TW202140480A

TW202140480A - 作為crhr2拮抗劑之螺雜環衍生物

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Publication number: TW202140480A
Application number: TW110101604A
Authority: TW
Inventors: 大見仁; 山岸竜也; 山口龍一; 福元豊; 安藤一男
Original assignee: 日商拉夸里亞創藥股份有限公司
Priority date: 2020-01-15
Filing date: 2021-01-15
Publication date: 2021-11-01
Also published as: WO2021145401A1

Abstract

本發明係有關一種螺雜環衍生物，其對CRHR2具有拮抗活性且可用於治療或預防CRHR2相關疾病或病症。本發明亦有關一種包含該等化合物之醫藥組成物及該等化合物和組成物在預防或治療CRHR2相關疾病中的用途。

Description

作為CRHR2拮抗劑之螺雜環衍生物

本發明係有關一種螺雜環衍生物，其對促腎上腺皮質素釋素受體2（CRHR2）具有拮抗活性且可用於治療或預防CRHR2相關疾病或病症。本發明亦有關一種螺雜環衍生物的製備方法、包含該等化合物之醫藥組成物及該等化合物和組成物在預防或治療CRHR2相關疾病中的用途。

促腎上腺皮質素釋素受體（CRHR）亦被稱為促腎上腺皮質素釋素因子受體（CRFR），係一種與促腎上腺皮質素釋素（CRH）結合之G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，（非專利文獻1：Hauger RL等人，Pharmacol.Rev.55（1）:21-6,2003）。該家族中存在被稱為1型和2型之兩類受體，分別藉由單獨基因編碼（分別為CRHR1及CRHR2）。CRHR在壓力反應中係一種重要的介質。（非專利文獻2：Grammatopoulos DK等人,Trends Endocrinol. Metab.13（10）:436-44,2002）。被稱為促腎上腺皮質素之腦下垂體前葉的細胞表達受體，且在受到刺激時分泌促腎上腺皮質素（ACTH）。促腎上腺皮質素釋素（CRH）的該種結合會激活下視丘-腦垂體-腎上腺（HPA）軸，係對壓力的戰或逃反應（fight-or-flight response）中的兩者之一（非專利文獻3：Aguilera G等人Neuroendocrinology.43（1）：79-88,1986）CRHR亦存在於其他腦區，例如杏仁核、藍斑核及海馬體。由早年生活壓力誘發之基於CRH之CRHR的慢性激活會成為成年後的記憶障礙、學習障礙及焦慮的原因已得到證實。

最近，根據Tsuda T,Takefuji M等人的報告，GPCR促腎上腺皮質素釋素受體2（CRHR2）在心臟具有高度表達，並加速心衰竭。（非專利文獻4：Tsuda T,Takefuji M等人,J.Experimental Medicine,214,1877-1888,2017）。該結果表明CRHR2可能是慢性心衰竭的有望的治療標靶。

本發明的螺雜環衍生物顯示出優異之CRHR2拮抗活性且具有複數種治療應用。 [引用文獻清單] [非專利文獻]

非專利文獻1：Hauger RL等人,Pharmacol.Rev.55（1）:21-6,2003 非專利文獻2：Grammatopoulos DK等人,Trends Endocrinol.Metab.13（10）:436-44,2002 非專利文獻3：Aguilera G等人,Neuroendocrinology.43（1）:79-88,1986 非專利文獻4：Tsuda T,Takefuji M等人,J.Experimental Medicine,214,1877-1888,2017 [專利文獻]

專利文獻1：WO2011/092293 專利文獻2：WO2011/095450 專利文獻3：WO2019/198692

[技術問題]

本發明的目的在於提供一種新型CRHR2拮抗劑，其為良好的候選藥物。該等具有優異之藥物動力學特性，例如吸收、分布、代謝及排洩。該等無毒性，且被證實為副作用少。此外，理想的候選藥物會以穩定、不吸濕、易於配製之物理形態存在。 [問題的解決手段]

相較於本領域中公開之其他化合物，本發明的化合物可顯示出低毒性、較佳之吸收性和分布、較佳之溶解度、較佳之血漿蛋白結合率、較少之藥物交互作用、較佳之代謝穩定性、hERG通道中的抑制活性的降低和/或QT延長的減少。

本發明提供如下內容： [1]一種下述通式（I）的化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥， {化學式1}

其中： A係芳基或雜芳基；較佳為A係苯基、萘基或具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之5～10元雜芳基；更佳為A係苯基、萘基、苯并咪唑基、二氫異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基及噻唑基；進一步較佳為A係苯基、吡啶基及吲唑基； W係S或O；較佳為W係O； R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地選自包括（1）氫及（2）C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組；較佳為R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地選自包括（1）氫及（2）甲基之群組； R¹ 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）C_1-6 烷基及（4）-O-C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基或該-O-C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組；較佳為R¹ 獨立地選自包括氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基及二氟甲氧基之群組； p係1、2或3；較佳為p係1或2； R² 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）羥基、（4）C_1-6 烷基、（5）-O-C_1-6 烷基及（6）-CN之群組；較佳為R² 獨立地選自包括氟、氯、甲基、甲氧基之群組； q係1、2、3或4；較佳為q係1或2； Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 獨立地選自包括CH、CR² 及N之群組，其中R² 具有與上述相同的含義，其中在Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 中的氮原子數為0～2；較佳為Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 獨立地選自包括CH及CR² 之群組； X¹ 、X² 及X³ 獨立地選自包括化學鍵、CH₂ 、CH（C_1-6 烷基）及C（C_1-6 烷基）（C_1-6 烷基）之群組；較佳為X¹ 、X² 及X³ 獨立地為化學鍵或CH₂ ； R³ 選自包括（1）C_1-6 烷基、（2）C_2-6 烯基、（3）C_3-7 環烷基、（4）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（5）雜環基（其中該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_3-7 環烷基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基或該雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組）、（6）芳基、（7）雜芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基C_1-6 烷基（其中該芳基、該雜芳基、該芳基C_1-6 烷基或該雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、-O-C_3-7 環烷基、雜環基、羥基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、（C=O）-R⁵ 、-CH₂ （C=O）C_1-6 烷基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-CH₂ （C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷基-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷氧基-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ -S（O）₂ R⁵ 、-S（O）₂ -R⁵ 及-CN之群組）、（10）-（C=O）-R⁴ 、（11）-S（O）₂ -R⁴ 及（12）-CN之群組；較佳為R³ 選自包括（6）芳基、（7）雜芳基及（10）-（C=O）-R⁴ 之群組；更佳為R³ 選自包括苯基、嘧啶基、吡𠯤基、吡啶基、噻唑基及吡唑基之群組，其中該苯基、該嘧啶基、該吡𠯤基、該吡啶基、該噻唑基及該吡唑基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、-O-C_3-7 環烷基、羥基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、（C=O）-R⁵ 、-CH₂ （C=O）C_1-6 烷基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-CH₂ （C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷基-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷氧基-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ -S（O）₂ R⁵ 、-S（O）₂ -R⁵ 及-CN之群組； R⁴ 選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）-O-C_1-6 烷基、（4）C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、（5）C_3-7 環烷基、（6）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（7）-O-C_3-7 環烷基、（8）C_2-6 烯基、（9）芳基、（10）雜芳基、（11）雜環基、（12）-O-芳基、（13）-O-雜芳基、（14）-O-雜環基及（15）-NR⁷ R⁸ 之群組，其中該C_1-6 烷基、該-O-C_1-6 烷基、該C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、該-O-C_3-7 環烷基、該C_2-6 烯基、該雜環基或該-O-雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基及-CN；其中該芳基、該雜芳基、該-O-芳基或該-O-雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 鹵代烷基、-NR⁷ R⁸ 及-CN；較佳為R⁴ 選自包括（2）C_1-6 烷基、（3）-O-C_1-6 烷基、（4）C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、（5）C_3-7 環烷基、（6）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（9）芳基、（10）雜芳基、（11）雜環基及（15）-NR⁷ R⁸ 之群組，其中該芳基為苯基或萘基，其中該雜芳基係具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之5～10元雜芳基，其中該雜環基係具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之4～8元雜環基，其中該雜環基任選包含羰基； R⁵ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基、（4）雜環基、（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（6）雜環基C_1-6 烷基、（7）芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基及（10）雜芳基C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基、該雜環基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、該雜環基C_1-6 烷基、該芳基、該芳基C_1-6 烷基、該雜芳基或該雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組； R⁶ 獨立地選自包括（1）氫及（2）C_1-6 烷基之群組；或者R⁵ 可以與R⁶ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中該4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；且 R⁷ 及R⁸ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基、（4）雜環基、（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（6）雜環基C_1-6 烷基、（7）芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基及（10）雜芳基C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基、該雜環基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、該雜環基C_1-6 烷基、該芳基、該芳基C_1-6 烷基、該雜芳基或該雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組；或者R⁷ 可以與R⁸ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中該4～7元環未經取代或被一個以上的取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；較佳為R⁷ 及R⁸ 獨立地選自包括（2）C_1-6 烷基之群組，或者R⁷ 可以與R⁸ 形成可以包含N、O、S及羰基之4～6元環，更佳為R⁷ 及R⁸ 獨立地選自包括甲基及乙基之群組。

[2]如[1]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中： A係苯基、萘基或具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之5～10元雜芳基； Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 獨立地選自包括CH及CR² 之群組。

[3]如[1]或[2]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中A選自包括苯基、萘基、苯并咪唑基、二氫異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基及噻唑基之群組。

[4]如[1]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中上述通式（I）的化合物由下述通式（II）的化合物表示： {化學式2}

其中： R¹ 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）C_1-6 烷基及（4）-O-C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基或該-O-C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組； p係1、2或3； Z選自包括CH、CR¹ 及N之群組，其中R¹ 具有與上述相同的含義，較佳為Z選自包括CH及CR¹ 之群組； R² 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）羥基、（4）C_1-6 烷基、（5）-O-C_1-6 烷基及（6）-CN之群組； q係1、2、3或4； X¹ 、X² 及X³ 獨立地選自包括化學鍵及CH₂ 之群組； R³ 選自包括（1）C_1-6 烷基、（2）C_2-6 烯基、（3）C_3-7 環烷基、（4）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（5）雜環基（其中該C_1-6 烷基、該C_2-6 烯基、該C_3-7 環烷基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基或該雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組）、（6）芳基、（7）雜芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基C_1-6 烷基（其中該芳基、該雜芳基、該芳基C_1-6 烷基或該雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、-O-C_3-7 環烷基、雜環基、羥基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、-（C=O）-R⁵ 、-CH₂ （C=O）C_1-6 烷基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-CH₂ （C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷基-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷氧基-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ -S（O）₂ R⁵ 、-S（O）₂ -R⁵ 及-CN之群組）、（10）-（C=O）-R⁴ 、（11）-S（O）₂ -R⁴ 及（12）-CN之群組； R⁴ 選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）-O-C_1-6 烷基、（4）C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、（5）C_3-7 環烷基、（6）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（7）-O-C_3-7 環烷基、（8）C_2-6 烯基、（9）芳基、（10）雜芳基、（11）雜環基、（12）-O-芳基、（13）-O-雜芳基、（14）-O-雜環基及（15）-NR⁷ R⁸ 之群組，其中該C_1-6 烷基、該-O-C_1-6 烷基、該C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、該-O-C_3-7 環烷基、該C_2-6 烯基、該雜環基或該-O-雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基及-CN；其中該芳基、該雜芳基、該-O-芳基或該-O-雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 鹵代烷基、-NR⁷ R⁸ 及-CN； R⁵ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基、（4）雜環基、（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（6）雜環基C_1-6 烷基、（7）芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基及（10）雜芳基C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基、該雜環基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、該雜環基C_1-6 烷基、該芳基、該芳基C_1-6 烷基、該雜芳基或該雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組； R⁶ 獨立地選自包括（1）氫及（2）C_1-6 烷基之群組；或者R⁵ 可以與R⁶ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中該4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；且 R⁷ 及R⁸ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基、（4）雜環基、（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（6）雜環基C_1-6 烷基、（7）芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基及（10）雜芳基C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基、該雜環基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、該雜環基C_1-6 烷基、該芳基、該芳基C_1-6 烷基、該雜芳基或該雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組；或者R⁷ 可以與R⁸ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中該4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組。

[5]如[1]或[4]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中該通式（I）或（II）的化合物由下述通式（III）的化合物表示： {化學式3}

其中： R¹ 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）C_1-6 烷基及（4）-O-C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基或該-O-C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組； p係1、2或3； R² 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）羥基、（4）C_1-6 烷基、（5）-O-C_1-6 烷基及（6）-CN之群組； q係1、2或3； X² 及X³ 獨立地選自包括化學鍵及CH₂ 之群組； R³ 選自包括（6）芳基、（7）雜芳基、（8）苯基CH₂ -、（9）雜芳基CH₂ -（其中該芳基、該雜芳基、該苯基CH₂ -或該雜芳基CH₂ -未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、雜環基、羥基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 及-CN之群組）、以及（10）-（C=O）-R⁴ 之群組； R⁴ 選自包括（2）C_1-6 烷基、（3）-O-C_1-6 烷基、（4）C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、（5）C_3-7 環烷基、（6）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（7）-O-C_3-7 環烷基、（8）C_2-6 烯基、（9）芳基、（10）雜芳基、（11）雜環基及（15）-NR⁷ R⁸ 之群組，其中該C_1-6 烷基、該-O-C_1-6 烷基、該C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基、該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、該-O-C_3-7 環烷基、該C_2-6 烯基或該雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基及-CN；其中該芳基或該雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-NR⁷ R⁸ 及-CN； R⁵ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基及（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基之群組，其中該C_1-6 烷基、該C_3-7 環烷基或該C_3-7 環烷基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組； R⁶ 獨立地選自包括（1）氫及（2）C_1-6 烷基之群組；或者R⁵ 可以與R⁶ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中該4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；且 R⁷ 及R⁸ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基及（4）雜環基之群組，其中該C_1-6 烷基或該C_3-7 環烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組；或者R⁷ 可以與R⁸ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中該4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；其中該芳基係苯基或萘基；其中該雜芳基係具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之5～10元雜芳基；且其中該雜環基係具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之4～8元雜環基，其中該雜環基任選包含羰基。

[6]如[5]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中： R³ 選自包括（6）芳基、（7）雜芳基及（10）-（C=O）-R⁴ 之群組，其中該芳基或該雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、氧雜環丁基、羥基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 及-CN之群組； R⁴ 選自包括（3）-O-C_1-6 烷基、（7）-O-C_3-7 環烷基、（9）芳基及（10）雜芳基之群組，其中該-O-C_1-6 烷基或該-O-C_3-7 環烷基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基及-CN；其中該芳基或該雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基及-CN。

[7]一種化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中該化合物選自包括如下之群組： 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-甲氧基苯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（5-氯吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（5-氰基吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-丙醯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丁烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二乙基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡咯啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-（吖呾-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-5-氯-2-甲基菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（2,2,2-三氟乙基）-2H-吲唑-3-甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-氰基吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（4-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲氧基）苯甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-丙醯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（吡咯啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（5-氟嘧啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（4-甲基嘧啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-N,N-二甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-甲醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丁烷羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-丙醯螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（哌啶-1-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-環丙基乙醯基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）-2'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'（4'H）-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-甲醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-丙醯螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（哌啶-1-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸異丙酯； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基嘧啶-4-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（丁-3-烯醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-丙烯醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-羥基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（甲基胺基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-氟苯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,4-噻二吖唑-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（4-（三氟甲基）噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺基嘧啶-4-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苄基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（四氫-2H-吡喃-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-羥基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-3-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（2-羥基乙氧基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-環丁基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-4-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嗒𠯤-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡𠯤-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嗒𠯤-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-甲基-1,2,5-㗁二唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（氧環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺甲醯基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-（甲基胺甲醯基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺甲醯基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲氧基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-乙基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（5-（三氟甲基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-羥乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（三氟甲基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 6-（1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-基）-N-甲基吡啶甲醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1,3-二氫異苯并呋喃-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲氧基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-氰基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（三氟甲基）嘧啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氟苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-氟苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲氧基苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲氧基異菸鹼醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（6-（吡咯啶-1-基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡𠯤-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,5-噻二吖唑-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（㗁唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3] 㗁𠯤-2-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基嗒𠯤-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-5-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲氧基嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基噻唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（咪唑[2,1-b]噻唑-6-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 㗁𠯤-7-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-氰基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（3-羥基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺；及 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺。

[8]如[7]所述之化合物或其藥學上可接受之鹽其前驅藥，其中該化合物係選自包括如下之群組： 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-氰基吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（4-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-N,N-二甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-甲醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基嘧啶-4-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,4-噻二吖唑-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（氧環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲氧基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-乙基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（三氟甲基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡𠯤-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,5-噻二吖唑-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基嗒𠯤-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基噻唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（咪唑[2,1-b]噻唑-6-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-氰基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（3-羥基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺；及 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺。

[9]一種[1]至[8]之任一項所述之化合物或其藥學上可接收之鹽、前驅藥、溶劑合物或組成物在製備治療CRHR2相關症狀或病症之藥物中的用途。

[10]如[9]所述之用途，其中上述症狀或病症選自包括如下之群組：腸胃疾病、重度憂鬱症、思覺失調症、神經退行性疾病、疼痛、食慾不振及進食功能異常、睡眠障礙、認知疾患、對諸多物質的耐受性及依賴性、發炎、生育問題、性功能障礙、早產、非炎性泌尿生殖疾病、過敏性疾患、肥大細胞活躍症、庫興氏症候群、嘔吐、神經毒性損傷、脫髮、心臟病及該等的組合。

[11]如[10]所述之用途，其中上述心臟病選自包括急性及慢性心衰竭、心血管疾病、高血壓、心肌梗塞、冠狀動脈疾病及腹主動脈瘤之群組。

[12]一種用於治療包括人在內之動物的CRHR2相關症狀及病症之方法，上述方法係包括如下步驟：向需要該種治療之動物投與治療有效量的[1]至[8]之任一項所述之化合物或其前驅藥或其藥學上可接受之鹽。

[13]如[12]所述之方法，其中上述症狀及病症選自包括如下之群組：腸胃疾病、重度憂鬱症、思覺失調症、神經退行性疾病、疼痛、食慾不振及進食功能異常、睡眠障礙、認知疾患、對諸多物質的耐受性及依賴性、發炎、生育問題、性功能障礙、早產、非炎性泌尿生殖疾病、過敏性疾患、肥大細胞活躍症、庫興氏症候群、嘔吐、神經毒性損傷、脫髮、心臟病及該等的組合。

[14]如[13]所述之方法，其中上述心臟病選自包括急性及慢性心衰竭、心血管疾病、高血壓、心肌梗塞、冠狀動脈疾病及腹主動脈瘤之群組。

[15]一種醫藥組成物，其係包含[1]至[8]之任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥、以及藥學上可接受之載體。

[16]如[15]所述之醫藥組成物，其係進一步包含其他藥理活性劑。

[17]如[1]至[8]之任一項所述之化合物或其前驅藥或藥學上可接受之鹽，其係用於治療CRHR2相關症狀或病症。

[18]一種製備醫藥組成物之製程，其中上述製程係包括如下步驟：混合[1]至[8]之任一項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥、及藥學上可接受之載體或賦形劑。 [發明效果]

上述化合物對CRHR2顯示出活性。具體而言，本發明的螺雜環衍生物對CRHR2顯示出比具有相似結構之化合物更優異之拮抗活性，因此具有更優異之藥理作用，較佳之吸收性和分布、較佳之溶解度、較佳之血漿蛋白結合率及較佳之代謝穩定性，並且改善副作用，例如降低hERG通道中的抑制活性和/或QT延長。因此，本發明的螺雜環衍生物可用於治療廣範圍的疾病。

因此，根據本發明之另一方面，提供一種通式（I）、（II）及（III）的化合物或其鹽，其用於治療或緩解治療CRH及尿皮質素（urocortin）內源水平變高或HPA（下視丘-腦垂體-腎上腺軸）失調的任意症狀，或者由CRH及尿皮質素誘發或促進的各種疾病。

具體而言，本發明的化合物可用於治療或預防腸胃疾病，包括伴有或/不伴有腹瀉的腸躁症候群、炎症性腸病、術後腸阻塞、逆流疾病及感染性腹瀉。

具體而言，本發明的化合物亦可用於治療或預防重度憂鬱症，包括雙極性憂鬱症、單極性憂鬱症、伴有/或不伴有精神病特徵之單次或反復的重鬱症發作、僵直現象（catatonic feature）、憂鬱病質特質（melancholic feature）、非典型特徵或產後發病（postpartum onset）、焦慮及恐慌症。屬於重度憂鬱症之其他情感疾患包括伴有/不伴有非典型性特徵之早發性或遲發性的疲勞症候群及神經官能性憂鬱障礙、神經症憂鬱、創傷後精神壓力障礙、術後壓力及社交焦慮症；早發性或遲發性的阿茲海默症型失智倂發憂鬱情緒；血管型失智症倂發憂鬱情緒；由酒精、安非他命（amphetamine）、可卡因、迷幻藥（hallucinogen）、吸入劑（inhalant）、類鴉片、苯環己哌啶、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥及其他物質誘發之情感疾患；低落型情感思覺失調症；及適應障礙症併發憂鬱情緒。重度憂鬱症亦可能由一般性醫學症狀導致，包括心肌梗塞、糖尿病、流產（miscarriage）或人工流產（abortion）等，但並不限於此。

本發明的化合物亦可用於治療或預防思覺失調症，包括妄想型思覺失調症、解構型思覺失調症、僵直型思覺失調症、未分化型思覺失調症、殘餘型思覺失調症。

本發明的化合物亦可用於治療或預防神經退行性疾病，例如阿茲海默症、帕金森症、亨汀頓氏舞蹈症、阿茲海默型老年失智症及多發性梗塞癡呆。

本發明的化合物可用作止痛劑。具體而言，該等可用於治療創傷性疼痛，例如術後疼痛；創傷性撕裂疼痛，例如臂神經叢損傷；慢性疼痛，例如發生於骨關節炎、風濕性關節炎或牛皮癬性關節炎等中的關節炎性疼痛；神經性病變疼痛，例如帶狀疱疹後神經痛、三叉神經痛、體節或肋間神經痛、纖維肌痛、灼痛、周邊神經病變、糖尿病性神經病變、化學治療誘發之神經病變、AIDS相關神經病變、枕骨神經痛、膝狀神經痛、舌咽神經痛、反射性交感神經失養症、幻肢痛；各種類型的頭痛，例如偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳顎疼痛、上頜竇疼痛、叢集性頭痛；牙痛；癌症疼痛；內臟痛；胃腸痛；神經擠壓疼痛；運動損傷疼痛；月經苦難（dysmenorrhea）；痛經（menstrual pain）；腦膜炎；蛛網膜炎；肌肉骨骼疼痛；下背疼痛，例如椎骨狹窄；腰椎間盤突出（prolapsed disc）；坐骨神經痛；心絞痛；關節黏連性脊椎炎；痛風；燒傷；傷疤疼痛；癢症（itch）；及視丘疼痛，例如中風後視丘疼痛。

本發明的化合物亦可用於治療食慾不振及進食功能異常、以及厭食症、神經性厭食症、暴食症、肥胖症及代謝症候群等症狀。

本發明的化合物亦可用於治療睡眠障礙，包括睡眠障礙（dyssomnia）、失眠症、睡眠呼吸中止、發作性睡病及晝夜節律失調。

本發明的化合物亦可用於治療或預防認知疾患。認知疾患包括癡呆、失憶性疾患及其他未另行說明的認知疾患。

此外，本發明的化合物可對無認知和/或有記憶缺陷之健全人用作記憶和/或認知增強劑。

本發明的化合物亦可用於治療對諸多物質的耐受性及依賴性。例如，該等可用於治療對尼古丁、酒精、咖啡因、苯環己哌啶（類苯環己哌啶化合物）的依賴性或對鴉片類（例如大麻、海洛因、嗎啡）或苯二氮平類藥物的耐受性及依賴性；用於治療可卡因、鎮靜安眠藥、安非他命或類安非他命藥物（例如右旋苯丙胺、甲基安非他命）成癮或該等的組合。

本發明的化合物亦可用作消炎劑。具體而言，該等可用於治療氣喘、流感、慢性支氣管炎及風濕性關節炎的炎症；治療胃腸道發炎性疾病，例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎、術後胃腸阻塞（POI）、炎症性腸病（IBD）及非類固醇消炎藥誘發之損傷；皮膚發炎性疾病，例如疱疹及濕疹；膀胱發炎性疾病，例如膀胱炎及尿失禁；以及眼部及齒部發炎。

