CN102753527B - 用作crf受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的式(I)环己基酰胺衍生物。

Description

用作CRF受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及环己基酰胺衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及包含所述化合物的药用组合物。更具体地说，本发明涉及所述化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的用途。
发明概述
在本发明的第一个方面，我们提供了游离形式或盐形式的式I化合物及其异构体：
其中R1为A或B的基团：
其中X1为卤代C1-10烷基；
X2为卤素；
X3为卤素或卤代烷基；
X4为C1-10烷基；
并且
(1)R1为A基团时，
R4为式II的基团或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成式III的基团；
R5为氢或者和R4与它们所连接的氮一起形成式III的基团；
X5为O或-CH2-；
X6为O或-CH2-；
R6为卤代苯基，任选被C1-6烷氧基取代；
R7为C1-6烷基；
R8为氢或吡啶-3-基；
R9为氢或甲基；
R10为-COOH或-CHR36COOH；
R12为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-CO2R11或任选被氟取代的苯基；
R11为C1-6烷基；
R13为氢、氘、C1-6烷基或氯；
R14为氢、C1-6烷基、甲氧基、羟基C1-6烷基、乙氧羰基、吡啶基，苯并[1，3]二氧代-5-基或任选被氟、C1-6烷氧基取代的苯基；
R15为氢或甲基；
R16、R17、R18、R19、R20，其可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R21为C1-6烷基；
R22为卤代C1-6烷基；
R36和R37，其可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
(2)当R1为B基团时：
R4为式IV的基团或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成式V的基团；
R23和R24，其可相同或不同，各自为C1-6烷基；
R25为C1-6烷氧基；
R26为氢或卤素；
R27为氢、C1-3烷基、甲氧基或羟基甲基或卤代烷基；
R28为氢、C1-6烷基或卤素；
R29为氢、C1-3烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、吡啶基或任选被氟取代的苯基；
R32和R33，其可相同或不同，各自为氢或C1-6烷基；
R35为卤素；
条件是式I化合物不是以下化合物：
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二(d3)-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-((4-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)甲基)环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-氯-5-三氟甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[4-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；和
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺。
为了说明本发明，使用下面的定义，并且在适当的时候，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
本文使用的术语“烷基”指完全饱和的、支链、非支链或环烃部分，即伯、仲或叔烷基，或者在适当的情况下，包括环烷基或被环烷基取代的烷基，它们可同样为饱和的或不饱和的烷基。如无另外说明，优选的烷基含有1到20个碳原子，更优选1到16个碳原子、1到10个碳原子、1到7个碳原子或1到4个碳原子。烷基的代表性的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本文使用的术语“卤代烷基”指如本文所定义的烷基，该烷基被一或多个如本文所定义的卤代基团取代。优选的卤代烷基可为单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基(包括全卤代烷基)。单卤代烷基可在烷基中含有一个碘、溴、氯或氟代基团。二卤代烷基和多卤代烷基可在烷基中含有两个或多个相同的卤原子或不同卤代基团的组合。优选的多卤代烷基包含至多12、10、8、6、4、3或2个卤代基团。卤代烷基的非限定性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指烷基的所有氢原子被卤原子替换。
本文使用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。优选的烷氧基含有大约1-7、更优选大约1-4个碳原子。
本文使用的术语“磺酰基”指R-SO2-，其中R为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基或杂环基。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指任选被取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环系统，例如4-、5-、6-或7-元单环，7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系统，且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S同样任选被氧化为不同氧化态。所述杂环基团可连接杂原子或碳原子上。该杂环基可包括稠环或桥环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1，3-二烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
术语“杂环基”还指如本文所定义的杂环基团，该基团被选自下列基团的1、2或3个取代基取代：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤代；
(d)卤代烷基；
(e)氧代，即，＝O；
(f)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(g)烷氧基；
(h)环烷基；
(i)羧基；
(j)杂环基氧基，其中杂环基氧基表示通过一个氧桥连接的杂环基团；
(k)烷基-O-C(O)--；
(l)巯基；
(m)硝基；
(n)氰基；
(o)氨磺酰基或亚磺酰氨基；
(p)芳基；
(q)烷基-C(O)-O--；
(r)芳基-C(O)-O--；
(s)芳基-S--；
(t)芳氧基；
(u)烷基-S--；
(v)甲酰基，即，HC(O)--；
(w)氨基甲酰基；
(x)芳基-烷基--；和
(y)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH--、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文使用的术语“环烷基”指饱和的或不饱和的含有3-12个碳原子、优选3-9或3-7个碳原子的单环、双环或三环烃基，所述基团每个任选被1、2、3或多个取代基取代，例如烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、亚磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性双环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。示例性三环烃基包括金刚烷基等。
本文使用的术语“芳基”指含有6-14个环碳原子的芳族碳环环系，如本文定义其可以是未取代或取代的。
本文使用的术语“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文使用的术语“杂芳基”指5-14元单环-、双环-或多环-芳族环系，该基团含有1-8个选自N、O或S的杂原子。优选的杂芳基为5-10或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳族环上。非限制性的实例包括但不限于：1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-(2，3-二氮杂萘基)，2-、3-、4-、5-或6-(1，5-二氮杂萘基)，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-邻二氮杂菲基(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基(qinolinyl)，2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯基噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-、7-苯并呋喃基，2-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可为单-、双-、三-或多环的，优选单-、双-或三环，更优选单-或双环。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
优选1，4-环己基的取代基NHC(O)R1和-CH2NR4R5的反式排列。
可提及的以游离形式或盐形式存在的具体的式I化合物包括：
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3，5-d6-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，4-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-4-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-氨基}-苯甲酸；
反式-(4-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-氨基}-苯基)-乙酸；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-4-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-(3-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-氨基}-苯基)-乙酸；
反式-5-氯-N-{4-[(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-(4-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-氨基}-苯基)-丙酸；
反式-5-氯-N-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3，4-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-N-[4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3，5-d6-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-5-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-嘌呤-9-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3，5-d6-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-吡唑-1-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3-羟基甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-4-氯-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-4-氯-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-2-氯-N-[4-(5-乙基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-乙基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-5-乙基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3-乙基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-5-羟基甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-N-[4-(3，5-二-羟基甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-羟基甲基-5-异丙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二异丙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-c]吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-c]吡唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-乙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-乙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-乙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5-乙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-异丙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-异丙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-异丙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-N-[4-(3-叔丁基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(2-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(2-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-羟基甲基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5-羟基甲基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5-异丙基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-异丙基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-5-三氟甲基-烟酰胺；和
反式-5-氯-N-[4-(4-氘代-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
以及它们的异构体。
因此，根据本发明另一方面，提供了作为药物的如上文所述的式I化合物。更具体地说，提供了作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的如上所述的式I化合物。
根据本发明的另一方面，提供了如上所述的式I化合物在制备药物中的用途。更具体地说，提供了如上所述的用途，用于制备用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂的药物。
此外，现已发现式I化合物或其盐可作为CRF受体拮抗剂。典型的本发明化合物在黑色素浓集激素受体1(MCH-1)或MCH-2中不具有显著的激动剂或拮抗剂活性。
某些式I化合物在促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)中都显示拮抗剂活性并且因此为双重的CRF-1和CRF-2拮抗剂。
本发明化合物的活性可通过体外和体内方法测定。
本发明药物的CRF-1和CRF-2受体拮抗活性可通过下文的测定方法在体外确定：
