JP6849668B2 - ピリジン又はピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、メチル、エチル、CF3、CH2OH、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
R1’及びR1は、一緒に1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル環を形成してもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される化合物に、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体に関する。
- J. Neurosci., 32, 2552 -2563, 2012
- J. Neurosci 29, 14581 -14595, 2009
- Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408 -416, 2009
- Pharmacol. Ther. 107, 271-285, 2005
- J. Neurochem. 98, 1007-1018, 2006
- Nat. Neurosci., 9, 119 -126, 2006
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、メチル、エチル、CF3、CH2OH、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
R1’及びR1は、一緒に1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル環を形成してもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClである]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピル−プロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−メトキシフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
(RS)−2−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−エチル−ピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチルピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド、又は
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、メチル、エチル、CF3、CH2OH、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
R1’及びR1は、一緒に1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル環を形成してもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClである]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド、又は
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−エチル−ピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−メトキシフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチルピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド、又は
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピル−プロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノ−プロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される新規な化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体、例えば、以下の化合物:
(RS)−2−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である。
a)式II:
で示される化合物を、式III:
で示される化合物と反応させることにより、式I:
[式中、置換基は、上記のとおりである]で示される化合物にすること、若しくは必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
b)式IV:
で示される化合物を、式V:
で示される化合物と反応させることにより、式I:
[式中、置換基は、上記のとおりである]で示される化合物にすること、若しくは必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む方法により調製することができる。
によるか、あるいはブロモ誘導体IVと市販のボロン酸誘導体Vとのカップリング反応:
によるかのいずれかで調製することができる。
FLIPR膜電位(FMP)アッセイ
ヒトEAAT3を安定に発現するHEK−293細胞を、透明底部を有するポリ−D−リシン処理した96ウェル黒色マイクロタイタープレート中の増殖培地(グルタミン酸不含DMEM(Invitrogen 11960-044)、1% Pen Strep(10ml/l GIBCO BRL No 15140-023)、10% 非透析熱不活性化FCS、5mg/l ピューロマイシン)に55,000細胞/ウェルで播種した。24時間後、増殖培地を除去し、100μl/ウェル クレブス緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM MgCl2、11mM HEPES、10mM D−グルコース、pH=7.4)を添加した。次に、100μl/ウェル FMPアッセイ色素(FLIPR膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices)を添加して細胞に負荷した。次に96ウェルプレートを37℃で1時間インキュベートした。細胞の脱分極は、より多くの色素を細胞に侵入させ、そこで色素は細胞内タンパク質及び脂質に結合して、蛍光シグナルを増加させる。ヒトEAAT3におけるアンタゴニスト効力は、最大反応の80%を与える濃度でアゴニストとしてL−グルタミン酸を使用することによって決定された。アンタゴニストは、アゴニストのL−グルタミン酸の適用の15分前に適用された。アッセイは、室温で実施され、測定は、蛍光イメージングプレートリーダー(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR、Molecular Devices)及びフィルター#2を用いて行われた。反応は、蛍光のピーク増加から基底値(即ち、L−グルタミン酸を添加しない蛍光)をマイナスしたものとして測定された。Cheng-Prusoffの式:Kb=IC50/[1+(A/EC50)]を用いてKbを求めたが、ここで、IC50は50%阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり、AはIC50が求められる(EC80で)アゴニストの濃度であり、そしてEC50は50%阻害を生じさせるアゴニストの濃度である。
以下の組成の錠剤を常法で製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合し、そして精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、そして3分間混合し;適切な成形機で圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、そして3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)との混合物に溶解する。酢酸によりpHを5.0に調整する。残量の水を加えて、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