本發明的化合物亦可用於治療生育問題、性功能障礙、早產及過動性膀胱及與其相關的尿失禁等非炎性泌尿生殖疾病。

本發明的化合物亦可用於治療過敏性疾患，具體而言，蕁麻疹等皮膚過敏性疾患及鼻炎等氣道過敏性疾患。

本發明的化合物亦可用於治療肥大細胞活躍症，例如肥大細胞增生症。

本發明的化合物亦可用於治療由類固醇等藥物誘發之庫興氏症候群或腦垂腺腺瘤等癌症。

本發明的化合物亦可用於治療嘔吐，例如噁心、乾嘔及嘔吐（vomiting）。嘔吐包括急性嘔吐、延遲性嘔吐及預期性嘔吐。本發明的化合物可用於治療被誘發之嘔吐。例如，嘔吐可由以下原因誘發：癌症化學治療劑等藥物，例如環磷醯胺、雙氯乙基亞硝脲、洛莫司汀（Lomustine）及氯芥苯丁酸等烷化劑；細胞毒性抗生素，例如放線菌素、阿黴素、絲裂黴素C及博萊黴素；抗代謝物質，例如阿糖胞苷、胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶；長春花屬生物鹼，例如依託泊苷、長春花鹼及長春花新鹼；以及其他癌症化學治療劑，例如順鉑、達卡巴仁（dacarbazine）、甲基苄肼及羥基尿素；以及該等的組合；輻射病；放射治療，例如在癌症治療中的胸部或腹部照射；毒物；毒素，例如因代謝失調或胃炎等感染產生或在細菌或病毒性胃腸感染期間釋放的毒素；妊娠；前庭疾患，例如動暈症、眩暈（vertigo）、頭暈（dizziness）及美尼爾氏綜合症；術後疾病；胃腸阻塞；胃腸運動減少；內臟痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱內壓升高；顱內壓降低（例如高山病）；類鴉片止痛劑，例如嗎啡；以及胃食道逆流疾病、酸性消化不良、飲食過度、胃酸過多（acid stomach）、胸口作嘔（sour stomach）、反流（regurgitation）、胃灼熱（例如陣發性胃灼熱、夜間胃灼熱及食物誘發胃灼熱）及消化不良。

本發明的化合物尤其可用於治療腸胃疾病，例如腸躁症候群；皮膚疾患，例如牛皮癬、搔癢症及日射皮膚炎；血管痙攣性疾病，例如心絞痛、血管性頭痛及雷諾氏病；大腦局部缺血，例如蛛網膜下腔出血後之腦血管痙攣；纖維化及膠原病，例如硬皮症及嗜伊紅性肝蛭症；與免疫增強或抑制相關之疾患，例如全身性紅斑狼瘡及纖維組織炎等風濕性疾病；以及咳嗽。

本發明的化合物可用於治療在以下症狀後發生之神經毒性損傷：腦中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、大腦局部缺血、腦血管痙攣、低血糖症、低氧（hypoxia）、缺氧（anoxia）、週產期窒息及心跳停止。

本發明的化合物可用於頭髮生長。

本發明的化合物可用於治療心臟病，包括急性及慢性心衰竭、心血管疾病、高血壓、心肌梗塞、冠狀動脈疾病及腹主動脈瘤。

本發明的製劑在上述疾病中的用途能夠在一系列標準試驗中得到證實。該等試驗的例子可包括但不限於以下內容: （1）本發明的製劑之抗焦慮活性能夠在小鼠抬高式十字迷津中確認[例如參閱RodgersR.J.,Behavioural Pharmacology 8：477-496（1997），其中抬高式十字迷津的關聯性在p.486中有詳述；關於方法，參閱RodgersR.J.等人.Ethology和Psychopharmacology（Eds SJ Cooper和CA Hendrie）、pp9-44（1994）,J.Wiley,Chichester]。（2）本發明的製劑之止痛活性能夠在直腸擴張後之大鼠內臟痛覺過敏模型中確認[例如參閱Schwetz I、Am J Physiology 286：G683-G691（2004）；關於方法，參閱NessT.J.,Brain Research 450：153-169（1988）]。（3）本發明的製劑之止瀉活性能夠在壓力或CRF攻擊下的大鼠排便模型中確認[例如參閱Maillot C.,Gastroenterology 119：1569-1579（2002）]。（4）本發明的製劑之頭髮生長活性能夠在記載於WO2007/149938中的方法中確認。（5）本發明的製劑之抗心臟病活性能夠在記載於本說明書中之方法及文獻中確認，例如Drug Discovery Today Volume 20,Number 7,906-914（2015）。（6）本發明的製劑之其他活性能夠在記載於包括公知技術及常用技術之本領域技術人員熟知之文獻中之方法中確認。

Novartis在WO2011/092293及WO2011/095450中公開了結構上相近的技術。認為WO2011/092293中的實施例2.21係結構上相近但不顯示任何生物活性之化合物。相較於相似技術，本發明的化合物顯示出更優異之活性。

亦即，本發明的特徵為上述通式（I）、（II）及（III）中的螺雜環。本發明的核心結構與WO2011/092293及WO2011/095450中的上述發明的結構大不相同。

RaQualia在WO2019/198692中公開了結構上相近的技術。本發明的核心結構與WO2019/198692中的發明的結構大不相同。

如本領域技術人員所熟知，本說明書中使用之“鹵素”旨在包括氟、氯、溴及碘。同樣地，在C_1-6 的1-6被定義為表示數字1、2、3、4、5或6。根據該定義，例如，在C_1-6 烷基中的C_1-6 被定義為表示烷基具有1、2、3、4、5或6個碳。同樣地，C_2-6 烯基被定義為表示烯基具有2、3、4、5或6個碳。明示為獨立地被取代基取代的基團可以獨立地被複數個該等取代基取代。

本說明書中使用之術語“烷基”表示具有1～6個碳原子之直鏈飽和一價烴自由基或具有3～6個碳原子之支鏈飽和一價烴自由基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基（包括所有異構形態）、戊基（包括所有異構形態）等。

本說明書中使用之術語“鹵代烷基”表示被一個鹵素原子或複數個鹵素原子取代之直鏈或支鏈烷基。鹵代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氯甲基等，但並不限於此。

本說明書中使用之術語“烷氧基”表示-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基（包括所有異構形態）等，但並不限於此。

本說明書中使用之術語“環烷基”表示單環或雙環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰基及金剛烷基等，但並不限於此。在本說明書中，較佳之環烷基為C_3-7 單環烷基，更佳之環烷基為C_3-6 單環烷基，進一步較佳之環烷基為C_3-5 單環烷基。

本說明書中使用之術語“芳基”表示包含碳原子之不飽和或部分飽和單環型或雙環型5～15元環。該等芳基的例子包括苯基、萘基、二氫茚基、茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2-二氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、環己烯基、環戊烯基、（1S,4S）-雙環[2.2.2]辛-2-烯基及（1R,4S）-雙環[2.2.1]庚-2-烯基等，但並不限於此。在本說明書中，較佳之芳基為6～10元不飽和芳基，更佳之芳基為苯基或萘基。

本說明書中使用之術語“雜芳基”表示具有獨立地選自O、N、S及羰基中之1～4個雜原子之不飽和或部分飽和之單環型或雙環型5～15元環，較佳為具有獨立地選自O、N、S及羰基中之1～4個雜原子之不飽和或部分飽和之單環型或雙環型5～10元環，更佳為具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之不飽和5～6元環或具有獨立地選自O、N、S及羰基中之1～4個雜原子之不飽和或部分飽和之單環型或雙環型9～10元環。

該種雜芳基的例子包括苯硫基、噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、吡𠯤基（pyrazyl）、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、㗁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二吖唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基（pyrazinyl）、吡喃基、三𠯤基、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并㗁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并異㗁唑基、咪唑吡𠯤基、咪唑嗒𠯤基、咪唑嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁基（quinoxalyl）、喹唑啉基、呔𠯤基（phthalazinyl）、喹㗁啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、2,3-二氫-[1,4]二㗁英并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二㗁英并[2,3-c]吡啶基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-c]嗒𠯤基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-苯并[d]咪唑基、3H-咪唑[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑[4,5-b]吡啶基、9H-嘌呤基、1H-咪唑[4,5-d]嗒𠯤基、1H-咪唑[4,5-b]吡𠯤基、咪唑[1,2-a]吡啶基、咪唑[1,5-a]吡啶基、咪唑[1,2-a]吡𠯤基、咪唑[1,2-b]嗒𠯤基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、苯并[d]異㗁唑基、2,3-二氫-1H-茚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚啉-2-酮-基、異吲哚啉-1-酮-基、1H-苯并[d]咪唑-2（3H）-酮-基、苯并[d]oxazol-2（3H）-酮-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2（3H）-酮-基、1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2（3H）-酮-基、喹啉基、異喹啉基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 㗁𠯤基、2,3-二氫-[1,4]二㗁英并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氫喹啉-2（1H）-酮-基、2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3（4H）-酮-基、喹啉-2（1H）-酮-基或4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2（3H）-酮-基及該等的N-氧化物和該等的S-氧化物等，但並不限於此。該種雜芳基的例子亦包括以下環。

{化學式4}

在本說明書中，較佳之雜芳基係具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之5～6元雜芳香環或具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之9～10元雜芳香環，更佳之雜芳基係5～6元含N雜芳香環，進一步較佳之雜芳基係苯并咪唑基、二氫異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、噻二吖唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基及噻唑基。

本說明書中使用之術語“雜環基”包括不飽和及飽和雜環部分，其中不飽和雜環部分（例如“雜芳基”）包括苯并呋喃基、苯并呋咱基（furazanyl）、苯并咪唑酮基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并㗁二唑基、苯并㗁唑酮基、苯并㗁唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氫哌喃基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡𠯤基，咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚𠯤基、吲哚啉基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫哌喃基、異吲哚基、異喹啉基、異㗁唑并吡啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑基、異噻唑基、萘啶基、㗁唑啉基、㗁二唑基㗁唑基、氧雜環丁基、2-氧代吲哚基、氧代二吲哚基、呔𠯤基（phthalazyl）、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡𠯤基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹㗁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、苯硫基、噻吩并吡𠯤基，噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮-基、4-氧代-1,4-二氫喹啉基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、4-氧代-1,4-二氫嘧啶基、2-氧代-1,2-二氫喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫-2H-硫基吡喃-1,1-二氧化物及該等的N-氧化物，但並不限於此；其中，飽和雜環部分包括吖丁啶基、1,4-二㗁烷基、六氫吖丁啶基、哌𠯤基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、三唑并嘧啶基、四氫噻吩基、吡咯啶酮基、吖呾-2-酮-基、吡咯啶-2-酮-基、哌啶-2-酮-基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁唑基、2-氧代-2,5,6,7-四氫-1H-環戊二烯基吡啶基、4,5,6,7-四氫-吲唑基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基、1,4-氧氮雜環庚烷基（1,4-oxazepanyl）以及該等的N-氧化物及S-氧化物，但並不限於此。在本說明書中，較佳為雜環基係具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之3～8元雜環基，其中該雜環基任選包含羰基，更佳為雜環基係具有選自O、N及S中之1～4個雜原子之4～6元飽和單雜環基，其中該雜環基任選包含羰基，進一步較佳為雜環基係具有選自O、N及S中之1～3個雜原子之5～6元飽和單雜環基，其中該雜環基任選包含羰基。

本說明書中使用之術語“保護基”表示選自記載於T.W.Greene等人編著的Protective Groups in Organic Synthesis（John Wiley&Sons，2007）之典型的羥基或胺基保護基。

本說明書中使用之術語“治療”（“treating”或“treatment”）包括防止、限制（restraining）、減緩、停止或逆轉現有症狀（symptom）或病症的進展或嚴重度。本說明書中使用之術語，“預防”（“preventing”或“to prevent”）包括防止、限制（restraining）或抑制（inhibiting）症狀或病症的發生或出現。

本說明書中使用之冠詞（“a”或“an”），只要沒有特別說明，則表明其所指對象的單數和複數形式兩者。

通式（I）、（II）及（III）的化合物的所有鹽、溶劑合物、水合物、錯合物、同質異晶物、前驅藥、放射性標誌衍生物、立體異構物及光學異構物均包括在“本發明的化合物”之範圍內。

通式（I）、（II）及（III）的化合物能夠形成其酸加成鹽。為了醫藥用途，通式（I）、（II）及（III）的化合物的鹽應為藥學上可接受。關於適合的藥學上可接受之鹽，本領域技術人員已周知，包括記載於J.Pharm.Sci，1977，66，1-19中者，如酸加成鹽，其由無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，但並不限於此）；及有機酸（例如琥珀酸、順丁烯二酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸，但並不限於此）形成。通式（I）、（II）及（III）的一些化合物可以與1當量以上的酸形成酸加成鹽。本發明在其範圍內包括所有可能的化學計量和非化學計量形式。此外，包括羧基等酸性官能基之一些化合物能夠游離成其無機鹽形態，其中抗衡離子可選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等，還可以選自膽鹼、精胺酸、苄基乙二胺、二乙胺、甘胺酸、離胺酸、葡甲胺（meglumine）、乙醇胺、2-胺基-2-甲基丙-1-醇、苄基苯乙胺（benethamine）、三級丁基胺、依泊胺（epolamine）、乙二胺、海卓胺（hydrabamine）、嗎啉、哌𠯤、普羅卡因（procaine）、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、三異丙醇胺及三羥甲基胺基甲烷（tromethamine）等有機鹼。

通式（I）、（II）及（III）的化合物的所謂“前驅藥”亦在本發明的範圍內。因此，其本身少有或沒有藥理活性之通式（I）、（II）及（III）的化合物的一些衍生物在對身體內/外進行給藥時，例如能夠藉由水解斷裂轉化為具有所需活性之通式（I）、（II）及（III）的化合物。該種衍生物被稱為“前驅藥”。關於前體藥物用途的更多資訊可參閱下述文獻：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series（T Higuchi and W Stella）和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987（ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association）。

本說明書中使用之術語“動物”，包括哺乳動物受試者或非哺乳動物受試者。適合的哺乳動物受試者的例子可以包括人、囓齒動物、伴生動物、家畜及靈長類動物，但並不限於此。適合的囓齒動物可以包括小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠及天竺鼠，但並不限於此。適合的伴生動物可以包括貓、狗、兔及雪貂，但並不限於此。適合的家畜可以包括馬、山羊、綿羊、豬、牛、美洲駝及羊駝，但並不限於此。適合的靈長類動物可以包括黑猩猩、狐猴、獼猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及綠猴（vervet monkey），但並不限於此。適合的非哺乳動物受試者的例子可以包括鳥類、爬蟲類、兩棲類及魚類，但並不限於此。鳥類的非限制性例子包括雞、火雞、鴨及鵝。較佳哺乳動物受試者為人。

本說明書中使用之術語“CRHR2激動劑”包括尿皮質素2、尿皮質素1、尿皮質素3、蛙皮降壓肽（sauvagine）、CRF及包含CRF結構類似物之CRF肽家族，但並不限於此。

本發明之前驅藥例如能夠藉由將存在於通式（I）、（II）及（III）的化合物之合適的官能基替換為本領域技術人員周知之特定部分來製備，該特定部分例如在Design of Prodrugs by H Bundgaard（Elsevier，1985）中記載為“前驅部分”。根據本發明之前驅藥的一些例子包括如下：（i）包含醇官能基（-OH）之通式（I）、（II）及（III）的化合物，該化合物中羥基被在體內可轉化為羥基之部分取代。在體內可轉化為羥基之該部分表示流入可以藉由水解和/或藉由酶（例如酯酶）而可在體內轉化為羥基之部分。該部分的例子包括容易在體內被水解之酯基和醚基，但並不限於此。較佳為該部分用醯氧基烷基、1-（烷氧基羰基氧基）烷基、酞基及醯氧基烷基氧基羰基（例如新戊醯氧基甲基氧羰基）取代羥基的氫；及（ii）包含胺基之通式（I）、（II）及（III）的化合物，其中將藉由與適合的醯鹵或適合的酸酐進行反應來製備之螺雜環衍生物例示為前驅藥。作為前驅藥，特佳之螺雜環衍生物為-NHCO（CH₂ ）₂ OCH₃ ，-NHCOCH（NH₂ ）CH₃ 等。

上述例子中的取代基的更多示例和其他前驅藥類型的示例可以參閱前述文獻。

具有藥學上不可接受之抗衡離子或相關溶劑之鹽及溶劑合物在本發明的範圍內，例如，可以在通式（I）、（II）及（III）的其他化合物及其藥學上可接受之鹽的製備中用作中間體。

通式（I）、（II）及（III）的化合物可以具有晶狀體形式的同質異晶物，該等化合物在本發明的範圍內。

此外，通式（I）、（II）及（III）的化合物可以作為前驅藥進行給藥。本說明書中使用之通式（I）、（II）及（III）的化合物的“前驅藥”係向患者給藥後最終在體內釋放通式（I）、（II）及（III）的化合物之功能性衍生物。作為前驅藥投與通式（I）、（II）及（III）的化合物時，本領域技術人員能夠實現（a）改善化合物在體內的起效時間；（b）改善化合物在體內之作用時間；（c）改善化合物在體內的輸送或分布；（d）改善化合物在體內的溶解度；及（e）克服因化合物產生之副作用或其他困難；中之一種以上。用於製備前驅藥之典型的功能性衍生物包括在體內進行化學裂解或酶裂解之化合物的修飾。該等修飾包括本領域技術人員周知之磷酸酯、醯胺、酯、硫酯、碳酸酯及胺甲酸酯的製備。

通式（I）、（II）及（III）的一些化合物可以具有一個以上的手性碳原子。此時，通式（I）、（II）及（III）的化合物作為立體異構物存在。本發明包括通式（I）、（II）及（III）的化合物的立體異構形態等所有光學異構物，例如包括鏡像異構物（enantiomers）、非鏡像異構物及該等的混合物（消旋化合物）。不同的立體異構形態可以藉由常規方法彼此分離或分解，或者可以藉由習知之立體選擇性合成或不對稱合成來獲得任意既定異構物。

本說明書中的一些化合物可以以各種互變異構形態存在，而且應理解本發明包括所有該等互變異構形態。

本發明還包括同位素標誌化合物，其與本說明書中所述者相同，但實質上，一個以上的原子被原子質量或質量數與自然界中常見的原子質量或質量數不同的原子取代。可以與本發明的化合物中結合之同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素，例如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁸ F，¹²³ I及¹²⁵ I。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素之本發明的化合物在本發明的範圍內。本發明的同位素標誌化合物，例如結合有³ H、¹⁴ C等放射性同位素之化合物可用於分析藥物和/或基質組織（substrate tissue）之分布。由於氚（³ H）及碳-14（¹⁴ C）的同位素特佳容易製備且容易檢測而尤其較佳。¹¹ C及¹⁸ F同位素尤其可用於PET（正電子發射斷層掃描（positron emission tomography））中，而¹²³ I同位素則尤其可用於SPECT（單光子發射電腦斷層掃描（single photon emission computerized tomography））中，該等均可用於腦成像。此外，例如用較重的同位素氘（² H）取代時，能夠提供由體內半衰期延長或要求劑量減少等更優異之代謝穩定性帶來之特定治療效果，因此在一些情況下較佳。本發明的同位素標誌化合物通常能夠如下製備：藉由實施以下方案和/或實施例中記載之步驟並用容易獲得之同位素標誌試劑取代非同位素標誌試劑來製備。

在本領域中公開之其他化合物中，一些化合物顯示出未預期之性質，例如在作用時間和/或代謝方面，顯示出較佳之代謝穩定性、較佳之口服生物使用度（Oral bioavailability）或吸收和/或藥物交互作用的減少。

熟練的醫生能夠判斷藉由本發明的方法給藥之適當的情況，例如受試者易於患上中風或有其危險，及受試者患有中風。

CRHR2與廣範的生物學功能有關。這暗示該等受體在人或其他物種的各種疾病進程中的潛在作用。本發明的化合物可用於治療、預防、改善、控制各種CRHR2相關病症或降低患上該等疾患的風險，該病症包括一種以上的如下症狀或疾病：腸胃疾病、重度憂鬱症、思覺失調症、神經退行性疾病、疼痛、食慾不振及進食功能異常、睡眠障礙、認知疾患、對諸多物質的耐受性及依賴性、發炎、生育問題、性功能障礙、早產、非炎性泌尿生殖疾病、過敏性疾患、肥大細胞活躍症、庫興氏症候群、嘔吐、神經毒性損傷、脫髮、心衰竭等。

本發明的組成物中的活性成分的劑量可變，但活性成分的量必須為能夠獲得合適劑型的量。活性成分可以對需要此類治療的患者（動物和人）投與帶來最佳藥效之劑量。

所選劑量取決於預期的治療效果、給藥途徑及治療持續時間。該劑量因患者而異，取決於疾病的特性和嚴重程度、患者的體重、患者食用的特定飲食、併用藥物以及本領域技術人員熟知的其他因素。

向人類患者給藥時，本發明的化合物的一日總劑量通常在0.1mg～1000mg的範圍內，這取決於給藥方式。例如，口服給藥可能需要1mg～1000mg的一日總劑量，而靜脈注射劑量只需0.1mg～100mg。一日總劑量可以以單劑量給藥或分劑量給藥，並且可以根據醫生的判斷投與超過上述常規範圍的量。

該等劑量基於體重為約60kg～70kg的一般的人類受試者。醫生應能夠易於判斷體重不在該範圍內之受試者的劑量，例如嬰兒和老年人。

在一實施形態中，每位患者每天的劑量範圍為約0.5mg～500mg；在另一實施形態中，每位患者每天的劑量範圍為約0.5mg～200mg；在又一實施形態中，每位患者每天的劑量範圍為約1mg～100mg；在又一實施形態中，每位患者每天的劑量範圍為約5mg～50mg；在又一實施形態中，每位患者每天的劑量範圍為約1mg～30mg。本發明的醫藥組成物可以製成包含約0.5mg～500mg活性成分或包含約1mg～250mg活性成分之固體劑型製劑。該醫藥組成物可以製成包含約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分之固體劑型製劑。針對口服給藥，組成物可以製成含有1.0～1000mg活性成分之片劑形式，例如可根據治療對象患者的症狀調整劑量來包含1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg的活性成分。化合物可以以一天1～4次的方案給藥，例如一天1次或2次。

本發明的化合物可以組合一種以上的其他藥物而用於治療、預防、控制、改善本發明的化合物或其他藥物可能對其具有效用之疾病或症狀或降低患上該疾病或症狀之風險，其中該等藥物的組合比單獨使用任何一種藥物更安全且更有效。該等其他藥物可以以常規途徑和量給藥，因此可以與本發明的化合物同時或相繼給藥。本發明的化合物與一種以上的其它藥物同時使用時，可以設想含有該等其它藥物和本發明的化合物之單位劑型的醫藥組成物。然而，組合療法還可以包括本發明的化合物和一種以上的其他藥物以不同的重疊計劃（different overlapping schedules）給藥的療法。還可以預期，與一種以上的其它活性成分組合使用時，本發明的化合物和其它活性成分可以使用比各自單獨使用時更低的劑量。

因此，本發明的醫藥組成物包括除了本發明的化合物以外亦包含一種以上的其它活性成分之組成物。上述組合不僅包括本發明的化合物與一種其它活性化合物的組合，還包括與兩種以上的其它活性化合物的組合。

同樣地，本發明的化合物可以與用於預防、治療、控制、改善本發明的化合物對其有效用之疾病或症狀或降低患上該疾病或症狀的風險之其他藥物組合使用。該等其他藥物可以以常規途徑和量給藥，因此可以與本發明的化合物同時或相繼給藥。本發明的化合物與一種以上的其它藥物同時使用時，可以設想除本發明的化合物外還含有其它藥物之醫藥組成物。因此，本發明的醫藥組成物包括除了本發明的化合物以外亦包含一種以上的其它活性成分之組成物。

本發明的化合物與第二活性成分的重量比可變，取決於各成分的有效劑量。通常使用各成分的有效劑量。因此，例如本發明的化合物與另一種製劑組合時，本發明的化合物與其它製劑的重量比通常在約1000:1～約1:1000的範圍內，包括約200:1～約1:200。本發明的化合物與其它活性成分的組合通常亦在上述範圍內，但在任意情況下，均應使用各活性成分的有效劑量。在該等組合中，本發明的化合物和其他活性製劑可以分開給藥或同時給藥。此外，可以在投與一成分之前、同時或之後投與另一製劑。