在Dulbecco改良的Eagle培养基中，繁殖表达人类或大鼠重组CRF-1或CRF-2a受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(Chen等人，Proc Natl Acad SciUSA 90，8967-8971，1993；Liaw等人，内分泌学(内分泌学)137，72-77，1996)，所述培养基补充有10％胎牛血清、非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素和1g/l遗传霉素。在HAM’s-F12Glutamax中，繁殖表达大鼠CRF-2β受体的CHO细胞(Wu等人，Endocrinology 148，1675-1687，2007)，所述HAM’s-F12 Glutamax补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素、600μg/ml潮霉素、10μg/ml杀稻瘟菌素并在实验前24小时用1μg/ml四环素诱导。按照制造商的说明，使用均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP动态2试剂盒(Cisbio International，法国)测定环状AMP。解冻预先以每ml细胞恢复培养基(Cat no。12648-010，Invitrogen)3×106活细胞进行冷冻保存的CHO细胞，在1200rpm下离心7分钟并于无血清培养基中再悬浮来赋予0.5×106细胞/ml的浓度。在DMSO中配制本发明化合物，随后在分析缓冲液(1×Hanks平衡盐溶液，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，1.7mM异丁基甲基黄嘌呤和10mM Hepes，pH 7.4)中稀释50倍，然后将其加至384孔低容量黑色分析板(Corning Inc，US，Cat.3676)上，将2000细胞/孔加至分析板上再稀释化合物两倍并在室温下培养15分钟。在培养后，将含有5倍最终激动剂(代表性的为r/h CRF)浓度的缓冲液加入至滴定板中并在室温下培养30分钟。最后，将在裂解液中制得的d2染料标记的cAMP和穴状化合物标记的抗-cAMP抗体加入滴定板中，随后在室温下静置1小时。在静止期间，细胞产生的cAMP与d2标记的cAMP竞争抗-cAMP穴状化合物。在Pherastar(BMG，德国)上进行滴定板读板。细胞产生的内源性cAMP水平升高，随后FRET荧光信号减少，反之亦然。通过使用与试剂盒一起提供的试剂的标准曲线，将以任意荧光单位变化表示的数值转化为cAMP浓度。在关于受体(hCRF-1＝3nM，hCRF-2α＝2nM、rCRF-1＝1nM和rCRF-2β＝0.1nM)的CRF的EC50浓度存在的情况下构建和检验拮抗剂剂量反应曲线(1nM-31.6μM)。通过增加拮抗剂浓度对CRF诱导cAMP应答作用的抑制百分比进行拟合计算拮抗剂的IC50值。使用Activitybase软件包v5.4.5.27(IDBS，UK)的非线性对数函数进行拟合。
在本试验中，本发明药物显示CRF拮抗活性，CRF的IC50数值约为1nM到10μM，优选约为1到500nM。具体数据如本文生物数据表所示。
本发明化合物可以用于治疗CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)内源性水平增长的任何状况、HPA(下丘脑垂体轴)异常或CRF诱导或促成的各种疾病。
本发明化合物尤其可用于治疗和预防胃肠障碍，所述障碍包括具有或不具有腹泻症状的肠易激综合症、炎症性肠病、术后肠梗阻、反流病和感染性腹泻。
本发明化合物尤其还可用于重郁症的治疗和预防，包括双相抑郁症、单相抑郁症、具有或不具有精神病特征、紧张型特征、忧郁型特征、非典型性特征或产后发作的单发或复发抑郁发作；还可用于焦虑症和恐慌症的治疗。在术语重郁症涵盖范围内的其它情感性精神障碍包括具有或不具有非典型性特征的早发或晚发型疲劳综合征和低落性情感疾病、神经官能症、创伤后压力心理障碍症、术后应激反应以及社交恐惧症；具有抑郁情绪的早发或晚发类阿尔兹海默型痴呆；具有抑郁情绪的脑血管性痴呆；酒精、安非他命、可卡因、致幻剂、吸入剂、类鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、抗焦虑药以及其它物质引起的情感性障碍；抑郁型的精神分裂障碍；以及具有抑郁情绪的适应障碍。包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎等的一般医学病症也可导致重郁症。
本发明化合物还可用于治疗或预防精神分裂障碍，所述障碍包括偏执性精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型分裂症、残留型分裂症。
本发明化合物还可用于预防或治疗神经退行性疾病，所述疾病例如阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、亨丁顿舞蹈症、阿尔兹海默型老年性痴呆以及多发栓塞性痴呆。
本发明化合物可用作止痛剂。它们尤其可用于治疗下列疼痛：创伤性疼痛，例如术后疼痛；创伤性撕裂疼痛，例如臂神经丛；慢性疼痛，例如关节炎疼痛，例如存在于骨中的、风湿性或牛皮癣关节炎；神经性疼痛，例如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、节性或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、周围神经病、糖尿病性神经病、化疗诱导神经病、AIDS相关神经病、枕神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、交感神经反射障碍症、幻肢痛；各种形式的头痛，例如偏头痛、急性或慢性的紧张性头痛、颞和颌疼痛、上颌窦疼痛、丛集性头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏疼痛；肠胃疼痛；神经卡压疼痛；运动损伤痛；痛经；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；腰痛，例如椎管狭窄；椎间盘突出；坐骨神经痛；心绞痛；僵直性脊椎炎；痛风；烧伤；伤疤痛；瘙痒；和丘脑痛，例如中风后丘脑痛。
本发明化合物还可用于食欲和食物摄取障碍以及某些不良状况的治疗，例如厌食、神经性厌食症、暴食症、肥胖和代谢综合症。
本发明化合物还可用于睡眠障碍的治疗，包括睡眠过度、失眠、睡眠呼吸暂停症、发作性睡病和昼夜节律紊乱。
本发明化合物还可用于认知障碍的治疗或预防。认知障碍包括痴呆、失忆症和无另外说明的认知障碍。
另外，本发明化合物还可作为记忆和/或认知增强剂用于无认知和/或记忆缺陷的健康人。
本发明化合物可用于治疗对某些物质的耐受和依赖。例如，它们可用于治疗对尼古丁、酒精、咖啡因、苯环己哌啶(苯环己哌啶类化合物)的依赖，或用于治疗对阿片制剂(例如大麻、海洛因、吗啡)或苯并二氮杂的耐受和依赖；治疗可卡因、镇静催眠药(sedative ipnotic)、安非他命或安非他命相关药物(例如右旋安非他命、甲基安非他命)或其组合成瘾。
本发明化合物还可用作抗炎药物。它们尤其可用于：治疗哮喘、流感、慢性支气管炎和类风湿性关节的炎症；治疗胃肠道的炎症，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、术后肠胃梗塞(POI)、炎症性肠病(IBD)和非类固醇类消炎药引起的损伤；皮肤炎症，例如疱疹和湿疹；膀胱炎症，例如膀胱炎和急迫性尿失禁；以及眼和牙的炎症。
本发明化合物还可用于治疗生殖力问题、性功能障碍和早产，以及非炎症性泌尿生殖系统异常，例如膀胱过度活动及其相关的尿失禁。
本发明化合物还可用于治疗过敏性疾病，尤其是皮肤过敏性疾病例如荨麻疹和呼吸道过敏性疾病例如鼻炎。
本发明化合物还可用于治疗肥大细胞的活动异常，例如肥大细胞增多症。
本发明化合物还可用于治疗药物例如类固醇引起的库欣综合症，或癌症，例如脑垂体瘤。
本发明化合物还可用于治疗呕吐，即恶心、干呕和呕吐。呕吐包括急性恶心呕吐、迟发性恶心呕吐和可预测性恶心呕吐。本发明化合物可用于治疗任何原因引起的呕吐。例如，药物引起的呕吐，例如癌症化疗药物，例如烷化剂，如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥；细胞毒抗生素，例如放线菌素、阿霉素、丝裂霉素-C和博来霉素；抗代谢药，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱，例如依托泊苷、长春碱和长春新碱；以及其它药物，例如顺铂、氮烯唑胺、丙卡巴肼和羟基脲；及其组合；放射病；放射疗法，例如治疗癌症时胸部或腹部放射；毒药；毒素，例如代谢异常或感染例如胃炎引起的毒素，在细菌或病毒型肠胃感染时释放的毒素；怀孕；耳蜗前庭性疾病，例如运动病、眩晕、头晕和美尼尔氏症；术后呕吐；胃肠阻塞；肠胃活动减缓；内脏性疼痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压增高；颅内压降低(例如高原反应)；阿片类止痛剂，例如吗啡；以及胃食管反流病、胃酸过多症、食物或饮品过度、胃酸、胸口作呕、反胃、胃灼热例如偶发型胃灼热、夜间型胃灼热和饮食引发的胃灼热)和消化不良。
本发明化合物尤其可用于治疗肠胃障碍，例如肠易激综合症；皮肤障碍，例如银屑病、瘙痒和晒伤；血管痉挛病，例如心绞痛、血管性头痛和雷诺氏病；脑缺血，例如蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛；纤维性和胶原性疾病，例如硬皮病和嗜酸性肝片吸虫病；与免疫增强或抑制相关障碍，例如系统性红斑狼疮和风湿性疾病例如纤维组织炎；和咳嗽。
本发明化合物可用于脑中风、血栓性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、低氧、缺氧症、围产期窒息心脏骤停后的神经中毒损伤。
本发明药物在上述疾病中的用途可在一系列标准试验中证实。(1)本发明药物的抗焦虑活性可在小鼠高架十字迷宫实验中证实[参见例如RodgersR.J.，行为药理学(Behavioural Pharmacology)8：477-496(1997)，高架十字迷宫实验的相关信息如第486页所述；关于方法，参见Rodgers R.J.等，动物行为学与精神病药物学(Ethology and Psychopharmacology)(Eds SJCooper和CA Hendrie)，第9-44页，(1994)，J.Wiley，Chichester]。(2)本发明药物的镇痛活性可在大鼠结直肠扩张后内脏痛觉过敏模型中证实[参见例如Schwetz I，Am J Physiology 286：G683-G691(2004)；关于方法，参见Ness T.J.，脑部研究(Brain Research)450：153-169(1988)]。(3)本发明药物的抗腹泻活性可在大鼠在压力或CRF激发下排便模型中证实[参见例如Maillot C.，肠胃病学(Gastroenterology)119：1569-1579(2002)]。
在这些实验中，在口服施用0.1到30mg/kg后，本发明药物表现出抗焦虑类、内脏痛觉缺失和抗腹泻作用。
此外，令人惊讶地发现，使用双重CRF受体1和2拮抗剂可成功地逆转CRF引起的体内肠屏障功能障碍。
因此，进而，如果在治疗中使用双重促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂，可减轻或预防粘液上皮、表皮、内皮屏障功能障碍为特征的病症。
另一方面，提供了治疗、减轻或预防粘液上皮、表皮、内皮屏障功能障碍为特征的病症的方法，其包括给哺乳动物施用治疗有效量的双重的促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂。
根据另一方面，提供了双重的促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂用于制造治疗、减轻或预防特征是粘液上皮、表皮、内皮屏障功能障碍的药物的用途。
在一个实施方案中，所述的病症以粘液上皮屏障功能障碍为特征。
在一个具体的实施方案中，所述的病症以胃肠道粘液上皮屏障功能障碍为特征。胃肠道粘液上皮屏障功能障碍可能由以下诱导：放疗和药物例如非类固醇类抗炎药、癌症化疗药物、细胞毒抗生素类、抗代谢药、长春碱及其他例如顺铂、氮烯唑胺、丙卡巴肼和羟基脲及其组合。胃肠道粘液上皮屏障功能障碍可能由以下诱导：营养不良，全胃肠外营养，食物过敏原或毒素类例如代谢异常或肝病造成的毒素，或在细菌或病毒感染时释放的毒素。更具体地说，病症是以胃肠道粘液上皮屏障功能障碍为特征，对于这样的病症双重的促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂可用于包括但不限于炎症性肠病、带有或不带有腹泻的肠易激综合症、短肠综合症、慢性肠病例如脂泻病、术后肠梗阻、囊性纤维化、反流病、胃灼热、感染性腹泻、肠肿瘤、肠型腺癌、糖尿病、败血症、慢性心力衰竭和AIDS。
在一个具体的实施方案中，所述的病症以呼吸器官粘液上皮屏障功能障碍为特征。呼吸器官粘液上皮屏障功能障碍可由过敏原或毒素类例如感染引起的毒素，或细菌或病毒感染时释放的毒素诱导。更具体地说，病症以呼吸器官粘液上皮屏障功能障碍为特征，对于这样的病症双重的促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂可用于包括但不限于哮喘、慢性支气管炎、鼻炎、鼻窦炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、肺炎、败血症、慢性心力衰竭和AIDS。
在一个具体的实施方案中，所述的病症以表皮屏障功能障碍为特征。表皮屏障功能障碍可由过敏原，或毒素类例如感染引起的毒素，或细菌或病毒感染时释放的毒素诱导。更具体地说，病症是以表皮屏障功能障碍为特征，对于这样的病症双重促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂可用于包括但不限于皮炎、鱼鳞癣和牛皮癣。
在一个实施方案中，所述的病症以内皮屏障功能障碍为特征。内皮屏障功能障碍可由过敏原、或毒素类例如由代谢异常或肝病引起的毒素、或在细菌或病毒感染时释放的毒素诱导。更具体地说，病症以内皮屏障功能障碍为特症，对于这样的病症双重的促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂可用于包括但不限于局部缺血性损伤、缺氧、糖尿病、败血症、慢性心力衰竭、水肿、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、血栓症和癌症。
在一个具体的实施方案中，所述的病症以血脑屏障的屏障功能障碍为特征。更具体地说，病症以血脑屏障的屏障功能障碍为特征，对于这样的病症双重的促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂可用于包括但不限于缺血性发作、偏头痛、多发性硬化、阿尔茨海默病、癫痫、癌症脑转移和脑病。
以粘液上皮、表皮、内皮屏障功能障碍为特征的病症，对于这样的病症双重的促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRF-1)和2(CRF-2)拮抗剂可用于包括但不限于炎症性肠病、肠易激综合症、短肠综合症、术后肠梗阻、过敏症、皮炎、败血症、局部缺血性损伤、多发性硬化和脑病(Elias和Schmuth，Curr Opin Allergy Clin Immunol 9，437-446，2009；Lindsberg等人，J Cerebral Blood Flow & Metabolism 30，689-702.2010；Marchiando等人.Annu Rev Pathol Mech Dis 5，119-144，2010；和Simrén，Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7，163-173，2010)。
对于上述适应症而言，适当的剂量当然取决于例如所采用的化合物、宿主、施用形式、治疗病症的性质和严重程度。然而，通常而言，日剂量约为0.1到约100mg/kg、优选约1到约30mg/kg动物体重时，在动物中即可获得令人满意的结果。对于大型哺乳动物，例如人类，可以方便施用的本发明药物的日剂量范围为约1到约500mg、优选约1到约100mg，例如以至多一天三次的分次剂量或以缓释的方式施用。
本发明药物可通过任何常规途径施用，尤其是肠内途径，优选口服，例如以片剂或胶囊形式，或肠胃外途径，例如以注射溶液或悬浮液形式。
根据前述，本发明还提供了用作药物的本发明药物，例如用于治疗CRF诱导或促进的疾病，例如上述的那些疾病。
因此，根据本发明的另一方面，提供了式I化合物或其盐，所述化合物或其盐用于治疗或治疗缓解CRF内源性水平增长的任何状况、HPA(下丘脑垂体轴)异常或CRF诱导或促进的各种疾病。
本发明药物可在体内单独施用或与其它药物联合施用，所述其它药物为例如有效治疗CRF内源性水平升高起作用或与之有关的疾病和病症的药物。适当的组合含有本发明化合物以及一或多种选自下列的化合物：多巴胺D2受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT4受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、CCK1受体拮抗剂、促胃动素受体激动剂、μ-阿片受体拮抗剂、阿片受体激动剂和阿片制剂、其它CRF受体拮抗剂、谷氨酸盐受体拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、质子泵抑制剂、氯离子通道活化剂、鸟苷酸环化酶-c活化剂、毒蕈碱受体拮抗剂、解痉剂、刺激性泻剂、渗透性泻药、大便软化剂、吸收剂和纤维补充剂、抗酸药、GI松弛药、铋化合物、辣椒素受体拮抗剂、抗癫痫药、NSAIDS、COX-2抑制剂、GABAb受体调节剂、CB受体配体、钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、三环抗抑郁剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、苯并二氮杂α-2受体激动剂和饥饿激素受体激动剂。
