剂，例如taletant、奥沙乃坦、casopitant、nepadutrent、沙瑞度坦、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317和描述于下列专利中的化合物：EP 96-810237、WO 2006137790、WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742和WO 2007037743；组胺H2受体拮抗剂，例如法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁和尼扎替丁；组胺H4受体拮抗剂，例如JNJ7777120、JNJ10191584和描述于下列专利中的化合物：US 2006111416、WO 2006050965、WO2005092066、WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP1505064、WO 2007090852、WO 2007090853、WO 2007090854、US20070232616、US 20070238771、WO 2007117399、WO 2007031529和WO2007072163；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、tentoprazole、泮托拉唑、埃索美拉唑、瑞伐拉赞、soraprazan和AGN201904；氯通道激动剂，例如鲁比前列素；鸟苷酸环化酶-2c活化剂，例如利那洛肽、guanilib、鸟苷蛋白、尿鸟苷素和描述于下列专利中的化合物：WO 2005087797、WO 2005016244、WO 2007022531、WO 2007101158、WO 2007101161和US 7041786；毒蕈碱受体拮抗剂，例如达非那新、索利那新、阿托品、双环维林、hycosine butyl bromide、丙胺太林、oxybutinin、西托溴铵和匹维溴铵；解痉药，例如美贝维林、奥替溴铵、曲美布汀、替瑞酰胺、阿尔维林和薄荷油；刺激性泻药，例如比沙可啶；渗透性泻药，例如含有山梨醇的活性炭、乳果糖、氢氧化镁和磷酸盐缓冲的盐水；粪便软化剂，例如番泻叶浓缩物、液体石蜡和花生油；吸收剂和纤维补充剂；膨体纤维泻药(bulk fibre laxatives)，例如麸、甲基纤维素、卵叶车前果壳(ispaghula husk)和苹婆属植物；蚁酸，例如，蚁酸铝、蚁酸镁和蚁酸钙、西甲硅油和含有藻酸盐的制剂；GI弛缓药，例如消胆胺树脂；铋化合物，例如碱式水杨酸铋；辣椒素受体拮抗剂，例如SB-705498、ABT-102、AZD1386、GRC-6211、MK-2295和描述于下列专利中的化合物：WO2002076946、WO 2004033435、WO 2005121116、WO 2005120510、WO2006006740、WO 2006006741、WO 2006010445、WO 2006016218、US2006058308、WO 2006033620、WO 2006038871、US 2006084640、US2006089360、WO 2006058338、WO 2006063178、US 2006128689、WO2006062981、WO 2006065646、WO 2006068618、WO 2006068592、WO2006068593、WO 2006076646、US 2006160872、WO 200608082、US2006183745、WO 2006095263、WO 2006102645、WO 2006100520、US2006241296、WO 2006122200、WO 2006120481、WO 2006122250、DE102005044814、WO 2006122772、WO 2006122777、WO 2006124753、WO2006122799、WO 2006122770、WO 2006122769、WO 2006136245、WO2007030761、US 20070088072、US 20070088073、US 20070105920、WO2007042906、WO 2007045462、WO 2007050732；抗痉挛药，例如卡马西平(carbemazepine)、奥卡西平(oxcarbemazepine)、拉莫三嗪、加巴喷丁和瑞普巴林；NSAIDS，例如阿司匹林、acetometaphen、布洛芬、二氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸和双氟尼酸；COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布、伐地昔布、依托昔布和描述于WO 2004048314中的化合物；GABAb受体调节剂，例如外消旋和(R)-巴氯芬、AZD3355、XP19986和描述于WO 2006001750和WO2004000856中的化合物；CB受体配体，例如屈大麻酚、大麻隆、大麻二酚、利莫那班和描述于WO 2002042248和WO 2003066603中的化合物；钙通道阻断剂，例如齐考诺肽、AGI0-003、PD-217014和描述于WO2006038594、WO 2006030211和WO 2005068448中的化合物；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪和描述于WO 2006023757、WO 2005097136、JP2005206590和WO 2005047270中的化合物；三环类抗抑郁药，例如氯丙咪嗪、阿莫沙平、nortripyline、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、多虑平、曲米帕明和普罗替林(protripyline)；血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如米那普林、去甲文拉法辛、西布曲明、度洛西丁、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明；苯并二氮杂
Figure BPA00001577715000161
类，例如左托非索泮、地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮和阿普唑仑；α-2受体激动剂，例如可乐定、替扎尼定和胍法辛；生长素受体激动剂，例如生长素、伊布莫仑、卡莫瑞林、他莫瑞林、伊帕瑞林、2-甲基丙氨酰基-N-[1(R)-甲酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-D-色氨酰胺、TZP-101、TZP-102、LY-444711、EX-1314和描述于下列专利中的化合物：US 6525203、US 20050154043、WO 2005097788、WO2006036932、WO 2006135860、US 20060079562、WO 2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331、WO 2007020013、US 20070037857、WO 2007014258、WO 2007113202、WO 2007118852、US20080194672、US 20080051383和US 20080051383；甾体激素类，例如氢化可的松、可的松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、泼尼松龙、6-甲基泼尼松龙、布地奈德、糠酸莫米松、环索奈德、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松；氨基水杨酸类，例如美沙拉嗪、伊普柳氮、奥沙拉秦和巴柳氮；免疫调节剂，例如咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环孢菌素和他克莫司；PDE4抑制剂，例如替托司特、西洛司特、罗氟司特和阿罗茶碱；抗生素，例如甲硝唑、奥硝唑和环丙沙星；抗粘附分子药物，例如那他珠单抗和MLN02；抗IL-2药物，例如赛尼哌(dacizumab)和basilixumab；抗CD-3药物，例如维西珠单抗(visilizumab)；抗TNF药物，例如英利昔单抗、阿达木单抗、芳妥珠单抗(fontolizumab)和赛妥珠单抗(certolizumab pegol)；包括选自下列化合物的精神病治疗药物：阿伐美拉汀、阿扎哌隆、阿普唑仑、阿米替林、茴拉西坦、乙酰基-L-肉毒碱、阿立哌唑、乙酰奋乃静、苯并二氮杂
Figure BPA00001577715000171
类、巴比妥盐、丁螺环酮、安非他酮(bupropione)、氯氮
Figure BPA00001577715000172
二甲氯氮
Figure BPA00001577715000173
氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻吨、苯海拉明、羟嗪、地莫西泮、地西泮、氟哌利多、度洛西汀、多奈哌齐(donezepil)、多虑平、地昔帕明、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、氟哌噻吨、加巴喷丁、褪黑素、银杏衍生的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢化麦角碱(甲磺酸二氢麦角碱)、石杉碱甲、异卡波肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、美达西泮、吗氯贝胺、吗茚酮、马普替林、莫达非尼、美金刚胺、石炭酸甲酯、美索达嗪、左美丙嗪、去甲替林、萘普生、奥沙西泮、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌泊塞嗪、奋乃静、普马嗪、匹莫齐特、PDE4抑制剂、夸西泮、喹硫平、瑞波西汀、卡巴拉汀、丙氯拉嗪、利培酮、舍曲林、舍吲哚替、马西泮、三唑仑、反苯环丙胺、托莫西汀、氨砜噻吨(thiotixene)、三氟拉嗪、硫利达嗪、唑吡坦和齐拉西酮。
可以提及的优选的一组化合物为游离形式或作为可药用盐的式II化合物及其异构体：
Figure BPA00001577715000174
其中R1、R3和R4均如上文所定义；并且
RII为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6硫烷基、-NR5R6、-CN、卤代C1-6烷氧基、芳基或-Het，或者两个相邻碳被-O(CH2)xO(CH2)y-取代；
Het为5-或6-元杂芳基或4、5-或6-元杂环；并且
R5、R6、x和y均如上文所定义。
可以提及的另一组优选的化合物为游离形式或作为可药用盐的式III化合物及其异构体：
Figure BPA00001577715000181
其中R2、R3和R4均如上文所定义。
另一组优选的化合物为游离形式或作为可药用盐的式IV化合物：
Figure BPA00001577715000182
其中R1、R2和R4均如上文所定义。
另一组优选的化合物为游离形式或作为可药用盐的式V化合物或其异构体：
Figure BPA00001577715000183
其中R2和R4均如上文所定义。
另一组优选的化合物为游离形式或作为可药用盐的式I化合物或其异构体：
Figure BPA00001577715000184
其中R4为5-或6-元杂芳基，该杂芳基任选被一或多个选自下列基团的取代基取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、-CO2R19、-CONR20R21或5-或6-元杂环或杂芳基；并且
R1、R2、R3、R19、R20和R21均如上文所定义。
根据本发明上述方面，本发明优选的一组化合物为游离形式或作为可药用盐的式VI化合物或其异构体：
Figure BPA00001577715000191
其中R1、R2和R3均如上文所定义；并且
RVIa和RVIb可以是相同或不同的，均为氢或C1-6烷基。
酸加成盐可以根据已知的方法制备自游离碱，反之亦然。
本发明化合物可以以游离形式、其盐形式或其前药衍生物的形式获得。