CRHR2拮抗劑可有效地與其他藥理活性化合物或兩種以上的藥理活性化合物組合，尤其在炎性、疼痛及泌尿生殖疾病或病症的治療中。如上所述，例如CRHR2拮抗劑，尤其通式（I）及（II）的化合物或其前驅藥或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，可以與選自以下的一種以上的製劑組合而同時、相繼或分開給藥。

-類鴉片止痛劑，例如嗎啡、海洛因、二氫嗎啡酮（hydromorphone）、羥嗎啡酮（oxymorphone）、左啡諾（levorphanol）、左洛啡烷（levallorphan）、美沙酮（methadone）、哌替啶（meperidine）、芬太尼（fentanyl）、可卡因（cocaine）、可待因（codeine）、二氫可待因（dihydrocodeine）、羥二氫可待因酮（oxycodone）、氫可酮（hydrocodone）、普洛帕吩（propoxyphene）、納美芬（nalmefene）、納洛芬（nalorphine）、納洛酮（naloxone）、納曲酮（naltrexone）、丁基原啡因（buprenorphine）、布托啡諾（butorphanol）、納布啡（nalbuphine）或噴他佐辛（pentazocine）；

-非類固醇消炎藥（NSAID），例如阿司匹林（aspirin）、雙氯芬酸（diclofenac）、二氟尼柳（diflunisal）、依托度酸（etodolac）、芬布芬（fenbufen）、非諾洛芬（fenoprofen）、氟苯柳（flufenisal）、氟比洛芬（flurbiprofen）、布洛芬（ibuprofen）、吲哚美辛（indomethacin）、酮洛芬（ketoprofen）、酮咯酸（ketorolac）、甲氯芬那酸（meclofenamic acid）、甲芬那酸（mefenamic acid）、美洛昔康（meloxicam）、萘丁美酮（nabumetone）、萘普生（naproxen）、尼美舒利（nimesulide）、硝基氟比洛芬（nitroflurbiprofen）、奧沙拉𠯤（olsalazine）、奧沙普秦（oxaprozin）、保泰松（phenylbutazone）、吡羅昔康（piroxicam）、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、舒林酸（sulindac）、托美汀（tolmetin）或佐美酸（zomepirac）；

-巴比妥酸鹽（barbiturates）鎮靜劑，例如異戊巴比妥（amobarbital）、阿普比妥（aprobarbital）、仲丁比妥（butabarbital）、布他比妥（butalbital）、甲基苯巴比妥（mephobarbital）、美沙比妥（metharbital）、美索比妥（methohexital）、戊巴比妥（pentobarbital）、苯巴比妥（phenobarbital）、西可巴比妥（secobarbital）、他布酮（talbutal）、治得舒（thiamylal）或硫噴妥鈉（thiopental）；

-具有鎮靜作用之苯二氮平類，例如利眠寧（chlordiazepoxide）、氯拉卓酸（clorazepate）、地西泮（diazepam）、氟托西泮（flurazepam）、勞拉西泮（lorazepam）、奧沙西泮（oxazepam）、替馬西泮（temazepam）或三唑侖（triazolam）；

-具有鎮靜作用之H1拮抗劑，例如苯海拉明（diphenhydramine）、吡拉明（pyrilamine）、異丙嗪（promethazine）、氯苯那敏（chlorpheniramine）或氯環𠯤（chlorcyclizine）；

-鎮靜劑，例如格魯米特（glutethimide）、美普巴邁（meprobamate）、甲喹酮（methaqualone）或氯醛比林（dichloralphenazone）；

-骨骼肌鬆弛劑，例如巴氯芬（baclofen）、卡立普多（carisoprodol）、氯唑沙宗（chlorzoxazone）、環苯扎林（cyclobenzaprine）、美索巴莫（methocarbamol）或奧菲那特林（orphenadrine）；

-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬（dextromethorphan）（（+）-3-羥基-N-甲基嗎啡喃）或其代謝物右啡烷（dextrorphan）（（+）-3-羥基-N-甲基嗎啡喃）、氯胺酮、美金剛（memantine）、吡咯喹啉醌、順式-4-（膦醯基甲基）-2-哌啶羧酸、布地品（budipine）、EN-3231（MorphiDex（註冊商標），嗎啡和右美沙芬的組合製劑）、托吡酯（topiramate）、奈美胺（neramexane）或培净福太（perzinfotel），包括NR2B拮抗劑，例如艾芬地爾（ifenprodil），曲索羅地（traxoprodil）或（-）-（R）-6-{2-[4-（3-氟苯基）-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基}-3,4-二氫-2（1H）-喹啉酮；

-α-腎上腺素類，例如多沙唑嗪（doxazosin）、坦洛新（tamsulosin）、可樂定（clonidine）、胍法辛（guanfacine）、右美托咪定（dexmedetomidine）、莫達非尼（modafinil）或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-（5-甲烷-磺醯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基）-5-（2-吡啶基）喹唑啉；

-三環抗鬱劑，例如地昔帕明（desipramine）、米帕明（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）或去甲替林（nortriptyline）；

-抗驚厥劑，例如卡馬西平（carbamazepine）、拉莫三𠯤（lamotrigine）、托吡酯（topiramate）或丙戊酸鈉（valproate）；

-速激肽（tachykinin）（NK）拮抗劑，尤其為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如（αR,9R）-7-[3,5-雙（三氟甲基）芐基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-（4-甲基苯基）-7H-[1,4]二吖辛環并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮（TAK-637）、5-[（2R,3S）-2-[（1R）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-（4-氟苯基）-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮（MK-869）、阿瑞匹坦（aprepitant）、拉奈匹坦（lanepitant）、達吡坦（dapitant）或3-[[2-甲氧基-5-（三氟甲氧基）苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶（2S,3S）；

-毒蕈鹼拮抗劑，例如奧昔布寧（oxybutynin）、托特羅定（tolterodine）、鹽酸丙哌維林（propiverine）、友樂可錠（trospium chloride）、達非那新（darifenacin）、索非那新（solifenacin）、替米维林（temiverine）或益撲喘（ipratropium）；

-COX-2選擇性抑制劑，例如塞來昔布（celecoxib）、羅非昔布（rofecoxib）、帕瑞昔布（parecoxib）、伐地昔布（valdecoxib）、地拉考昔（deracoxib）、艾托考西（etoricoxib）或魯米昔布（lumiracoxib）；

-煤焦油止痛劑，例如撲熱息痛（paracetamol）；

-抗精神病藥，例如氟哌利多（droperidol）、氯丙𠯤（chlorpromazine）、氟哌啶醇（haloperidol）、奮乃靜（perphenazine）、三氟拉𠯤（thioridazine）、美索達𠯤（mesoridazine）、氟奮乃靜（trifluoperazine）、硫利達𠯤（fluphenazine）、氯氮平（clozapine）、奧氮平（olanzapine）、利培酮（risperidone）、齊拉西酮（ziprasidone）、喹硫平（quetiapine）、舍吲哚（sertindole）、阿立哌唑（aripiprazole）、索尼吡唑（sonepiprazole）、布南色林（blonanserin）、伊潘立酮（iloperidone）、哌羅匹隆（perospirone）、雷氯必利（raclopride）、佐替平（zotepine）、聯苯蘆諾（bifeprunox）、阿塞那平（asenapine）、魯拉西酮（lurasidone）、氨磺必利（amisulpride）、帕利哌酮（balaperidone）、巴林多（palindore）、依利色林（eplivanserin）、奧沙奈坦（osanetant）、利莫那班（rimonabant）、麥克林坦（meclinertant）、Miraxion（註冊商標）或沙立佐坦（sarizotan）；

-香草素受體激動劑（例如樹膠脂毒素（resiniferatoxin））或拮抗劑（例如辣椒平（capsazepine））；

-瞬時受體電位陽離子通道亞型（V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1）激動劑或拮抗劑；

-β-腎上腺素類，例如普萘洛爾（propranolol）；

-局部麻醉劑，例如美西律（mexiletine）；

-皮質類固醇，例如地塞米松（dexamethasone）；

-5-HT受體激動劑或拮抗劑，尤其為5-HT1B/1D激動劑，例如曲普坦（eletriptan）、舒馬曲坦（sumatriptan）、那拉曲坦（naratriptan）、佐米曲坦（zolmitriptan）或利扎曲坦（rizatriptan）；

-5-HT2A受體拮抗劑，例如R（+）-α（2,3-二甲氧基-苯基）-1-[2-（4-氟苯基乙基）]-4-哌啶甲醇（MDL-100907）；

-膽鹼能（菸鹼）止痛劑，例如異丙克蘭（ispronicline）（TC-1734）、（E）-N-甲基-4-（3-吡啶基）-3-丁烯-1-胺（RJR-2403）、（R）-5-（2-吖丁啶基甲氧基）-2-氯吡啶（ABT-594）或尼古丁；

-Tramadol（註冊商標）；

-PDEV抑制劑，例如5-[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌𠯤磺醯基）苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮（西地那非（sildenafil））、（6R,12aR）-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-（3,4-甲基亞甲二氧苯基）吡𠯤并[2',1':6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮（IC-351或他達拉非（tadalafil））、2-[2-乙氧基-5-（4-乙基-哌𠯤-1-基-磺醯基）苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4-酮（伐地那非（vardenafil））、5-（5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基）-3-乙基-2-（1-乙基-3-吖丁啶基）-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-（5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基）-3-乙基-2-（1-異丙基-3-吖丁啶基）-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-（4-乙基哌𠯤-1-基磺醯基）吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2、6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，4-[（3-氯-4-甲氧基芐基）胺基]-2-[（2S）-2-（羥甲基）嘧啶-1-基]-N-（嘧啶-2-基甲基）嘧啶-5-甲醯胺或3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基）-N-[2-（1-甲基嘧啶-2-基）乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；

-α-2-δ配體，例如加巴噴丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin），3-甲基加巴噴丁、（3-（胺基甲基）雙環[3.2.0]庚-3-基）乙酸、（3S,5R）-3-（胺基甲基）-5-甲基庚酸、（3S,5R）-3-胺基-5-甲基庚酸、（3S,5R）-3-胺基-5-甲基辛酸、（2S,4S）-4-（3-氯苯氧基）脯胺酸、（2S,4S）-4-（3-氟芐基）脯胺酸、[（1R,5R,6S）-6-（胺基甲基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸，3-（（1-（胺基甲基）環己基）甲基）-4H-[1,2,4]㗁二唑-5-酮、C-[1-（（1H-四唑-5-基）甲基）環庚基]甲基胺、（3S,4S）-（1-（胺基甲基）-3,4-二甲基環戊基）乙酸、（3S,5R）-3-（胺基甲基）-5-甲基辛酸、（3S,5R）-3-胺基-5-甲基壬酸、（3S,5R）-3-胺基-5-甲基辛酸、（3R,4R,5R）-3-胺基-4,5-二甲基庚酸或（3R,4R,5R）-3-胺基-4,5-二甲基辛酸；

-大麻素；

-代謝型麩胺酸亞型1受體（mGluR1）拮抗劑；

-血清素再吸收抑制劑，例如舍曲林（sertraline）、舍曲林代謝物去甲舍曲林、氟西汀（fluoxetine）、去甲氟西汀（氟西汀的去甲代謝物）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西汀（paroxetine）、西酞普蘭（citalopram）、西酞普蘭的代謝物去甲基西酞普蘭、依他普崙（escitalopram）、d,1-芬氟拉明（d,1-fenfluramine）、非莫西汀（femoxetine）、伊福西汀（ifoxetine）、氰度硫平（cyanodothiepin）、利托西汀（litoxetine）、達泊西汀（dapoxetine）、奈法唑酮（nefazodone）、西文氯胺（cericlamine）或曲唑酮（trazodone）；

-去甲腎上腺素（noradrenaline/norepinephrine）再吸收抑制劑，例如馬普替林（maprotiline）、洛非帕明（lofepramine）、米氮平（mirtazapine）、羥丙替林（oxaprotiline）、非唑拉明（fezolamine）、托莫西汀（tomoxetine）、米安色林（mianserin）、安非他酮（bupropion）、安非他酮代謝物羥基安非他酮、諾米芬辛（nomifensine）或維洛沙秦（viloxazine）（Vivalan（註冊商標）），尤其為一種選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如瑞波西汀（reboxetine），尤其為（S,S）-瑞波西汀；

-血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如文拉法辛（venlafaxine）、文拉法辛的代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明（clomipramine）、氯米帕明的代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀（duloxetine）、米那普崙（milnacipran）或米帕明（imipramine）；

-誘導型一氧化氮合酶（iNOS）抑制劑，例如S-[2-[（1-亞胺基乙基）胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[（1-亞胺基乙基）-胺基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[（1-亞胺基乙基）胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、（2S,5Z）-2-胺基-2-甲基-7-[（1-亞胺基乙基）胺基]-5-庚烯酸、2-[[（1R,3S）-3-胺基-4-羥基-1-（5-噻唑基）-丁基]硫代]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[（1R,3S）-3-胺基-4-羥基-1-（5-噻唑基）丁基]硫代]-4-氯芐腈、（2S,4R）-2-胺基-4-[[2-氯-5-（三氟甲基）苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[（1R,3S）-3-胺基-4-羥基-1-（5-噻唑基）丁基]硫代]-6-（三氟甲基）-3-吡啶甲腈、2-[[（1R,3S）-3-胺基-4-羥基-1-（5-噻唑基）丁基]硫代]-5-氯芐腈、N-[4-[2-（3-氯芐基胺基）乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫醚；

-乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊（donepezil）；

-前列腺素E2亞型4（EP4）拮抗劑，例如N-[（{2-[4-（2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基}胺基）-羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}胺基）乙基]苯甲酸；

-白三烯B4拮抗劑；例如1-（3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-二氫苯并哌喃-7-基）-環戊烷羧酸（CP-105696）、5-[2-（2-羧乙基）-3-[6-（4-甲氧基苯基）-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸（ONO-4057）或DPC-11870；

-5-脂氧合酶抑制劑，例如齊留通（zileuton）、6-[（3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基]）苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮（ZD-2138）或2,3,5-三甲基-6-（3-吡啶基甲基）-1,4-苯醌（CV-6504）；

-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因（lidocaine）；

-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽（ziconotide）、唑尼沙胺（zonisamide）或米貝拉地爾（mibefradil）；

-5-HT3拮抗劑，例如歐丹西挫（ondansetron）； -化學治療藥物，例如奧沙利鉑（oxaliplatin），5-氟尿嘧啶，菊白葉酸（leucovorin）或紫杉醇（paclitaxel）； -降鈣素基因相關肽（CGRP）拮抗劑； -緩激肽（BK1和BK2）拮抗劑； -電位閘控鈉依賴性通道阻斷劑（Na_v1.7 、Na_v1.8 ）； -電位依賴性鈣通道阻斷劑（N-型、T-型）； -P2X（離子通道型ATP受體）拮抗劑； -酸敏性離子通道（ASIC1a、ASIC3）拮抗劑； -血管張力素轉化酶（ACE）抑制劑，例如AT2拮抗劑； -血管張力素受體阻斷劑（ARB）； -腎素直接抑制劑（DRI）； -礦物皮質素受體拮抗劑（MRA）； -趣味通道（funny channel）（若為通道）抑制劑，例如伊伐布雷定（ivabradine）； -趨化因子CCR2B受體拮抗劑； -組織蛋白酶（B、S、K）抑制劑； -sigma1受體激動劑或拮抗劑； -心臟肌小節調節物質，例如奧美卡替莫卡必爾（omecamtiv mecarbil）（OM）或MYK-491、馬瓦卡特（Mavacamten）； -可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑，例如威利西呱（vericiguat）； -apelin受體激動劑； -心衰竭治療藥，例如Entresto（註冊商標），其為沙庫比曲（sacubitril）及纈沙坦（valsartan）的組合；

或該等的藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

該種組合在治療中提供顯著的優點，包括協同活性。

本發明的醫藥組成物適宜在環境溫度和大氣壓下藉由混合而製備，其通常適於口服，非腸道或腸道給藥，例如可以為片劑、膠囊、口服液製劑、粉末、顆粒、錠劑、沖劑（reconstitutable powder），可注射或可輸液的溶液或懸浮液或栓劑。通常，口服給藥組成物為較佳。用於口服給藥的片劑和膠囊可以為單劑量形式，並且可以含有常規賦形劑，例如黏合劑（例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；填充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；壓片潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽）；崩散劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉）；及可接受之潤濕劑（例如十二烷基硫酸鈉）。可以用常規藥學實踐中習知之方法對片劑進行包衣。

口服液製劑例如可以為水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式或者可以為在使用前用水或其它合適的載體進行沖調的乾燥品形式。該種液體製劑可含有常規添加劑，例如懸浮劑（例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或食用氫化脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）、非水性載體（例如可以包括杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油等食用油）、防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸），並且可根據需要適當含有常規的調味劑或著色劑、緩衝鹽及甜味劑。可以適當調配口服給藥的製劑，以控制活性化合物或其藥學上可接受之鹽的釋放。

關於非腸道給藥，可以利用通式（I）、（II）及（III）的化合物或其藥學上可接受之鹽和無菌載體來製備流體單位劑型。注射用製劑可以使用通式（I）、（II）及（III）的化合物或其藥學上可接受之鹽和無菌載體（視需要添加防腐劑），并且以安瓿或多劑量等單位劑型提供。該組成物可以採取例如油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以含有懸浮劑、穩定劑和/或分散劑等調配劑。或者，活性成分可以為在使用前用合適的載體（例如無菌無熱原水）沖調之粉末形式。根據所使用之載體和濃度，化合物可以懸浮或溶解於載體中。在製備溶液時可以溶解化合物以用於注射，並在裝入適合的藥水瓶或安瓿之前進行過濾滅菌後密封。有利的是佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑溶解於載體中。為了提高穩定性，可以在裝入藥水瓶之後進行冷凍，並在真空下去除水。化合物懸浮在載體中而不是溶解於載體中且無法藉由過濾來完成滅菌，除此以外，基本上以相同的方法製備非腸道給藥的懸浮液。對化合物的滅菌，可以藉由在懸浮於無菌載體中之前暴露於環氧乙烷來進行。有利的是組成物中包含界面活性劑或潤濕劑以促進化合物的均勻分布。

洗劑可以用水性或油性基質調配，並且通常還含有一種以上的乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。滴劑可以用水性或非水性基質調配，亦含有一種以上的分散劑，穩定劑，增溶劑或懸浮劑。該等亦可以含有防腐劑。

通式（I）、（II）及（III）的化合物或其藥學上可接受之鹽亦可以調配成腸道給藥組成物，例如包含可可脂或其它甘油酯等常規栓劑基質之栓劑或保留灌腸劑。

通式（I）、（II）及（III）的化合物或藥學上可接受之鹽亦可以調配成長效製劑。該種長效製劑可以藉由植入（例如皮下或肌內）或藉由肌肉注射給藥。因此，例如，通式（I）、（II）及（III）的化合物或藥學上可接受之鹽可以利用合適的聚合性材料或疏水性材料（例如可接受之油中的乳液）或離子交換樹脂製備，或者亦可以調配成難溶鹽等難溶性衍生物。

關於鼻內給藥，可以將通式（I）、（II）及（III）的化合物或其藥學上可接受之鹽調配成藉由適當的計量裝置或單劑量裝置給藥之溶液，或者亦可以調配成與適當的載體混合且利用適當的遞送裝置給藥之粉末。因此，通式（I）、（II）及（III）的化合物或其藥學上可接受之鹽可以調配成用於口服給藥、口腔內給藥、非腸道給藥及局部給藥（包括滴眼給藥和鼻腔給藥）、長效給藥或腸道給藥或適於吸入或吹入方式（藉由口腔或鼻腔）之給藥。通式（I）、（II）及（III）的化合物及其藥學上可接受之鹽可以調配成適於局部給藥之劑型，例如軟膏、乳膏、凝膠、洗劑、藥貼、膠帶、陰道栓、氣溶膠或滴劑（例如滴眼液、滴耳劑或滴鼻劑）。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質並加入合適的增稠劑和/或膠凝劑來調配。用於眼睛給藥的軟膏可以使用無菌組分，以無菌方式製備。

一般合成在本申請全文中，所使用的縮寫含義如下： AcOH：乙酸 BINAP：2,2'-雙（二苯基膦基）-1,1'-聯萘基 Boc：三級丁氧基羰基 JohnPhos：2-（二-三級丁基膦基）聯苯 CDI：1,1'-羰基二咪唑 CyJohnPhos：2-（二氯己基膦基）聯苯 DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DavePhos：2-（二環己基膦基）-2'-（二甲基胺基）聯苯 dba：二亞苄基丙酮 DBN：1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM：二氯甲烷 DIEA：N,N-二異丙基乙胺 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMEDA：N,N'-二甲基乙二胺 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶 DMSO：二甲基亞碸 EDC：1-乙基-3-（3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 ESI：電灑離子化法 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 Ex：實施例 HOBT：1-羥基苯并三唑 HATU：O-（7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 HBTU：O-（苯并三唑-1-基）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 HPLC：高效液相層析術 IPE：二異丙醚 LC：液相層析術 LG：脫離基 tR：滯留時間 MeCN：乙腈 MeOH：甲醇 MHz：百萬赫 Ms：甲磺醯基 MS：質譜分析法 MS 4A：分子篩4埃 NMP：N-甲基吡咯啶酮 NMR：核磁共振 Pd（dppf）Cl₂ ：[1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II） Pd（PPh₃ ）₄ ：四（三苯基膦）鈀（0） PEPPSI（註冊商標）-IPr：[1,3-雙（2,6-二異丙基苯基）咪唑-2-亞基]（3-氯吡啶基）二氯化鈀（II） Xphos Pd G3：（2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基）[2-（2’-胺基-1,1’-聯苯基）]甲磺酸鈀（II） rt：室溫 SFC：超臨界流體層析法 SPhos：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯 tBuXPhos：2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 T3P（商標）：丙基膦酸酐（環狀三聚體） TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 TfOH：三氟甲磺酸 THF：四氟呋喃 THP：四氫哌喃 TLC：薄層層析法 TMEDA：N,N,N’,N’-四甲基乙二胺 TosMIC：對甲苯磺醯甲基異腈 UV：紫外線 XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 Xantphos：4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基𠮿

同樣地，術語“鹼”對所使用之鹼的性質沒有特別限制，通常用於此類反應中的任何鹼均可以在本說明書中使用。該等鹼的例子包括：鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀，磷酸鉀和氫氧化鋇；鹼金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀；鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉和三級丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；胺，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯啶基吡啶、甲基吡啶、2,6-二（三級丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基-4-胺基吡啶（DMAP）、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（DABCO）、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、二甲基吡啶和柯林鹼（collidine）；鹼金屬胺化物、如胺基鋰、胺基鈉、胺基鉀、二異丙胺鋰、二異丙胺鉀、二異丙胺鈉、雙（三甲基矽烷基）胺基鋰、雙（三甲基甲矽烷）胺基鉀、但並不限於此。其中，較佳為三乙胺、二異丙基乙胺、DMAP、DBU、DBN、DABCO、吡啶、二甲基吡啶、柯林鹼、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫、氫氧化鉀、磷酸鉀、氫氧化鋇及碳酸銫。

反應通常且較佳為在惰性溶劑的存在下進行。關於所使用之溶劑的性質，只要對反應或所參與的試劑沒有不利影響且至少在一定程度上溶解試劑，則並沒有特別限制。合適的溶劑的例子包括：鹵代烴，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚類，例如乙醚、二異丙醚、THF及1,4-二㗁烷；芳烴，例如苯、甲苯及硝基苯；醯胺類，例如DMF、DMA及六甲基磷醯三胺；胺類，例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯啶基吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇；腈類，例如乙腈和苯甲腈；亞碸，如二甲基亞碸（DMSO）和環丁碸；酮類，例如丙酮和二乙基酮，但並不限於此。該等溶解中，較佳為DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿，但並不限於此。

在以下非限制性實施例中對本發明進行說明，除非另有說明，所有試劑均為市售品，所有的操作均在室溫或環境溫度下進行，亦即在約18～25℃的範圍內進行；微波反應使用Biotage Initiator或Biotage Initiator+進行；溶劑的蒸發，利用旋轉蒸發器在減壓下、高達約60℃的浴溫下進行；藉由薄層層析法（TLC）監測反應，給出的反應時間僅用於說明；藉由TLC（預塗Merck矽膠60F₂₅₄ 之TLC板或預塗Merck NH₂ F₂₅₄ 之HPTLC板）、質譜法或NMR中的至少一種技術來確定所有分離出的化合物的結構和純度。所提供的產率僅用於說明目的。利用Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2、Merck矽膠60（230-400目ASTM）、Fuji Silysia Chromatorex（註冊商標）NH-DM1020和NH-DM2035來進行急速管柱層析。利用強陽離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）或強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）PE-AX，1g/6mL，Biotage）對HPLC（製備型LC-MS）進行預純化。藉由HPLC（製備型LC-MS）或SFC（製備型SFC-MS），利用以下裝置和條件進行化合物的純化。