更具体地说，本发明化合物可与一或多种选自下列的化合物联合施用：多巴胺D2受体拮抗剂，例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、氯哌啶醇、阿立必利、多潘立酮、甲氧氯普胺和伊托必利；5-羟色胺5-HT4受体激动剂，例如西沙必利、西尼必利、莫沙必利、伦扎必利、普卡必利、替加色罗、velusetrag、ATI-7505以及WO 2005068461、US 2005228014、WO 2005080389、US2006100426、US 2006100236、US 2006135764、US 2005277671、WO2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP1362857、WO 2006108127、US 20060183901、WO 2006127815、US 20060276482、WO 2007005951、WO 2007010390、WO 2007005951、WO 2007048643、WO 2007096352、WO 2007068739和WO 20070117796中所述化合物；5-羟色胺5-HT3受体激动剂，例如pumesotrag和WO 2007004041中所述化合物；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼、西兰司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、DDP225和WO 2006183769、WO 2006105117和WO 2007004041中所述化合物；CCK1受体拮抗剂，例如JNJ-17156516、地伐西匹、氯谷胺和右氯谷胺；胃动素受体激动剂，例如促胃动素、atilmotin、红霉素、阿兰西那、mitemcinal、KOS-2187、1-[4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮和WO 2005060693、WO 2006127252、WO 2007007018、WO 2007012479和WO 2008000729中所述化合物；m-阿片受体拮抗剂，例如纳洛酮、爱维莫潘、甲基纳曲酮和US 20050203123、US 2006063792、WO 2007050802、US 2007103187、WO 2009029252、WO 2009029256、WO 2009029257和WO 2009029253中所述化合物；阿片受体激动剂和阿片制剂，例如吗啡、丁丙诺非、海洛因、双氢可待因、芬太尼、哌替啶、阿西马多林、洛哌丁胺和可待因；CRF-1受体拮抗剂，例如GSK876008、pexacerfont和WO2004069257、WO 9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480、WO 2005023806、WO 2006044958、WO 2006044821和US 20060211710中所述化合物；谷氨酸盐受体拮抗剂，例如AZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX-48621和WO 9902497、WO 2000020001、WO 200304758和WO2005030723、WO 2005077345、US 2006009443、EP1716152、WO2005080397、US 2006019997、WO 2005066155、WO 2005082884、WO2005044266、WO 2005077373、EP1713791、EP1720860、WO 2005080379、EP1716130、US 2006235024、WO 2005080363、WO 2006114264、WO2006114260、WO 2006089700、WO 2006114262、WO 2006123257、US2005272779、WO 2006048771、WO 2006123249、US 2006009477、WO2006014185、EP1723144、US 2006025414、US 2006004021、US 2006160857、WO 2006074884、WO 2006129199、WO 2006123244、WO 2006123255、WO 2007040982、WO 2007023290、WO 2007023242、WO 2007050050、WO 2007039781、WO 2007039782和WO 2007023245中所述化合物；神经激肽受体拮抗剂，例如他耐坦、奥沙奈坦、卡索匹坦(casopitant)、奈帕坦特、沙瑞度坦、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317和EP 96-810237、WO 2006137790、WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742和WO 2007037743中所述化合物；组胺H2受体拮抗剂，例如法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁和尼扎替丁；组胺H4受体拮抗剂，例如JNJ7777120、JNJ10191584和US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP1505064、WO2007090852、WO 2007090853、WO 2007090854、US 20070232616、US20070238771、WO 2007117399、WO 2007031529和WO2007072163中所述化合物；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、瑞伐拉赞、soraprazan和AGN201904；氯离子通道活化剂，例如鲁比前列素；鸟苷酸环化酶-2c活化剂，例如利那洛肽、guanilib、鸟苷蛋白、尿鸟苷素以及WO 2005087797、WO 2005016244、WO 2007022531、WO 2007101158、WO 2007101161和US 7041786中所述化合物；毒蕈碱受体拮抗剂，例如达非那新、索非那新、阿托品、双环维林、溴化丁基hycosine、丙胺太林、奥昔布宁、西托溴铵和匹维溴胺；解痉药，例如美贝维林、奥替溴胺、曲美布汀、替罗拉胺、阿尔维林和薄荷油；刺激性缓泻剂，例如比沙可啶；渗透性泻药，例如带有山梨醇的活性炭、乳果糖、氢氧化镁和磷酸盐缓冲盐水；大便软化剂，例如番泻叶浓缩剂、液体石蜡和花生油；吸收剂和纤维补充剂；散纤维泻药，例如麸、甲基纤维素、卵叶车前果壳和苹婆(sterculia)；抗酸药，例如铝、镁和钙抗酸药，含有西甲硅油(simeticone)和海藻盐的制剂；GI松弛剂，例如考来烯胺树脂；铋化合物，例如碱式水杨酸铋；辣椒素受体拮抗剂，例如SB-705498、ABT-102、AZD1386、GRC-6211、MK-2295和WO 2002076946、WO 2004033435、WO 2005121116、WO 2005120510、WO 2006006740、WO 2006006741、WO 2006010445、WO 2006016218、US 2006058308、WO 2006033620、WO 2006038871、US 2006084640、US 2006089360、WO2006058338、WO 2006063178、US 2006128689、WO 2006062981、WO2006065646、WO 2006068618、WO 2006068592、WO 2006068593、WO2006076646、US 2006160872、WO 200608082、US 2006183745、WO2006095263、WO 2006102645、WO 2006100520、US 2006241296、WO2006122200、WO 2006120481、WO 2006122250、DE102005044814、WO2006122772、WO 2006122777、WO 2006124753、WO 2006122799、WO2006122770、WO 2006122769、WO 2006136245、WO 2007030761、US20070088072、US 20070088073、US 20070105920、WO 2007042906、WO2007045462、WO 2007050732中所述化合物；抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林；NSAIDS，例如阿司匹林、acetometaphen、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸和二氟尼柳；COX-2抑制剂，例如，塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布、伐地昔布、依托昔布以及WO 2004048314中所述化合物；GABAb受体调节剂，例如外消旋和(R)-巴氯芬、AZD3355、XP19986以及WO 2006001750和WO 2004000856中所述化合物；CB受体配体，例如屈大麻酚、大麻隆、大麻二酚、利莫那班以及WO 2002042248和WO2003066603中所述化合物；钙通道阻滞剂，例如齐考诺肽、AGI0-003、PD-217014以及WO 2006038594、WO 2006030211和WO 2005068448中所述化合物；钠通道阻滞剂，例如拉莫三嗪以及WO 2006023757、WO2005097136、JP 2005206590和WO 2005047270中所述化合物；三环抗抑郁药，例如氯米帕明、阿莫沙平、nortripyline、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、多虑平、曲米帕明和普罗替林；5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如米那普仑、去甲文拉法辛、西布曲明、度洛西汀、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明；苯二氮杂类，例如左托非索泮(levotofisopam)、地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮和阿普唑仑；α-2受体激动剂，例如可乐定、替扎尼定和胍法辛；生长素受体激动剂，例如生长素、伊布莫仑、卡莫瑞林、他莫瑞林、伊帕瑞林、2-甲基丙氨酰基-N-[1(R)-甲酰胺基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-D-色氨酰胺、TZP-101、TZP-102、LY-444711、EX-1314和在US 6525203、US 20050154043、WO 2005097788、WO2006036932、WO 2006135860、US 20060079562、WO 2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331、WO 2007020013、US 20070037857、WO 2007014258、WO 2007113202、WO 2007118852、US 20080194672、US 20080051383和US 20080051383中所述化合物；皮质激素类，例如氢化可的松、可的松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、强的松龙、6-甲基强的松龙、布地奈德、糠酸莫米他松、环索奈德、丙酸氟替卡松和氟替卡松糠酸盐；氨基水杨酸类，例如美沙拉秦、伊普柳氮、奥沙拉秦和巴柳氮；免疫抑制调节剂，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、麦考酚酸酯、环孢素和他克莫司；PDE4抑制剂，例如替托司特(tetomilast)、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特和阿罗茶碱；抗生素类，例如甲硝唑、奥硝唑和环丙沙星；抗粘附分子类药物，例如那他珠单抗和MLN02；抗IL-2类药物，例如达昔单抗和巴利昔单抗(basilixumab)；抗CD-3类药物，例如维西珠单抗(visilizumab)；和抗TNF类药物，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、芳妥珠单抗(fontolizumab)和塞托株单抗(certolizumab pegol)；包含选自下列的化合物的抗精神病药物：阿戈美拉汀、阿扎哌隆、阿普唑仑、阿米替林、茴拉西坦、乙酰基-L-肉碱、阿利哌唑(aripiprazol)、乙酰非那嗪、苯二氮杂类、巴比妥酸盐、丁螺环酮、安非他酮(bupropione)、氯氮(chlordiazepoxide)、氯胺丁酯、氯硝西泮、氯丙嗪、氯扎平、CX614、CX516、氯普噻吨、苯海拉明羟嗪(diphenhydraminehydroxyzine)、地莫西泮、地西泮、氟哌利多、度洛西汀、多奈哌齐、多虑平、地昔帕明、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、氟哌噻吨、加巴喷丁、褪黑激素、银杏衍生的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱(甲磺酸二氢麦角碱)、石杉碱甲(huperzine)、异卡波肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、美达西泮、吗氯贝胺、吗茚酮、马普替林、莫达非尼、美金刚胺(memantine)、苯哌啶醋酸甲酯(methylphenicate)、美索达嗪、左美丙嗪、去甲替林、萘普生、奥沙西泮、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌泊噻嗪、奋乃静、普马嗪、匹莫齐特，PDE4抑制剂，夸西泮、喹硫平、瑞波西汀、利斯的明、丙氯拉嗪、利培酮、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、苯环丙胺、托莫西汀、thiotixene、三氟甲哌氧丙嗪、硫利达嗪、唑吡坦和齐拉西酮。
可被提及的一组化合物为游离形式或盐形式的式VI化合物及其异构体：
其中R4、R5、X1和X2分别如上所述。
另一组可被提及的化合物为游离形式或盐形式的式VII化合物及其异构体：
其中R4、R5、X3和X4分别如上所述；
另一组可提及的化合物为游离形式或盐形式的式VIII化合物及其异构体：
其中R1、R12、R13和R14分别如上所述。
另一组可提及的化合物为游离形式或盐形式的式IX或X化合物及其异构体：
其中R1、R17和R18分别如上所述。
另一组可提及的化合物为游离形式或盐形式的式XI化合物及其异构体：
其中R1如上所述；
RXIa为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-CO2R11或任选被氟取代的苯基；
R11为C1-6烷基；
RXIb为氢、氘、C1-6烷基或氯；
RXIc为氢、C1-6烷基、甲氧基、羟基C1-6烷基、乙氧羰基、吡啶基、苯并[1，3]二氧代-5-基或任选被氟、C1-6烷氧基取代的苯基；
条件是RXIa、RXIb和RXIc的至少一个包含一或多个氘部分。
可通过已知的方法由游离碱制得酸加成盐，反之亦然。药学上可接受的盐为适宜给动物或人类施用的任何母体化合物的盐。药学上可接受的盐还指在施用酸、另一种盐或者可转化为酸或盐的前体药物后能够在体内形成的任何盐。盐包括所述化合物的一或多个离子形式，例如与一或多个相应的抗衡离子结合的共轭酸或碱。盐可由一或多个去质子化的酸性基团(例如羧酸)、一或多个质子化的碱性基团(例如胺)或二者(例如两性离子)形成，或者该盐掺入了所述基团。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指保留了本发明化合物的生物学效用和性质的盐，且在生物学或其他方面可取。在许多情况下，本发明化合物能够凭借氨基和/或羧基或相似基团的存在而形成酸性和/或碱性盐。药学上可接受的酸加成盐可由与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机和有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的为铵、钾、钠、钙和镁盐。可衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺和乙醇胺。本发明药学上可接受的盐可通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常该类盐可通过使游离酸形式的化合物与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应制得，或通过使游离碱形式的化合物与化学计算量的适当酸反应制得。此类反应通常在水、有机溶剂或二者的混合液中进行。在可行的情况下，通常优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的列表可参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药用科学)”，第20th版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook oFPharmaceutical salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择及用途)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
前体药物为施用后能够转化为治疗活性化合物的化合物。例如，转化可通过酯基团或其它生物学不稳定基团的水解进行。前体药物的制备在本领域中是公知的。例如Richard B.Silverman，Organic Chemistry oFDrugDesign and Drug Action(药物设计和药物作用的有机化学)，2d Ed.，Elsevier Academic Press：Amsterdam，2004，第496-557页中的章节“前体药物和药物传递系统(Prodrugs and Drug Delivery Systems)”中提供了关于该主题的详细描述。