本文中使用的术语“可药用的盐“是指能够保持生物学有效性和本发明化合物特性的盐，它们不是生物学或其它方面所不期望的。在许多情况下，本发明化合物能够通过存在的氨基和/或羧基基团或其它类似的基团形成酸和/或碱盐。可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、esylate、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机和有机碱形成。可以形成盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。可以形成盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺，碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用盐可以通过常规化学方法合成自母体化合物、碱性部分或酸性部分。一般而言，通过使得游离酸形式的这些化合物与化学计量量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使得游离碱形式的这些化合物与化学计量量的适当的酸反应，可以制备本发明的此类盐。此类反应通常在水或在有机溶剂或两者的混合物中进行。一般而言，如果可行的话，优选非水溶媒，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适用的盐的目录可以例如参考“Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“Stahl和Wermuth编辑的可药用盐手册：性质、选择和用途(Hand book of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
前药为在给药后能够转化为具有治疗活性化合物的化合物。例如，通过酯基团或某些其它生物学不稳定基团的水解可以进行所述转化。前药的制备在本领域中是众所周知的。例如Richard B.Silverman编辑的有机化学的药物设计和药物作用(Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction)，第2版，Elsevier Academic Press：Amsterdam，2004，第496-557页中的一章“前药和药物传递系统(Prodrugs and Drug Delivery Systems)对此主题提供了更详细的说明。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是原子排列和构型不同的不同化合物。本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指具体的本发明化合物的任何可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，一个取代基可以连接于碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。对映异构体为彼此镜像不可重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物为“外消旋混合物”。如果适当的话，该术语用于定义外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是它们不是彼此的镜像。绝对立体化学可以根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯的对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以指定为R或S。根据其在钠D线波长处使得平面偏振光旋转的方向(右旋-或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物定义为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物具有一或多个不对称中心，因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明应当包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则该环烷基取代基可以为顺式-或反式构型。也应当包括所有的互变异构体形式。
如果适当的话，光学纯形式的式(I)化合物可以根据众所周知的方法自相应的外消旋物获得，例如采用手性固定相的HPLC。或者，可以采用光学纯的原料。
立体异构体混合物(例如非对映异构体混合物)可以根据众所周知的方法通过适当的分离方法分离为其相应的异构体。通过分步结晶法、色谱法、溶剂分配法和类似的方法可以将非对映异构体混合物例如分离为其单一非对映异构体。这种分离可以在起始化合物的阶段进行，或者在式(I)自身的水平上进行。对映异构体可以通过非对映异构体盐的形成而分离，例如通过采用对映异构体纯的手性酸形成盐，或例如通过采用含有手性配体的色谱底物的HPLC色谱。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是原子排列和构型不同的不同化合物。本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指具体的本发明化合物的任何可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，一个取代基可以连接于碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”为彼此镜像不可重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物为“外消旋混合物”。如果适当的话，该术语用于定义外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是它们不是彼此的镜像。绝对立体化学可以根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯的对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以指定为R或S。根据其在钠D线波长处使得平面偏振光旋转的方向(右旋-或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物定义为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物具有一或多个不对称中心，因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，它们可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明应当包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则该环烷基取代基可以为顺式-或反式构型。也应当包括所有的互变异构体形式。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以存在外消旋体或富含对映体(例如(R)-、(S)-或(R，S)-)构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能，具有不饱和键的原子的取代基可能存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是可能存在的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物形式中的一种，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
所有获得的异构体混合物可以根据成分的物理化学性质的不同分离为纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶进行分离。
所有获得的终产物或中间体的外消旋体可以根据已知的方法拆分为光学异构体，例如通过分离其非对映异构体盐，该盐获自光学活性的酸或碱，然后释放出光学活性的酸或碱性化合物。因此，特别可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如通过将与光学活性酸形成的盐分步结晶进行拆分，所述酸为例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱拆分，例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
本发明的另一方面提供了治疗或缓和任何具有内源性CRF水平增加或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的病症或者由CRF介导或促进的各种疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的如上文所述的式I化合物或其盐。
本发明还提供了药用组合物，它包含如上文所述的游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及可药用的辅助剂、稀释剂或载体。
药用组合物可以制备成用于特定给药途径的剂型，例如口服给药、胃肠外给药和肠道给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式，包括胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂或栓剂；或者制成液体形式，包括溶液剂、混悬液剂或乳剂。药用组合物可以经过常规制药工艺制备，例如灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
代表性的药用组合物为片剂和明胶胶囊，含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；片剂还可以含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠衣包衣。
口服给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物，可以为以下形式：片剂、锭剂、水性混悬液或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。适用于口服的组合物可以根据本领域技术人员已知的用于制备药用组合物的任何方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自下列的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而可以提供可药用的外观美观和口味较好的制剂。片剂含有活性成分以及与之混合的适用于片剂的无毒可药用的赋形剂。这些赋形剂包括例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是没有包衣的，或者根据已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间期间提供缓释作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
用于透皮给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂，以便于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绑带形式，包括被模、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的能够在持续的时间段内以受控和预定的速度将化合物传递通过宿主皮肤的速率控制屏障层以及将装置固定到皮肤上的手段。
用于局部给药(给药至皮肤和眼睛)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或气雾剂，例如通过喷雾器等传递的气雾剂。此类局部传递系统特别适用于皮肤应用，例如治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中的预防性应用。因此，它们特别适合用于本领域众所周知的局部制剂(包括化妆品)。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用也可以适合吸入或鼻内应用。它们可以以干粉的形式(单独或者混合物的形式，例如与乳糖的干混合物，或者混合的组分颗粒，例如与磷脂混合)自干粉吸入器方便地传递，或者以加压容器、泵、喷雾器、喷瓶或雾化器中的气雾剂的形式传递，其中可以含有或者不含有适当的抛射剂。
本发明的药用组合物或组合产品可以为单位剂量，对于约50-70kg的个体而言，该剂量为约1-1000mg活性成分或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药用组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。医师或兽医师能够容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的每一种活性成分的有效量。