THF(77ml)中の市販の2,6−ジブロモイソニコチン酸(3g、10.7mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.45g、4.66ml、26.7mmol)、市販の2−メチルプロパン−2−アミン(956mg、1.37ml、12.8mmol)及びTBTU(4.46g、13.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌し、濾過し、溶媒を留去して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]により精製して、2,6−ジブロモ−N−tert−ブチルピリジン−4−カルボキサミド(3.28g、91%)をオフホワイト色の固体、MS(ISP)m/z=337.0[(M+H)+]、融点148℃として生成した。
メタノール(39ml)中の2,6−ジブロモ−N−tert−ブチルピリジン−4−カルボキサミド(3.28g、9.76mmol)、市販の(4−フルオロフェニル)−ボロン酸(1.37g、9.76mmol)、炭酸カリウム(1.35g、9.76mmol)及びPdCl2(dppf)(239mg、293μmol)の混合物をマイクロ波反応器中で100℃で10分間加熱した。反応混合物を濾過して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル 4:1]により精製して、オフホワイト色の固体 3.32gを与え、これを逆相HPLC(アセトニトリル/ギ酸 98:2)により更に精製して、表題化合物(1.59g、46%)をオフホワイト色の固体、MS(ISP)m/z=351.1[(M+H)+]、融点209℃として生成した。
2,6−ジブロモ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド、白色の固体(2.48g、96%)、MS(ISP)m/z=363.0[(M+H)+]、融点119℃を、中間体1、工程Aの一般法により、市販の2,6−ジブロモ−イソニコチン酸(2.0g、7.12mmol)及び市販の2−シクロプロピルプロパン−2−アミン塩酸塩(1.16g、8.54mmol)から調製した。
表題化合物、白色の固体(0.70g、26%)、MS(ISP)m/z=395.0[(M+H)+]、融点185℃を、中間体1、工程Bの一般法により、2,6−ジブロモ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド(中間体5、工程A)(2.48g、6.85mmol)及び市販の(4−クロロフェニル)−ボロン酸(1.07g、6.85mmol)から調製した。
メタノール(27ml)中の市販の2−ブロモイソニコチン酸メチル(3.0g、13.9mmol)、市販の(4−クロロフェニル)−ボロン酸(2.61g、16.7mmol)、炭酸カリウム(2.30g、16.7mmol)及びPdCl2(dppf)(340mg、417μmol)の混合物を、マイクロ波反応器中で100℃で10分間加熱した。反応混合物を濾過して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル 4:1]により精製して、2−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボン酸メチル(3.16g、92%)を白色の固体、MS(ISP)m/z=248.1[(M+H)+]、融点74℃として生成した。
ジクロロメタン(36ml)中の2−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボン酸メチル(3.15g、12.7mmol)の撹拌溶液を氷浴中で0℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(5.7g、25.4mmol)を加えて、反応混合物を室温で17時間撹拌した。1N NaOH(60ml)を加え、混合物をジクロロメタン(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)及び食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を留去して、2−(4−クロロフェニル)−1−オキシド−1−ピリジニウム−4−カルボン酸メチル(3.15g、94%)をオフホワイト色の固体、MS(ISP)m/z=264.0[(M+H)+]、融点135℃として生成した。
トルエン(60ml)中の2−(4−クロロフェニル)−1−オキシド−1−ピリジニウム−4−カルボン酸メチル(3.15g、11.9mmol)の撹拌溶液を80℃に加熱し、オキシ臭化リン(13.7g、47.8mmol)を加えて、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷/水(100ml)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×70ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(70ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を留去した。粗生成物(4.25g)を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)により更に精製して、2−ブロモ−6−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボン酸メチル(1.40g、36%)を、オフホワイト色の固体、MS(ISP)m/z=327.9[(M+H)+]、融点101℃として生成した。
THF(7ml)、メタノール(7ml)及び水(7ml)中の2−ブロモ−6−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボン酸メチル(1.40g、4.29mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(234mg、5.57mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を3分の1まで濃縮し、2N HCl溶液(5ml)を加え、沈殿物を濾過により集め、水で洗浄して乾燥させて、2−ブロモ−6−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボン酸(1.18g、88%)を、白色の固体、MS(ISP)m/z=313.9[(M+H)+]、融点191℃として生成した。
THF(12.8ml)中の2−ブロモ−6−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボン酸(500mg、1.6mmol)の撹拌溶液を氷浴中で0℃に冷却し、塩化オキサリル(4.63g、3.19ml、36.5mmol)及びDMF(64.2μl)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌して溶媒を留去した。THF(13ml)、1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン(244mg、220μl、1.92mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(724mg、958μl、5.6mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌して溶媒を留去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]により精製して、表題化合物(0.58g、86%)をオフホワイト色の固体、MS(ISN)m/z=421.2[(M−H)−]、融点192℃として生成した。
(RS)−2,6−ジブロモ−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド、白色の泡状物(0.97g、94%)、MS(ISP)m/z=413.0[(M+H)+]を、中間体1、工程Aの一般法により、市販の2,6−ジブロモ−イソニコチン酸(0.70g、2.50mmol)及び市販の(RS)−3−アミノ−3−メチルテトラヒドロ−チオフェン 1,1−ジオキシド塩酸塩(0.56g、3.0mmol)から調製した。