本文使用的术语“异构体”指具有相同分子式但不同原子排列和构型的不同化合物。同样，本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于本发明的给定化合物而言，可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。可以理解的是，取代基可能连接至碳、硫或磷原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”为一对互为不能重叠的镜像的立体异构体。一对以1∶1混合的对映异构体为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统的规则，指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，那么各个手性碳上的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可指定为(+)或(-)，这取决于它们围绕钠D线的波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物具有一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构的形式，可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明包含所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以通过采用手性合成子或手性试剂制备，或者可以采用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。本发明还包括所有互变异构形式。
在适合的情况下，光学纯形式的式I化合物可通过已知方法，例如手性基质的HPLC，由相应的外消旋物获得。或者，可采用光学纯原料制备。
立体异构混合物，例如非对映异构体混合物，可通过本身已知的适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。例如，可通过分步结晶、色谱法、溶剂分布和相类似的方法，将非对映异构混合物分离为它们单独的非对映异构体。该分离可在原料化合物或式I化合物本身水平进行。对映异构体可通过形成非对映异构盐(例如采用对映异构纯手性酸形成盐)进行分离，或采用色谱底物与手性配体通过色谱法(例如HPLC)分离。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳原子等)可存在于外消旋或富集对映体形式(例如(R)-、(S)-或(R，S)-)的构型中。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，在本文中，本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物形式存在，例如基本上纯几何(顺式-或反式-)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
根据组份的物理化学性质的差异，通过例如色谱法和/或分步结晶法，可将任何获得的异构体混合物分离为纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
通过已知的方法，采用光学活性酸或碱，例如通过分离其非对映异构体的盐，可将任何获得的最终产物或中间体的外消旋物拆分为光学对映体，然后释放光学活性的酸性或碱性化合物。具体而言，采用碱性部分，通过例如分步结晶与光学活性的酸形成的盐，可以将本发明化合物拆分为它们的光学对映体，所述酸为例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可通过手性色谱法(例如采用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
根据本发明的另一方面，提供了治疗或缓解CRF内源性水平增长的任何状况、HPA(下丘脑垂体轴)失调或CRF诱导或促进的各种疾病的方法，所述方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的如上文所述的式I化合物或其盐。
我们还提供了药用组合物，该药用组合物包含如上文所述的以游离形式或药学上可接受的盐形式存在的式I化合物和药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
用于组合配对成分分别施用的以及用于以固定组合施用(即含有至少两种组合配对成分的单一盖伦制剂组合物)的本发明药用组合物可以根据众所周知的方法制备，它们适合于通过肠道(例如口服或直肠)和胃肠外施用于哺乳动物(包括人类)，所述组合物包含治疗有效量的至少一种具有药理学活性的组合配对成分或者与之组合的一或多种药学上可接受的载体，该载体特别适用于肠道或肠胃外应用。
药用组合物包含例如约0.1％到约99.9％(优选约20％到约60％)的活性成分。用于肠内或胃肠外施用的联合治疗药物制剂例如以单位剂量形式存在的那些制剂，例如片剂，包括糖包衣片剂、胶囊、栓剂和安瓿。这些制剂可以通过已知方式制备，例如可以通过传统的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法制备。应当理解，在每个剂型的单个剂量中所含有的组合配对成分的单位含量自身不需要达到有效量，因为必须的有效量可以通过施用多个剂量单位而达到。
药用组合物可配制为特定的施用方式，例如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明药用组合物可配制为固体剂型(包括胶囊、片剂、药丸、颗粒剂、粉末或栓剂)或液态剂型(包括溶液、悬浮液或乳状液)。药用组合物可经受常规制药操作(例如杀菌)，和/或含有常规惰性稀释液、润滑剂或缓冲剂，以及辅剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药用组合物为包含活性成分以及下列物质的片剂和胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；
对于片剂还包括：
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；
如有需要，还包括
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
根据本领域已知的方法可将片剂进行薄膜包衣或肠包衣。
适宜于口服施用的组合物可以为含有有效量的本发明化合物的片剂、锭剂、水或油状悬浮液、分散型粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂形式。用于口服的组合物可以根据任何本领域已知的用于制备药用组合物的方法进行制备，且此类组合物可以含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一或多种成分，从而提供可药用的美观好吃的制剂。片剂含有活性成分以及与之混合的适用于生产片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂为例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是没有包衣的，或者通过已知技术进行包衣从而延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而达到在较长的时间内缓释的目的。例如可以采用缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分可以与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或为软明胶胶囊，其中活性成分可以与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为水性等渗溶液或混悬液，栓剂最好采用脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或含有辅剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。所述组合物分别可以根据常规混合、制粒或包衣方法制备，可以含有约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
透皮施用的适宜的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如透皮施用装置可以为绷带形式，它包括被衬、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具，所述控速屏障能够在较长时间内以受控和预定的速度将化合物传递至宿主的皮肤。
局部应用(例如应用于皮肤和眼睛)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶或喷雾剂，例如通过喷雾等方式传递。此类局部传递系统特别适合应用于皮肤，例如用于治疗皮肤癌，例如用于预防性使用于防晒剂、洗剂、喷雾剂等。因此，它们特别适合局部使用，包括本领域中公知的化妆品。此类组合物可以含有增溶剂、稳定剂、渗透压调节剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中所述的局部应用也包括吸入或鼻腔内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或者为混合成分的颗粒，例如与磷脂混合)通过干粉吸入器传递；或者通过压力容器、泵、喷雾器、喷瓶或雾化器以气雾喷雾形式传递，可以采用或者不采用适当的抛射剂。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品的单位剂量可以为约1-1000mg活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、待治疗障碍或疾病或其严重程度。医师、临床医师或兽医师可以容易地确定用于预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所必须的每种活性成分的有效量。
上述剂量特性可以通过体外和体内试验进行证实，最好采用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物可以以溶液(例如优选水溶液)形式体外应用，通过肠道、胃肠外在体内应用，最好是静脉内应用，例如作为混悬液或水溶液应用。体外剂量的范围在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于施用的途径，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料及其组合，这些都是本领域技术人员所已知的(参见例如：Remington′s PharmaceuticalSciences(Remington药用科学)，第18版.Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除那些与活性成分不相容的常规载体之外，其它所有载体均可用于治疗或药用组合物。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指引起个体生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应是指例如酶或蛋白活性的降低或抑制，或者改善症状、减轻疾病、延缓或延迟疾病进程或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给个体施用后能够在下列方面起效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由CRF介导的、或(ii)与CRF活性相关的，或(iii)以CRF活性异常为特征的病症、障碍或疾病；或(2)降低或抑制CRF活性；或(3)降低或抑制CRF表达。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当与细胞、组织或非细胞生物学物质或者介质接触时，能够在下列方面起效的本发明化合物的量：至少部分降低或抑制CRF活性；或至少部分降低或抑制CRF表达。在上面实施方案中表述的用于CRF的术语“治疗有效量”的定义也同样适用于任何其它相关蛋白/肽/酶。
本文使用的术语“个体”是指动物，优选哺乳动物。个体也是指例如灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，个体为人类。
本文使用的术语“抑制”是指减轻或抑制具体病症、症状、障碍、疾病，或生物学活性或过程的基础活性的显著降低。
在一个实施方案中，本文使用的术语任何疾病或障碍的“治疗”是指改善疾病或障碍(即，延缓、终止或减轻疾病或其至少一种临床症状的恶化)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种体检指标，包括那些患者无法辨识的指标。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或障碍，包括：机体方面(例如可辨识症状的稳定)，生理学方面(例如体检指标的稳定)，或者以上两方面的同时调节。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或障碍的发作、发展或进程。
除非本文中另外说明或者与上下文内容明显相悖，本文使用的术语“一个”和“该”及本发明中使用的类似术语应当理解为涵盖了单数和复数两种形式。
除非本文中另外说明或者与上下文内容明显相悖，本文中所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中任何和所有实施例的使用或者示例性表述(如“例如”)应当理解为只是为了更好地阐述本发明而并非对本发明的范围进行限定。
本发明化合物可以以游离形式、其盐形式或者其前药衍生物的形式获得。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明也提供了本发明化合物的前药，它能够在体内转化为本发明化合物。前药为活性或非活性化合物，它经过化学修饰，在将前药给个体施用后，通过体内生理学作用(例如水解、代谢等)可以转化为本发明化合物。与前药制备和使用相关的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。前药在概念上可以分为两种非排他性类别：生物前体药物和载体前体药物。参见The Practce of Medicinal Chemistry(医药化学实践)，Ch.31-32(Wermuth编辑，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药为没有活性或者与相应的活性药物化合物相比活性较低的化合物，它们含有一或多个保护基团，通过代谢或溶剂分解可以转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均具有可接受的低毒性。
载体前药为含有转运部分的药物化合物，例如能够改善吸收和/或定位传递至作用位点的转运部分。对于理想的此类载体前药而言，药物部分和转运部分之间的连接应当为共价键，该前药没有活性或者较药物化合物的活性低，并且任何释放的转运部分为可接受的、无毒的。对于其中转运部分能够增加吸收的前药而言，通常应当快速释放转运部分。在其它情况下，需要采用能够延缓释放的部分(例如某些聚合物)或其它部分(例如环糊精)。某些前药可以例如用于改善一或多个下列特性：增加亲脂性、延长药理学作用的持续时间、提高位点特异性、降低毒性和副作用和/或改进药物制剂的特性(例如稳定性、水溶性、抑制令人不快的感官或生化特征)。例如通过(a)采用亲酯性羧酸(例如具有至少一个亲酯性部分的羧酸)使得羟基酯化或者(b)采用亲酯性醇(例如具有至少一个亲酯性部分的醇，例如脂肪醇)使得羧酸基团酯化，可以增加亲脂性。
示例性前药为例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基如本文中所定义。优选药学上可接受的酯衍生物，它可以在生理学条件下通过溶剂分解转化为母体羧酸，例如本领域中常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如α-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰基氧基甲基酯等。另外，胺可以被保护为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，它们可以在体内被酯酶裂解从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团(例如咪唑、亚胺、吲哚等)的药物可以被保护为N-酰氧基甲基基团(Bundgaard，Design oFProdrugs(前药的设计)，Elsevier(1985))。羟基可以被保护为酯和醚。EP039051(Sloan和Little)公开了Mannich碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
另外，本发明化合物及其盐也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明化合物，即在式I化合物中：(1)一或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替，和/或(2)一或多个原子的同位素比例不同于自然界中存在的比例。
适用于本发明化合物的同位素的实例包括下列原子的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
某些同位素标记的(I)化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可以用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到其易于掺入并有方便的检测方法，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C特别适合于该目的。