上述剂量特征可以采用适当的哺乳动物通过体外和体内实验证实，上述动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或其离体器官、组织及其制品。本发明化合物可以以溶液剂的形式体外应用，例如优选水溶液；还可以例如以混悬液或水溶液的形式通过肠道、胃肠外、最好是静脉内体内应用。体外剂量的范围在约10-3至10-9摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于给药途径，为约0.1-500mg/kg或为约1-100mg/kg。
本发明化合物的活性可以通过下列体外和体内方法评价。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料及其组合，如本领域技术人员所已知的材料(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，Ed.Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的外，任何常规载体都可以用于治疗或药用组合物。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引发个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白的活性、减轻症状、缓解不适、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语本发明化合物的“治疗有效量”是指当给予个体后能够产生下列有效作用的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由CRF介导的或(ii)与CRF活性有关的或(iii)特征在于CRF活性异常的病症或不适或疾病；或(2)降低或抑制CRF的活性；或(3)减少或抑制CRF的表达。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分降低或抑制CRF的活性或者至少部分减少或抑制CRF的表达的本发明化合物的量。上面实施方案中所述的对于CRF的术语“治疗有效量”的含义同样可以以相同的含义应用于其它任何相关的蛋白/肽/酶。
本文中使用的术语“个体”是指动物，优选所述动物为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，所述个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指具体不适、症状或病症或疾病的减轻或抑制或者是指生物学活性或过程的基线活性明显降低。
本文中使用的术语对任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或病症(即延缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一个机体参数，包括那些患者可能无法辨识的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体方面(例如可识别症状的稳定)、生理学方面(例如机体参数的稳定)或者同时在这两方面控制疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指阻止或延缓疾病或病症的发作或发展或进程。
本发明中使用的(特别是在权利要求中使用的)术语“一个”、“所述”、“该”等类似的术语应当涵盖单数和复数形式，除非本文中另外说明或者上下文中有明显的矛盾。
本文中所述所有方法可以以任何适当的顺序进行，除非本文中另外说明或者上下文中有明显的矛盾。本文所提供的任何和所有实施例或典型词语(例如“例如”)应当仅仅是用于更好地说明本发明，并不会对其它所要求保护的本发明的范围有所限定。
本发明化合物可以以游离形式、其盐形式或前药衍生物形式获得。
当分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明也提供了能够在体内转化为本发明化合物的本发明化合物的前药。前药为有活性或无活性的化合物，在前药给予个体后它们可以通过体内生理学作用(例如水解、代谢等)化学改性为本发明化合物。与前药的制备和使用有关的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。前药在概念上可以分为非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见药物化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)，第31-32章(Wermuth编辑，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常来讲，生物前体前药通常为无活性或与相应的活性药物化合物相比仅具有低活性的化合物，它们可以含有一或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物具有可接受的低毒性。
载体药物为含有转运部分的药物化合物，所述转运部分例如能够改善吸收和/或定位传递至作用部位。对于此类载体前药的而言，需要药物部分和转运部分之间的连接为共价键，前药为无活性的，或者较药物化合物而言具有低活性，任何释放的转运部分是可接受的无毒的。对于其中转运部分应当是能够增加吸收的前药而言，转运部分通常应当是快速释放的。在其它情况下，采用提供缓释的部分(例如某些聚合物)或其它部分(例如环糊精)能够满足需要。载体药物可以例如用于改善一或多个下列特性：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加靶位特异性、降低毒性和副反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不需要的感官特性或理化特性)。例如，通过(a)亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)的羟基或(b)亲脂性醇类(例如，具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂肪醇类)的羧基的酯化可以增加亲脂性。
代表性的前药为例如游离羧酸的酯类和硫醇的S-酰基衍生物和醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中所述酰基如本文所定义。优选在生理学条件下通过溶剂分解可以转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如α-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级链烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如本领域中常规使用的新戊酰基氧基甲酯等。另外，胺可以掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，它们可以通过体内酯酶裂解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团的药物(例如咪唑、亚胺、吲哚等)可以采用N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基可以掩蔽为酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱羟肟酸前药、其制备和使用。
另外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。
本发明包括所有可药用的同位素标记的本发明化合物，即式(I)化合物，其中(1)一或多个原子被具有相同原子数但其原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代，和/或(2)一或多个原子的同位素比例不同于天然存在的比例。
适用于本发明化合物的同位素的示例包括下列原子的同位素，氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；硫，例如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可以用于药物和/或底物的组织分布研究。由于其易于掺入和已有检测方法，所以放射性同位素氚即3H和碳-14即14C可以特别用于该目的。
由于具有较好的代谢稳定性，因此，采用较重的同位素例如氘即2H的取代可以提供某些治疗益处，例如，体内半衰期延长或者剂量需求降低，因此在某些情况下可以优选使用。
采用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)的取代可以用于正电子发射断层成像(PET)研究，检测底物受体占有情况。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过实施例和制备方法中所述的类似方法采用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂制备。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物，即含有能够作为氢键供体和/或受体的式I化合物，能够与适当的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以通过已知的共结晶形成方法制备自式I化合物。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在溶液中使得式I化合物与共结晶形成剂在结晶条件下接触，然后分离形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO 2004/078163中的形成剂。因此，本发明还提供了包含式I化合物共结晶。
本发明的用于组合产品对的分别给药的药用组合物和用于固定组合产品(即含有至少两种组合产品对的单一盖伦组合物)的药用组合物可以根据众所周知的方法制备，它们适合于肠道给药于(例如口服或直肠给药)和胃肠给药于哺乳动物(包括人类)，它们可以仅含有治疗有效量的至少一种具有药理活性的组合产品对，或者还含有一或多种可药用的载体，特别是适合于肠道或胃肠外应用的载体。
药用组合物含有例如约0.1％至约99.9％(优选约20％至约60％)的活性成分。用于肠道或胃肠外给药的组合治疗的药物制剂可以为例如单位剂型，例如片剂(包括糖衣片)、胶囊、栓剂和安瓿。这些制剂可以根据众所周知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法。应当理解，在每个剂型的单一剂量中包含的组合产品对的单位含量自身不需要构成有效量，因为通过给予多个剂量单位也可以获得必需的有效量。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但其原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代。
适用于本发明化合物的同位素的示例包括下列原子的同位素，氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；硫，例如35S。
由于具有较好的代谢稳定性，因此，采用较重的同位素例如氘即2H的取代可以提供某些治疗益处，例如，体内半衰期延长或者剂量需求降低，因此在某些情况下可以优选使用。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过实施例和制备方法中所述的类似方法采用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂制备。
本发明的另一方面提供了上文所述的式I化合物的生产方法，该方法包括一或多个下列步骤：
A：
(i)使得式VIa化合物缩合：
Figure BPA00001577715000301
其中R1、R2、R3和R4均如上文所定义；
(ii)使得式VII化合物：
其中R1、R2和R3均如上文所定义；
与式VIII化合物反应：
NHR13R14    VIII
其中R13和R14均如上文所定义；
(iii)使得式IX化合物：
Figure BPA00001577715000303
其中R1、R2和R3均如上文所定义；
与式X化合物反应：
R7OH    X
其中R7如上文所定义；
(iv)将式XI化合物还原：
Figure BPA00001577715000311
其中R1、R2和R3均如上文所定义；
RX为C1-5烷基；
(v)使得式XII化合物：
其中R1、R2和R3均如上文所定义；
与式XIII或XIV化合物反应：
R12CHO    XIII