HPLC：裝置：Waters MS-trigger AutoPurification（註冊商標）系統管柱：Waters XBridge C8，19mm×50mm，5μm顆粒或Waters XBridge C18，19mm×50mm，5μm顆粒流動相1：（A）0.05%（v/v）氨水溶液，（B）MeOH或MeCN 流動相2：（A）0.05%（v/v）甲酸水溶液，（B）MeOH或MeCN 流動相3：（A）10mM甲酸銨水溶液，（B）MeCN/水=90/10（v/v）流速：20mL/分鐘梯度：在5、7或10分鐘內從A/B（95/5）變成A/B（5/95）

SFC：裝置：具備ACQUITY QDa偵測器之Waters Prep15 SFC系統管柱：Waters Torus 2-PIC，10mm×150mm，5μm顆粒；Waters Torus DEA，10mm×150mm，5μm顆粒；Waters Torus DIOL，10mm×150mm，5μm顆粒；Waters Torus 1-AA，10mm×150mm，5μm顆粒流動相：（A）二氧化碳（CO₂ ），（B）MeOH或MeOH中的10mM氨流速：15mL/分鐘梯度：在7或10分鐘內從A/B（95/5）變成A/B（60/40）溫度：40℃ 壓力：120bar（1740psi）

質譜資料（ESI）藉由具備ZQ質譜儀及UV偵測器之Waters Alliance HPLC系統來獲得。若沒有特別說明，則如下確定NMR資料：在400MHz（JNM-ECZ400S，JEOL Ltd.）處，將氘代氯仿（99.8%D）或二甲基亞碸（99.9%D）用作溶劑，相對於作為內標的四甲基矽烷（TMS），以百萬分率（ppm）確定；所使用之常規縮寫為：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰等。化學符號具有一般含義；M（莫耳/升）、L（升）、mL（毫升）、g（克）、mg（毫克）、mol（莫耳）、mmol（毫莫耳）。所製備之各化合物通常按照ChemDraw（version18.1,PerkinElmer Informatics）命名。

確定HPLC滯留時間的條件： QC方法：裝置：具備PDA偵測器及ZQ質譜儀之Waters Acquity Ultra Performance LC 管柱：YMC Triart C18，2.1×100mm，1.9μm顆粒柱溫：60℃ PDA偵測：200～400nm掃描 MS偵測：ESI正/負模式流動相： A：10mM乙酸銨水溶液 B：乙腈

時間（分鐘）	A（%）	B（%）
0	90	10
0.05	90	10
1.9	5	95
2.5	5	95
2.51	90	10
	運行時間	3分鐘
	流動速率	075mL/分鐘

通式（I）、（II）及（III）的所有化合物可以藉由接下來的一般方法中描述之製程或藉由實施例合成部分和中間體合成部分中說明的具體方法或者藉由對該等方法的常規變更來製備。本發明不僅包括任何一種以上的製備通式（I）或（II）的化合物之方法，亦包括其中使用的任何新的中間體。

若沒有特別說明，則在以下一般方法中，描述符號（R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 、R^a 、R^b 、R^c 、R^d 、A、B、W、X¹ 、X² 、X³ 、p、q、Y¹ 、Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Z）如以上通式（I）、（II）及（III）的化合中所定義。若在中間體合成中沒有特別說明，則以下一般合成中的所有起始材料均可以為市售品或藉由本領域技術人員習知之常規方法獲得。

＜方案1＞ {化學式5}

在方案1中，能夠在合適的鹼的存在下、在惰性溶劑中，藉由通式（IV）的化合物與通式（V）的化合物進行取代反應來製備通式（VI）的化合物。LG為合適的脫離基，例如O-三氟甲磺酸酯、O-甲苯磺酸鹽、O-甲磺酸酯、碘化物、溴化物、氯化物、氟化物。合適的鹼的例子包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三級丁醇鉀、三乙胺、吡啶及N,N-二異丙基乙胺等，但並不限於此。合適的有機溶劑的例子包括THF、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、MeCN、DMA、NMP、甲苯。反應能夠在約-20～200℃的溫度範圍內進行，更佳為在約0～100℃的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約30分鐘～48小時，更佳為約1小時～24小時。

＜方案2＞ {化學式6}

在方案2的步驟-1中，能夠藉由與方案1中的一般方法類似之方法，在取代反應條件下，使用通式（IV）的化合物與通式（VII）的化合物來製備通式（VIII）的化合物。

在方案2的步驟-2中，藉由常用酸性處理（例如，1,4-二㗁烷中的氯化氫，TFA-DCM），對Boc基進行去保護來獲得通式（IX）的化合物。

在方案2的步驟-3中，能夠利用通式（IX）的化合物及通式（X）或（XI）的化合物，在合適的鹼的存在下、在惰性溶劑中製備通式（VI）的化合物。合適的鹼的例子例如包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DMAP、DABCO及DBU。合適的溶劑的例子例如包括THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA及DCM。該反應能夠在約-20～80℃的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約1小時～48小時。

在方案2的步驟-4中，通式（VI）的化合物能夠藉由使通式（IX）的化合物與通式（XII）的化合物利用HBTU、HATU、T3P（註冊商標）、EDC及EDC-HOBT等合適的縮合試劑在如下條件下進行縮合來製備：較佳為在三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DMAP、DABCO及DBU等鹼的存在下，在THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA及DCM等合適的溶劑中。該反應能夠在約5～60℃的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約1小時～48小時。在方案2的步驟-5中，能夠利用通式（IX）的化合物、通式（XIII）或（XIV）的化合物及通式（XV）的化合物，在合適的鹼的存在下、在惰性溶劑中製備通式（VI）的化合物。合適的鹼的例子例如包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、DMAP、DABCO及DBU。合適的溶劑的例子例如包括THF、DME、1,4-二㗁烷、DMF、DMA及DCM。該反應能夠在約-20～80℃的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約1小時～48小時。根據需要，可以在處理通式（XV）或（IX）的化合物之前，使通式（IX）或（XV）的化合物與通式（XIII）或（XIV）的化合物在合適的鹼的存在下進行反應以形成活性胺甲酸酯。

＜方案3＞ {化學式7}

在方案3的步驟-1中，使用通式（IX）的化合物、通式（XVI）的合適的硼酸或硼酸鹽及合適的銅鹽，在存在鹼或不存在鹼的條件下、在有脫水試劑或無脫水試劑的條件下、在惰性溶劑中製備通式（VI）的化合物。在BR’_s 的表述中，R’表示OH、O-低級烷基或氟，s為2或3，B為硼原子。作為取代基的具體例，記載有B（OH）₂ 、B（O-低級烷基）₂ 、B（低級烷基）₂ 、三氟硼酸鉀（BF₃ ^- ）（BF₃ K），係B（O-低級烷基）₂ 的情況下，可以在低級烷基之間形成環。合適的銅鹽的例子包括銅（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、三氟甲磺酸銅（l）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、三氟甲磺酸銅（ll）。合適的鹼的例子包括三乙胺、吡啶及N,N-二異丙基乙胺等，但並不限於此。合適的有機溶劑的例子包括DCM、二氯乙烷、MeOH、EtOH、THF、1,4-二㗁烷、DMF、MeCN、DMA、甲苯等。合適的脫水劑的例子包括MS 4A、硫酸鎂、硫酸鈉等，但並不限於此。該反應能夠在約-20～150℃的溫度範圍內進行，更佳為在約0～100℃的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約30分鐘～7天，更佳為約1小時～24小時。

在方案3的步驟-2中，能夠藉由與方案1中的一般方法類似之方法，使用通式（IX）和通式（XVII）的化合物來製備通式（VI）的化合物。

或者，在方案3的步驟-2中，B為化學鍵時，通式（VI）的化合物能夠藉由使通式（XV）的化合物與通式（XVI）的化合物在以下條件下進行交叉耦合反應來製備：在耦合條件下、在合適的有機溶劑中、在合適的過度金屬催化劑存在下、在存在鹼或不存在鹼的條件下。合適的過渡金屬催化劑的例子包括：四（三苯基膦）鈀（0）、雙（三苯基膦）氯化鈀（ll）、銅（0）、乙酸銅（l）、溴化銅（l）、氯化銅（l）、碘化銅（l）、氧化銅（l）、三氟甲磺酸銅（ll）、乙酸銅（ll）、溴化銅（ll）、氯化銅（ll）、碘化銅（ll）、氧化銅（ll）、乙酸鈀（ll）、氯化鈀（ll）、雙（乙腈）二氯化鈀（ll）、雙（二亞苄基丙酮）鈀（0）、三（二亞苄基丙酮）二鈀（0）、[1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]-二氯化鈀（ll）及雙（二-三級丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯化鈀（II）。較佳之催化劑為四（三苯基膦）鈀（0）、雙（三苯基膦）氯化鈀（ll）、乙酸鈀（ll）、氯化鈀（ll）、雙（乙腈）二氯化鈀（0）、雙（二亞芐基丙酮）鈀（0）、三（二亞芐基丙酮）二鈀（0）、[1,1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（ll）及雙（二-三級丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯化鈀（II）。合適的有機溶劑的例子包括：THF；1,4-二㗁烷；DMF；MeCN；DMSO；DMA；醇類，例如甲醇或乙醇；鹵代烴，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。合適的鹼的例子包括：磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銫及碳酸鉀。該反應能夠在合適的添加劑的存在下進行。該等添加劑的例子包括：4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基口山口星（Xantphos）、三苯基膦、三-三級丁基膦、1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三鄰甲苯基膦、三苯胂、2,2'-雙（二苯基膦基）-1,1'-聯萘（BINAP）、2-（二氯己基膦基）聯苯（CyJohnPhos）、2-（二環己基膦基）-2'-（二甲基胺基）聯苯（DavePhos）、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（XPhos）、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯（SPhos）、2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯（tBuXPhos）、2-（二-三級丁基膦基）聯苯（JohnPhos）、N,N’-二甲基乙二胺（DMEDA）、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺（TMEDA）、2,2’-聯吡啶、1,10-啡啉。該反應能夠在約50～200℃的溫度範圍內進行，更佳為在約80～150℃的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約5分鐘～48小時，更佳為約30分鐘～24小時。在另一情況下，反應能夠利用微波系統進行。該反應能夠在約100～200℃範圍的溫度範圍內進行，較佳為在約120～160℃範圍的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約10分鐘～3小時，較佳為約15分鐘～1小時。

＜方案4＞ {化學式8}

在方案4的步驟-1中，能夠藉由與方案2的步驟4中的一般方法類似之方法，使用通式（XVIII）和通式（XIX）的化合物來製備通式（XX）的化合物。

在方案4的步驟-2中，通式（XXI）的化合物能夠藉由通式（XX）的化合物的還原來製備。在典型製程中，該還原藉由在惰性溶劑中使用氫化鋁鋰、硼烷、硼氫化鋰或硼氫化鈉等還原劑來進行。合適的溶劑例如例如包括THF、DME及1,4-二㗁烷。該反應能夠在約-80～100℃範圍的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約5分鐘～24小時。

在方案4的步驟-3中，LG為O-甲磺酸酯時，能夠藉由使通式（XXI）的化合物與Ms₂ O或MsCl在合適的有機溶劑中、在鹼的存在下進行甲磺酸酯化（mesylation）來製備通式（IV）的化合物。合適的鹼的例子包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三級丁醇鉀、三乙胺、吡啶及N,N-二異丙基乙胺等，但並不限於此。合適的有機溶劑的例子例如包括DCM、THF、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、MeCN、DMA、甲苯。反應能夠在約-20～100℃的溫度範圍內進行，更佳為在約0～50℃的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約5分鐘～48小時，更佳為約1小時～24小時。

＜方案5＞ {化學式9}

在方案5中，能夠藉由與方案2的步驟4中的一般方法類似之方法，使用通式（XVIII）和通式（XXII）的化合物來製備通式（XXI）的化合物。

＜方案6＞ {化學式10}

在方案6的步驟-1中，能夠藉由與方案1中的一般方法類似之方法，使用通式（XXIII）和通式（V）的化合物來製備通式（XXIV）的化合物。

在方案6的步驟-2中，藉由常用酸性處理（例如，1,4-二㗁烷中的氯化氫，TFA-DCM），對Boc基進行去保護來獲得通式（XXV）的化合物。

在方案6的步驟-3中，能夠藉由與方案2的步驟4中的一般方法類似之方法，使用通式（XXV）和通式（XVIII）的化合物來製備通式（VI）的化合物。

＜方案7＞ {化學式11}

在方案7中，能夠藉由通式（VI）的化合物與勞森試劑（Lawesson’s reagent）在惰性溶劑中的取代反應來製備通式（XXVI）的化合物。合適的有機溶劑的例子例如包括THF、1,4-二㗁烷、DMF、DMSO、MeCN、DMA、NMP、甲苯。反應能夠在約-20～200℃的溫度範圍內進行，更佳為在約0～100℃的溫度範圍內進行。通常，反應時間為約30分鐘～48小時，更佳為約1小時～24小時。

＜方案8＞ {化學式12}

在方案8的步驟-1中，能夠藉由與方案2的步驟4中的一般方法類似之方法，使用通式（XXVII）和通式（XXVIII）的化合物來製備通式（XXIX）的化合物。

在方案8的步驟-2中，能夠藉由在Organic Synthesis Forth Edition（John Wiley & Sons,2007）的保護基中記載之常規保護方法，將通式（XXIX）的化合物轉化成通式（XXX）的化合物。

在方案8的步驟-3中，能夠藉由與方案3的步驟-2中的方法類似之方法，使用通式（XXX）的化合物來製備通式（XXXI）的化合物。

在方案8的步驟-4中，能夠藉由在Organic Synthesis Forth Edition（John Wiley & Sons,2007）的保護基中記載之常規去保護方法，將通式（XXXI）的化合物轉化成通式（V）的化合物。

中間體合成部分將中間體合成部分的各化學結構視為游離鹼。

中間體-A：（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯 {化學式13}

＜步驟-1＞：（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己烷羧酸甲酯將在DCM（200mL）中混合有5-氯-2-甲基菸鹼酸（5.23g，30.5mmol）、（1r,4r）-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（5.90g，30.5mmol）、HOBt（9.34g，61.0mmol）、EDC（11.7g，61.0mmol）及TEA（17mL，122mmol）之混合物在室溫下攪拌了一夜。向混合物添加了飽和碳酸氫鈉水溶液。將所得混合物用EtOAc進行了萃取。將有機相用水及鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，過濾並進行了真空濃縮。將所得殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～70%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了8.55g（90%的產率）的標題化合物，為白色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.50（1H,d,J=2.3Hz）,7.62（1H,d,J=2.7Hz）,5.57（1H,d,J=8.2Hz）,4.00-3.91（1H,m）,3.69（3H,s）,2.62（3H,s）,2.29（1H,tt,J=12.3,3.6Hz）,2.21-2.18（2H,m）,2.11-2.07（2H,m）,1.68-1.56（2H,m）,1.28-1.22（2H,m）。MS（ESI）m/z：311.2（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-N-（（1r,4r）-4-（羥甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺在0℃下，向在THF（180mL）中的（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己烷羧酸甲酯（8.55g，27.5mmol，中間體-A的步驟-1）溶液分批添加了氫化鋁鋰（1.57g，41.3mmol）。將反應混合物在0℃下進行了攪拌。1小時之後，用水（150mL）及酒石酸鉀鈉（75g）淬滅反應。將所得混合物在室溫下攪拌了1天。將所得混合物用EtOAc進行萃取，用MgSO₄ 乾燥，過濾並進行了真空濃縮，藉此獲得了7.49g（96%的產率）的標題化合物，為白色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.50（1H,d,J=2.3Hz）,7.62（1H,d,J=2.3Hz）,5.58（1H,d,J=7.8Hz）,4.03-3.85（1H,m）,3.54-3.46（2H,m）,2.62（3H,s）,2.22-2.11（2H,m）,1.96-1.86（2H,m）,1.60-1.44（1H,m）,1.35（1H,br s）,1.31-1.08（4H,m）。MS（ESI）m/z：283.2（M+H）⁺ 。

＜步驟-3＞：（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯在室溫下，向在DCM（120mL）/THF（60mL）中混合有5-氯-N-（（1r,4r）-4-（羥甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺（10.2g，35.9mmol，中間體-A的步驟-2）及TEA（15mL）之混合物分批添加了甲磺酸酐（14.1g，81mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了18小時。向所得混合物添加了甲磺酸酐（3.13g，18.0mmol），並在室溫下進行了攪拌。1小時之後，向混合物添加了甲磺酸酐（3.13g，18.0mmol），並在室溫下進行了攪拌。1.5小時之後，用飽和碳酸氫鈉水溶液（100mL）淬滅反應，並用DCM（3×150mL）進行了萃取。將合併之有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了真空濃縮。將殘留固體藉由矽膠管柱層析法純化，並用中0～100%EtOAc/DCM沖提，藉此獲得了10.5g（81%的產率）的標題化合物，為白色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.50（1H,d,J=2.3Hz）,7.62（1H,d,J=2.3Hz）,5.61（1H,d,J=7.8Hz）,4.07（2H,d,J=6.6Hz）,4.01-3.85（1H,m）,3.02（3H,s）,2.62（3H,s）,2.24-2.15（2H,m）,1.98-1.89（2H,m）,1.85-1.71（1H,m）,1.32-1.18（4H,m）。MS（ESI）m/z：361.1（M+H）⁺ 。

中間體-B：（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯 {化學式14}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（羥甲基）環己基）菸鹼醯胺將在DCM（10mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼酸（500mg，2.41mmol）、（（1r,4r）-4-胺基環己基）甲醇鹽酸鹽（599mg，3.61mmol）、HBTU（1.37g，3.61mmol）及TEA（1.68mL，12.0mmol）之混合物在室溫下攪拌了一夜。向混合物添加了飽和碳酸氫鈉水溶液。將所得混合物用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將所得殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～70%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了768mg（定量產率）的標題化合物，為淡黃色固體。¹ H-NMR（400MHz,DMSO-d₆ ）delta 8.83（1H,d,J=2.3Hz）,8.64（1H,d,J=7.8Hz）,8.15（1H,d,J=2.3Hz）,7.15（1H,t,J=54.0Hz）,4.40（1H,t,J=5.5Hz）,3.70-3.60（1H,m）,3.22（2H,t,J=5.5Hz）,1.99-1.88（2H,m）,1.82-1.72（2H,m）,1.40-1.13（3H,m）,1.17-0.90（2H,m）。 MS（ESI）m/z：319.3（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯在0℃，向在DCM（4mL）/THF（4mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（羥甲基）環己基）菸鹼醯胺（768mg，2.41mmol，中間體-B的步驟-1）及TEA（1.00mL，7.23mmol）之混合物分批添加了甲磺酸酐（630mg，3.61mmol）。將混合物在室溫下攪拌了1小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液進行淬冷，並用DCM進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留固體藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～60%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了777mg（81%的產率）的標題化合物，為淡黃色固體。¹ H-NMR（400MHz,DMSO-d₆ ）delta 8.84（1H,d,J=2.3Hz）,8.67（1H,d,J=7.8Hz）,8.16（1H,d,J=2.3Hz）,7.15（1H,t,J=54.0Hz）,4.04（2H,d,J=6.4Hz）,3.75-3.62（1H,m）,3.17（3H,s）,1.95（2H,br d,J=11.4Hz）,1.80（2H,br d,J=11.4Hz）,1.72-1.61（1H,m）,1.36-1.22（2H,m）,1.18-1.14（2H,m）。 MS（ESI）m/z：397.2（M+H）⁺ 。

中間體-C：（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯 {化學式15}

＜步驟-1＞：5-氯-N-（（1r,4r）-4-（羥甲基）環己基）-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺將在DMF（35mL）中混合有5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼酸（2.28g，6.84mmol）、（（1r,4r）-4-胺基環己基）甲醇鹽酸鹽（1.47g，8.89mmol）、HBTU（3.89g，10.3mmol）及TEA（3.81mL，27.4mmol）之混合物在室溫下攪拌了一夜。向混合物添加了水。將所得混合物用EtOAc（×2）進行了萃取。將有機相用0.5M的HCl、水清洗之後再用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。將有機層用MgSO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將所得殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用30～75%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了1.62g（70%的產率）的標題化合物，為淡黃色固體。¹ H-NMR（400MHz,DMSO-d₆ ）delta 8.87（1H,d,J=2.3Hz）,8.57（1H,d,J=7.8Hz）,8.22（1H,d,J=2.3Hz）,4.40（1H,t,J=5.5Hz）,3.69-3.57（1H,m）,3.22（2H,t,J=5.5Hz）,1.91（2H,br d,J=11.9Hz）,1.77（2H,br d,J=11.9Hz）,1.38-1.26（1H,m）,1.29-1.14（2H,m）,1.03-0.99（2H,m）。 MS（ESI）m/z：337.4（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯在0℃，向在DCM（10mL）/THF（20mL）中混合有5-氯-N-（（1r,4r）-4-（羥甲基）環己基）-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺（1.62g，4.81mmol，中間體-C的步驟-1）及TEA（2.34mL，16.9mmol）之混合物分批添加了甲磺酸酐（1.26g，7.22mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了1.5小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液進行淬冷，並用DCM（×2）進行了萃取。將合併之有機相用MgSO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留固體藉由矽膠管柱層析法純化，並用10～80%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了1.89g（95%的產率）的標題化合物，為灰白色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.69（1H,d,J=2.3Hz）,7.89（1H,d,J=2.3Hz）,5.64（1H,d,J=7.8Hz）,4.07（2H,d,J=6.4Hz）,4.00-3.89（1H,m）,3.02（3H,s）,2.23-2.14（2H,m）,1.99-1.88（2H,m）,1.85-1.68（1H,m）,1.33-1.15（4H,m）。 MS（ESI）m/z：415.4（M+H）⁺ 。

中間體-1： 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺二鹽酸鹽 {化學式16}

＜步驟-1＞：1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯 {化學式17}

將在DMSO（6mL）中混合有（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯（358mg，0.99mmol，中間體-A）、2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯（300mg，0.99mmol）及碳酸銫（970mg，2.98mmol）之混合物在90℃下攪拌了8小時。冷卻至室溫之後，將混合物用EtOAc稀釋，並用水清洗了2次。將有機層用MgSO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用50～80%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了450mg（80%的產率）的標題化合物，為無色油。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.50（1H,d,J=2.7Hz）,7.62（1H,d,J=2.3Hz）,7.34-7.28（2H,m）,7.09（1H,t,J=7.8Hz）,6.88（1H,d,J=7.8Hz）,5.63（1H,d,J=8.2Hz）,4.00-3.74（5H,m）,3.60（2H,d,J=6.9Hz）,2.62（3H,s）,2.19-2.12（2H,m）,1.90-1.73（7H,m）,1.53（9H,s）,1.36-1.14（4H,m）。 MS（ESI）m/z：567.3（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺二鹽酸鹽將在1,4-二㗁烷（15mL）中混合有1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯（440mg，0.78mmol，中間體-1的步驟-1）及4M的HCl之混合物在室溫下攪拌了2小時。對該混合物進行濃縮來獲得了419mg（定量產率）的標題化合物，為白色固體。 MS（ESI）m/z：467.2（M+H）⁺ 。

中間體-2： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽 {化學式18}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯（150mg，0.38mmol，中間體-B）來代替中間體-A，製備了定量產率的標題化合物。 MS（ESI）m/z：503.0（M+H）⁺ 。

中間體-3： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5-氯-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺二鹽酸鹽 {化學式19}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用5-氯-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯（330mg，0.98mmol）來代替2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為84%的標題化合物。 MS（ESI）m/z：501.2（M+H）⁺ 。

中間體-4： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式20}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯（104mg，0.33mmol）來代替2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為93%的標題化合物。 MS（ESI）m/z：485.4（M+H）⁺ 。

中間體-5： 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式21}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸三級丁酯（120mg，0.42mmol）來代替2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了定量產率的標題化合物。 MS（ESI）m/z：453.5（M+H）⁺ 。

中間體-6： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'（2'H）-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式22}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（177mg，0.45mmol）及2'-氧代-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1-羧酸三級丁酯（149mg，0.49mmol）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為57%的標題化合物。 MS（ESI）m/z：504.5（M+H）⁺ 。