采用较重的同位素(例如氘即2H)进行取代可以获得某些治疗益处，这是由于更好的代谢稳定性而产生的，例如半衰期增加或剂量需要减少，因此在某些情况下以及氘类似物包含在本发明化合物范围时优选此类同位素取代。
采用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，用于测定底物受体占有率。
同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过与实施例和制备方法中所述的方法类似的方法采用适当的同位素标记试剂代替前面采用的非同位素标记试剂进行制备。
本发明的药学上可接受的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂合物。
含有能够用作氢键供体和/或受体的本发明化合物即式I化合物可以与适当的共晶形成物一起形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法制备自式I化合物。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下在溶液中使得式I化合物与共晶形成物接触并分离因此形成的共晶。适合的共晶形成物包括那些描述于WO 2004/078163中的形成物。因此，本发明还提供了包含式I化合物的共晶。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中在其任何阶段中所获得的中间体产物可以用作原料并进行其余的步骤，或者其中原料可以在反应条件下就地形成，或其中反应成分可以其盐的形式或光学纯对映体的形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据众所周知的方法彼此转化。
可以采用的其它反应方案包括(应当注意：在下列反应顺序中，编号的R基团只是用于说明的目的，并非准确地对应于上文中所定义的R基团)：
离去基团Ry可以为任何常规已知的离去基团，其实例包括-Ts(甲苯磺酸酯基)、-Tf(三氟甲磺酸酯基)或Ms(甲磺酸酯基)。
在本文中，除非上下文中另外说明，只有易于除去的基团(它不是特定的需要的本发明化合物的终产物的组成部分)才能称为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团自身及其裂解反应描述于例如标准参考著作中，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London和New York1973，；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有机合成中的保护基团″，第三版，Wiley，New York1999；“肽(The Peptides)”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London和New York 1981；“Methodender organischen Chemie(有机化学方法)”，Houben Weyl，第4版，第15/I，卷Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Peptide，Proteine(氨基酸，肽，蛋白质)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate(碳水化合物化学：单糖类和衍生物)”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们可以易于除去(即没有发生不需要的副反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶解)即可除去。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据众所周知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如通过采用金属化合物处理所述化合物而形成，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；采用有机金属或碱土金属化合物处理所述化合物而形成，例如其相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；采用相应的钙化合物或采用氨或适当的有机胺处理化合物而形成，优选采用化学计量的或稍微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法获得，例如通过采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物而获得。含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐可以通过例如盐的中和而形成，例如采用弱碱将酸加成盐中和至等电点，或者通过采用离子交换剂处理而形成。
盐可以通过常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以通过例如采用适当的酸处理转化，酸加成盐通过例如采用适当的碱性试剂处理而转化。
本发明的可获得的异构体混合物可以根据众所周知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以例如通过多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶柱上)的方法分离，或通过例如中压液相色谱在反相柱上分离；外消旋物可以例如通过与光学纯的盐形成试剂形成盐并分离如此获得的非对映体混合物进行分离，例如通过分步结晶的方法或者通过光学活性柱填料的色谱方法分离。
中间体和终产物可以根据标准方法进行处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
下面的方法通常可以应用于上下文中所述的所有方法。
所有上述方法步骤可以在众所周知的反应条件下进行，包括那些特别描述的条件，在没有或者(通常)有溶剂或稀释液存在下，包括例如对所用试剂惰性并能够溶解它们的溶剂或稀释液；在没有或有催化剂、缩合试剂或中和试剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式，这取决于反应和/或反应物的性质；于低温、常温或升温的情况下，例如温度范围在约-100℃至约190℃之间，包括例如自约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃，于室温下，于-20至40℃或于回流温度下；于大气压力下或在密闭容器中，如果适当的话，在压力下；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
在所有反应阶段，形成的异构体的混合物均可以分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“其它方法步骤”中所述方法进行。
自那些适用于任何特定反应的溶剂中选择的溶剂包括那些特别说明的溶剂，或者例如水；酯，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤化烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，例如低级链烷酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法的描述中另有说明。此类溶剂混合物也可以用于后处理，例如通过色谱或分配方法。
化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式获得，或者它们的结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可能存在不同的晶型。
本发明还涉及该方法的各种形式，其中该方法任何阶段所获得的作为中间体的化合物可以用作原料，进行其余的方法步骤，或其中原料在反应条件下形成，或者以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或以盐的形式使用，或者根据本发明方法获得的化合物在该方法条件下产生并进一步就地处理。
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第四版，1952，有机合成方法(MethodsOrganic Synthesis)，Thieme，第21卷)。
式I化合物可以根据通用反应方法制备(应当注意：在下列反应方案中，编号的R基团只是用于说明的目的，并非准确地对应于上文中所定义的R基团)：
参照下列实施例，优选实施方案中的化合物可以采用本文中所述方法合成，或者采用本领域中已知的其它方法合成。
应当理解，优选实施方案中的有机化合物可存在互变异构现象。因为本说明书中化学结构只能代表可能存在的互变异构形式的其中一种，所以应当理解，优选的实施方案包含了所示结构的任何互变异构形式。
下列实施例仅用于说明本发明而非意欲对其加以限定。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有蒸发均在减压下进行，优选在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)之间。终产物、中间体和原料的结构可以通过标准分析方法(例如微量分析)和光谱特征(例如MS、IR、NMR)确认。使用的缩写为本领域常规缩写。
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第四版，1952，有机合成方法(MethodsoFOrganic Synthesis)，Thieme，第21卷)。另外，本发明化合物可以根据下列实施例中所示的本领域技术人员已知的有机合成方法生产。
除了各种商业试剂外，可以采用任何可获得材料。此类试剂和材料包括IST PE-AX/SCX-2和SCX-2柱，可以容易地获自指定的供应商。
通用条件：
1H-NMR：光谱在Bruker AVANCE 400(400MHz)光谱仪或在BrukerAVANCE 500(500MHz)NMR光谱仪上采用ICON-NMR进行。光谱以298K测定，采用溶剂峰对照，化学位移(δ-值)以ppm表示，其中包括耦合常数(J)以Hz表示，光谱裂解模式表示为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或多个重叠信号(m)、宽信号(br)，溶剂在括号中给出。
MS：它们为Agilent1100 HPLC/Micromass Platform质谱组合，或者Waters Acquity UPLC与SQD质谱，或者配备MS检测器的WatersAlliance HT HPLC系统、Waters MicromassZQ或Waters MicromassPlattform LCZ系统。质谱在LCMS系统上采用电喷射离子化进行。[M+H]+是指单-同位素分子量。
如果适当的话，优选的实施方案的各种原料、中间体和化合物可以采用常规技术进行分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏、俘获和释放以及色谱方法。除非另外说明，所有的原料均获自商业供应商，无需另外纯化即可使用。盐可以根据已知的盐形成方法由化合物来制备。
在获得产物混合物处，使用超临界流体色谱(SFC)将它们进行分离。通过SFC进行筛分和制备性手性分离的通用条件如下：
将约1.0mg样品溶解于1.0ml乙醇并以使用下列色谱条件的TharMinigram SFC系统筛分：
柱：
Chiralpak AD-H，250×10mm id，5μm
Chiralpak AS-H，250×10mm id，5μm
Chiralpak IC，250×10mm id，5μm
Chiralcel OD-H，250×10mm id，5μm
Chiralcel OJ-H，250×10mm id，5μm
流动相A：
甲醇(依据化合物的不同加入0.1％v/v DEA或TFA)
流动相B：
2-丙醇(依据化合物的不同加入0.1％v/v DEA或TFA)
流动相C：CO2
筛分1条件：
筛分2条件：
除了用流动相B替换流动相A以外与筛分1相同
检测：UV220nm
流速：10ml/min
样品浓度：1.0mg在1ml乙醇中
注射体积：30μl
对样品的分离最好的色谱图进行检查。确定最适合的柱和改性剂。
进行溶剂成分不变的方法的最优化以找到适合于制备分离的方法。
用上述五个柱中的一个进行制备分离，并且用甲醇或2-丙醇(为了最优分离，如有必要还可另外加DEA或TFA)和CO2。
将样品的全部溶解于乙醇，并进行累加进样直至使用了所有样品溶液。基于样品浓度和柱的负荷限度，进样体积范围为50μl至200μl。
对于下列实施例以及本申请的全部内容而言，下列缩写具有以下意义。如果没有定义，则术语具有其通常可接受的意义。
缩写：
DCM      二氯甲烷
DIPEA    N，N-二异丙基乙基胺
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc    乙酸乙酯
HATU     2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲
MeCN     乙腈
MeOH     甲醇
min      分钟
PS-DIEA  聚合物-负载的二异丙基乙胺
PS-NCO   聚合物-负载的异氰酸酯
Rt       保留时间
RT       室温
tBuOH    叔-丁醇
THF      四氢呋喃
如果没有另外指明，分析的HPLC条件如下：
方法LowpH_v002.olp
柱      Phenomenex Gemini C18 50×4.6mm，3.0μm
柱温    50℃
洗脱液    A：H2O，B：甲醇，都含有0.1％TFA
流速      1.0ml/min
梯度      2.0min5％～95％B，0.2min95％B
方法2minLC_v002
柱        Waters BEH C18 50×2.1mm，1.7μm
柱温      50℃
洗脱液    A：H2O，B：甲醇，都含有0.1％TFA
流速      0.8ml/min
梯度      0.20min5％B；1.30min5％～95％B，0.25min95％B
最终化合物的制备
实施例1.1
反式-5-氯-N-{4-[(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺
将含有反式-5-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-2-甲基-烟酰胺(中间体E)(100mg，0.30mmol)和5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(37.5mg，0.30mmol)在DCM(5ml)中的混合物，采用三乙酰氧基硼氢化钠(2.30g，10.9mmol)进行处理。室温下搅拌反应混合物18小时，接着在DCM和饱和NaHCO3之间分配。有机相通过相分离器并真空除去溶剂。得到的粗产物在EtOAc中研磨、过滤和干燥，得到标题化合物；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ10.87(1H，s)，8.53(1H，m)，8.40(1H，m)，7.80(1H，m)，4.43(1H，m)，3.69(1H，m)，2.90(2H，t)，2.50(3H，s)，2.40(2H，q)，1.88(4H，m)，1.73(3H，s)，1.53(1H，m)，1.21(2H，m)，1.09(3H，t)，1.00(2H，m)；LCMSRt＝2.06min，[M+H]+390。方法LowpH_v002。
下面列表中的实施例(表1)化合物根据与实施例1.1所类似的方法制备，采用适当的苯甲酰胺或烟酰胺原料(制备根据“中间体的制备”部分所述)和适当的胺制备。
表1
＊通过用NaOH在MeOH/THF中进行水解由相应甲酯制备。
实施例2.0
反式-5-氯-N-[4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺
将反式-4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基胺盐酸盐(中间体B)(65mg，0.238mmol)置于含有DCM(5ml)和三乙基胺(72mg，0.714mmol)的烧瓶中。分次加入5-氯-2-甲基烟酰氯(中间体C)(54mg，0.238mmol)。加入酰氯后，将反应混合物在室温下搅拌1小时并在DCM和饱和NaHCO3之间分配。有机相通过相分离器并真空除去溶剂。将粗产物在EtOAc∶异己烷-1∶1中研磨，过滤并干燥得到标题化合物；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.52(1H，d)，8.39(1H，d)，7.79(1H，d)，5.82(1H，s)，3.76(2H，d)，3.67(1H，m)，2.57(2H，q)，2.47(5H，m)，1.89(2H，m)，1.72(1H，m)，1.57(2H，m)，1.23(10H，m)；LC-MS Rt 2.35mins，[M+H]+389；方法LowpH_v002。
下面列表中的实施例(表2)化合物根据与实施例2.0所类似的方法，从5-氯-2-甲基烟酰氯(中间体C)或2-氯-5-三氟甲基苯甲酰氯和适当的吡唑并胺(其制备根据“中间体的制备”部分所述)来制备。在获得位置异构体的混合物处，利用‘通用条件’部分所述条件将它们分离。
表2
实施例2.22
反式-5-氯-N-{4-[(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺
根据实施例2.0的类似方法，由5-氯-2-甲基烟酰氯(中间体C)和反式-(4-氨基-环己基甲基)-(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺(中间体BB)来制备标题化合物；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.52(1H，d)，8.39(1H，d)，7.80(1H，d)，7.42(1H，d)，6.45(1H，t)，5.90(1H，d)，3.79(3H，s)，3.69(1H，m)，3.22(2H，t)，2.48(3H，s)，1.91(2H，m)，1.80(2H，m)，1.60(1H，m)，1.21(2H，m)，1.07(2H，m)；LC-MS Rt 2.70mins，[M+H]+423.55；方法LowpH_v002。
实施例3.1和3.2
反式-5-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺
和反式-5-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺
将反式-4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基胺(中间体H)(118mg，0.461mmol)悬浮于DMF(2ml)中并用5-氯-2-甲基-烟酸(96mg，0.461mmol)和HATU(210mg，0.554mmol)进行处理。加入DIPEA(0.321ml，1.845mmol)并在室温下搅拌反应混合物1小时。混合物在DCM和水之间分配，分离有机相并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。通过色谱用碱性氧化铝来纯化粗产物，用异己烷/EtOAc洗脱获得～1∶1的位置异构体混合物。LCMS Rt＝2.15min；[M+H]+373。方法LowpH_v002。
通过SFC用‘通用条件’部分所述的条件来分离混合物。
实施例3.1：反式-5-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺：
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.52(1H，d)，8.40(1H，d)，7.78(1H，d)，7.06(1H，s)，3.80(2H，d)3.66(1H，m)，2.66(2H，m)，2.51(2H，m)，2.47(3H，s)，1.91(2H，m)，1.73(1H，m)，1.59(2H，m)，1.21(2H，m)，1.08(2H，m)。
实施例3.2：反式-5-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺：
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.52(1H，d)，8.40(1H，d)，7.78(1H，d)，7.27(1H，s)，3.83(2H，d)3.65(1H，m)，2.53(2H，m)，2.48(3H，s)，2.30(2H，m)，1.89(2H，m)，1.71(1H，m)，1.58(2H，m)，1.20(2H，m)，1.05(2H，m)。
下面列表中的实施例(表3)化合物根据与实施例3.1和3.2所类似的方法，从5-氯-2-甲基-烟酸(制备根据“中间体的制备”部分所述)和使用适当的胺制备。
表3
实施例4.1
反式-2-氯-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑(91mg，0.483mmol)溶解于干燥DMF(2ml)中。烧瓶中流通氮气，用NaH(60％，在矿物油中)(19.33mg，0.483mmol)处理溶液并在室温下搅拌～10分钟。加入反式-甲磺酸4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲酯(中间体G)(100mg，0.242mmol)并将混合物加热至50℃持续4小时。冷却至室温后，用EtOAc/H2O(20ml)稀释混合物并转移至分液漏斗。分离有机层并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至得到褐色油状物。通过硅胶色谱纯化粗产物，用EtOAc/异己烷洗脱得到作为白色固体的标题化合物；LCMS Rt＝1.39min，[M+H]+506.3；方法2minLC_30_v002。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(1H，s)，7.7(1H，d)，7.6(1H，d)，7.55(1H，d)，6.95(2H，d)，6.25(1H，s)，5.95(1H，d)，4.0(1H，m)，3.95(2H，d)，3.85(3H，s)，2.3(3H，s)，2.2(2H，d)，2.1(1H，m)，1.8(2H，d)，1.25(4H，m)。
下面列表中的实施例(表4)化合物根据与实施例4.1所类似的方法，从反式-甲磺酸4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲酯(中间体G)或反式-甲磺酸4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基甲酯(中间体F)(制备根据“中间体的制备”部分所述)和适当的吡唑制备。
表4
实施例5.1
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将3，5-二乙基-1H-吡唑(26.5mg，0.20mmol)在乙腈(2ml)中的溶液用NaH(60％，在油中)(9mg，0.22mmol)进行处理并在室温下搅拌反应混合物10分钟。加入反式-(4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基三氟甲磺酸酯(中间体I)(100mg，0.20mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。真空除去溶剂，反应混合物在DCM和饱和NaHCO3之间分配。有机相通过相分离器并真空除去溶剂。通过硅胶色谱用异己烷-＞EtOAc洗脱纯化产物得到标题化合物；LCMS Rt＝2.59min；[M+H]+442.51。方法LowpH_v002。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.48(1H，d)，7.80(1H，m)，7.72(2H，m)，3.75(2H，d)，3.69(1H，m)，2.10(3H，s)，2.01(3H，s)，1.90(2H，m)，1.82(3H，s)，1.70(1H，m)，1.58(2H，m)，1.20(2H，m)，1.10(2H，m)。
下面列表中的实施例(表5)化合物根据与实施例5.1所类似的方法，从反式-(4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基三氟甲磺酸酯(中间体I)和适当的吡唑制备。
表5
实施例5.21
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3-羟基甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤1：4-氯-1-((反式-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
根据实施例5.1的类似方法，从反式-(4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基三氟甲磺酸酯(中间体I)和4-氯-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(按照WO2009123714第52-53页制备)来制备标题化合物；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.9(1H，s)，7.7(3H，m)，4.4(2H，q)，4.1(2H，d)，3.8(1H，m)，2.1(2H，d)，1.9(1H，m)，1.7(2H，d)，1.4(5H，m)，1.2(2H，m)。
步骤2：反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3-羟基甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺
将4-氯-1-((反式-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(步骤1)(40mg，0.081mmol)在THF(1ml)中的冷(0℃)溶液用LiAlH4(6.1mg，0.162mmol)处理并在0℃搅拌。3小时后形成灰色悬浮液。通过滴加水(0.1ml在THF5ml中)，接着滴加1M NaOH(0.1ml)和水(0.3ml)将反应淬灭。搅拌反应混合物并温热至室温过夜。过滤得到的混合物并在真空中浓缩滤液。用Et2O研磨粗产物获得作为白色固体的标题化合物；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.5(1H，d)，7.9(1H，s)，7.8(1H，d)，7.7(2H，d)，5.0(1H，s)，4.4(2H，s)，3.9(2H，d)，3.7(1H，m)，1.9(2H，d)，1.7(1H，m)，1.6(2H，d)，1.2(2H，m)，1.1(2H，m)。LC-MS：Rt 2.47mins；MS m/z 450.5[M+H]+；方法LowpH_v002。
中间体的制备
中间体A
反式-叔丁基4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯
步骤1：反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯：
将反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯(43g，222mmol)加入到MeOH(500ml)中得到无色溶液。将溶液冷却至10℃并滴加三乙基胺(46.4ml，333mmol)，然后在20分钟内加入二碳酸二-叔丁酯(53.3g，244mmoL)的MeOH(400mL)溶液。将反应物温热至室温，于室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发至干。将获得的无色固体溶于EtOAc(1000mL)，获得的溶液采用10％柠檬酸溶液(100mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(2×100mL)和饱和的盐水(100mL)连续洗涤；干燥(MgSO4)并减压蒸发，获得无色固体。
步骤2：反式叔丁基4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯
将反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(55.5g，216mmol)悬浮于乙醇(900mL)和THF(100mL)中，将混合物冷却至5℃。分次加入粒状氯化钙(47.9g，431mmol)获得乳白色悬浮液。于5℃在25分钟内分次加入硼氢化钠(32.6g，863mmol)。将反应混合物(白色乳液)于5℃搅拌1小时，移除水浴，然后将反应混合物温热至室温，于室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至10℃，滴加5％碳酸钾(200mL)直到溶液的pH为pH11。过滤形成的无色沉淀物。固体与乙酸乙酯(2000mL)和水(500mL)一起搅拌。分离有机层，采用0.5M HCl(200mL)洗涤，然后采用水(2×200mL)和饱和的盐水(100mL)洗涤。有机溶液经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得白色固体。该固体在高真空下干燥过夜至恒重；[M+H]+230。
中间体B
反式-4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基胺
步骤1：反式-三氟-甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯
将反式-叔丁基4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯(中间体A)(1.00g，4.36mmol)与DCM(50ml)和吡啶(0.41g，5.23mmol)放置于烧瓶中。将反应混合物冷却至0℃，接着滴加三氟甲烷磺酸酐(1.35g，4.80mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，接着在DCM和饱和氯化铵之间分配。用MgSO4干燥有机相，过滤并在冰冷水浴中真空除去溶剂，得到米色固体。通过硅胶色谱用异己烷/EtOAc洗脱来纯化产物，得到标题化合物；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ6.72(1H，d)，4.09(2H，d)，3.03(1H，m)，1.80(2H，m)，1.70(2H，m)，1.59(1H，m)，1.38(9H，s)，1.12(2H，m)，1.01(2H，m)。
步骤2：反式-[4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将3，5-二乙基-1H-吡唑(34.4mg，0.28mmol)放置于含有MeCN(2ml)的玻璃瓶中。加入NaH(60％在油中)(12.2mg，0.30mmol)并在在室温下搅拌反应混合物10分钟。加入反式-三氟-甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯(100mg，0.28mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。真空除去溶剂，反应混合物在DCM和水之间分配。有机相通过相分离器并真空除去溶剂。通过硅胶色谱用异己烷/EtOAc洗脱来纯化产物得到标题化合物；1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ6.65(1H，d)，5.80(1H，s)，3.71(2H，d)，3.13(1H，m)，2.50(4H，m)，1.74(2H，m)，1.64(1H，m)，1.50(2H，m)，1.35(9H，s)，1.11(6H，m)，1.02(4H，m)。
步骤3：反式-4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基胺盐酸盐
将反式-[4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.24mmol)溶解于MeOH(1ml)。加入4M HCl/二噁烷(1ml)并在室温下搅拌RM2小时。真空除去溶剂，不经过进一步纯化得到标题产物；LC-MS Rt 1.59mins[M+H]+236。
中间体BB
反式-(4-氨基-环己基甲基)-(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺
步骤1：N-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
将在无水THF(20ml)和吡啶(374mg，4.73mmol)中的3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基胺(商用)(500mg，3.15mmol)冷却至0℃，滴加三氟醋酐(728mg，3.47mmol)进行处理。在0℃搅拌反应混合物1小时并在真空中浓缩。混合物在DCM和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。通过硅胶色谱用EtOAc/异己烷洗脱来进行纯化，得到标题化合物；
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ11.84(1H，s)，7.98(1H，d)，6.94(1H，d)，3.87(3H，s)。
步骤2：(4-氨基-环己基甲基)-(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺
根据中间体B步骤2和3类似的方法，从N-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(Int.BB步骤1)和反式-三氟-甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯(Int.B步骤1)制备化合物；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ7.86(3H，br)，7.42(1H，d)，6.48(1H，t)，5.91(1H，d)，3.77(3H，s)，3.21(2H，t)，2.92(1H，m)，1.94(2H，m)，1.78(2H，m)，1.59(1H，m)，1.28(2H，m)，1.01(2H，m)。
吡唑并甲基环己基胺
根据中间体B的类似方法，采用适当的吡唑代替3，5-二乙基-1H-吡唑(步骤2)，制备用于合成最终化合物的吡唑并甲基环己基胺。吡唑可以商业获得，或根据下述方法或其组合由适当的商业可获得原料来合成：
吡唑A
4-氯-3，5-d6-二甲基-1H-吡唑
步骤1：d8-戊烷-2，4-二酮
将戊烷-2，4-二酮(10.00g，100mmol)和碳酸钾(1.00g，7.25mmol)置于含有氧化氘(50ml)的烧瓶中并于120℃加热反应混合物18小时。将产物萃取入Et2O，用MgSO4干燥并真空除去溶剂(不加热，300mbar)。用与上述相同的条件将得到的产物再氘化来得到标题化合物，所述化合物不用进一步纯化而用于下面的步骤。
步骤2：3，5-d6-二甲基-1H-吡唑
d8-戊烷-2，4-二酮(1.50g，13.9mmol)溶解于MeOH(10ml)。加入一水合肼(1.04g，20.8mmol)并在室温下搅拌反应混合物1小时。真空除去溶剂并将粗产物溶解于DCM，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)12.00(1H，br)，5.72(1H，s)。