R17COR18    XIV
其中R12如上文所定义；并且
R17和R18可以是相同或不同的，均为C1-6烷基；或者
(vi)使得式XV化合物：
Figure BPA00001577715000313
其中R1、R2和R3均如上文所定义；
与式XVI化合物反应：
R8R9NH     XVI
其中R8和R9如上文所定义；和
B：使得式IV化合物与2-氯-2，2-二氟乙酸酯反应：
Figure BPA00001577715000321
其中R1、R3和R4均如上文所定义；并且
R2b为酚基团，可以如上文所述任选被取代。
在任何根据需要进行的其它流程步骤中，不参与反应的起始化合物的官能团可以是未保护的或者是被保护的，例如被一或多个下面所述的保护基团所保护。然后根据本文所述方法之一全部或部分除去。
保护基团可能已经存在于前体中，应当可以保护相关官能团避免不需要的次要反应(secondary reaction)。保护基团的特征在于它们易于给出自己，即无需不需要的次要反应，通常可以通过溶剂分解、还原、光解或也可以通过酶活性除去，例如在类似于生理条件下的条件下除去，它们不存在于终产物中。技术人员知道或者可以容易地确定何种保护基团适合于上文中所述的反应。
保护基团对此类官能团的保护、保护基团自身及其除去反应描述于例如标准参考著作中，例如J.F.W.McOmie，有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press，London andNY(1973)；T.W.Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，Wiley，NY(1981)；肽(The Peptides)；第3卷，E.Grossand J Meienhofer，Eds.，Academic Press，London and NY(1981)；有机化学方法(Methoden der organischen Chemie)(Methods of organic chemistry)，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)；H.D.Jakubke and H.Jescheit，Aminosauren，肽、蛋白质(氨基酸、肽、蛋白质)(Peptide，Proteine(Amino acids，peptides，proteins))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel(1982)；和Jochen Lehmann，碳水化合物单糖和衍生物化学(Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate)(Chemistry of carbohydrates monosaccharides and derivates)GeorgThieme Verlag.，Stuttgart(1974)。
本文中所述的所有反应步骤可以在已知的反应条件下进行，优选在那些特别说明的条件下进行；在无或者通常有溶剂或稀释剂存在下进行，优选例如对使用的试剂是惰性的；在无或有催化剂、缩合剂或中和试剂存在下进行，例如，离子交换剂，通常为阳离子交换剂，例如H+形式的交换剂，这取决于反应和/或反应物的类型；反应在低温、常温或高温下进行，例如，温度范围在-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如于-80℃至60℃、于室温下、于-20℃至40℃或于使用的溶剂的沸点下；在常压下或密闭容器中进行，如果适当的话，在压力下进行；和/或在惰性气体环境中进行，例如在氩气或氮气中进行。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中在任何阶段所获得的中间体产物可以用作原料并进行其余的步骤，或者其中原料在反应条件下在位形成，或者其中反应成分以其盐形式或光学纯对映体的形式使用。
在制备本发明化合物中使用的中间体描述于共同未决的国际专利申请号PCT/EP2009/060094。
式I化合物可以根据通用反应制备(应当注意的是，在下面反应流程中提及的基团R仅用于说明的目的，并不准确地与上文中定义的R基团相符合)。
当提及下面的实施例时，优选实施方案中的化合物可以采用本文中所述方法或本领域中已知的其它方法合成。
应当理解，优选实施方案中的有机化合物具有互变异构现象。因为本说明书中的化学结构仅代表可能存在的互变异构形式中的一种，所以应当理解，优选的实施方案包涵所绘结构的任何互变异构形式。
应当理解，本发明不受限于本文中所列示的用于说明的实施方案，而是包括上面公开范围内所述的其所有此类形式。
实验细节：
通用方法
1H-NMR：在Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)光谱仪上进行，或在开放接触(open access)的Bruker AVANCE 400NMR光谱仪上采用ICON-NMR进行。于298K处测定光谱，采用溶剂峰参考，化学位移(δ-值)以ppm为单位表示，耦合常数(J)以Hz表示，光谱分裂模式为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或更多的重叠信号(m)、宽峰信号(br)，溶剂在括号中给出。
MS：采用Agilent 1100HPLC/Micromass Platform质谱仪组合，或采用Waters Acquity UPLC与SQD质谱组合，或采用Waters Alliance HTHPLC系统配备MS检测仪Waters MicromassZQ，或采用WatersMicromass Platform LCZ系统。质谱在LCMS系统采用电喷雾离子化进行。[M+H]+是指单-同位素分子量。
HPLC：Waters Alliance HPLC系统，系统A的保留时间(AtRet)以分钟表示；线性梯度5-100％CH3CN和H2O(0.1％TFA)进行4min+0.5min的100％CH3CN；PDA MaxPlot检测(210.0nm-400.0nm)；流速3ml/min；温度35℃；柱为SunfireTM C18，4.6×20mm，3.5μm。
prep-HPLC：Waters HPLC制备系统，UV检测器Waters 2487Dualλ吸收度检测器或MS检测器Waters micromassZQ，反相柱SunFireTM Prep，C18 OBD，100×30mm，5μm或100×19mm，5μm，梯度洗脱(CH3CN/水，含有0.1％TFA)，产物通常在冷冻干燥后以TFA盐的形式获得。
TLC：预涂覆的硅胶60F254玻璃板(Merck)，通过UV线可视化(254nm)。
优选的实施方案的各种原料、中间体和化合物可以分离并纯化，如果适当的话，可以采用常规技术，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱进行。除非另有说明，所有原料可以获自商业并无需进一步纯化即可使用。盐可以通过已知的盐形成方法制备自化合物。
下面的实施例用于说明本发明并非对其加以限定。温度为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，优选在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构可以通过标准分析方法确证，例如微量元素分析和光谱特征，例如MS、IR、NMR。使用的缩写是本领域常规使用的缩写。
用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水试剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。另外，本发明化合物可以根据下面实施例中所述本领域技术人员已知的有机合成方法制备。
通用条件
1H-NMR：在Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)光谱仪上进行，或在Bruker AVANCE 400NMR光谱仪上采用ICON-NMR进行。于298K处测定光谱，采用溶剂峰参考，化学位移(δ-值)以ppm为单位表示，耦合常数(J)以Hz表示，光谱分裂模式表示为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或更多的重叠信号(m)、宽峰信号(br)，溶剂在括号中给出。
MS：采用Agilent 1100HPLC/Micromass Platform质谱仪组合，或采用Waters Acquity UPLC与SQD质谱组合，或采用Waters Alliance HTHPLC系统配备MS检测仪Waters MicromassZQ，或采用WatersMicromass Platform LCZ系统。质谱在LCMS系统采用电喷雾离子化进行。[M+H]+是指单-同位素分子量。
优选的实施方案的各种原料、中间体和化合物可以分离并纯化，如果适当的话，可以采用常规技术，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏、俘获和释放(catch和release)以及色谱进行。除非另有说明，所有原料可以获自商业并无需进一步纯化即可使用。盐可以通过已知的盐形成方法制备自化合物。
此外，可以使用易于获得的各种商业试剂和材料。此类试剂和材料包括IST PE-AX/SCX-2和SCX-2滤筒(cartridge)，可以容易地获自指定的供应商。
在下面的实施例以及整个申请中，下列缩写具有下面所述意义。如果没有定义，则该术语具有其通常接受的意义。
缩写：
Figure BPA00001577715000361
如果没有另外说明，分析型HPLC条件如下：
方法10minLC_v001
Figure BPA00001577715000362
方法10minLC_v002
Figure BPA00001577715000371
方法2minLC_30_v002
方法LowpH_v001
制备实施例
实施例1
3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001577715000374
唑
Figure BPA00001577715000381
步骤1：4-(7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001577715000382
唑-3-基)-3-甲基苯酚
将7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001577715000383
唑(中间体C)(100mg，0.285mmol)溶于无水DCM(5ml)中。将混合物置于充氮的环境中，于室温下滴加三溴化硼(1.423ml，1.423mmol)处理。约30分钟后，反应物通过小心地加入水淬灭。将混合物转移至分液漏斗中，用DCM(50ml)萃取。分离有机部分，用1M HCl、1MNaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，获得棕色固体。用EtOAc研磨，获得为灰白色固体的目标化合物。LC-MS Rt 1.02mins；MS m/z338.2[M+H]+；方法＝2minLC_30_v002。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，1H)，6.8(s，1H)，6.75(d，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，6H)，2.2(s，3H)，2.15(s，3H)。
步骤2：3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001577715000384
唑
将4-(7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]唑-3-基)-3-甲基苯酚(步骤1)(100mg，0.296mmol)的无水DMF(4ml)溶液采用碳酸钾(205mg，1.482mmol)处理，在氮气环境中于50℃搅拌30分钟。加入2-氯代-2，2-二氟乙酸甲酯(428mg，2.96mmol)，将反应物加热至90℃1.5小时。冷却至室温后，将混合物在EtOAc和水之间分配。有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得棕色油状物。粗品产物经反相色谱[prep-HPLC(Waters system)]纯化，获得为无色油状物的目标化合物(TFA盐)。将盐溶于DCM(2ml)，加入MP-碳酸酯树脂(大孔聚苯乙烯阴离子-交换树脂)(500mg，2.8mmol/g，Argonaut)，将内容物于室温下搅拌30分钟。过滤树脂，用DCM洗涤，将滤液真空浓缩，获得为游离碱的目标化合物。LC-MS Rt 4.86mins；MS m/z 388.2[M+H]+；方法＝10minLC_v002。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(1H，d)，7.15(1H，s)，7.10(1H，d)，6.6(1H，t)，2.40(6H，m)，2.35(6H，m)，2.20(3H，s)。