中間體-7： 1'-乙醯基-1-（（（1r,4r）-4-胺基環己基）甲基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮鹽酸鹽 {化學式23}

＜步驟-1＞：（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）胺甲酸三級丁酯藉由與中間體-1的步驟-1類似之方法，使用（（1r,4r）-4-（（三級丁氧基羰基）胺基）環己基）甲磺酸甲酯（423mg，1.38mmol）及1'-乙醯基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮（370mg，1.52mmol）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為91%的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.30-7.23（2H,m）,7.07（1H,t,J=7.3Hz）,6.85（1H,d,J=7.8Hz）,4.34（1H,br s）,4.24-4.18（1H,m）,4.07-3.99（1H,m）,3.88-3.78（1H,m）,3.74-3.67（1H,m）,3.58-3.49（2H,m）,3.38（1H,br s）,2.17（3H,s）,2.06-1.98（2H,m）,1.90-1.70（7H,m）,1.43（9H,s）,1.25-1.11（2H,m）,1.10-0.98（2H,m）。 MS（ESI）m/z：456.5（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：1'-乙醯基-1-（（（1r,4r）-4-胺基環己基）甲基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮鹽酸鹽藉由與中間體-1的步驟-2類似之方法，使用（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）胺甲酸三級丁酯（561mg，1.23mmol，中間體-7的步驟-1），製備了定量產率的標題化合物。 MS（ESI）m/z：356.4（M+H）⁺ 。

中間體-8： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式24}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-C（125mg，0.30mmol）來代替中間體-A，製備了產率為65%的標題化合物。 MS（ESI）m/z：521.5（M+H）⁺ 。

中間體-9： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式25}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（170mg，0.43mmol）及6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯（165mg，0.52mmol）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為81%的標題化合物。 MS（ESI）m/z：521.5（M+H）⁺ 。

中間體-10： 1-（（（1r,4r）-4-胺基環己基）甲基）-1'-（環丙烷羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮鹽酸鹽 {化學式26}

＜步驟-1＞：1'-（環丙烷羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮在室溫下，向在二氯甲烷（4mL）中的螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮（200mg，0.99mmol）及三乙胺（0.83mL，5.93mmol）的攪拌溶液添加了環丙烷羰基氯（103mg，0.99mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了2小時。將該混合物用二氯甲烷（30mL）稀釋，並用水（20mL×2）進行了清洗。將有機餾分藉由胺基官能矽膠管柱層析法過濾，用EtOAc沖提，並對濾液進行濃縮，藉此獲得了264mg（99%的產率）的標題化合物，為白色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.81（1H,s）,7.35-7.30（2H,m）,7.14（1H,t,J=7.8Hz）,6.99（1H,d,J=7.8Hz）,4.31-4.20（2H,m）,4.17-4.07（1H,m）,4.02-3.91（1H,m）,2.11-1.88（4H,m）,1.16-1.12（2H,m）,0.91-0.86（2H,m）。 MS（ESI）m/z：271.4（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：1-（（（1r,4r）-4-胺基環己基）甲基）-1'-（環丙烷羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮鹽酸鹽藉由與中間體-7的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用1'-（環丙烷羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮（中間體-10的步驟-1）來代替1'-乙醯基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮，製備了產率為68%的標題化合物。 MS（ESI）m/z：382.5（M+H）⁺ 。

中間體-11： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式27}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（150mg，0.38mmol）及2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸三級丁酯（120mg，0.42mmol）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為80%的標題化合物。 MS（ESI）m/z：489.3（M+H）⁺ 。

中間體-12： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽 {化學式28}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（150mg，0.38mmol）及6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（122mg，0.42mmol）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為59%的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,DMSO-d₆ ）delta 10.05（1H,br）,9.26（1H,br）,8.83（1H,d,J=2.3Hz）,8.66（1H,d,J=7.8Hz）,8.15（1H,d,J=2.3Hz）,8.01（1H,dd,J=8.2,5.5Hz）,7.14（1H,t,J=54Hz）,7.12（1H,dd,J=9.6,2.0Hz）,6.99（1H,td,J=8.4,2.4Hz）,4.28-4.18（2H,m）,4.17-4.07（2H,m）,3.77-3.62（1H,m）,3.51（2H,d,J=6.9Hz）,1.90（2H,br d,J=10.1Hz）,1.81-1.60（3H,m）,1.29-1.03（4H,m）。 MS（ESI）m/z：493.0（M+H）⁺ 。

中間體-13： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-2'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'（4'H）-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式29}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（80mg，0.20mmol）及2'-氧代-1',4'-二氫-2'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1-羧酸三級丁酯（64mg，0.20mmol）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為61%的標題化合物。 MS（ESI）m/z：517.3（M+H）⁺ 。

中間體-14： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽 {化學式30}

藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（200mg，0.50mmol）及2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（180mg，0.66mmol）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為74%的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,DMSO-d₆ ）delta 8.83（1H,d,J=2.3Hz）,8.64（1H,d,J=7.8Hz）,8.13（1H,d,J=2.3Hz）,7.77（1H,d,J=6.9Hz）,7.32（1H,td,J=7.6,1.2Hz）,7.14（1H,t,J=54Hz）,7.13（1H,t,J=7.2Hz）,7.06（1H,d,J=7.6Hz）,4.00（2H,d,J=7.8Hz）,3.76-3.60（3H,m）,3.51（2H,d,J=6.9Hz）,1.90（2H,br d,J=10.5Hz）,1.80-1.61（3H,m）,1.28-1.05（4H,m）。未觀察到因NH產生之訊號。 MS（ESI）m/z：475.0（M+H）⁺ 。

中間體-15： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽 {化學式31}

＜步驟-1＞：3-（（2-溴-4-氟苯基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯在0℃下，向在DCM（20mL）中的2-溴-4-氟苯胺（1.50g，7.89mmol）、1-（三級丁氧基羰基）吖呾-3-羧酸（1.59g，7.89mmol）及TEA（3.30mL，23.7mmol）溶液添加了EtOAc（9.29mL，15.8mmol）中的50%丙基膦酸酐溶液。將該混合物在室溫下攪拌了30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用DCM進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行濃縮，藉此獲得了2.92g（99%的產率）的標題化合物，為淡橙色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.26（1H,dd,J=8.7,5.9Hz）,7.53（1H,br s）,7.31（1H,dd,J=7.8,2.7Hz）,7.11-7.03（1H,m）,4.28-4.13（4H,m）,3.45-3.33（1H,m）,1.45（9H,s）。 MS（ESI）m/z：372.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：3-（（2-溴-4-氟苯基）（4-甲氧基苄基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯將在DMSO（20mL）中混合有3-（（2-溴-4-氟苯基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯（2.92g，7.82mmol，中間體-15的步驟-1）、1-（氯甲基）-4-甲氧苯（2.45g，15.7mmol）及碳酸銫（5.10g，15.7mmol）之混合液在室溫下攪拌了1天。然後，將該混合物在80℃下攪拌了6小時。將反應混合物用水稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～50%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了3.86mg（定量產率）的標題化合物，為黃色膠狀物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.43（1H,dd,J=7.8,3.2Hz）,7.07（2H,d,J=8.7Hz）,7.94-7.88（1H,m）,6.79（2H,d,J=8.7Hz）,6.59（1H,dd,J=8.7,5.5Hz）,5.56（1H,d,J=14.2Hz）,4.35-4.22（1H,m）,4.05-3.90（1H,m）,3.94（1H,d,J=14.2Hz）,3.79（3H,s）,3.78-3.70（1H,m）,3.62-3.52（1H,m）,3.09-2.99（1H,m）,1.41（9H,s）。 MS（ESI）m/z：492.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-3＞：5'-氟-1'-（4-甲氧基苄基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯將在甲苯（50mL）中混合有3-（（2-溴-4-氟苯基）（4-甲氧基苄基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯（4.45g，9.02mmol，中間體-15的步驟-2）、PEPPSI（註冊商標）-IPr（306mg，0.451mmol）及三級丁醇鈉（1.73g，18.0mmol）之混合物在80℃下攪拌了1小時。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～35%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了862mg（23%的產率）的標題化合物，為淡黃色膠狀物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.30（1H,dd,J=7.8,2.7Hz）,7.20（2H,d,J=8.7Hz）,6.91（1H,td,J=8.7,2.7Hz）,6.85（2H,d,J=8.7Hz）,6.66（1H,dd,J=8.2,4.1Hz）,4.82（2H,br s）,4.44（2H,d,J=8.2Hz）,4.06（2H,d,J=8.2Hz）,3.78（3H,s）,1.50（9H,s）。 MS（ESI）m/z：413.0（M+H）⁺ 。

＜步驟-4＞：5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯將在DCM（10mL）中混合有5'-氟-1'-（4-甲氧基苄基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（862mg，2.09mmol，中間體-15的步驟-3）及TfOH（0.74mL，8.36mmol）之混合物在室溫下攪拌了2小時。然後，在0℃下，向反應混合物添加了TEA（2.33mL，16.7mmol）及Boc₂ O（0.58mL，2.51mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了30分鐘。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用DCM進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～50%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了562mg（92%的產率）的標題化合物，為黃色膠狀物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.38（1H,br s）,7.29（1H,dd,J=7.8,2.7Hz）,6.98（1H,td,J=9.1,2.7Hz）,6.85（1H,dd,J=8.7,4.1Hz）,4.39（2H,d,J=8.6Hz）,4.06（2H,d,J=8.6Hz）,1.50（9H,s）。 MS（ESI）m/z：293.1（M+H）⁺ 。

＜步驟-5＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（339mg，0.86mmol）及5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（250mg，0.86mmol，中間體-15的步驟-4）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為90%（415mg，淡橙色固體）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：493.0（M+H）⁺ 。

中間體-16： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽 {化學式32}

＜步驟-1＞：3-（（2-溴-6-氟苯基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯藉由與中間體-15的步驟-1類似之方法，使用2-溴-6-氟苯胺（1.00g、5.26mmol）來代替2-溴-4-氟苯胺，製備了定量產率的標題化合物。 MS（ESI）m/z：373.0（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：3-（（2-溴-6-氟苯基）（4-甲氧基苄基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯將在乙腈（5mL）中混合有3-（（2-溴-6-氟苯基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯（1.96g，5.26mmol，中間體-16的步驟-1）、1-（氯甲基）-4-甲氧苯（1.24g，7.89mmol）及碳酸鉀（1.45g，10.52mmol）之混合物在90℃下攪拌了1天。對反應混合物進行了濃縮。將殘留物用水稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～25%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了520mg（20%的產率）的標題化合物，為黃色膠狀物。 MS（ESI）m/z：493.0（M+H）⁺ 。

＜步驟-3＞：7'-氟-1'-（4-甲氧基苄基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯將在甲苯（15mL）中混合有3-（（2-溴-6-氟苯基）（4-甲氧基苄基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯（520mg，1.05mmol，中間體-16的步驟-2）、PEPPSI（註冊商標）-IPr（36mg，0.053mmol）及三級丁醇鈉（203mg，2.11mmol）之混合物在130℃下照射了30分鐘微波。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～25%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了205mg（47%的產率）的標題化合物，為淡黃色膠狀物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.34（1H,d,J=8.2Hz）,7.31（2H,d,J=8.7Hz）,7.09-6.95（2H,m）,6.84（2H,d,J=8.7Hz）,4.97（2H,s）,4.41（2H,d,J=8.2Hz）,4.04（2H,d,J=8.2Hz）,3.77（3H,s）,1.49（9H,s）。 MS（ESI）m/z：413.2（M+H）⁺ 。

＜步驟-4＞：7'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯藉由與中間體-15的步驟-4類似之方法，使用7'-氟-1'-（4-甲氧基苄基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（205mg，0.497mmol，中間體-16的步驟-3）來代替5'-氟-1'-（4-甲氧基苄基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯，製備了產率為86%的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.70（1H,br s）,7.35（1H,dd,J=6.9,1.4Hz）,7.12-7.02（2H,m）,4.40（2H,d,J=8.7Hz）,4.07（2H,d,J=8.7Hz）,1.49（9H,s）。 MS（ESI）m/z：293.4（M+H）⁺ 。

＜步驟-5＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（170mg，0.43mmol）及7'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（125mg，0.43mmol，中間體-16的步驟-4）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為74%（201mg，淡橙色膠狀物）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：493.4（M+H）⁺ 。

中間體-17： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽 {化學式33}

＜步驟-1＞：3-（（2-溴-3-氟苯基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯在0℃下，向在DCM（20mL）中的2-溴-3-氟苯胺（1.00g，5.26mmol）、1-（三級丁氧基羰基）吖呾-3-羧酸（1.06g，5.26mmol）及TEA（2.20mL，15.8mmol）溶液添加了EtOAc（6.19mL，10.5mmol）中的50%丙基膦酸酐溶液。將該混合物在室溫下攪拌了30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用DCM進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行濃縮，藉此獲得了1.96g（定量產率）的標題化合物，為淡橙色膠狀物。 MS（ESI）m/z：373.2（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：3-（（2-溴-3-氟苯基）（4-甲氧基苄基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯將在DMSO（10mL）中混合有3-（（2-溴-3-氟苯基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯（1.96g，5.26mmol，中間體-17的步驟-1）、1-（氯甲基）-4-甲氧苯（989mg，6.31mmol）及碳酸銫（3.43g，10.5mmol）之混合物在室溫下攪拌了5小時。將殘留物用水稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～25%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了1.92g（74%的產率）的標題化合物，為淡橙色膠狀物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.21-7.10（2H,m）,7.09（2H,d,J=8.7Hz）,6.79（2H,d,J=8.7Hz）,6.50-6.45（1H,m）,5.54（1H,d,J=14.2Hz）,4.35-4.23（1H,m）,4.05-3.93（1H,m）,4.00（1H,d,J=14.2Hz）,3.78（3H,s）,3.80-3.70（1H,m）,3.63-3.52（1H,m）,3.09-2.99（1H,m）,1.40（9H,s）。 MS（ESI）m/z：493.0（M+H）⁺ 。

＜步驟-3＞：4'-氟-1'-（4-甲氧基苄基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯將在甲苯（15mL）中混合有3-（（2-溴-3-氟苯基）（4-甲氧基苄基）胺甲醯基）吖呾-1-羧酸三級丁酯（1.92g，3.89mmol，中間體-17的步驟-2）、PEPPSI（註冊商標）-IPr（132mg，0.195mmol）及三級丁醇鈉（748mg，7.78mmol）之混合物在130℃下照射了30分鐘微波。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～25%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了904mg（56%的產率）的標題化合物，為淡黃色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.22（2H,d,J=8.7Hz）,7.17（1H,dd,J=8.2,5.5Hz）,6.85（2H,d,J=8.7Hz）,6.77（1H,t,J=8.7Hz）,6.58（1H,d,J=7.8Hz）,4.82（2H,s）,4.36（4H,s）,3.77（3H,s）,1.49（9H,s）。 MS（ESI）m/z：413.0（M+H）⁺ 。

＜步驟-4＞：4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯將在DCM（20mL）中混合有4'-氟-1'-（4-甲氧基苄基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（904mg，2.19mmol，中間體-17的步驟-3）及TfOH（0.78mL，8.77mmol）之混合物在室溫下攪拌了2小時。然後，在0℃下，向反應混合物添加了TEA（2.44mL，17.5mmol）及Boc₂ O（0.61mL，2.63mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了30分鐘。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用DCM進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～50%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了599mg（93%的產率）的標題化合物，為黃色膠狀物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.24（1H,br s）,7.27-7.21（1H,m）,6.80（1H,t,J=8.7Hz）,6.72（1H,d,J=7.8Hz）,4.35（2H,d,J=8.2Hz）,4.32（2H,d,J=8.2Hz）,1.49（9H,s）。 MS（ESI）m/z：293.4（M+H）⁺ 。

＜步驟-5＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（250mg，0.63mmol）及4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（184mg，0.63mmol，中間體-17的步驟-4）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了定量產率（348mg，淡橙色膠狀物）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：493.4（M+H）⁺ 。

中間體-18： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽 {化學式34}

＜步驟-1＞：5'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯藉由與中間體-17的步驟-1、步驟-2、步驟-3及步驟-4類似之方法，使用2-溴-4-甲氧基苯胺（1.06g，5.26mmol）來代替2-溴-3-氟苯胺，製備了產率為43%（681mg，淡黃色膠狀物）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.85（1H,br s）,7.13（1H,br s）,6.80-6.79（2H,m）,4.39（2H,d,J=8.7Hz）,4.06（2H,d,J=8.7Hz）,3.83（3H,s）,1.50（9H,s）。 MS（ESI）m/z：305.4（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（250mg，0.63mmol）及5'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（192mg，0.63mmol，中間體-18的步驟-1）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了定量產率（384mg，淡橙色膠狀物）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：505.4（M+H）⁺ 。

中間體-19： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽 {化學式35}

＜步驟-1＞：5'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯藉由與中間體-17的步驟-1、步驟-2、步驟-3及步驟-4類似之方法，使用2-溴-4-甲基苯胺（979mg，5.26mmol）來代替2-溴-3-氟苯胺，製備了產率為58%（883mg，淡黃色膠狀物）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.95（1H,br s）,7.36（1H,br s）,7.07（1H,br d,J=7.8Hz）,6.79（1H,d,J=7.8Hz）,4.38（2H,d,J=8.7Hz）,4.06（2H,d,J=8.7Hz）,2.37（3H,s）,1.50（9H,s）。 MS（ESI）m/z：289.6（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽藉由與中間體-1的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用中間體-B（250mg，0.63mmol）及5'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（182mg，0.63mmol，中間體-19的步驟-1）來代替中間體-A及2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，製備了產率為88%（292mg，淡橙色膠狀物）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：489.4（M+H）⁺ 。

中間體-20： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式36}

＜步驟-1＞：1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯將在DMSO（2mL）中混合有（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲磺酸甲酯（185mg，0.51mmol，中間體-A）、5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（150mg，0.51mmol，中間體-15的步驟-4）及碳酸銫（334mg，1.02mmol）之混合物在80℃下攪拌了1天。冷卻至室溫之後，將該混合物用EtOAc稀釋，並用水進行了清洗。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用0～50%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了286mg（定量產率）的標題化合物，為無色油。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.49（1H,d,J=2.3Hz）,7.61（1H,d,J=2.7Hz）,7.32（1H,dd,J=7.8,2.7Hz）,7.02（1H,td,J=8.7,2.3Hz）,6.75（1H,dd,J=8.7,4.1Hz）,5.56（1H,d,J=8.2Hz）,4.38（2H,d,J=8.2Hz）,4.04（2H,d,J=8.2Hz）,3.99-3.87（1H,m）,3.55（2H,d,J=6.9Hz）,2.60（3H,s）,2.20-2.10（2H,m）,1.84-1.73（3H,m）,1.59（9H,s）,1.35-1.12（4H,m）。 MS（ESI）m/z：557.2（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺在0℃下，向在DCM（3mL）及MeOH（0.2mL）中的1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（293mg，0.53mmol，中間體-20的步驟-1）溶液添加了TfOH（0.3mL，3.38mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了30分鐘。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用DCM進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行濃縮，藉此獲得了160mg（67%的產率）的標體化合物，為黃色固體。 MS（ESI）m/z：457.4（M+H）⁺ 。

中間體-21： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式37}

藉由與中間體-20的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（150mg，0.51mmol）來代替5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯，製備了產率為65%（152mg，淡黃色固體）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：457.4（M+H）⁺ 。

中間體-22： 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式38}

藉由與中間體-20的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（141mg，0.51mmol）來代替5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯，製備了產率為43%（97mg，淡黃色固體）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：439.4（M+H）⁺ 。

中間體-23： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式39}

＜步驟-1＞：1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯藉由與中間體-20的步驟-1，使用4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（162mg，0.55mmol，中間體-17的步驟-4）來代替5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯，製備了產率為90%（278mg，淡黃色膠狀物）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.48（1H,t,J=2.3Hz）,7.60（1H,br s）,7.33-7.26（1H,m）,6.82（1H,t,J=8.7Hz）,6.64（1H,d,J=8.2Hz）,5.67-5.56（1H,m）,4.34（2H,d,J=7.8Hz）,4.30（2H,d,J=7.8Hz）,4.00-3.84（1H,m）,3.56（2H,d,J=6.9Hz）,2.60（3H,s）,2.19-2.10（2H,m）,1.83-1.75（3H,m）,1.49（9H,s）,1.35-1.12（4H,m）。 MS（ESI）m/z：557.2（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺在0℃下，向在DCM（3mL）及MeOH（0.2mL）中的1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（278mg，0.50mmol，中間體-23的步驟-1）溶液添加了TfOH（0.1mL，1.13mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了30分鐘。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液進行了稀釋。將沉澱物收集，並用二異丙醚清洗，藉此獲得了228mg（定量產率）的標題化合物，為黃色固體。¹ H-NMR（400MHz,DMSO-d₆ ）delta 8.53（1H,d,J=2.7Hz）,8.38（1H,d,J=7.8Hz）,7.78（1H,d,J=2.3Hz）,7.42（1H,td,J=8.2,2.7Hz）,7.05-6.95（2H,m）,4.32（2H,d,J=11.4Hz）,4.17（2H,d,J=11.4Hz）,3.75-3.63（1H,m）,3.53（2H,d,J=7.3Hz）,2.46（3H,s）,1.96-1.83（2H,m）,1.80-1.58（3H,m）,1.26-1.05（4H,m）。未觀察到因NH產生之訊號。 MS（ESI）m/z：457.2（M+H）⁺ 。

中間體-24： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式40}

藉由與中間體-23的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用5'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（169mg，0.55mmol，中間體-18的步驟-1）來代替4'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯，製備了定量產率（280mg，淡黃色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,DMSO-d₆ ）delta 8.54（1H,d,J=2.3Hz）,8.37（1H,d,J=7.8Hz）,7.78（1H,d,J=2.7Hz）,7.54（1H,d,J=2.7Hz）,7.03（1H,d,J=8.7Hz）,6.93（1H,dd,J=8.7,2.3Hz）,4.30-4.13（4H,m）,3.80（3H,s）,3.73-3.60（1H,m）,3.50（2H,d,J=6.9Hz）,2.33（3H,s）,1.94-1.83（2H,m）,1.78-1.60（3H,m）,1.25-1.05（4H,m）。未觀察到因NH產生之訊號。 MS（ESI）m/z：469.3（M+H）⁺ 。

中間體-25： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式41}

＜步驟-1＞：6'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯藉由與中間體-17的步驟-1、步驟-2、步驟-3及步驟-4類似之方法，使用2-溴-5-甲氧基苯胺（1.00g，4.97mmol）來代替2-溴-3-氟苯胺，製備了產率為16%（270mg，淡黃色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.20-7.91（1H,m）,7.41（1H,d,J=8.2Hz）,6.63（1H,dd,J=8.2,2.3Hz）,6.48（1H,d,J=2.3Hz）,4.36（2H,d,J=8.2Hz）,4.04（2H,d,J=8.2Hz）,3.81（3H,s）,1.49（9H,s）。 MS（ESI）m/z：305.4（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺藉由與中間體-20的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用6'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（127mg，0.42mmol，中間體-25的步驟-1）來代替5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯，製備了產率為79%（154mg，淡黃色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.48（1H,d,J=2.3Hz）,7.67（1H,d,J=8.2Hz）,7.60（1H,d,J=2.3Hz）,6.64（1H,dd,J=8.2,2.3Hz）,6.39（1H,d,J=2.3Hz）,5.59（1H,br d,J=7.3Hz）,4.21（2H,d,J=8.2Hz）,4.00-3.88（1H,m）,3.88（3H,s）,3.72（2H,d,J=8.2Hz）,3.53（2H,d,J=6.9Hz）,2.60（3H,s）,2.20-2.05（2H,m）,1.93-1.65（3H,m）,1.39-1.10（4H,m）。未觀察到因NH產生之訊號。 MS（ESI）m/z：469.4（M+H）⁺ 。