步骤3：4-氯-3，5-d6-二甲基-1H-吡唑
将3，5-d6-二甲基-1H-吡唑(500mg，4.89mmol)溶解于氯仿(10ml)。加入N-氯琥珀酰亚胺(653mg，4.89mmol)并在室温下搅拌反应混合物1小时。混合物在氯仿和水之间分配。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物，可不经进一步纯化来使用。
吡唑B
5-甲基-4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-基胺
步骤1：3-氧代-2-吡啶-3-基-丁腈
将2-(吡啶-3-基)乙腈(7.00g，59.3mmol)溶解于THF(100ml)。缓慢加入NaH(60％，在油中)(5.93g，148mmol)并在室温下搅拌反应混合物1小时(连续温和的气体溢出)。加入EtOAc(1ml)并搅拌混合物直至发生放热反应。接着缓慢加入EtOAc(7ml)以维持微热。反应在室温下搅拌2小时接着真空除去约75％的THF。得到的混合物在Et2O和水之间分配，用Et2O(2x50ml)洗涤水相。接着用1M HCl将水相酸化，将产物萃取入EtOAc。在两层之间逐渐形成显著量的固体。将该原料过滤并干燥。
用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)、过滤并真空除去溶剂。将过滤和萃取的原料合并得到标题化合物，所述标题化合物可不经进一步纯化用于下一步骤；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ13.00(1H，br)，9.03(1H，s)，8.30(1H，m，8.03(1H，m)，7.49(1H，m)，2.29(3H，s)。LCMS Rt＝0.81mins；[M+H]+161，方法LowpH_v002。
步骤2：5-甲基-4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-基胺
将3-氧代-2-吡啶-3-基-丁腈(步骤1)(1.00g，6.49mmol)溶解于EtOH(10ml)和水(2ml)中。加入肼氢溴酸盐(2.82g，24.97mmol)并回流加热反应混合物1小时。真空除去溶剂并且残渣在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物，所述标题化合物可不经进一步纯化；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ11.51(1H，br)，8.60(1H，m)，8.40(1H，m)，7.72(1h，m)，7.39(1H，m)，4.60(2H，br)，2.19(3H，s)。
吡唑C
4-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基胺
将乙酸(1.3ml，22.36mmol)加入至搅拌的2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁腈(2.0g，8.94mmol)和水合肼(0.65ml，13.41mmol)在干燥甲苯(25ml)中的悬浮液中。回流加热反应混合物20小时。真空除去溶剂并且残渣在2MHCl和EtOAc之间分配。用2M HCl多次萃取有机萃取物后弃掉。用NaHCO3中和酸性萃取物后用EtOAc再萃取3次。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并除去溶剂，得到作为粘稠胶状物的标题化合物。不进行进一步纯化；LCMS：Rt 1.19mins；[M+H]+238.1。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.95(3H，s)，3.80(3H，s)，4.1(2H，br m)，6.92(1H，s)，7.10(1H，s)，7.20(1H，d)。
吡唑D
3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶
步骤1：1-吡啶-3-基-丁烷-1，3-二酮
用氢化钠(60％，1.572g，39.3mmol)处理THF(10ml)中冷却的(0℃)烟酸乙酯溶液(3.00g，2.71ml，19.65mmol)后，滴加丙酮(2.282g，39.3mmol，2.89ml)的THF(10ml)溶液。回流加热混合物3小时接着允许冷却至室温。用2M HCl将混合物酸化至～pH5，并在EtOAc和水之间分配。分离有机相并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并真空除去溶剂。通过硅胶色谱用异己烷/EtOAc洗脱进行纯化，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ15.97(1H，s)，9.10(1H，s)，8.78(1H，d)，8.22(1H，d)，7.49(1H，t)，6.21(1H，s)，2.25(3H，s)。LCMS Rt＝1.13mins；[M+H]+164.21，方法LowpH_v002。
步骤2：3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶
将1-吡啶-3-基-丁烷-1，3-二酮(步骤1)(500mg，3.06mmol)溶解于MeOH(20ml)。加入水合肼(230mg，223μl，4.60mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。粗残渣溶解于DCM，用(MgSO4)干燥、过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，所述标题化合物可不经进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.70(1H，s)，9.96(1H，s)，8.48(1H，t)，8.09(1H，t)，7.39(1H，s)，6.56(1H，s)，2.25(3H，s)；LCMS Rt＝0.98mins；[M+H]+161.13，方法LowpH_v002。
吡唑E
4-氘代-3，5-二甲基-1H-吡唑
将4-溴代-3，5-二甲基-1H-吡唑(500mg，2.86mmol)和锌粉(373mg，5.71mmol)置于含有20％NaOD的D2O(10ml)溶液的微波玻璃瓶中。于80℃搅拌反应混合物2小时并倒入含有2M DCl的D2O(25ml)溶液。用EtOAc萃取混合物并用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。通过硅胶色谱用异己烷-＞EtOAc洗脱来纯化产物，得到标题产物；1HNMR(d6-DMSO，400MHz)11.97(1H，s)，2.11(6H，s)。
吡唑F
4-氯-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
根据WO2009123714第52-53页制备所述的化合物。
中间体C
5-氯-2-甲基烟酰氯
将5-氯-2-甲基-烟酸(4.15g，24.2mmol)置于含有DCM(100ml)和草酰氯(3.68g，29mmol)的烧瓶中。加入DMF(200μl)并在室温下搅拌反应混合物1小时(气体溢出)。将混合物过滤并真空除去溶剂，得到标题产物，其不需要进一步纯化。
中间体D
反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
步骤1：反式-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己烷甲酸甲酯
向搅拌的反式-4-氨基-环己基甲酸甲酯盐酸盐(6.7g，34.7mmol)的无水THF(90ml)的悬浮液中在氮气气氛下加入三乙基胺(12ml，86.8mmol)。将混悬液冷却至0℃，20分钟内滴加2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(8.85g，36.4mmol)的无水THF(40mL)溶液。将获得的浓稠、无色浆体于0-5℃搅拌30分钟，然后温热至室温，于室温下搅拌1小时。反应物通过滴加水(5mL)的THF(45mL)溶液淬灭，获得澄清的溶液。将其采用水(100mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。将该两相混合物搅拌5分钟，然后分离有机相，用水(100mL)、饱和的碳酸氢钠(100mL)和饱和的盐水(100mL)依次洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得无色固体；[M+H]+364。
步骤2：反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
于0℃、在氮气环境中，在3小时内向反式-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-环己烷甲酸甲酯(步骤1)(95.2g，0.26mol)的无水THF(1000ml)溶液中分次加入氢化铝锂小丸(20g，0.53mol)。将反应混合物于0℃再搅拌2小时，然后于0℃通过加入水(40mL)的THF(60mL)溶液小心地淬灭，随后再加入THF(500mL)从而维持为可移动的混悬液。最后，于0℃加入1M氢氧化钠溶液(80mL)，获得含有无色混悬液的黄色溶液。将反应物通过垫(滤材)过滤以除去无机盐。垫/盐采用EtOAc(500mL)洗涤，然后采用EtOAc∶THF(1∶1；300mL)洗涤。合并有机相，再采用EtOAc(600mL)稀释，然后采用饱和的盐水(600mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩直到获得浆状物。向该浆状物中加入Et2O，然后将其搅拌5分钟，过滤以回收无色固体。将该固体采用异己烷洗涤，然后于35℃真空干燥，获得需要的产物。
步骤3：反式-2-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
于室温下、氮气环境中，向搅拌的反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(步骤2)(24g，71.5mmol)的DCM(72mL)溶液中加入三乙胺(29.7mL，214mmol)，随后加入DMSO(24mL)，获得几乎均匀的溶液。将混合物冷却至0℃(冰/盐浴)，在～90分钟内向其中滴加三氧化硫-吡啶复合物(34.1g，214mmol)的DMSO(30mL)：DCM(20mL)溶液/混悬液。将混合物于0-5℃搅拌1h，然后在2h内将其温热至室温。将混合物在冰浴中冷却至0℃，30分钟内通过滴加1M HCl(aq)(40mL)淬灭。然后混合物用水(60mL)和DCM(150mL)稀释。加入2M HCl使得pH～1-2。分离有机相，用2M HCl(100mL)再次洗涤，再用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。有机层用EtOAc(800mL)稀释，于室温下剧烈搅拌。然后将混合物过滤以除去该过程中产生的某些不溶物。分离该澄清的两相混合物。将有机(EtOAc)层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得灰白色固体。将该粗固体悬浮于乙醚(500mL)中，研磨，除去某些棕色/黄色物质。将固体放置，倾倒出液体。然后将固体在异己烷(300mL)中研磨，重复相同步骤二次，然后将固体转移至装有异己烷浆体的小烧瓶中，真空干燥，得到灰白色固体；[MH+334]。
中间体E
反式-5-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-2-甲基-烟酰胺
步骤1：反式-4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯
将反式-4-氨基-环己烷甲酸甲酯(2.14g，11.05mmol)悬浮于THF(50ml)和Et3N(2.79g，27.6mmol)中，冷却至0℃。缓慢分次加入5-氯-2-甲基烟酰氯(中间体C)(2.20g，11.05mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物在EtOAc和1M HCl之间分配。用水、盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题产物，其可不需要进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(1H，d)，7.42(1H，5)，7.80(1H，d)，3.70(1H，m)，3.60(3H，s)，2.49(3H，s)，2.29(1H，m)，1.95(4H，m)，1.42(2H，m)，1.29(2H，m)；[M+H]+311.26。
步骤2：反式-5-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-2-甲基-烟酰胺
将反式-4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯(步骤1)(2.20g，7.08mmol)置于装有无水THF(100ml)的烧瓶中。将其冷却至0℃并加入氢化铝锂(0.537g，14.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时并用水(0.5ml)、2M NaOH(0.5ml)、接着再用水(1.5ml)淬灭。将固体通过(滤材)过滤并将滤液在EtOAc和水之间分配。用水和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题产物，其不需要进一步纯化可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(1H，d)，8.38＊1H，d)，7.79(1H，d)，4.40(1H，t)，3.66(1H，m)，3.21(2H，t)，2.47(3H，s)，1.92(2H，m)，1.78(2H，m)，1.31(1H，m)，1.22(2H，m)，0.98(2H，m)。[M+H]+283.30。
步骤3：反式-5-氯-N-(4-甲酰基-环己基)-2-甲基-烟酰胺
根据类似于中间体D的方法由反式-5-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-2-甲基-烟酰胺来制备化合物；1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.60(1H，s)，8.56(1H，d)，8.45(1H，d)，7.81(1H，d)，3.70(1H，m)，2.50(3H，s)，2.23(1H，m)，1.98(4H，m)，1.31(4H，m)。)；LCMS  Rt＝1.92min，[M+H]+281.28；方法LowpH_v002。
中间体F
反式-甲磺酸4-[(5-氯-2-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基甲酯
在氮气下使用冰-水浴将反式-5-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-2-甲基-烟酰胺(中间体E，步骤2)(100mg，0.354mmol)和吡啶(3.6ml)的无水DCM(3.5ml)溶液冷却至约0℃。滴加甲磺酰氯(0.030mL，0.389mmol)。将反应混合物温热至室温，于此温度下搅拌4小时。反应物于室温下通过加入饱和NH4Cl淬灭，然后采用乙醚(3×20mL)萃取。合并Et2O萃取液，采用饱和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得标题化合物，为无色固体。LCMS 361.2/363.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(1H，d)，7.65(1H，d)，5.68(1H，br d)，4.09(2H，d)，3.96(1H，m)，3.04(3H，s)，2.65(3H，s)，2.21(2H，m)，1.96(2H，m)，1.79(1H，m)，1.27(4H，m)。
中间体G
反式-甲磺酸4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲酯
将反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体D，步骤2)(1g，2.98mmol)悬浮于DCM中。加入THF(6ml)溶解乙醇。将混合物冷却至0℃并用三乙基胺(0.623ml，4.47mmol)处理，随后滴加甲磺酰氯(0.255ml，3.28mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌O/N，接着用DCM(50ml)稀释。用水、1M HCl和盐水洗涤混合物。将有机部分干燥(MgSO4)，真空下缩减，得到作为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.53(1H，d)，7.45(1H，d)，5.91(1H，d)，4.00(2H，d)，3.90(1H，m)，2.94(3H，s)，2.14(2H，m)，1.86(2H，m)，1.71(1H，m)，1.19(4H，m)。
中间体H
反式-4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基胺
类似于中间体B的方法制备化合物，其中用2，4，5，6-四氢环戊烷[c]吡唑代替3，5-二乙基-1H-吡唑；LCMS Rt＝1.39min，[M+H]+234.29；方法LowpH_v002。
中间体I
反式-(4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基三氟甲磺酸酯