中间体的制备
中间体A
4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-醇
Figure BPA00001577715000391
步骤1：2-溴-3-氧代-丁酸苄基酯
向搅拌的乙酰乙酸苄基酯(20ml，116mmol)和NBS(21.64g，122mmol)的Et2O(1000ml)分散液中加入乙酸铵(0.893g，11.58mmol)。将反应物于室温下搅拌4小时，然后过滤，用水(400ml)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩中，获得为黄色油状物的目标化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.42(5H，m，5×ArH)，5.27(2H，s，ArCH2OR)，4.82(1H，s，CHBr)，2.42(3H，s，RCOCH3)。
步骤2：2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-氧代丁酸苄基酯
向搅拌的3，5-二甲基-1-H-[1，2，4]-三唑(0.502g，5.16mmol)的THF(36.9ml)溶液中加入NaH(0.199g，4.98mmol)。于室温下搅拌10分钟后，加入2-溴-3-氧代-丁酸苄基酯(步骤1)(1.0g，3.69mmol)。将混合物于40℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。将混合物吸附到硅胶上，经硅胶色谱纯化，采用0-10％DCM/MeOH洗脱，获得为橙色油状物的目标化合物；LC-MS Rt1.95mins；MS m/z 288.3[M+H]+；方法LowpH_v001。
步骤3：4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-醇
将含有2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-氧代丁酸苄基酯(步骤2)(7.1g，24.71mmol)和肼(2.327ml，74.1mmol)的EtOH(124ml)混合物于50℃搅拌3小时。将反应物冷却至室温过夜。然后通过过滤收集获得的固体，采用少量的冷EtOH洗涤，获得为浅黄色固体的目标化合物；LC-MS Rt 0.61mins；MS m/z 193.9[M+H]+；方法＝方法LowpH_v001。
中间体B
2-溴-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮
于60℃，向搅拌的CuBr2(11.91g，53.3mmol)的EtOAc(40.0ml)和氯仿(40ml)分散液中加入1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-1-酮(4.753g，26.7mmol)，将混合物搅拌3.5小时。将反应物冷却至室温，通过Celite
Figure BPA00001577715000401
过滤，用EtOAc洗涤滤饼。将滤液真空浓缩，获得深棕色油状物。将该油状物经硅胶色谱纯化，采用10％EtOAc/异己烷洗脱，获得为浅黄色油状物的目标化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，1H)，6.80(m，2H)，5.25(q，1H)，3.89(s，3H)，2.58(s，3H)，1.90(d，3H)。
中间体C
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001577715000402
唑
步骤1：2-[4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氧基]-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮：
向搅拌的4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-醇(1g，5.18mmol)(中间体A)的DMF(25ml)溶液中加入Cs2CO3(1.771g，5.43mmol)。将混合物于50℃搅拌30分钟，然后采用2-溴-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(中间体B)(1.397g，5.43mmol)的DMF(10ml)溶液处理。将混合物于50℃搅拌1小时并真空浓缩。将残留物溶于水(300ml)，用EtOAc萃取(3×150ml)。合并的有机萃取液用NaHCO3、水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得浅黄色固体。该固体经硅胶色谱纯化，采用20-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱，获得为白色固体的目标化合物；LC-MS Rt 1.03mins；MS m/z 370.3[M+H]+；方法2minLC_30_v002。
步骤2：7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001577715000403
唑
向2-[4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氧基]-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(步骤1)(0.905g，2.45mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)分散液中加入四氯化钛(0.675ml，6.12mmol)。将反应混合物于85℃加热2.5小时，于室温下放置过夜。将混合物小心地采用sat.NH4Cl(50ml)淬灭，用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机萃取液用NaHCO3(50ml)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得深棕色油状物。然后将粗品油状物溶于10％Et2O/异己烷(50ml)中，超声该棕色溶液。收集获得的固体，采用异己烷洗涤，获得奶油色固体。将该固体在热的Et2O(～40ml)中重结晶纯化，获得为棕褐色结晶的目标化合物；LC-MS Rt 3.7mins；MS m/z 352.1[M+H]+；方法＝10minLC_v001。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(1H，d)，7.01(1H，d)，6.94(1H，dd)，3.83(3H，s)，2.30(6H，s)，2.26(6H，s)，2.11(3H，s)。
生物学数据
实施例1化合物为0.071μm(hCRF1ANTAG/IC50[μmol l-1])。

Claims (15)

1.游离形式或作为可药用盐的式I化合物及其异构体：
Figure FPA00001577714900011
其中R1和R3可以是相同或不同的，均为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2为二氟甲氧基苯基，其中所述苯基可以任选被一或多个下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6硫烷基、-NR5R6、-CN、卤代C1-6烷氧基、芳基或-Het，或者两个相邻碳被-O(CH2)xO(CH2)y-取代；
Het为5-或6-元杂芳基或者4、5-或6-元杂环；
R4为C2-10亚烷基、羟基C1-10烷基，它们每一个可以任选被芳基取代；或者为-OR7、-(CH2)mNR8R9、-COR10、5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂环可以任选被一或多个选自下列基团的取代基取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、卤素、-CO2R19、-CONR20R21、芳基或5-或6-元杂环或杂芳基；
R5和R6可以是相同或不同的，均为氢或C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起形成任选取代的饱和的或不饱和的环状基团；
R7为C1-10烷基、C3-10环烷基，任选与芳基稠合，(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基-、羟基C1-10烷基、羟基(C1-6)烷基-(卤代C1-6烷基)、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、-(CH2)qCOOR22或5-或6-元杂环；它们每一个任选被一或多个下列基团取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基C1-10烷基、芳基或5-或6-元杂芳基，所述芳基或5-或6-元杂芳基任选被C1-10烷基取代；
R8和R9可以是相同或不同的，均为氢、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、(C1-6)烷氧基-(C1-6)烷基、-COOR11、-COR12或芳基C1-6烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环，任选被一或多个C1-6烷基取代；
m为整数0或1；
q为整数1-6；
x和y可以是相同或不同的，均为整数1-6；
R10为氢、C1-6烷基、-NR13R14、羟基或C1-6烷氧基；
R12为C1-10烷基、芳基或为5-或6-元不饱和的杂环；
R13和R14可以是相同或不同的，均为C1-10烷基、C3-10环烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基-、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、芳基、含有1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环或杂芳基；它们每一个可以任选被芳基或杂芳基取代，或者R13和R14与它们所连接的氮一起形成包含1、2或3个杂原子的5-或6-元杂环，它们可以任选与苯基稠合，所述杂环和任选稠合的苯基任选被一或多个C1-10烷氧基取代；
R22为氢或C1-6烷基；
R11为C1-6烷基或芳基；
R19为氢或C1-10烷基；
R20和R21可以是相同或不同的，均为C1-10烷基。
2.游离形式或作为可药用盐的权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物为式II化合物：
Figure FPA00001577714900021
其中R1、R3和R4如权利要求1所定义；并且
RII为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6硫烷基、-NR5R6、-CN、卤代C1-6烷氧基、芳基或-Het，或者两个相邻碳被-O(CH2)xO(CH2)y-取代；
Het为5-或6-元杂芳基或4、5-或6-元杂环；并且
R5、R6、x和y如权利要求1所定义。
3.游离形式或作为可药用盐的权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物为式III化合物：
Figure FPA00001577714900031
其中R2、R3和R4如权利要求1所定义。
4.游离形式或作为可药用盐的权利要求1的化合物，其中所述化合物为式IV化合物：
Figure FPA00001577714900032
其中R1、R2和R4如权利要求1所定义。
5.游离形式或作为可药用盐的权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物为式V化合物：
Figure FPA00001577714900033
其中R2和R4如权利要求1所定义。
6.游离形式或作为权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物为可药用盐的式I化合物：