中間體-26： 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式42}

＜步驟-1＞：6'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯藉由與中間體-17的步驟-1、步驟-2、步驟-3及步驟-4類似之方法，使用2-溴-5-甲基苯胺（925mg，4.97mmol）來代替2-溴-3-氟苯胺，製備了產率為21%（380mg，淡黃色膠狀物）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.99（1H,br s）,7.40（1H,d,J=7.3Hz）,6.93（1H,br d,J=7.3Hz）,6.74（1H,s）,4.37（2H,d,J=8.7Hz）,4.05（2H,d,J=8.7Hz）,2.36（3H,s）,1.49（9H,s）。 MS（ESI）m/z：289.4（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與中間體-20的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用6'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（120mg，0.42mmol，中間體-26的步驟-1）來代替5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯，製備了產率為97%（183mg，淡黃色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.48（1H,d,J=2.3Hz）,7.66（1H,d,J=7.3Hz）,7.60（1H,d,J=2.3Hz）,6.96（1H,d,J=7.3Hz）,6.62（1H,s）,5.60（1H,br d,J=7.8Hz）,4.21（2H,d,J=8.2Hz）,4.00-3.87（1H,m）,3.72（2H,d,J=8.2Hz）,3.54（2H,d,J=6.9Hz）,2.60（3H,s）,2.40（3H,s）,2.20-2.05（2H,m）,1.95-1.65（3H,m）,1.37-1.11（4H,m）。未觀察到因NH產生之訊號。 MS（ESI）m/z：453.4（M+H）⁺ 。

中間體-27： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式43}

藉由與中間體-20的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用6'-甲氧基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（134mg，0.44mmol，中間體-25的步驟-1）及中間體-B（175mg，0.44mmol）來代替5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯及中間體-A，製備了產率為73%（163mg，淡黃色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.64（1H,d,J=2.3Hz）,7.92（1H,d,J=2.3Hz）,7.67（1H,d,J=8.2 H）,6.85（1H,t,J=54.4Hz）,6.64（1H,dd,J=8.2,2.3Hz）,6.38（1H,d,J=2.3Hz）,5.89（1H,br s）,4.21（2H,d,J=7.8Hz）,4.00-3.89（1H,m）,3.88（3H,s）,3.72（2H,d,J=7.8Hz）,3.52（2H,d,J=6.9Hz）,2.20-2.07（2H,m）,1.89-1.64（3H,m）,1.38-1.10（4H,m）。未觀察到因NH產生之訊號。 MS（ESI）m/z：505.3（M+H）⁺ 。

中間體-28： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式44}

藉由與中間體-20的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用6'-甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯（127mg，0.44mmol，中間體-26的步驟-1）及中間體-B（175mg，0.44mmol）來代替5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸三級丁酯及中間體-A，製備了產率為85%（184mg，淡黃色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.64（1H,d,J=2.3Hz）,7.92（1H,d,J=2.3Hz）,7.66（1H,d,J=7.8Hz）,6.96（1H,d,J=8.2Hz）,6.85（1H,t,J=54.9Hz）,6.62（1H,s）,5.92（1H,br d,J=7.8Hz）,4.21（2H,d,J=7.8Hz）,4.01-3.88（1H,m）,3.73（2H,d,J=7.8Hz）,3.54（2H,d,J=6.9Hz）,2.40（3H,s）,2.18-2.06（2H,m）,1.95-1.72（3H,m）,1.38-1.11（4H,m）。未觀察到因NH產生之訊號。 MS（ESI）m/z：489.3（M+H）⁺ 。

實施例合成部分將實施例合成部分的各化學結構視為游離鹼。

方法A1的代表性製程下述實施例1的製備表示方法A1

實施例1： 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺 {化學式45}

在室溫下，向在DMF（0.5mL）中的5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺二鹽酸鹽（20mg、0.037mmol、中間體-1）及N,N-二異丙基乙胺（0.026mL、0.15mmol）攪拌溶液添加了二甲基胺甲醯氯（8.0mg、0.074mmol）。將混合物在室溫下攪拌了1小時。將該混合物用水進行了稀釋。將該混合物用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由胺基官能矽膠管柱層析法純化，用EtOAc沖提之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了11.2mg（56%的產率）的標題化合物。

方法B1的代表性製程下述實施例3之製備表示方法B1

實施例3： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-甲氧基苯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式46}

將在二氯甲烷（1mL）中混合有5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺二鹽酸鹽（20mg，0.037mmol，中間體-1）,（3-甲氧基苯基）硼酸（11mg，0.074mmol）、乙酸銅（II）（20mg，0.11mmol）、MS 4A（30mg）及三乙胺（0.052mL，0.37mmol）之混合物在室溫下攪拌了16小時。將該混合物藉由胺基官能矽膠管柱層析法過濾，用EtOAc沖提，並對濾液進行了濃縮。將殘留物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了5.5mg（26%的產率）的標題化合物。

方法C1的代表性製程下述實施例4之製備表示方法C1

實施例4： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（5-氯吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式47}

將在DMF（1mL）中混合有5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺二鹽酸鹽（20mg，0.037mmol，中間體-1）、5-氯-2-氟吡啶（49mg，0.37mmol）及碳酸鉀（51mg，0.37mmol）之混合物在120℃下攪拌了3小時。冷卻至室溫之後，用水稀釋了混合物。將該混合物用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由胺基官能矽膠管柱層析法純化，用EtOAc沖提、藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備級LC-MS純化，藉此獲得了4.1mg（19%的產率）的標題化合物。

方法D1的代表性製程下述實施例10之製備表示方法D1

實施例10： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-甲氧基乙醯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式48}

在室溫下，向在DMF（1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（25mg，0.046mmol，中間體-2）、2-甲氧基乙酸（6.6mg，0.074mmol）及DIEA（0.04mL，0.23mmol）之混合物添加了HATU（31mg，0.083mmol）。將該混合物在環境溫度下攪拌了一夜。向該混合物添加了NaHCO₃ 水溶液及水，並用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了8.6mg（33%的產率）的標題化合物。

方法E1的代表性製程下述實施例23之製備表示方法E1

實施例23： 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（哌啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式49}

向在乙腈（1mL）中混合有5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺二鹽酸鹽（15mg，0.028mmol，中間體-1）及DIEA（0.024ml、0.139mmol）之混合物添加了4-硝基苯基氯甲酸酯（8.4mg，0.042mmol）。將該混合物在環境溫度下攪拌了15分鐘（反應混合物的顏色從無色變成了黃色）。向該混合物添加了哌啶（7.1mg，0.083mmol）。將該混合物在110℃下攪拌了5小時。向該混合物添加了NaHCO₃ 水溶液及水，並用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了7.4mg（46%的產率）的標題化合物。

方法B2的代表性製程下述實施例24之製備表示方法B2

實施例24： 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式50}

將在乙腈（1mL）中混合有5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺二鹽酸鹽（15mg，0.028mmol，中間體-1）、1-甲基-3-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（dioxaborolan）-2-基）-1H-吡唑（8.8mg，0.042mmol）、乙酸銅（II）（10mg，0.056mmol）及三乙胺（0.019mL，0.14mmol）之混合物在80℃下攪拌了12小時。濃縮之後，將該混合物藉由胺基官能矽膠管柱層析法過濾，用20%MeOH/EtOAc沖提，並對濾液進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了2.4mg（16%的產率）的標題化合物。

方法F1的代表性製程下述實施例104之製備表示方法F1

實施例104： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙基甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式51}

向在DMF（1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（10mg，0.019mmol，中間體-12）、環丙烷甲醛（6.6mg，0.094mmol）及AcOH（0.1mL）之混合物添加了三乙醯氧基硼氫化鈉（20mg，0.094mmol）。將該混合物在環境溫度下攪拌了3小時。向該混合物添加了NaHCO₃ 水溶液及水，並用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了3.7mg（37%的產率）的標題化合物。

方法G1的代表性製程下述實施例107之製備表示方法G1

實施例107： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式52}

將在1,4-二㗁烷（1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（15mg，0.029mmol，中間體-14）、2-溴噻唑（9.6mg，0.059mmol）、XPhos Pd G3（5.0mg，20mol%）及三級丁醇鈉（7.5mg，0.078mmol）之混合物在110℃下攪拌了一夜。向該混合物添加了NH₄ Cl水溶液及水，並用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了1.5mg（9%的產率）的標題化合物。

實施例120： N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式53}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在DMF（1mL）中混合有中間體-14（150mg，0.29mmol）、2-氟-3-硝基吡啶（63mg，0.44mmol）及碳酸鉀（122mg，0.88mmol）之混合物在90℃下攪拌了4小時。將該混合物倒入水中，用EtOAc進行萃取，並使其通過胺基官能矽膠。真空去除溶劑。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用10～100%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了104mg（59%的產率）的標題化合物，為固體。 MS（ESI）m/z：596.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺將在MeOH（3mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（104mg，0.017mmol，實施例120的步驟-1）及SnCl₂ （330mg，1.7mmol）之混合物在60℃下攪拌了6小時。向該混合物添加了2M的NaOH水溶液，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將粗製產物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化而獲得了83mg（84%的產率）的標題化合物，為固體。

實施例121： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式54}

向在DMF（1mL）中混合有N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺（15mg，0.026mmol，實施例120）、甲醛（4mg，0.13mmol）及AcOH（0.1mL）之混合物添加了三乙醯氧基硼氫化鈉（28mg，0.13mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了4小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。使有機層通過胺基官能矽膠。去除了溶劑。將粗製產物藉由製備型LC-MS純化而獲得了6.2mg（39%的產率）的標題化合物。

方法G2的代表性製程下述實施例122之製備表示方法G2

實施例122： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式55}

將在1,4-二㗁烷（1mL）中混合有中間體-14（20mg，0.039mmol）、4-溴噻唑（13mg，0.078mmol）、XPhos Pd G3（6.6mg，0.0078mmol）及三級丁醇鈉（7.5mg，0.078mmol）之混合物在110℃下攪拌了一夜。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。對有機層進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了2.9mg（13%的產率）的標題化合物。

實施例125： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-羥基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式56}

將在1,4-二㗁烷（1mL）中混合有中間體-14（20mg，0.039mmol）、2-溴-3-（甲氧基甲氧基）吡啶（15mg，0.070mmol）、XPhos Pd G3（7mg，0.0078mmol）及三級丁醇鈉（7.5mg，0.078mmol）之混合物在110℃下攪拌了一夜。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。使有機層通過胺基官能矽膠並進行了濃縮。將殘留物及在1,4-二㗁烷（1mL）中的4M的HCl在室溫下攪拌了1小時。對該混合物進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了3.4mg（15%的產率）的標題化合物。

方法H1的代表性製程下述實施例126之製備表示方法H1

實施例126： N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式57}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基-3-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在DMF（0.5mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（20mg，0.039mmol，中間體-14）、2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶（8.8mg，0.051mmol）及碳酸鉀（16mg，0.12mmol）之混合物在80℃下攪拌了一夜。冷卻至室溫之後，用飽和氯化銨水溶液稀釋了該混合物。將該混合物用EtOAc進行萃取，並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用8～100%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了10mg（42%的產率）的標題化合物，為棕色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.64（1H,d,J=2.3Hz）,8.18（1H,d,J=8.2Hz）,7.92（1H,d,J=2.3Hz）,7.67（1H,d,J=7.3Hz）,7.34（1H,td,J=7.8,0.9Hz）,7.17（1H,t,J=7.5Hz）,6.98-6.71（2H,m）,6.64（1H,d,J=8.2Hz）,5.90（1H,d,J=7.8Hz）,4.50（2H,d,J=9.1Hz）,4.43（2H,d,J=9.1Hz）,3.98-3.92（1H,m）,3.58（2H,d,J=6.9Hz）,2.49（3H,s）,2.15-2.13（2H,m）,1.82-1.79（3H,m）,1.31-1.10（4H,m）。 MS（ESI）m/z：611.2（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺將在EtOH/1,2-二氯乙烷（1:1，1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基-3-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（10mg，0.017mmol，實施例126的步驟-1）及無水氯化錫（II）（28mg，0.15mmol）之混合物在80℃下攪拌了一夜。將殘留物藉由胺基官能矽膠管柱層析法純化，用MeOH沖提之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了3.5mg（35%的產率）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：581.2（M+H）⁺ 。

實施例128： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（甲基-2-氮烷二基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式58}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-氟吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例126的步驟-1類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（46mg，0.087mmol，中間體-12）及2,3-二氟吡𠯤（13mg，0.11mmol）來代替中間體-14及2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶，製備了產率為48%（25mg，黃色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.64（1H,d,J=2.3Hz）,7.97（1H,dd,J=4.4,2.6Hz）,7.93（1H,d,J=2.3Hz）,7.58（1H,dd,J=8.7,5.0Hz）,7.49（1H,t,J=2.6Hz）,6.84（1H,t,J=54.0Hz）,6.87-6.82（1H,m）,6.60（1H,dd,J=8.7,2.2Hz）,5.87（1H,d,J=7.8Hz）,4.64（2H,dd,J=8.7,1.4Hz）,4.33（2H,dd,J=8.7,1.4Hz）,3.98-3.90（1H,m）,3.57（2H,d,J=6.9Hz）,2.20-2.13（2H,m）,1.87-1.74（3H,m）,1.33-1.17（4H,m）。 MS（ESI）m/z：589.1（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（甲基-2-氮烷二基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在NMP（0.5mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-氟吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（12mg，0.020mmol，實施例128的步驟-1）、甲胺鹽酸鹽（6.9mg，0.10mmol）及DIEA（0.018mL，0.102mmol）之混合物在220℃的微波照射下攪拌了35分鐘。將該混合物倒入水中，用EtOAc進行萃取，並進行了濃縮。將殘留物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了3.3mg（28%的產率）的標題化合物。

方法G3的代表性製程下述實施例130之製備表示方法G3

實施例130： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-氟苯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式59}

將在1,4-二㗁烷（2mL）中混合有中間體-14（20mg，0.039mmol）、1-溴-4-氟苯（9mg，0.051mmol）、XPhos Pd G3（3mg，0.0039mmol）及三級丁醇鈉（7.5mg，0.078mmol）之混合物在130℃的氮氣環境下攪拌了12小時。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了4.0mg（18%的產率）的標題化合物。

方法B3的代表性製程下述實施例136之製備表示方法B3

實施例136： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式60}

將在乙腈（1mL）中混合有中間體-14（20mg，0.039mmol）、1-甲基-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基）-1H-吡唑（16mg，0.078mmol）、乙酸銅（II）（14mg，0.078mmol）及三乙胺（20mg，0.20mmol）之混合物在室溫下的氧環境下攪拌了1天。將該混合物用氨水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化。藉由流動氮氣去除溶劑，將粗製產物藉由製備型LC-MS純化而獲得了1.6mg（7%的產率）的標題化合物。

方法I1的代表性製程下述實施例138之製備表示方法I1 實施例138： N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式61}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-硝基吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在1,4-二㗁烷（1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（20mg，0.038mmol，中間體-12）、3-溴-4-硝基吡啶（15mg，0.076mmol）、XPhos Pd G3（3.2mg，10mol%）及三級丁醇鈉（11mg，0.11mmol）之混合物在130℃下攪拌了16小時。向該混合物添加了矽藻土並進行了濃縮。將固體藉由矽膠管柱層析法純化，並用4～100%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了9.0mg（39%的產率）的標題化合物，為棕色膠狀物。 MS（ESI）m/z：615.1（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺將在MeOH/1,2-二氯乙烷/水（1:1:1，1.5mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-硝基吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（9.0mg，0.015mmol，實施例138的步驟-1）、鐵（3.3mg，0.060mmol）及氯化銨（4.7mg，0.088mmol）之混合物在60℃下攪拌了一夜。濃縮之後，將該混合物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了1.6mg（18%的產率）的標題化合物。

方法F2的代表性製程下述實施例139之製備表示方法F2

實施例139： N-（（1r,4r）-4-（（1-苄基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式62}

在室溫下，向在DCM（3mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽（17mg，0.033mmol，中間體-14）及苯甲醛（7mg，0.066mmol）之混合物添加了三乙醯氧基硼氫化鈉（28mg，0.133mmol）。將該混合物在室溫下攪拌了1小時。將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用DCM進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了7.2mg（38%的產率）的標題化合物。

實施例154： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（2-羥基乙氧基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式63}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（3-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在THF（0.5mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-氟吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（17mg，0.029mmol，實施例128的步驟-1）、2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙烷-1-醇（0.0059mL，0.043mmol）及三級丁醇鉀（4.9mg，0.043mmol）之混合物在60℃下攪拌了一夜。向該混合物添加了飽和氯化銨水溶液，用EtOAc進行萃取，並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用24～100%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了19mg（93%的產率）的標題化合物，為棕色膠狀物。 MS（ESI）m/z：714.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（2-羥基乙氧基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在TFA（0.5mL）中的5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（3-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（19mg，0.027mmol，實施例154的步驟-1）溶液在室溫下攪拌了1小時。對該混合物進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了3.8mg（22%的產率）的標題化合物。

實施例159： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式64}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在DMSO（0.5mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（70mg，0.13mmol，中間體-12）、2-氟-5-硝基吡啶（28mg，0.20mmol）及碳酸鉀（55mg，0.40mmol）之混合物在60℃下攪拌了1小時。冷卻至室溫之後，用飽和氯化銨水溶液稀釋了該混合物。將該混合物用EtOAc進行萃取，並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用8～100%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了53mg（66%的產率）的標題化合物，為棕色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 9.10（1H,d,J=2.7Hz）,8.65（1H,d,J=2.3Hz）,8.28（1H,dd,J=9.0,2.7Hz）,7.94（1H,d,J=2.3Hz）,7.53-7.49（1H,m）,6.87-6.82（1H,m）,6.84（1H,t,J=54Hz）,6.63（1H,dd,J=9.0,2.2Hz）,6.33（1H,d,J=9.0Hz）,5.86（1H,d,J=6.9Hz）,4.59（2H,d,J=8.7Hz）,4.33（2H,d,J=8.7Hz）,4.00-3.89（1H,m）,3.58（2H,d,J=6.4Hz）,2.18-2.15（2H,m）,1.83-1.78（3H,m）,1.30-1.20（4H,m）。 MS（ESI）m/z：614.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺將在MeOH/1,2-二氯乙烷（1:1，1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（53mg，0.087mmol，實施例159的步驟-1）及無水氯化錫（II）（150mg，0.79mmol）之混合物在60℃下攪拌了一夜。將殘留物藉由胺基官能矽膠管柱層析法純化，用MeOH沖提，藉此獲得了48mg（94%的產率）的標題化合物，為棕色膠狀物。 MS（ESI）m/z：585.2（M+H）⁺ 。

＜步驟-3＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺向在DMF（0.5mL）中混合有N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺（15mg，0.026mmol，實施例159的步驟-2）、聚甲醛（3.9mg，0.13mmol）及AcOH（0.1mL）之混合物添加了三乙醯氧基硼氫化鈉（27mg，0.13mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌了一夜。將反應混合物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了5.4mg（34%的產率）的標題化合物。

實施例160： N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式65}

將在DMF（0.5mL）中混合有N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺（15mg，0.026mmol，實施例159的步驟-2）、乙醯氯（0.0055mL，0.077mmol）及DIEA（0.022mL，0.13mmol）之混合物在室溫下攪拌了1小時。向該混合物添加了水，用EtOAc進行萃取，並進行了濃縮。將殘留物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了3.2mg（20%的產率）的標題化合物。

方法H2的代表性製程下述實施例161之製備表示方法H2

實施例161： N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式66}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在DMSO（0.5mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（20mg，0.039mmol，中間體-14）、2-氟-5-硝基吡啶（7.2mg，0.051mmol）及碳酸鉀（16mg，0.12mmol）之混合物在60℃下攪拌了一夜。冷卻至室溫之後，用飽和氯化銨水溶液稀釋了該混合物。將該混合物用EtOAc進行萃取，並進行了濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，並用8～100%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了17mg（72%的產率）的標題化合物，為棕色固體。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 9.10（1H,d,J=2.3Hz）,8.65（1H,d,J=2.3Hz）,8.27（1H,dd,J=9.1,2.3Hz）,7.93（1H,d,J=2.3Hz）,7.58（1H,d,J=7.5Hz）,7.37（1H,td,J=7.8,1.4Hz）,7.17（1H,t,J=7.5Hz）,6.89（1H,d,J=7.8Hz）,6.84（1H,t,J=55.0Hz）,6.34（1H,d,J=9.1Hz）,5.86（1H,d,J=8.2Hz）,4.60（2H,d,J=8.9Hz）,4.36（2H,d,J=8.9Hz）,3.96-3.91（1H,m）,3.61（2H,d,J=6.9Hz）,2.17-2.14（2H,m）,1.84-1.81（3H,m）,1.31-1.17（4H,m）。 MS（ESI）m/z：596.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺將在EtOH/1,2-二氯乙烷（1:1、1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（17mg，0.028mmol，實施例161的步驟-1）及無水氯化錫（II）（48mg，0.25mmol）之混合物在60℃下攪拌了一夜。將殘留物藉由胺基官能矽膠管柱層析法純化，用MeOH沖提之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了2.9mg（18%的產率）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：567.2（M+H）⁺ 。

方法C2的代表性製程下述實施例177之製備表示方法C2

實施例177： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式67}

將在DMSO（0.5mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（50mg，0.095mmol，中間體-12）、2-氯氰吡啶（20mg，0.14mmol）及碳酸鉀（40mg，0.28mmol）之混合物在60℃下攪拌了一夜。冷卻至室溫之後，用飽和氯化銨水溶液稀釋了該混合物。將該混合物用EtOAc進行萃取，並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了1.7mg（3%的產率）的標題化合物。

實施例180： N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺甲醯基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式68}

＜步驟-1＞:6-（1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-基）菸鹼酸甲酯藉由與實施例138的步驟-1類似之方法，使用6-溴菸鹼酸甲酯（82mg，0.38mmol）來代替3-溴-4-硝基吡啶，製備了產率為40%（48mg，棕色膠狀物）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：627.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：6-（1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-基）菸鹼酸向在EtOH（0.5mL）中的6-（1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-基）菸鹼酸甲酯（48mg，0.076mmol，實施例180的步驟-1）溶液添加了2M的NaOH水溶液（0.5mL），並在60℃下攪拌了1小時。粗略地濃縮之後，向反應混合物添加了2M的HCl水溶液，並攪拌了30分鐘。向反應混合物添加了NaCl，用THF進行萃取，用MgSO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮，藉此獲得了粗製固體（54mg，棕色固體）。該標題化合物未進行進一步的純化而直接用於接下來的步驟中。 MS（ESI）m/z：614.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-3＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺甲醯基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺將在DMF/MeCN（1:6、1.2mL）中混合有6-（1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-基）菸鹼酸（18mg，0.029mmol，實施例180的步驟-2）、氯化銨（7.8mg，0.15mmol）、HATU（22mg，0.059mmol）及DIEA（0.026mL，0.15mmol）之混合物在室溫下攪拌了一夜。對反應混合物進行濃縮後，藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了3.8mg（25%的產率）的標題化合物。

實施例181： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-（甲基胺甲醯基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式69}

藉由與實施例180的步驟-3類似之方法，使用THF（0.073mL，0.15mmol）中的2M的甲胺來代替氯化銨，製備了產率為36%（3.5mg）的標題化合物。

實施例182： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺甲醯基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式70}

藉由與實施例180的步驟-3類似之方法，使用THF（0.073mL，0.15mmol）中的2M的二甲胺來代替氯化銨，製備了產率為32%（5.1mg）的標題化合物。

方法H3的代表性製程下述實施例185之製備表示方法H3

實施例185： N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式71}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例159的步驟-1類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（20mg，0.039mmol，中間體-14）及2-氟-6-硝基吡啶（82mg，0.38mmol）來代替中間體-12及2-氟-5-硝基吡啶，製備了產率為72%（25mg，棕色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.65（1H,d,J=2.3Hz）,7.93（1H,d,J=2.3Hz）,7.76（1H,t,J=8.0Hz）,7.59（1H,d,J=6.4Hz）,7.58（1H,d,J=7.3Hz）,7.35（1H,td,J=7.8,1.4Hz）,7.16（1H,t,J=7.5Hz）,7.00-6.68（3H,m）,5.85（1H,d,J=7.3Hz）,4.55（2H,d,J=8.0Hz）,4.32（2H,d,J=8.0Hz）,3.96-3.93（1H,m）,3.60（2H,d,J=6.9Hz）,2.17-2.14（2H,m）,1.82-1.80（3H,m）,1.30-1.15（4H,m）。 MS（ESI）m/z：596.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺藉由與實施例126的步驟-2類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（25mg，0.042mmol，實施例185的步驟-1）來代替5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基-3-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺，製備了產率為14%（3.3mg，棕色固體）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：567.1（M+H）⁺ 。