用吡啶(0.28g，3.57mmol)处理反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体D步骤2)(1.00g，2.98mmol)的DCM(25ml)溶液，将反应混合物冷却至0℃。缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.92g，3.28mmol)并于0℃搅拌反应混合物1小时。于0℃加入饱和NH4Cl将反应淬灭并用DCM(3x10ml)萃取。合并DCM萃取物，用饱和盐水(10ml)洗涤。干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到淡黄色固体状的标题化合物；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(1H，d)，7.80(1H，m)7.72(2H，m)，4.11(2H，d)，3.68(1H，m)，1.95(2H，m)，1.78(2H，m)，1.65(1H，m)，1.25(2H，m)，1.11(2H，m)。
中间体J
反式-(4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环己基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将反式-2-氯-N-(4-羟基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(中间体D步骤2)1.00g(2.98mmol)溶解于DCM(40ml)和吡啶(10ml)。加入甲苯磺酰氯(0.85g，4.47mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物在DCM和1MHCl之间分配。有机相用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将获得的固体与异己烷∶EtOAc-4∶1一起研磨，获得标题化合物；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(1H，d)，7.80(3H，m)，7.72(2H，d)，7.49(2H，d)，3.85(2H，d)，3.60(1H，m)，2.41(3H，s)，1.89(2H，m)，1.68(2H，m)，1.53(1H，m)，1.20(2H，m)，1.00(2H，m)。
生物学数据：
表1：
  实施例   CRF-1 IC50(微摩尔)
  1.4   0.948
  2.0   0.160
  2.1   0.256
  2.13   0.167
  2.14   0.214
  2.15   0.170
  2.16   0.147
  2.3   0.318
  3.17   0.634
  4.1   0.082
  4.2   0.059
  4.3   0.088
  4.4   6.956
  4.5   0.665
  4.6   0.040
  4.8   0.262
  5.1   0.021
  5.11   0.067
  5.17   0.132
  5.26   0.022
  5.29   0.049
  5.8   0.126
表2：
  实施例   CRF-1IC50(微摩尔)   CRF-2IC50(微摩尔)
  1.1   0.134   4.878
  1.8   0.035   0.727
  2.4   0.131   4.943
  5.21   0.095   4.847
  5.27   0.013   2.026
  3.3   0.180   4.630
  3.6   0.142   3.737

Claims (11)

1.游离形式或盐形式的式I化合物：
其中R1为A或B的基团：
其中X1为CF3；
X2为Cl；
X3为Cl或CF3；
X4为甲基；
并且
(1)R1为A基团时，
R4为式II的基团或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成式III的基团；
R5为氢或者和R4与它们所连接的氮一起形成式III的基团；
X6为O或-CH2-；
R6为卤代苯基，任选被甲氧基取代；
R7为C1-3烷基；
R8为氢或吡啶-3-基；
R9为氢或甲基；
R10为-COOH或-CHR36COOH；
R12为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基甲基，-CO2R11或苯基；
R11为乙基；
R13为氢、C1-3烷基或氯；
R14为氢、C1-6烷基、甲氧基、羟基甲基、乙氧羰基、吡啶基，苯并[1，3]二氧代-5-基或任选被甲氧基取代的苯基；
R15为氢；
R16、R17、R18、R19、R20，其可相同或不同，各自为氢或C1-3烷基；
R21为甲基；
R22为CF3；
R36为氢或甲基；
(2)R1为B基团时：
R4为式IV的基团或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成式V的基团；
R23和R24，其可相同或不同，各自为C1-3烷基；
R25为C1-3烷氧基；
R26为氢或氯；
R27为氢、C1-3烷基、甲氧基或羟基甲基或CF3；
R28为氢、C1-3烷基或氯；
R29为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基甲基、卤代C1-3烷基、吡啶基或任选被氟取代的苯基；
R32和R33，其可相同或不同，各自为氢或甲基；
R35为氯；
条件是式I化合物不是以下化合物：
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二(d3)-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-((4-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)甲基)环己基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(4-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-氯-5-三氟甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[4-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
5-氯-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；和
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺。
2.游离形式或盐形式的根据权利要求1的化合物，其选自式VI化合物：
其中R4、R5、X1和X2各自如权利要求1所定义。
3.游离形式或盐形式的根据权利要求1的化合物，其选自式VII化合物：
其中R4、R5、X3和X4各自如权利要求1所定义。
4.游离形式或盐形式的根据权利要求1的化合物，其选自式VIII化合物：
其中R1、R12、R13和R14各自如权利要求1所定义。
5.游离形式或盐形式的根据权利要求1的化合物，其选自式IX或X化合物：
其中R1、R17和R18各自如权利要求1所定义。
6.游离形式或盐形式的根据权利要求1的化合物，其选自式XI化合物：
其中R1如权利要求1所定义；
RXIa为氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基甲基、-CO2R11或苯基；
R11为乙基；
RXIb为氢、C1-3烷基或氯；
RXIc为氢、C1-6烷基、甲氧基、羟基甲基、乙氧羰基、吡啶基、苯并[1，3]二氧代-5-基或任选被氟、甲氧基取代的苯基；
条件是至少一个RXIa、RXIb和RXIc包含一或多个氘部分。
7.游离形式或盐形式的根据权利要求1的化合物，其选自：
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3，5-d6-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，4-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-{4-[(5-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-4-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-氨基}-苯甲酸；
反式-(4-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-氨基}-苯基)-乙酸；
反式-5-氯-2-甲基-N-{4-[(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基氨基)-甲基]-环己基}-烟酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[(5-甲基-4-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-(3-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-氨基}-苯基)-乙酸；
反式-5-氯-N-{4-[(3-氯-6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-{[4-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基]-甲基}-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-(4-{[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-氨基}-苯基)-丙酸；
反式-5-氯-N-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基甲基]-环己基}-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(5-甲基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-2-甲基-N-[4-(3-甲基-5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3，4-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(4，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-N-[4-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-吡唑-1-基甲基]-环己基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3，5-d6-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-(4-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3，5-二乙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-吡啶-4-基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-5-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-3-苯基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲氧基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-嘌呤-9-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-5，6-二氢-4H-环戊吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-5，6-二氢-4H-环戊吡唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3，5-d6-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-(4-吡唑-1-基甲基-环己基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4，5，6，7-四氢-吲唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4，5，6，7-四氢-吲唑-2-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3-羟基甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-4-氯-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-4-氯-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-2-氯-N-[4-(5-乙基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-乙基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-5-乙基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-3-乙基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(4-氯-5-羟基甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-环己基甲基]-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；
反式-N-[4-(3，5-二-羟基甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-羟基甲基-5-异丙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3，5-二异丙基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-c]吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-乙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-乙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-乙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5-乙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(5-异丙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-2-氯-N-[4-(3-异丙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-异丙基-4-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-N-[4-(3-叔丁基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(2-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-羟基甲基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5-羟基甲基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(5-异丙基-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-5-氯-N-[4-(3-异丙基-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺；
反式-N-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-5-三氟甲基-烟酰胺；和
反式-5-氯-N-[4-(4-氘代-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-环己基]-2-甲基-烟酰胺。
8.根据权利要求1的式I化合物在制备药物中的用途。
9.根据权利要求1的式I化合物在制备用作促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂的药物中的用途。
10.药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1的式I化合物以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
11.药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1的式I化合物和另一种治疗活性成分以及任选的药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
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