Figure FPA00001577714900041
其中R4为任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的5-或6-元杂芳基：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、-CO2R19、-CONR20R21或5-或6-元杂环或杂芳基；并且
R1、R2、R3、R19、R20和R21如权利要求1所定义。
7.游离形式或作为可药用盐的权利要求6的化合物及其异构体，其中所述化合物为式VI化合物：
Figure FPA00001577714900042
其中R1、R2和R3如权利要求6所定义；并且
RVIa和RVIb可以是相同或不同的，均为氢或C1-6烷基。
8.游离形式或作为可药用盐的权利要求1的化合物及其异构体，所述化合物为3-(4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001577714900043
唑。
9.用作药物的式I化合物。
10.用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的式I化合物。
11.权利要求1的化合物在生产药物中的用途。
12.权利要求1的化合物在生产用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的药物中的用途。
13.治疗或缓解任何具有内源性CRF水平增加或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的病症或者由CRF诱导或促进的各种疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。
14.药用组合物，该药用组合物含有游离形式或可药用盐形式的权利要求1的化合物以及可药用的辅助剂、稀释剂或载体。
15.药用组合物，该药用组合物含有游离形式或可药用盐形式的权利要求1的式I化合物和另一种治疗活性药物以及任选的可药用的辅助剂、稀释剂或载体。
CN2011800063452A 2010-02-01 2011-01-28 作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物 Pending CN102762572A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30023110P 2010-02-01 2010-02-01
US61/300,231 2010-02-01
PCT/EP2011/051221 WO2011092290A1 (en) 2010-02-01 2011-01-28 Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102762572A true CN102762572A (zh) 2012-10-31

Family

ID=43641912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800063452A Pending CN102762572A (zh) 2010-02-01 2011-01-28 作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20120295942A1 (zh)
EP (1) EP2531510B1 (zh)
JP (1) JP2013518085A (zh)
CN (1) CN102762572A (zh)
AR (1) AR080055A1 (zh)
TW (1) TW201130853A (zh)
UY (1) UY33210A (zh)
WO (1) WO2011092290A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106102740A (zh) 2014-01-21 2016-11-09 纽罗克里生物科学有限公司 治疗先天性肾上腺增生的crf1受体拮抗剂
US11878001B2 (en) 2017-07-31 2024-01-23 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040235924A1 (en) * 2001-01-26 2004-11-25 Xiaojun Han Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors

Family Cites Families (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4023A (en) * 1845-05-01 Hijbst
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB9802251D0 (en) 1998-02-03 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
PT1117403E (pt) 1998-10-02 2004-04-30 Sibia Neurosciences Inc Antagonistas de mglurs para o tratamento da dor e ansiedade
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1206474B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-26 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors
GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
RU2003130221A (ru) 2001-03-26 2005-04-10 Новартис АГ (CH) Сконденсированные пиридиновые производные, предназначенные для применения в качестве антагонистов ваниллоидного рецептора при лечении боли
ES2539132T3 (es) 2001-03-29 2015-06-26 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis
JP3894035B2 (ja) 2001-07-04 2007-03-14 東レ株式会社 炭素繊維強化基材、それからなるプリフォームおよび複合材料
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
US6696468B2 (en) 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
SE0201940D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
DOP2003000703A (es) 2002-09-20 2004-03-31 Pfizer Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0302876D0 (en) 2003-02-07 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
JP2004277318A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2004277319A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
CA2529307C (en) 2003-06-13 2013-12-24 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
EP1505064A1 (en) 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
CA2534785A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Robin Douglas Clark Tetrahydroquinazoline derivatives as cfr antagonists
CA2535249A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-substituted tetrahydroquinazolines as corticotropin releasing factor (cfr) antagonists
WO2005068448A1 (en) 2003-08-29 2005-07-28 Ionix Pharmaceuticals Limited Sulfonamides antagonising n-type calcium channels
DK1664036T3 (da) 2003-09-03 2012-02-13 Pfizer Benzimidazolonforbindelser med 5-HT4-receptoragonistisk virkning
EP1675858A2 (en) 2003-09-03 2006-07-05 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
JP2005082508A (ja) 2003-09-05 2005-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
AU2004270713A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as CRF1 receptor ligands
EP1666468A4 (en) 2003-09-09 2007-03-21 Ono Pharmaceutical Co CRF ANTAGONISTS AND HETEROBICYCLIC COMPOUNDS
GB0322612D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Novartis Ag Organic compounds
AR045955A1 (es) 2003-09-30 2005-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos benzoimidazolicos
CA2540638A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoxaline compounds
JP2005104896A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP4842829B2 (ja) 2003-10-31 2011-12-21 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合複素環化合物
CA2549967A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes i
WO2005047270A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Merck & Co., Inc. Substituted triazoles as sodium channel blockers
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
WO2005054239A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
US7211568B2 (en) 2003-12-18 2007-05-01 Kosan Biosciences Incorporated 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents
MXPA06006674A (es) 2003-12-19 2007-04-16 Astrazeneca Ab 5-fluoro-, cloro- y ciano-piridin-2-il-tetrazoles como ligandos del receptor-5 de glutamato metabotropico.