實施例193： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式72}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例159的步驟-1類似之方法，使用2-氟-6-硝基吡啶（27mg，0.19mmol）來代替2-氟-5-硝基吡啶，製備了產率為68%（79mg，棕色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.65（1H,d,J=2.3Hz）,7.94（1H,d,J=2.3Hz）,7.76（1H,t,J=7.8Hz）,7.59（1H,d,J=7.8Hz）,7.54-7.50（1H,m）,6.87-6.81（1H,m）,6.85（1H,t,J=55Hz）,6.68（1H,d,J=8.2Hz）,6.61（1H,dd,J=8.7,2.3Hz）,5.86（1H,d,J=7.3Hz）,4.54（2H,d,J=8.0Hz）,4.29（2H,d,J=8.0Hz）,3.96-3.91（1H,m）,3.57（2H,d,J=6.9Hz）,2.17-2.14（2H,m）,1.82-1.79（3H,m）,1.30-1.20（4H,m）。 MS（ESI）m/z：614.8（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺藉由與實施例159的步驟-2類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（79mg，0.13mmol，實施例193的步驟-1）來代替5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺，製備了產率為95%（71mg，棕色固體）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：584.8（M+H）⁺ 。

＜步驟-3＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例159的步驟-3類似之方法，使用N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺（15mg，0.026mmol，實施例193的步驟-2）來代替N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺，製備了產率為23%（3.7mg）的標題化合物。

實施例194： N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式73}

藉由與實施例160類似之方法，使用N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺（15mg，0.026mmol，實施例160的步驟-2）來代替N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺，製備了產率為28%（4.5mg）的標題化合物。

方法I2的代表性製程下述實施例195之製備表示方法I2

實施例195： N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式74}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-硝基吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例138的步驟-1類似之方法，使用3-溴-2-硝基吡啶（23mg，0.11mmol）來代替3-溴-4-硝基吡啶，製備了產率為39%（14mg，棕色固體）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：614.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺藉由與實施例126的步驟-2類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-硝基吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（14mg，0.022mmol，實施例195的步驟-1）來代替5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基-3-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺，製備了產率為22%（2.8mg，棕色固體）的標題化合物。

實施例196： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式75}

＜步驟-1＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（三級丁氧基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺藉由與實施例138的步驟-1類似之方法，使用2-溴-6-（三級丁氧基）吡啶（26mg，0.11mmol）來代替3-溴-4-硝基吡啶，製備了產率為61%（22mg，棕色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.65（1H,d,J=2.3Hz）,7.93（1H,d,J=2.3Hz）,7.58（1H,dd,J=8.2,5.5Hz）,7.38（1H,t,J=7.8Hz）,6.84-6.79（1H,m）,6.84（1H,t,J=55Hz）,6.58（1H,dd,J=9.1,2.3Hz）,6.09（1H,d,J=7.8Hz）,5.92（1H,d,J=7.8Hz）,5.86（1H,d,J=8.2Hz）,4.37（2H,d,J=7.6Hz）,4.09（2H,d,J=7.6Hz）,3.96-3.90（1H,m）,3.56（2H,d,J=6.9Hz）,2.17-2.14（2H,m）,1.82-1.80（3H,m）,1.56（9H,s）,1.30-1.20（4H,m）。 MS（ESI）m/z：641.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在TFA（0.5mL）中的N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（三級丁氧基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺（22mg，0.035mmol，實施例196的步驟-1）溶液在室溫下攪拌了2小時。對該混合物進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了6.0mg（29%的產率）的標題化合物。

實施例199： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-羥乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式76}

將在乙腈（2mL）中混合有中間體-14（25mg，0.049mmol）、1-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基）-1H-吡唑（32mg，0.098mmol）、乙酸銅（II）（18mg，0.098mmol）及三乙胺（15mg，0.15mmol）之混合物在室溫下的氧環境下攪拌了2天。將該混合物倒入氨水中，用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將AcOH/THF/水（4/2/1，2mL）中的殘留物在45℃下攪拌了一夜。藉由流動氮氣去除了溶劑。向所得混合物添加了NaHCO₃ 水溶液，並用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了2.5mg（9%的產率）的標題化合物。

實施例201： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式77}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（（甲氧基甲氧基）甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例138的步驟-1類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（30mg，0.059mmol，中間體-14）及2-溴-6-（（甲氧基甲氧基）甲基）吡啶（27mg，0.12mmol）來代替中間體-12及3-溴-4-硝基吡啶，製備了產率為43%（16mg，棕色固體）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：625.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺向在THF（0.5mL）中的5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（（甲氧基甲氧基）甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（16mg，0.025mmol，實施例201的步驟-1）溶液添加了2M的HCl水溶液（0.5mL），並在室溫下攪拌了一夜。對該混合物進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了3.0mg（20%的產率）的標題化合物。

實施例213： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式78}

＜步驟-1＞：2-溴-5-（（甲氧基甲氧基）甲基）吡啶將在DCM（0.5mL）中混合有（6-溴吡啶-3-基）甲醇（108mg，0.58mmol）、氯甲基甲基醚（0.065mL，0.86mmol）及DIEA（0.151mL，0.86mmol）之混合物在室溫下攪拌了一夜。將該混合物藉由矽膠管柱層析法純化，並用4～33%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了93mg（70%的產率）的標題化合物，為無色膠狀物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.36（1H,d,J=2.1Hz）,7.56（1H,dd,J=8.2,2.1Hz）,7.48（1H,d,J=8.2Hz）,4.71（2H,s）,4.57（2H,s）,3.40（3H,s）。 MS（ESI）m/z：232.0（M+H）⁺ 。＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例201的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用2-溴-5-（（甲氧基甲氧基）甲基）吡啶（27mg，0.12mmol，實施例213的步驟-1）來代替2-溴-6-（（甲氧基甲氧基）甲基）吡啶，製備了產率為14%（4.6mg）的標題化合物。

實施例214： 6-（1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-基）-N-甲基吡啶甲醯胺 {化學式79}

藉由與實施例181的步驟-1、步驟-2及步驟-3類似之方法，使用6-溴-吡啶甲酸甲酯（63mg，0.29mmol）來代替6-溴菸鹼酸甲酯，製備了產率為11%（4.6mg）的標題化合物。

實施例215： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式80}

＜步驟-1＞：2-溴-6-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）吡啶將在THF（1mL）中混合有2-溴-6-氟吡啶（100mg，0.57mmol）、2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙烷-1-醇（0.12mL，0.85mmol）及三級丁醇鉀（96mg，0.85mmol）之混合物在60℃下攪拌了1小時。將該混合物藉由矽膠管柱層析法純化，並用4～32%EtOAc/正己烷沖提，藉此獲得了118mg（69%的產率，淡黃色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 7.41（1H,dd,J=8.2,7.3Hz）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,6.73（1H,d,J=8.2Hz）,4.69（1H,t,J=3.7Hz）,4.55-4.44（2H,m）,4.06-4.01（1H,m）,3.92-3.86（1H,m）,3.82-3.76（1H,m）,3.55-3.49（1H,m）,1.87-1.79（1H,m）,1.77-1.70（1H,m）,1.66-1.48（4H,m）。

＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例201的步驟-1類似之方法，使用2-溴-6-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）吡啶（36mg，0.12mmol，實施例215的步驟-1）來代替2-溴-6-（（甲氧基甲氧基）甲基）吡啶，製備了產率為54%（22mg，棕色固體）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：696.0（M+H）⁺ 。

＜步驟-3＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在TFA（0.5mL）中的5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（29mg，0.041mmol，實施例215的步驟-2）溶液在室溫下攪拌了30分鐘。對該混合物進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了2.8mg（11%的產率）的標題化合物。

實施例216： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式81}

藉由與實施例215的步驟-2及步驟-3類似之方法，使用2-溴-5-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）吡啶（36mg，0.12mmol）來代替2-溴-6-（2-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）吡啶，製備了產率為17%（4.3mg）的標題化合物。

實施例218： N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式82}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺藉由與實施例161的步驟-1類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（20mg，0.038mmol，中間體-12）及2-氟-6-硝基吡啶（8.1mg，0.057mmol）來代替中間體-14及5-氟-2-硝基吡啶，製備了產率為62%（14mg，棕色固體）的標題化合物。¹ H-NMR（400MHz,CDCl₃ ）delta 8.65（1H,d,J=2.1Hz）,7.94（1H,d,J=2.1Hz）,7.76（1H,t,J=7.8Hz）,7.59（1H,d,J=7.3Hz）,7.52（1H,dd,J=8.0,5.3Hz）,6.86-6.81（1H,m）,6.83（1H,t,J=55Hz）,6.69（1H,d,J=7.8Hz）,6.61（1H,dd,J=8.7,2.3Hz）,5.86（1H,d,J=7.8Hz）,4.54（2H,d,J=7.8Hz）,4.29（2H,d,J=7.8Hz）,3.96-3.91（1H,m）,3.57（2H,d,J=6.9Hz）,2.21-2.14（2H,m）,1.85-1.73（3H,m）,1.29-1.20（4H,m）。 MS（ESI）m/z：614.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺藉由與實施例161的步驟-2類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-硝基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（14mg，0.023mmol，實施例218的步驟-1）來代替5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-硝基吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺，製備了產率為14%（1.9mg）的標題化合物。

實施例219： N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式83}

藉由與實施例126的步驟-1及步驟-2類似之方法，使用5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（20mg，0.038mmol，中間體-12）及2-氟-5-硝基吡啶（7.0mg，0.049mmol）來代替中間體-14及2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶，製備了產率為14%（3.5mg）的標題化合物。 MS（ESI）m/z：585.2（M+H）⁺ 。

實施例220： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式84}

將在1,4-二㗁烷（0.5mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（30mg，0.057mmol，中間體-12）、3-溴吡啶（18mg，0.11mmol）、XPhos Pd G3（4.8mg，10mol%）及三級丁醇鈉（16.3mg，0.17mmol）之混合物在130℃下攪拌了一夜。將該混合物倒入矽膠墊上，用EtOAc沖提並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了1.7mg（5.3%的產率）的標題化合物。

方法C3的代表性製程下述實施例238之製備表示方法C3

實施例238： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式85}

將在DMF（1ml）中混合有中間體-14（25mg，0.049mmol）、2-溴-1,3,4-噻二吖唑（16mg，0.098mmol）及DIEA（32mg，0.24mmol）之混合物在70℃下攪拌了2天。向該混合物添加了氯化銨水溶液和鹽水，用EtOAc進行萃取，並使其通過硫酸鈉/胺基官能矽膠。真空去除溶劑，將粗製產物藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了2.0mg（7%的產率）的標題化合物。

實施例241： 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺 {化學式86}

＜步驟-1＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺將在乙腈（1mL）中混合有中間體-14（25mg，0.049mmol）、1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基）-1H-吡唑（27mg，0.098mmol）、乙酸銅（II）（18mg，0.098mmol）及三乙胺（25mg，0.24mmol）之混合物在室溫下的氧環境下攪拌了一夜。向該混合物添加了氨水及水，用EtOAc進行萃取，並使其通過硫酸鈉/胺基官能矽膠。藉由流動氮氣去除溶劑，獲得了5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺，為粗製固體。該粗製產物未進一步進行純化而直接用於接下來的步驟中。 MS（ESI）m/z：624.9（M+H）⁺ 。

＜步驟-2＞：5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺向在MeOH（1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺（實施例241的步驟-1）之混合物添加了乙酐（5滴），並在室溫下攪拌了1小時。向該混合物添加了1,4-二㗁烷（10滴）中的4M的HCl，並在室溫下攪拌了20分鐘。真空去除溶劑，藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化了粗製產物。藉由流動氮氣去除溶劑，將粗製產物藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了2.4mg（9%的產率）的標題化合物。

方法D2的代表性製程下述實施例243之製備表示方法D2

實施例243： N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式87}

在室溫下，向在DCM（1mL）中混合有5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺鹽酸鹽（15mg，0.028mmol，中間體-12）、苯甲酸（4.2mg，4.15mmol）及TEA（0.02mL，0.142mmol）之混合物添加了EtOAc（0.033mL，0.057mmol）中的50%丙基膦酸溶液。將該混合物在室溫下攪拌了3小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，然後用DCM進行了萃取。將有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由製備型LC-MS純化而獲得了4.5mg（26%的產率）的標題化合物。

實施例267： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-氰基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺 {化學式88}

向在乙腈（2mL）中混合有中間體-12（25mg，0.047mmol）及DIEA（18mg，0.14mmol）之混合物添加了溴化氰（9mg，0.085mmol），並在室溫下攪拌了2小時。向該混合物添加水，用EtOAc進行萃取，並使其通過硫酸鈉/胺基官能矽膠。真空去除溶劑，將粗製產物藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了4.4mg（18%的產率）的標題化合物。

方法G4的代表性製程下述實施例293之製備表示方法G4

實施例293： 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺 {化學式89}

將在1,4-二㗁烷（0.5mL）中混合有5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺（26mg，0.057mmol，中間體-20）、2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二吖唑（20mg，0.113mmol）、XPhos Pd G3（4.8mg，0.0057mmol）及碳酸銫（46mg，0.142mmol）之混合物在100℃下攪拌了1天。將該混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，然後用EtOAc進行了萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並進行了濃縮。將殘留物藉由強陰離子交換柱（ISOLUTE（註冊商標）SCX-2，1g/6mL，Biotage）純化之後再藉由製備型LC-MS純化，藉此獲得了3.4mg（10%的產率）的標題化合物。

按照實施例合成部分中記載之相同的製程（方法A1～I2），使用表1中的反應物來製備了其他實施例。除非在合成部分中另有說明，該反應物為市售品或可藉由本領域技術人員熟知之常規方法獲得。在表1中，將實施例的各化學結構視為游離鹼。

藉由LC-MS觀察到之所有實施例的MS（正或負模式）及滯留時間均示於表2。

部分實施例的¹ H-NMR資料示於表3。

（實施例） {表1-1}

實施例	結構	名稱	反應物	方法
1		1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺	中間體-1,	A1
2		1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯	中間體-1,	A1
3		5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-甲氧基苯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	B1
4		5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（5-氯吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	C1
5		5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（5-氰基吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	C1
6		N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-2,	A1
7		5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-丙醯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	A1

{表1-2}

8	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-2,	A1
9	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺	中間體-2,	A1
10	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-甲氧基乙醯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	D1
11	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2,2-二甲基環丙烷-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	D1
12	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丁烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-2,	D1
13	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環戊烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-2,	D1
14	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環己烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-2,	D1
15	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-羥基環丁烷-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	D1

{表1-3}

16	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二乙基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺	中間體-2,	A1
17	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（哌啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	A1
18	N-（（1r,4r）-4-（（1'-丁醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-2,	A1
19	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-甲基丁醯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	A1
20	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3,3-二甲基丁醯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	A1
21	5-氯-1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺	中間體-3,	A1
22	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-戊醯基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	D1

{表1-4}

23	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（哌啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-1,	E1
24	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-1,	B2
25	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-5-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-4,	A1
26	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-5-氟-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺	中間體-4,	A1
27	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸甲酯	中間體-5,	A1
28	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸乙酯	中間體-5,	A1
29	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	D1
30	N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1H-咪唑-2-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-5-氯-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	D1

{表1-5}

31	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡咯啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-1,	E1
32	N-（（1r,4r）-4-（（1'-（吖呾-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-5-氯-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	E1
33	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1-羧酸乙酯	中間體-6,	A1
34	N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲氧基）苯甲醯胺	中間體-7,	D1
35	N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺	中間體-7,	D1
36	N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（2,2,2-三氟乙基）-2H-吲唑-3-甲醯胺	中間體-7,	D1
37	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-8,	A1

{表1-6}

38	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺	中間體-8,	A1
39	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯	中間體-8,	A1
40	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯	中間體-8,	A1
41	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯	中間體-2,	A1
42	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯	中間體-2,	A1
43	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1S,4r）-4-（（2-氧代-1'-（（S）-四氫呋喃-2-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-2,	D1
44	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（噻吩-2-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-1,	D1
45	N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-9,	A1

{表1-7}

46	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-9,	A1
47	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺	中間體-9,	A1
48	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯	中間體-9,	A1
49	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯	中間體-9,	A1
50	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（2-甲氧基乙醯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	A1
51	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	D1
52	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-氰基吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	C1
53	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-1,	C1

{表1-8}

54	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（4-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	C1
55	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-1,	C1
56	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-1,	C1
57	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-10,	D1
58	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基苯甲醯胺	中間體-10,	D1
59	N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺	中間體-10,	D1
60	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲氧基）苯甲醯胺	中間體-10,	D1
61	5-溴-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-10,	D1

{表1-9}

62	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯	中間體-1,	A1
63	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸甲酯	中間體-11,	A1
64	1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸乙酯	中間體-11,	A1
65	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-丙醯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	A1
66	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-異丁醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	A1
67	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	D1
68	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（吡咯啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	E1
69	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-9,	D1

{表1-10}

70	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	A1
71	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯	中間體-12,	A1
72	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	C1
73	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-9,	C1
74	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	C1
75	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（5-氟嘧啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	C1
76	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（4-甲基嘧啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-9,	C1

{表1-11}

77	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-11,	C1
78	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-11,	C1
79	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-11,	C1
80	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	C1
81	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	C1
82	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-N,N-二甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-甲醯胺	中間體-12,	A1
83	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯	中間體-12,	A1
84	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丁烷羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D1

{表1-12}

85	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D1
86	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-丙醯螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	A1
87	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（哌啶-1-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	A1
88	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-環丙基乙醯基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D1
89	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-2'-氧代-2'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'（4'H）-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-13,	A1
90	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代-1',4'-二氫-2'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1-羧酸甲酯	中間體-13,	A1
91	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代-1',4'-二氫-2'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1-羧酸乙酯	中間體-13,	A1

{表1-13}

92	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）-2'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'（4'H）-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-13,	C1
93	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-甲醯胺	中間體-14,	A1
94	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯	中間體-14,	A1
95	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯	中間體-14,	A1
96	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	C1
97	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-丙醯螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
98	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（哌啶-1-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1

{表1-14}

99	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
100	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
101	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-菸鹼醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
102	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-異菸鹼醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
103	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-異丁醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
104	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙基甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	F1
105	N-（（1r,4r）-4-（（1-（吖呾-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	E1
106	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	C1

{表1-15}

107	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G1
108	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
109	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
110	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
111	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-環戊基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	F1
112	1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸異丙酯	中間體-14,	A1
113	N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
114	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	C1

{表1-16}

115	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基嘧啶-4-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	C1
116	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	C1
117	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G1
118	N-（（1r,4r）-4-（（1-（丁-3-烯醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
119	N-（（1r,4r）-4-（（1-丙烯醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
120	N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
121	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
122	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G2

{表1-17}

123	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G2
124	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G2
125	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-羥基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
126	N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	H1
127	N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	H1
128	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（甲基胺基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
129	N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	H1

{表1-18}

130	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-氟苯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
131	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
132	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,4-噻二吖唑-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
133	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（4-（三氟甲基）噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
134	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
135	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
136	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	B3
137	N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺基嘧啶-4-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3

{表1-19}

138	N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	I1
139	N-（（1r,4r）-4-（（1-苄基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	F2
140	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（四氫-2H-吡喃-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	F2
141	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	B3
142	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	B3
143	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
144	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
145	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1

{表1-20}

146	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-羥基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
147	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
148	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-3-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G2
149	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
150	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
151	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
152	N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	H1
153	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3

{表1-21}

154	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（2-羥基乙氧基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
155	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
156	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
157	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
158	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
159	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
160	N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分

{表1-22}

161	N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	H2
162	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	B3
163	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-環丁基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	B3
164	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-4-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G2
165	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
166	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D1
167	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嗒𠯤-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D1
168	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡𠯤-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D1

{表1-23}

169	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嗒𠯤-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
170	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
171	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-甲基-1,2,5-㗁二唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
172	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
173	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
174	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（氧環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	B3
175	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	B3
176	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3

{表1-24}

177	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	C2
178	N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	I1
179	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
180	N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺甲醯基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
181	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-（甲基胺甲醯基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
182	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺甲醯基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
183	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
184	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲氧基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3

{表1-25}

185	N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	H3
186	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	B3
187	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-乙基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	B3
188	N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	H3
189	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
190	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
191	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3
192	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	G3

{表1-26}

193	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
194	N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
195	N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	I2
196	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
197	N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
198	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（5-（三氟甲基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
199	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-羥乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
200	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3

{表1-27}

201	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
202	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
203	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
204	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
205	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（三氟甲基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
206	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
207	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
208	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1

{表1-28}

209	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
210	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
211	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
212	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
213	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
214	6-（1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-基）-N-甲基吡啶甲醯胺	參閱實施例合成部分
215	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
216	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
217	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	B3

{表1-29}

218	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
219	N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
220	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
221	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	B3
222	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
223	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
224	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
225	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1

{表1-30}

226	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1,3-二氫異苯并呋喃-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
227	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
228	N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	實施例219，	A1
229	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲氧基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
230	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
231	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-氰基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
232	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（三氟甲基）嘧啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
233	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1

{表1-31}

234	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氟苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
235	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-氟苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
236	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲氧基苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	A1
237	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲氧基異菸鹼醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
238	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	C3
239	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	C3
240	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	C3
241	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分

{表1-32}

242	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
243	N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
244	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
245	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
246	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（6-（吡咯啶-1-基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
247	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
248	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
249	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2

{表1-33}

250	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
251	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡𠯤-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
252	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
253	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
254	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
255	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,5-噻二吖唑-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
256	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
257	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（㗁唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2

{表1-34}

258	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3] 㗁𠯤-2-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
259	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基嗒𠯤-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
260	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-5-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
261	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲氧基嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	G3
262	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基噻唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-14,	D1
263	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
264	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
265	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（咪唑[2,1-b]噻唑-6-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2

{表1-35}

266	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] 㗁𠯤-7-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-12,	D2
267	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-氰基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	參閱實施例合成部分
268	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
269	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
270	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
271	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
272	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
273	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2

{表1-36}

274	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
275	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
276	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
277	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
278	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（3-羥基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	D2
279	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	B3
280	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	G2
281	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-15,	B3

{表1-37}

282	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-16,	D2
283	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-17,	D2
284	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-18,	D2
285	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-19,	D2
286	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-16,	B3
287	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-17,	B3
288	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-18,	B3
289	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-19,	B3

{表1-38}

290	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-16,	G2
291	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-18,	G2
292	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-19,	G2
293	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-20,	G4
294	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-21,	G4
295	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-17,	G4
296	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-20,	B3
297	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-22,	B3

{表1-39}

298	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-21,	B3
299	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-20,	D2
300	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-22,	D2
301	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-21,	D2
302	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-18,	B3
303	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-19,	B3
304	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-21,	B3
305	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-23,	D2
306	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-24,	D2

{表1-40}

307	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-23,	B3
308	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-24,	B3
309	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-24,	B3
310	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-23,	G4
311	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-24,	G4
312	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-25,	G4
313	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-26,	G4
314	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-27,	G4
315	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-28,	G4

{表1-41}

316	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-25,	B3
317	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-26,	B3
318	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-27,	B3
319	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-28,	B3
320	5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺	中間體-25,	B1
321	5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-26,	B1
322	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-27,	B1
323	5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺	中間體-28,	B1

{表2-1}

{表2-2}

{表2-3}

{表2-4}

{表2-5}

{表3}

藥理分析藉由以下製程確定本發明的化合物在體外及體內對CRHR2或CRHR1之抑制活性。

對人體CRHR1及CRHR2之cAMP功能分析本發明的化合物對CRHR2或CRHR1之抑制能力利用LANCE Ultra cAMP分析套組（ParkinElmer），藉由細胞中的3’,5’-環腺苷單磷酸（cAMP）生成物來評估，該分析套組根據均質時差性熒光共振能量轉移（TR-FRET）免疫分析而設計。

將穩定表達人體CRHR2-alpha（DiscoveRX，Cat.95-0048C2）或人體CRHR1-beta（DiscoveRX，Cat.95-0047C2）之CHO-K1（中國倉鼠卵巢）細胞在補充有10%胎牛血清（FBS）、100units/mL的青黴素、100μg/mL的濕黴素G及0.5μg/mL的遺傳黴素之HAM’s F12培養基中，在37^℃ 、在5%CO₂ 加濕培養箱中，匯合（confluence）至80%。對含有0.1%FBS之培養基進行7小時飢餓處理之後，用Hank's平衡鹽溶液（HBSS）清洗細胞並冷凍保存。