表題化合物、白色の泡状物(498mg、50%)、MS(ISP)m/z=429.0[(M+H)+]を、中間体1、工程Bの一般法により、(RS)−2,6−ジブロモ−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド(0.96g、2.33mmol)及び市販の(4−フルオロフェニル)−ボロン酸(326mg、2.33mmol)から調製した。
2,6−ジブロモ−N−(2−メチルブタン−2−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド、明褐色の固体(0.79g、90%)、MS(ISP)m/z=351.0[(M+H)+]、融点92℃を、中間体1、工程Aの一般法により、市販の2,6−ジブロモ−イソニコチン酸(0.70g、2.50mmol)及び市販の2−メチルブタン−2−アミン(0.26g、3.0mmol)から調製した。
表題化合物、白色の固体(303mg、37%)、MS(ISP)m/z=367.1[(M+H)+]、融点193℃を、中間体1、工程Bの一般法により、2,6−ジブロモ−N−(2−メチルブタン−2−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド(0.78g、2.23mmol)及び市販の(4−フルオロフェニル)−ボロン酸(312mg、2.23mmol)から調製した。
THF(1ml)及びトルエン(4ml)中の市販の5−ブロモ−4−(tert−ブチル)−ピリミジン(215mg、1mmol)の撹拌溶液に、ホウ酸トリイソプロピル(229mg、282μl、1.22mmol)を−78℃で加え、続いてn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6N)(731μl、1.17mmol)を−78℃で滴下により加えた。溶液を−78℃で45分間撹拌し、次に室温まで温めた。1M 塩酸溶液(hydrochloride solution)(2.5ml)をpH=1まで加えることにより反応混合物をクエンチし、水(5ml)で希釈して酢酸エチル(2×40ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を留去して、明黄色の油状物、MS(ISP)m/z=181.1[(M+H)+]として(4−(tert−ブチル)−ピリミジン−5−イル)−ボロン酸(135mg)を生成し、これを更に精製することなく使用した。
表題化合物、オフホワイト色の泡状物(95mg、94%)、MS(ISP)m/z=349.2[(M+H)+]を、実施例1の一般法により、2−ブロモ−N−tert−ブチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド(中間体1)(87.8mg、0.25mmol)及び(4−(tert−ブチル)−ピリミジン−5−イル)−ボロン酸(65.0mg、0.36mmol)から調製した。
Claims (11)
- 式I:
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、メチル、エチル、CF3、CH2OH、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
R1’及びR1は、一緒に1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル環を形成してもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHである(ただし、X及びYは、同時にCHではない)]で示される化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体。 - 式IA:
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、メチル、エチル、CF3、CH2OH、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
R1’及びR1は、一緒に1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル環を形成してもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClである]で示される化合物である、請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体。 - 請求項2記載の式IAの化合物であって、以下:
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピル−プロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−メトキシフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
(RS)−2−(4−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−メチルブタン−2−イル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−エチル−ピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルピリミジン−5−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチルピリミジン−5−イル)−6−(4−クロロフェニル)−ピリジン−4−カルボキサミド、又は
N−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
である化合物。 - 式IB:
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、メチル、エチル、CF3、CH2OH、シクロプロピル又はシアノであるか、あるいは
R1’及びR1は、一緒に1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル環を形成してもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はヒドロキシメチルであり;
R3は、Cl、F、CF3、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、F又はClである]で示される化合物である、請求項1記載の化合物、又は薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、あるいはその対応するエナンチオマー及び/又は光学異性体及び/又は立体異性体。 - 請求項4記載の式IBの化合物であって、以下:
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−メチルピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−6−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ピリジン−4−カルボキサミド
N−tert−ブチル−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド、又は
N−tert−ブチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(4−プロパン−2−イル−ピリジン−3−イル)−ピリジン−4−カルボキサミド
である化合物。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置用医薬の調製のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。
- 統合失調症、双極性障害、強迫性障害又は自閉症スペクトラム障害の処置用の、請求項9記載の医薬組成物。
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