JP2005206590A (ja) 2003-12-25 2005-08-04 Mitsubishi Pharma Corp ナトリウムチャネルサイト２選択的阻害剤
DK1704146T3 (da) 2004-01-07 2010-06-28 Aryx Therapeutics Inc Stereoisomere forbindelser og fremgangsmåder til behandling af mave-tarm- og centralnervesystemlidelser
TW200530181A (en) 2004-01-13 2005-09-16 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues
JP4859672B2 (ja) 2004-01-29 2012-01-25 ファイザー株式会社 ５−ｈｔ４受容体作動活性を有する１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド誘導体
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
NZ548693A (en) 2004-02-18 2010-05-28 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
JP2007523179A (ja) 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ アセチレン系ピペラジン化合物、および、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
ES2309718T3 (es) 2004-02-18 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos condensados y su uso como antagonistas de los receptores metabotropicos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.
AU2005214379B2 (en) 2004-02-18 2012-03-22 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
JP2007523178A (ja) 2004-02-18 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタメート受容体アンタゴニストとしてのトリアゾール化合物およびそれらの使用
TW200538108A (en) 2004-02-19 2005-12-01 Astrazeneca Ab Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
TW200538180A (en) 2004-02-20 2005-12-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005092882A1 (en) 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US7087749B2 (en) 2004-03-11 2006-08-08 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
CA2560896C (en) 2004-03-25 2013-06-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazole compounds
CA2560796A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
CA2561801A1 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamides and uses thereof
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
WO2005115399A2 (en) 2004-04-16 2005-12-08 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands
GB0412768D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
AR049300A1 (es) 2004-06-15 2006-07-12 Schering Corp Compuestos triciclicos antagonistas de mglur1 como agentes terapeuticos
EA200801607A1 (ru) 2004-06-15 2008-10-30 Пфайзер Инк. Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
US20060035939A1 (en) 2004-07-14 2006-02-16 Japan Tobacco Inc. 3-Aminobenzamide compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
BRPI0513286A (pt) 2004-07-15 2008-05-06 Japan Tobacco Inc compostos de benzamida condensada e inibidores de atividade de receptor vanilóide subtipo (vr1), suas composições farmacêuticas, pacote comercial, fármaco e respectivos usos
US20080039430A1 (en) 2004-07-19 2008-02-14 Ali Ouaissi Pharmaceutical Compositions For The Treatment Of Leishmaniasis
AR053407A1 (es) 2004-07-28 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazina, proceso para la preparacion de dicho compuesto y composicion farmaceutica que lo comprende.
ITMI20041566A1 (it) 2004-07-30 2004-10-30 Indena Spa "trpv1 agonisti, formulazioni che li contengono e loro usi"
WO2006016218A1 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Pfizer Japan Inc. Aryl or heteroaryl carbonyl derivatives derivatives useful as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
WO2006023757A2 (en) 2004-08-19 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Novel tricyclic, bicyclic, monocyclic, and acyclic amines as potent sodium channel blocking agents
EP1789413A1 (en) 2004-09-13 2007-05-30 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0420424D0 (en) 2004-09-14 2004-10-20 Ionix Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compounds
US20060063792A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
SE0402284D0 (sv) 2004-09-21 2004-09-21 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides
US20080261970A1 (en) 2004-09-27 2008-10-23 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sufonamides and Uses Thereof
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
EP2380889B1 (en) 2004-10-07 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl MGLUR5 antagonists and methods for their use
US20080070946A1 (en) 2004-10-08 2008-03-20 Astrazeneca Ab Hydroxymethylbenzothiazoles Amides
US8143425B2 (en) 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1802605A1 (en) 2004-10-15 2007-07-04 Amgen, Inc Imidazole derivatives as vanilloid receptor ligands
EP1802621B1 (en) 2004-10-19 2009-05-06 SmithKline Beecham (Cork) Limited Crf receptor antagonists and methods relating thereto
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US7314933B2 (en) 2004-10-22 2008-01-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1809620B1 (en) 2004-11-04 2010-12-29 Addex Pharma SA Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1807422B1 (en) 2004-11-05 2009-09-02 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
US7396933B2 (en) 2004-11-05 2008-07-08 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
CA2586316A1 (en) 2004-11-11 2006-05-18 Argenta Discovery Ltd. Pyrimidine compounds as histamine modulators
US20060111416A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Lane Charlotte A L Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives
CN102161653A (zh) 2004-11-24 2011-08-24 雅培制药有限公司 抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途
WO2006058338A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor
US7875627B2 (en) 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
US20060128710A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
US7615570B2 (en) 2004-12-13 2009-11-10 Abbott Laboratories Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
SE0403117D0 (sv) 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 1
SE0403118D0 (sv) 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 2
KR20070091665A (ko) 2004-12-22 2007-09-11 세라밴스 인코포레이티드 인다졸－카르복사미드 화합물
SE0403171D0 (sv) 2004-12-23 2004-12-23 Astrazeneca Ab New compounds
JP4966866B2 (ja) 2005-01-14 2012-07-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのチアゾール−４−カルボキサミド誘導体
WO2006076646A2 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006089311A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20060183901A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Theravance, Inc. Crystalline form of an indazole-carboxamide compound
GB0503646D0 (en) 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
ES2346147T3 (es) 2005-03-03 2010-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de oxa-diaza-espiro-(5.5)-undecanona sustituidos y su uso como antagonistas de las neuroquininas.
MX2007011105A (es) 2005-03-10 2007-10-08 Pfizer Compuestos de n-sulfonilaminofeniletil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
US20060211710A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US20060223837A1 (en) 2005-03-24 2006-10-05 Ellen Codd Biaryl derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
GB0506147D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20060293309A1 (en) 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
TWI377206B (en) 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
EP1877400A1 (en) 2005-04-15 2008-01-16 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0508314D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1883632A1 (en) 2005-04-25 2008-02-06 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0508318D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2006122200A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited 2,3-substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones modulating the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
JP4862042B2 (ja) 2005-05-11 2012-01-25 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）のアンタゴニスト及びその使用
GB0509573D0 (en) 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
CA2607472A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Amgen Inc. Antipyretic agents against vr1-antagonist-induced increases in body temperature
DE102005038947A1 (de) 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE102005023588A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Grünenthal GmbH Salze substituierter Allophansäureester und deren Verwendung in Arzneimitteln
EP1893606A2 (en) 2005-05-18 2008-03-05 Addex Pharma SA Substituted oxadiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0510142D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510140D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
DE102005044814A1 (de) 2005-05-19 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005023784A1 (de) 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005024012A1 (de) 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivaten in Arzneimitteln
US7582611B2 (en) 2005-05-24 2009-09-01 Pfizer Inc. Motilide compounds
MY147756A (en) 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
ES2359673T3 (es) 2005-06-07 2011-05-25 Theravance, Inc. Compuestos de benzoimidazolona-carboxamida como agonista del receptor 5-ht4.