將冷凍細胞解凍並用HBSS清洗，然後以適於分析之合適的濃度重新懸浮在分析緩衝液（含有0.1%牛血清白蛋白、0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤及5mM的Hepes之HBSS，pH7.4）中以進行cAMP分析。將細胞培養液以每孔4,000個細胞的密度接種到384孔微孔盤（Greiner Bio-One）。將該細胞利用各種濃度的化合物在25℃下預培養30分鐘後，添加含有EC₈₀ 濃度的各激動劑之分析用緩衝液，並在25^℃ 下培養30分鐘。人尿皮質素2（Peptide Institute）及CRF（Peptide Institute）分別用作CRHR2及CRHR1的激動劑。將均用Lance-Ultra cAMP偵測試劑（Perkin Elmer）製備之銪標誌（europium-labeled）cAMP示蹤劑及ULight（註冊商標）色素標誌cAMP抗體添加到培養盤中，並在25^℃ 下培養60分鐘以結束分析。培養結束後，藉由EnVision酶標儀（PerkinElmer）偵測TR-FRET訊號。關於化合物的IC₅₀ 值，藉由利用XLfit（ID Business Solutions）擬合抑制率之劑量反應曲線算出。

在上述分析中，所有被測化合物均對CRHR2顯示出小於約1μM的IC₅₀ 。在上述分析中，較佳之化合物對CRHR2顯示出小於約0.2μM的IC₅₀ 。對CRHR2的IC₅₀ ＜0.2μM的化合物如下：實施例24、46、52、53、54、55、56、59、70、71、72、73、74、80、81、82、83、94、95、100、106、107、108、109、110、113、114、115、116、120、122、123、124、126、127、129、131、132、134、136、141、142、143、145、150、151、152、153、155、156、157、158、159、161、162、165、166、172、173、174、175、177、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、194、195、197、200、201、205、206、211、212、215、218、219、220、221、225、228、233、239、241、242、243、245、247、248、249、250、251、252、253、254、255、259、262、263、264、265、266、267、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、283、284、286、287、288、290、291、294、295、296、297、298、300、302、304、307、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322及323。

本發明的化合物顯示出具有上述實用性之優異之活性。

另一方面，在上述分析中，WO2011/092293中的實施例2.21對CRHR2顯示出＞30μM的IC₅₀ 。

投與CRHR2激動劑之小鼠的心臟超音波分析（echocardiogram analysis）將購自Charles River Japan的8週齡的雄性C57BL/6小鼠每籠6只為一組，在12小時明/暗週期，自由取食及飲水之條件下飼養。在有意識的條件下，利用Vivo1100影像系統（FUJIFILM VisualSonics,Inc.）實施經胸心臟超音波檢查。檢測左心室收縮末期內徑（LVDs）及左心室舒張末期內徑（LVDd）以計算M-模式下的短縮分率（%FS）。該%FS利用以下公式計算：%FS=（LVDd-LVDs）/LVDd×100。檢測%FS之後，將麻醉劑混合物（美托定咪啶、咪達唑侖及布托啡諾）及釋放鼠尿皮質素2（Peptide Institute）之Alzet（註冊商標）滲透泵（DURECT Corporation），以0.11μL/小時（100ng/g/天）輸注率植入背部皮下，藉此麻醉動物。植入兩天後，檢查由尿皮質素2誘發之%FS的增加，在所有組中隨機選擇相近數量的動物用於評價。本發明的化合物或其載體進行全身給藥。%FS的給藥後值在投與化合物後的合適的時間點檢測。利用參數統計法實施了統計分析。

人-多非利特（dofetilide）結合分析製備hERG轉染之HEK293S細胞並在內部（in-house）培養。將所收集的細胞懸浮於50mM的Tris-HCl（pH在4℃下為7.4），並使用設定為全功率的手持式均質儀Polytron PT1200在冰上進行了20秒均質化。將均質液在4℃下以48,000×g離心分離20分鐘。然後藉由相同的方法，再一次對沉澱物進行了重新懸浮、均質化及離心分離。將最終沉澱物重新懸浮在包含50mM的Tris-HCl、10mM的KCl、1mM的MgCl₂ （pH在4℃下為7.4）之適當容積中均質化，將試樣進行等分並在-80℃下保存至使用。在利用BCA蛋白質分析套組（PIERCE）和ARVOsx酶標儀（Wallac）之蛋白質濃度檢測中，使用了等分的膜餾分。在384孔盤中以30μL的總容積進行結合分析。藉由PHERAstar（BMG LABTECH），利用熒光偏振技術檢測活性。將10μL的被測化合物，用10μL熒光配體（6nM的Cy3B，標記為多非利特衍生物）和10μL的膜均質液（6μg蛋白質）在室溫下培養120分鐘。藉由10μM的E4031，在最終濃度中確定非特異性結合。

所有被測之本發明的化合物在人-多非利特結合中顯示出的IC₅₀ 值均高於在CRHR2分析中顯示出的IC₅₀ 值。在人-多非利特結合活性中的高IC₅₀ 值表示可降低心血管不良事件（adverse event）的發生。

代謝穩定性分析：人肝微粒體（HLM）的半衰期將被測化合物（1μM）在37℃下、在96深孔盤中，用100mM的磷酸鉀緩衝液（pH7.4）中的3.3mM的MgCl₂ 和0.78mg/mL的HLM（HL101）或0.74mg/mL的HLM（Gentest Ultra Pool 150）培養。將反應混合物分成兩組，亦即非P450組和P450組。菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）僅添加到P450組的反應混合物中。（亦可以使用NADPH生成系統來代替NADPH。）在0、10、30及60分鐘時間點收集P450組的等分試樣，其中0分鐘時間點表示將NADPH加入反應混合物中的時間。非P450組的等分試樣在-10分鐘和65分鐘時間點收集。將所收集之等分試樣用含有內標之乙腈溶液進行了萃取。使沉澱蛋白質在離心機中離心分離（2000rpm，15分鐘）。上清液中的化合物濃度藉由LC/MS/MS系統檢測。

半衰期值藉由繪製化合物/內標與時間的峰面積比的自然對數來獲得。通過各點之最佳擬合線的斜率表示代謝率（k）。可以利用下述公式將其換算為半衰期值：半衰期=In2/k 本發明的化合物顯示出具有上述實用性之優異之穩定性。

藥物交互作用分析該方法主要包括在3μM的各化合物中確定因探針物質（他克林（SigmaA3773-1G）2μM、右美沙芬（SigmaD-9684）5μM、雙氯芬酸（SigmaD-6899-10G）5μM及咪達唑崙（ULTRAFINE UC-429）2μM）產生代謝物的抑制率。

更具體而言，如下進行分析。在包含0.1mg的蛋白質/mL人肝微粒體、100mM的磷酸鉀緩衝液（pH7.4）、1mM的MgCl₂ 及探針物質作為基質之170μL混合物中，將化合物（60μM，10μL）預培養5分鐘。藉由添加10mM的NADPH（亦使用20μL的NADPH生成系統，其包含10mM的NADP⁺ 、50mM的DL-異檸檬酸及10U/mL的異檸檬酸脫氫酶）20μL而開始反應。將分析用培養盤在37℃下培養。將乙腈在合適的時間點（例如第8分鐘）添加至培養溶液中。藉由LC/MS/MS系統檢測上清液中的代謝物濃度。在存在或不存在被測化合物之條件下，根據代謝物的生成率，說明藥物交互作用程度。本發明的化合物顯示出具有上述實用性之優異之結果。

血漿蛋白結合分析利用96孔盤型裝置，藉由平衡透析方法檢測被測化合物（1μM）的血漿蛋白結合。將HTD96a（註冊商標），再生纖維素膜（截留分子量12,000～14,000，22mm×120mm）在蒸餾水中浸泡一夜，之後在30%乙醇中浸泡15分鐘，最後在透析緩衝液（Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水，pH7.4）中浸泡20分鐘。使用人、SD大鼠及米格魯犬的冷凍血漿。組裝透析裝置，將150μL的化合物強化血漿（compound-fortified plasma）添加到各孔的一側，並將150μL透析緩衝液添加到各孔的另一側。在37℃、150rpm的條件下培養4小時後，對血漿和緩衝液的等分試樣進行取樣。用含有內標化合物之乙腈300μL，對血漿和緩衝液中的化合物進行萃取以用於分析。藉由LC/MS/MS分析確定化合物的濃度。藉由下述式（A）或（B）計算未結合（fu）化合物的餾分。

{數學式1} （A）fu=1-｛（[血漿]eq-[緩衝液]eq）/（[血漿]eq）｝其中，[血漿]_eq 和[緩衝劑]_eq 分別為化合物在血漿和緩衝劑中的濃度。

{數學式2}

其中，Cp為化合物在血漿樣品中的峰面積； Cis、p為內標在血漿樣品中的峰面積； Cb為化合物在緩衝劑樣品中的峰面積； Cis、b為內標在緩衝劑樣品中的峰面積； 4及4/3分別為血漿及緩衝劑中的稀釋率的倒數。本發明的化合物顯示出具有上述實用性之優異之血漿蛋白結合性。

水溶性平衡研究將各化合物的DMSO溶液（2μL，30mM）分配到96孔玻璃底盤的各孔中。將磷酸鉀緩衝溶液（50mM，198μL，pH6.5）添加到各孔中，將該混合物在37℃下旋轉振盪培養24小時。以2000xg離心分離5分鐘後，將上清液用聚碳酸酯Isopore膜過濾。藉由常規梯度HPLC法（J.Pharm.Sci.2006,95,2115-2122）確定樣品的濃度。本發明的化合物顯示出具有上述實用性之優異之水溶性。

本申請中引用之所有出版物，包括但不限於公告專利、專利申請及期刊論文，將該等分別藉由參閱整體引入本說明書中。以上，參閱公開之實施態樣說明了本發明，但本領域技術人員應容易理解，詳細說明的具體實施形態僅用於例示本發明。應理解，在不脫離本發明的主旨的情況下，可以進行各種變更。因此，本發明僅受下述申請專利範圍的限制。 [產業上之可利用性]

本發明的螺雜環衍生物可用於治療各種CRHR2相關疾病。

：無

Claims

一種下述通式（I）的化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥， {化學式1}
其中： A係芳基或雜芳基； W係S或O； R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地選自包括（1）氫及（2）C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組； R¹ 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）C_1-6 烷基及（4）-O-C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基或前述-O-C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組； p係1、2或3； R² 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）羥基、（4）C_1-6 烷基、（5）-O-C_1-6 烷基及（6）-CN之群組； q係1、2、3或4； Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 獨立地選自包括CH、CR² 及N之群組，其中R² 具有與上述相同的含義，其中在Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 中的氮原子數為0～2； X¹ 、X² 及X³ 獨立地選自包括化學鍵、CH₂ 、CH（C_1-6 烷基）及C（C_1-6 烷基）（C_1-6 烷基）之群組； R³ 選自包括（1）C_1-6 烷基、（2）C_2-6 烯基、（3）C_3-7 環烷基、（4）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（5）雜環基、（6）芳基、（7）雜芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基C_1-6 烷基、（10）-（C=O）-R⁴ 、（11）-S（O）₂ -R⁴ 及（12）-CN之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述C_2-6 烯基、前述C_3-7 環烷基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基或前述雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組；其中前述芳基、前述雜芳基、前述芳基C_1-6 烷基或前述雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、-O-C_3-7 環烷基、雜環基、羥基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、（C=O）-R⁵ 、-CH₂ （C=O）C_1-6 烷基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-CH₂ （C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷基-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷氧基-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ -S（O）₂ R⁵ 、-S（O）₂ -R⁵ 及-CN之群組； R⁴ 選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）-O-C_1-6 烷基、（4）C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、（5）C_3-7 環烷基、（6）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（7）-O-C_3-7 環烷基、（8）C_2-6 烯基、（9）芳基、（10）雜芳基、（11）雜環基、（12）-O-芳基、（13）-O-雜芳基、（14）-O-雜環基及（15）-NR⁷ R⁸ 之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述-O-C_1-6 烷基、前述C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、前述C_3-7 環烷基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、前述-O-C_3-7 環烷基、前述C_2-6 烯基、前述雜環基或前述-O-雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自鹵素、羥基及-CN；其中前述芳基、前述雜芳基、前述-O-芳基或前述-O-雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 鹵代烷基、-NR⁷ R⁸ 及-CN； R⁵ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基、（4）雜環基、（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（6）雜環基C_1-6 烷基、（7）芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基及（10）雜芳基C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述C_3-7 環烷基、前述雜環基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、前述雜環基C_1-6 烷基、前述芳基、前述芳基C_1-6 烷基、前述雜芳基或前述雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組； R⁶ 獨立地選自包括（1）氫及（2）C_1-6 烷基之群組；或者R⁵ 可以與R⁶ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中前述4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；且 R⁷ 及R⁸ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基、（4）雜環基、（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（6）雜環基C_1-6 烷基、（7）芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基及（10）雜芳基C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述C_3-7 環烷基、前述雜環基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、前述雜環基C_1-6 烷基、前述芳基、前述芳基C_1-6 烷基、前述雜芳基或前述雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組；或者R⁷ 可以與R⁸ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中前述4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中 A係苯基、萘基或具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之5～10元雜芳基； Y¹ 、Y² 、Y³ 及Y⁴ 獨立地選自包括CH及CR² 之群組。
如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中 A選自包括苯基、萘基、苯并咪唑基、二氫異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吡唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基及噻唑基之群組。
如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中前述通式（I）的化合物由下述通式（II）的化合物表示： {化學式2}
其中： R¹ 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）C_1-6 烷基及（4）-O-C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基或前述-O-C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組； p係1、2或3； Z選自包括CH、CR¹ 及N之群組，其中R¹ 具有與上述相同的含義， R² 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）羥基、（4）C_1-6 烷基、（5）-O-C_1-6 烷基及（6）-CN之群組； q係1、2、3或4； X¹ 、X² 及X³ 獨立地選自包括化學鍵及CH₂ 之群組； R³ 選自包括（1）C_1-6 烷基、（2）C_2-6 烯基、（3）C_3-7 環烷基、（4）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（5）雜環基、（6）芳基、（7）雜芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基C_1-6 烷基、（10）-（C=O）-R⁴ 、（11）-S（O）₂ -R⁴ 及（12）-CN之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述C_2-6 烯基、前述C_3-7 環烷基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基或前述雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組；其中前述芳基、前述雜芳基、前述芳基C_1-6 烷基或前述雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 鹵代烷基、C_3-7 環烷基、-O-C_3-7 環烷基、雜環基、羥基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、-（C=O）-R⁵ 、-CH₂ （C=O）C_1-6 烷基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-CH₂ （C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷基-NR⁵ R⁶ 、-C_1-6 烷氧基-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ -S（O）₂ R⁵ 、-S（O）₂ -R⁵ 及-CN之群組； R⁴ 選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）-O-C_1-6 烷基、（4）C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、（5）C_3-7 環烷基、（6）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（7）-O-C_3-7 環烷基、（8）C_2-6 烯基、（9）芳基、（10）雜芳基、（11）雜環基、（12）-O-芳基、（13）-O-雜芳基、（14）-O-雜環基及（15）-NR⁷ R⁸ 之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述-O-C_1-6 烷基、前述C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、前述C_3-7 環烷基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、前述-O-C_3-7 環烷基、前述C_2-6 烯基、前述雜環基或前述-O-雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自鹵素、羥基及-CN；其中前述芳基、前述雜芳基、前述-O-芳基或前述-O-雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 鹵代烷基、-NR⁷ R⁸ 及-CN； R⁵ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基、（4）雜環基、（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（6）雜環基C_1-6 烷基、（7）芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基及（10）雜芳基C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述C_3-7 環烷基、前述雜環基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、前述雜環基C_1-6 烷基、前述芳基、前述芳基C_1-6 烷基、前述雜芳基或前述雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組； R⁶ 獨立地選自包括（1）氫及（2）C_1-6 烷基之群組；或者R⁵ 可以與R⁶ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中前述4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；且 R⁷ 及R⁸ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基、（4）雜環基、（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（6）雜環基C_1-6 烷基、（7）芳基、（8）芳基C_1-6 烷基、（9）雜芳基及（10）雜芳基C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述C_3-7 環烷基、前述雜環基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、前述雜環基C_1-6 烷基、前述芳基、前述芳基C_1-6 烷基、前述雜芳基或前述雜芳基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組；或者R⁷ 可以與R⁸ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中前述4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組。
如請求項1或4之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中前述通式（I）或（II）的化合物由下述通式（III）的化合物表示： {化學式3}
其中： R¹ 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）C_1-6 烷基及（4）-O-C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基或前述-O-C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素及羥基之群組； p係1、2或3； R² 獨立地選自包括（1）氫、（2）鹵素、（3）羥基、（4）C_1-6 烷基、（5）-O-C_1-6 烷基及（6）-CN之群組； q係1、2或3； X² 及X³ 獨立地選自包括化學鍵及CH₂ 之群組； R³ 選自包括（6）芳基、（7）雜芳基、（8）苯基CH₂ -、（9）雜芳基CH₂ -，其中前述芳基、前述雜芳基、前述苯基CH₂ -或前述雜芳基CH₂ -未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、雜環基、羥基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 及-CN之群組、以及（10）-（C=O）-R⁴ 之群組； R⁴ 選自包括（2）C_1-6 烷基、（3）-O-C_1-6 烷基、（4）C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、（5）C_3-7 環烷基、（6）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、（7）-O-C_3-7 環烷基、（8）C_2-6 烯基、（9）芳基、（10）雜芳基、（11）雜環基及（15）-NR⁷ R⁸ 之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述-O-C_1-6 烷基、前述C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、前述C_3-7 環烷基、前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基、前述-O-C_3-7 環烷基、前述C_2-6 烯基或前述雜環基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自鹵素、羥基及-CN；其中前述芳基或前述雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、-NR⁷ R⁸ 及-CN； R⁵ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基及（5）C_3-7 環烷基C_1-6 烷基之群組，其中前述C_1-6 烷基、前述C_3-7 環烷基或前述C_3-7 環烷基C_1-6 烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組； R⁶ 獨立地選自包括（1）氫及（2）C_1-6 烷基之群組；或者R⁵ 可以與R⁶ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中前述4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；且 R⁷ 及R⁸ 獨立地選自包括（1）氫、（2）C_1-6 烷基、（3）C_3-7 環烷基及（4）雜環基之群組，其中前述C_1-6 烷基或前述C_3-7 環烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基及-CN之群組；或者R⁷ 可以與R⁸ 形成可以包含N、O、S或羰基之4～7元環，其中前述4～7元環未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基及C_1-6 烷氧基之群組；其中前述芳基係苯基或萘基；其中前述雜芳基係具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之5～10元雜芳基；且其中前述雜環基係具有獨立地選自O、N及S中之1～4個雜原子之4～8元雜環基，其中前述雜環基任選包含羰基。
如請求項5之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中 R³ 選自包括（6）芳基、（7）雜芳基及（10）-（C=O）-R⁴ 之群組，其中前述芳基或前述雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自包括鹵素、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 鹵代烷基、-O-C_1-6 烷基、C_3-7 環烷基、氧雜環丁基、羥基C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基、羥基C_1-6 烷氧基、-（C=O）-NR⁵ R⁶ 、-NR⁶ （C=O）R⁵ 、-NR⁵ R⁶ 及-CN之群組； R⁴ 選自包括（3）-O-C_1-6 烷基、（7）-O-C_3-7 環烷基、（9）芳基及（10）雜芳基之群組，其中前述-O-C_1-6 烷基或前述-O-C_3-7 環烷基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自鹵素、羥基及-CN；其中前述芳基或前述雜芳基未經取代或被一個以上取代基取代，前述取代基獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基及-CN。
一種化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中前述化合物選自包括如下之群組： 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-甲氧基苯基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（5-氯吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（5-氰基吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-丙醯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丁烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二乙基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-甲基菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡咯啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-（吖呾-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-5-氯-2-甲基菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-乙醯基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（2,2,2-三氟乙基）-2H-吲唑-3-甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（三氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-N,N-二甲基-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸甲酯； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-氰基吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（4-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲氧基）苯甲醯胺； 1-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-丙醯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（吡咯啶-1-羰基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（5-氟嘧啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-1'-（4-甲基嘧啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-N,N-二甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-甲醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丁烷羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-丙醯螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（哌啶-1-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-環丙基乙醯基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）-2'H-螺[哌啶-4,3'-喹啉]-1'（4'H）-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-N,N-二甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-甲醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-丙醯螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（哌啶-1-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸異丙酯； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基嘧啶-4-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（丁-3-烯醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-丙烯醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-羥基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（甲基胺基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-氟苯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,4-噻二吖唑-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（4-（三氟甲基）噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-咪唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺基嘧啶-4-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苄基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（四氫-2H-吡喃-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-羥基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-3-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-（2-羥基乙氧基）吡𠯤-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-環丁基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-4-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嗒𠯤-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡𠯤-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嗒𠯤-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-甲基-1,2,5-㗁二唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（氧環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺甲醯基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-（甲基胺甲醯基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺甲醯基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲氧基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-乙基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（5-（三氟甲基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-羥乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（三氟甲基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 6-（1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-基）-N-甲基吡啶甲醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1,3-二氫異苯并呋喃-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲氧基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-氰基嘧啶-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（三氟甲基）嘧啶-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氟苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-氟苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲氧基苯甲醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲氧基異菸鹼醯基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（6-（吡咯啶-1-基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡𠯤-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,5-噻二吖唑-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（㗁唑-5-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3] 㗁𠯤-2-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基嗒𠯤-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-5-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲氧基嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基噻唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（咪唑[2,1-b]噻唑-6-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-氰基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氰基環丙烷-1-羰基）-5'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（3-羥基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺；及 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺。
如請求項7之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥，其中前述化合物係選自包括如下之群組： 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（3-氰基吡啶-2-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（4-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1'-（環丙烷羰基）-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（環丙烷羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（吡𠯤-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1'-（2-氰基吡啶-3-基）-6-氟-2-氧代螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6-氟-2-氧代-1'-（嘧啶-2-基）螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-N,N-二甲基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-甲醯胺； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸甲酯； 1'-（（（1r,4r）-4-（5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺基）環己基）甲基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1-羧酸乙酯； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡𠯤-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基嘧啶-4-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-氰基吡𠯤-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,4-噻二吖唑-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻吩-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（4-甲基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-胺基-6-甲基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-（二甲基胺基）吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（嘧啶-5-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（3-氟吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（氧環丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-（3-氰基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲氧基嘧啶-5-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異噻唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-乙基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-2-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（羥甲基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（6-（三氟甲基）甲吡啶基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-（2-羥基乙氧基）吡啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-（2-甲氧基乙基）-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-胺吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（吡啶-3-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-（6-乙醯胺基吡啶-3-基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,3,4-噻二吖唑-2-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（1H-吡唑-4-基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-氟嘧啶-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； N-（（1r,4r）-4-（（1-苯甲醯基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-5-氯-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（2-甲基噻唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基吡𠯤-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羰基）-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-咪唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（1,2,5-噻二吖唑-3-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（6-甲氧基嗒𠯤-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（1-（5-甲基噻唑-2-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-氟環丙烷-1-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（咪唑[2,1-b]噻唑-6-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-7-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（1-氰基-6'-氟-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-（二氟甲基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-2-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-（1,2,3-噻二吖唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（㗁唑-4-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（異㗁唑-3-羰基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-2'-氧代-1-甲吡啶基螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（6-甲氧基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（3-羥基甲吡啶基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（7'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（5'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（2'-氧代-1-（噻唑-4-羰基）螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（5'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（4'-氟-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（5-甲基-1,3,4-噻二吖唑-2-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）-2-甲基菸鹼醯胺； 5-氯-2-甲基-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺； 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲氧基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺；及 5-氯-2-（二氟甲基）-N-（（1r,4r）-4-（（6'-甲基-1-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2'-氧代螺[吖呾-3,3'-吲哚啉]-1'-基）甲基）環己基）菸鹼醯胺。
一種請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接收之鹽、前驅藥、溶劑合物或組成物在製備治療CRHR2相關症狀或病症之藥物中的用途。
如請求項9之用途，其中前述症狀及病症選自包括如下之群組：腸胃疾病、重度憂鬱症、思覺失調症、神經退行性疾病、疼痛、食慾不振及進食功能異常、睡眠障礙、認知疾患、對諸多物質的耐受性及依賴性、發炎、生育問題、性功能障礙、早產、非炎性泌尿生殖疾病、過敏性疾患、肥大細胞活躍症、庫興氏症候群、嘔吐、神經毒性損傷、脫髮、心臟病及該等的組合。
如請求項10之用途，其中前述心臟病選自包括急性及慢性心衰竭、心血管疾病、高血壓、心肌梗塞、冠狀動脈疾病及腹主動脈瘤之群組。
一種醫藥組成物，其係包含請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥、以及藥學上可接受之載體。
如請求項12之醫藥組成物，其係進一步包含其他藥理活性劑。
一種製備醫藥組成物之製程，前述製程係包括如下步驟：混合請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或其前驅藥、及藥學上可接受之載體或賦形劑。