JP2008545801A (ja) 2005-06-10 2008-12-18 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド スルホンアミド化合物およびその使用
JP2009501144A (ja) 2005-06-23 2009-01-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 胃腸疾患を治療するためのニューロキニン受容体アンタゴニストとしての新規なアゼチジン誘導体
CN101208327A (zh) 2005-06-23 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物
CA2612893A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric pyridyl and pyridonyl compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US20090170872A1 (en) 2005-07-05 2009-07-02 Orchid Research Laboratories Limited Compounds and Their Pharmaceutical Use
WO2007007018A1 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Glaxo Group Limited Piperazine heteroaryl derivates as gpr38 agonists
JP5075818B2 (ja) 2005-07-22 2012-11-21 ファイザー株式会社 ５ｈｔ４受容体アゴニストとしてのインダゾールカルボキサミド誘導体
CA2616396C (en) 2005-07-22 2013-07-23 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Growth hormone secretagogues
PL1907374T3 (pl) 2005-07-26 2012-12-31 Glaxo Group Ltd Pochodne benzylopiperazyny użyteczne do leczenia zaburzeń układu pokarmowego
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
WO2007022531A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Microbia, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2007023242A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP1943247A1 (en) 2005-08-25 2008-07-16 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2007030761A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Smithkline Beecham Corporation Acyclic 1,4-diamines and uses thereof
TW200800956A (en) 2005-09-13 2008-01-01 Palau Pharma Sa 2-Aminopyrimidine derivatives
AR056087A1 (es) 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
UY29796A1 (es) 2005-09-29 2007-04-30 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o del dolor
HUP0500920A2 (en) 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use
HUP0500921A2 (en) 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Tetrazole derivatives, process for their preparation and their use
WO2007042906A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
US20070088073A1 (en) 2005-10-19 2007-04-19 Allergan, Inc. Method for treating pain
WO2007045462A2 (de) 2005-10-19 2007-04-26 Grünenthal GmbH Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US7902251B2 (en) 2005-10-19 2011-03-08 Allergan, Inc. Method for treating pain
US7538110B2 (en) 2005-10-27 2009-05-26 Adolor Corporation Opioid antagonists
AR056729A1 (es) 2005-10-28 2007-10-17 Glaxo Group Ltd Compuesto de benzofurano carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para preparar un medicamento y procesos para su preparcion
CN102516176A (zh) 2005-10-28 2012-06-27 雅培制药有限公司 抑制trpv1受体的吲唑衍生物
JP2007122605A (ja) 2005-10-31 2007-05-17 Fujitsu Ltd インピーダンス回路、電源装置
US20070105920A1 (en) 2005-11-08 2007-05-10 Akzo Nobel N.V. 2-(Benzimidazol-1-Yl)-N-(4-phenylthiazol-2-yl) acetamide derivatives
GB0525661D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
EP1829879A1 (en) 2006-02-10 2007-09-05 Cellzome (UK) Ltd. Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007090854A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Azetidine amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007090853A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Enantiomers of amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
GB0603550D0 (en) 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007101161A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2007101158A2 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8597562B2 (en) 2006-03-30 2013-12-03 GM Global Technology Operations LLC Composite products and methods of making the same
WO2007117400A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor
UA95949C2 (ru) 2006-03-31 2011-09-26 Янссен Фармацевтика, Н.В. Бензоимидазол-2-илпиримидины и пиразины как модуляторы рецептора гистамина h4
EP2013178A1 (en) 2006-03-31 2009-01-14 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives as growth hormone secretagogue (ghs) receptor agonists
CN101472584B (zh) 2006-04-07 2013-04-24 詹森药业有限公司 用作组胺h4受体调节剂的吲哚类和苯并咪唑类
JP2010523466A (ja) 2006-04-13 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド 成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニストとしてのアリールおよびヘテロアリールスルホンアミド類
WO2007118318A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Aegera Therapeutics Inc. USE OF IMIDAZO[2,1-b)]-1,3,4-THIADIAZOLE-2-SULFONAMIDE COMPOUNDS TO TREAT NEUROPATHIC PAIN
NZ573450A (en) 2006-06-28 2011-11-25 Glaxo Group Ltd Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases
US8088733B2 (en) 2006-07-06 2012-01-03 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders
CN101657436A (zh) 2007-02-09 2010-02-24 特兰齐姆制药公司 大环生长素释放肽受体调节剂及其使用方法
EP2195313B1 (en) 2007-08-27 2014-04-02 Theravance, Inc. Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
EP2195314B1 (en) 2007-08-27 2011-03-23 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
US7902221B2 (en) 2007-08-27 2011-03-08 Theravance, Inc. Amidoalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI423801B (zh) 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
WO2009144632A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Pfizer Limited Novel compounds
US7994203B2 (en) * 2008-08-06 2011-08-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2011043387A1 (ja) * 2009-10-08 2011-04-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロオキサゾール化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040235924A1 (en) * 2001-01-26 2004-11-25 Xiaojun Han Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEENA V. PATEL等: "Synthesis of 4,5-Diaryl-1H-pyrazole-3-ol Derivatives as potential COX-2 Inhibitors", 《J.ORG.CHEM》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011092290A1 (en) 2011-08-04
UY33210A (es) 2011-08-31
US20120295942A1 (en) 2012-11-22
EP2531510A1 (en) 2012-12-12
US8163785B2 (en) 2012-04-24
EP2531510B1 (en) 2014-07-23
AR080055A1 (es) 2012-03-07
TW201130853A (en) 2011-09-16
JP2013518085A (ja) 2013-05-20
US20110190360A1 (en) 2011-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102143940B (zh) 用作crf-1受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物及其用途
CN105073738B (zh) 作为钠通道调节剂的喹啉及喹喔啉酰胺类
CN108368127B (zh) 化合物及其作为ep4受体拮抗剂的用途
US7994203B2 (en) Organic compounds
CN102753527B (zh) 用作crf受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物
US20110201629A1 (en) Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
CN105636953A (zh) 1,4-二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途
CN110225911B (zh) 噁二唑酮瞬时受体电位通道抑制剂
CN109476628B (zh) 作为trpa1调节剂的磺酰基环烷基酰胺化合物
WO2017083756A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of disease
EP3534888B1 (en) Substituted bicyclic heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CN102762572A (zh) 作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物
TW202229260A (zh) 可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑
AU2013276165A1 (en) Tricyclic compounds as KAT II inhibitors
CN107540636A (zh) 一种含氮杂环衍生物及其应用
WO2010041983A1 (ru) Замещенные 3-арилсульфoнил-пиpaзoлo[1,5-a]пиpимидины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
WO2018211323A1 (en) Hetercyclic compounds for the treatment of disease
TW201130815A (en) Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
NZ615557A (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Novartis Ag

Address before: Basel

Applicant before: Novartis AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS AG TO: NOVARTIS CO., LTD.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121031