JP6877359B2 - イミダゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等の精神障害の処置において使用するための式Ｉの化合物：
Figure 0006877359
（式中、
Ｒ１’は、ＣＨ３であり、
Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨであるか、又は
Ｒ１’及びＲ１は、これらが結合している炭素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオラン−３−イル環を形成し得、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
ヒトの研究では溶質輸送体ファミリー１、メンバー１（体系的遺伝子名：ＳＬＣ１Ａ１）、そして、げっ歯類では興奮性アミノ酸輸送体１（ＥＡＡＣ１）とも称される興奮性アミノ酸トランスポータ３（ＥＡＡＴ３）は、皮質全体にわたるニューロン、ならびに海馬、基底核（線条体、視床）、及び嗅球においてみられる高親和性アニオン性アミノ酸トランスポータである。ＥＡＡＴ３は、例えば海馬において、興奮性シナプスにおける局所グルタミン酸濃度を緩衝するように機能し、そして、シナプス外部位におけるグルタミン酸受容体サブタイプの異なる動員を調節する。更に、ＥＡＡＴ３は、ＧＡＢＡ及びグルタチオンの生合成の促進に関与していると考えられる。ＥＡＡＴ３は、哺乳類のＣＮＳの神経細胞及びグリア細胞へのグルタミン酸の取り込みを媒介するＥＡＡＴファミリーのメンバーである。グリアにおいて主に発現する２つのトランスポータＥＡＡＴ１及びＥＡＡＴ２は、成体哺乳類の脳におけるグルタミン酸ホメオスタシス、及びシナプス間隙からのグルタミン酸の急速なクリアランスにとって不可欠である。３つのニューロントランスポータ（ＥＡＡＴ３、ＥＡＡＴ４、及びＥＡＡＴ５）は、細胞の興奮性の制御及び処理において更なる機能を有すると考えられ、ＥＡＡＴ３は、ＣＮＳ全体にわたって大量に発現する（ＥＡＡＴ４は、小脳のプルキンエ細胞に特有であり、そして、ＥＡＡＴ５は、網膜の桿体光受容器及び双極細胞で発現する）。
ＥＡＡＴは、三量体として構築され、そして、複数のアイソフォームが存在することにより、特定のアイソフォームがヘテロオリゴマーを形成し得るかどうかという問題が提起される。哺乳類の脳では、興奮性シナプス伝達の特異性は、活性シナプスからのグルタミン酸の急速な拡散及び星状細胞におけるグルタミン酸トランスポータの強力な取り込み能に依存する。ニューロンのグルタミン酸トランスポータが細胞外空間におけるグルタミン酸の寿命に影響を与える程度は、依然として不明であるが、軽微であると考えられる。海馬領域ＣＡ１の興奮性シナプスにおける主なニューロングルタミン酸トランスポータであるＥＡＡＴ３は、シナプス事象中に放出されるグルタミン酸を緩衝し、そして、星状細胞によるそのクリアランスの時間経過を延長する。ＥＡＡＴ３は、シナプス間隙における受容体の活性化を著しく変化させはしない。その代わり、ＥＡＡＴ３は、シナプス周囲／シナプス外のＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡＲの動員を低減し、それによって、高頻度刺激の短いバーストによる長期増強の誘導を促進する。特異的ＥＡＡＴ３阻害剤は、特定のシナプスを局所的かつ特異的に強化する潜在性を有し得る。
強迫性障害（ＯＣＤ）は、最も一般的な精神障害（罹患率１〜３％）であり、そして、少なくとも統合失調症及び双極性障害と同等に蔓延している。米国では、成人５０人に１人がＯＣＤに罹患している。ＯＣＤは、成人に加えて小児及び青年にも影響を及ぼす。ＯＣＤである成人のおよそ３分の１から半分が、幼児期にこの障害を発症していると報告され、そして、この障害は、典型的には、事実上慢性である。処置は、主に、認知行動療法（ＣＢＴ）と組み合わせたセロトニン作動性ＴＣＡ（クロミプラミン）又はＳＳＲＩからなる。全体的に、これら介入に対する応答は、多少の効果はあるが、効果が限定的であり（およそＭＤＤにおける抗うつ応答と同等）、そして、ＯＣＤの慢性化に鑑みて、満たされていない医学的必要性は依然として非常に高い。ＯＣＤは、セロトニン及びグルタミン酸の異常に関連している。ＯＣＤにおけるグルタミン酸シグナル伝達不全の仮説は、神経画像処理、動物モデル、ポジショナルクローニング、及び処置研究から得られた知見に基づいている。
ＯＣＤにおける強迫性の総体的症状は、主な自閉症スペクトラム障害基準：「行動、興味、又は活動の限局された反復的な様式」（提案されているＤＳＭ−５改訂版から）と現象学的、疫学的、そして恐らく（病因）病態生理学にかなり重複している。この概念を支持して、ヒトの遺伝学研究によって、セロトニントランスポータ及びＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）の両遺伝子が自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）又はＡＳＤにおける強固な強迫性行動、及びＯＣＤと関連付けられた。
更に、統合失調症双極性障害の患者において抗精神病薬によって誘導される強迫性症状は、ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）遺伝子変異体と関連付けられている。死後脳の研究では、古典的及び非定型の抗精神病薬がいずれもＥＡＡＴ３を低減することが示されており、これは、ドーパミン及びセロトニンの調節を超える神経遮断性機序におけるこのトランスポータの関与を示唆する。更に、ヒト遺伝子ＥＡＡＴ３（ＳＬＣ１Ａ１）における遺伝的変異は、抗精神病薬の応答に関連している。
神経生物学的データ、ヒト遺伝学、イメージング試験、及び実験的処置から、ＥＡＡＴ３がＯＣＤならびに自閉症及び統合失調症における強固な強迫性行動の重要な病態生理学的要素であるという集中的なエビデンスが存在している。
− Curr.Opin.Pharmacol.20, 116 -123, 2015
− J. Neurosci., 32, 2552 -2563, 2012
− J. Neurosci 29, 14581 -14595, 2009
− Arch.Gen.Psychiatry, 66, 408 -416, 2009
− Pharmacol.Ther.107, 271-285, 2005
− J. Neurochem.98, 1007-1018, 2006
− Nat. Neurosci., 9, 119 -126, 2006
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することによって区別される。式Ｉの化合物は、ＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防において用いることができる。
ＥＡＡＴ３阻害剤である化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等の精神障害である。
本発明は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等の精神障害の処置において使用するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、薬学的活性物質としての式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦの化合物、これらの生産方法に加えて、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等のＥＡＡＴ３阻害剤に関連する障害の治療又は予防におけるこれらの使用、ならびに式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の更なる目的は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害等の精神障害を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物をそれを必要としている哺乳類に投与することを含む方法である。
更に、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのこれらの対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素、若しくは窒素の同位体を含有する類似体を含む。
本発明の１つの目的は、式ＩＡの新規化合物：
Figure 0006877359
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、又は
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド。
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＢの新規化合物：
Figure 0006877359
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド。
本発明の１つの目的は、式ＩＣの新規化合物：
Figure 0006877359
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、又は
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド。
本発明の１つの目的は、式ＩＤの新規化合物：
Figure 0006877359
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド、又は
３−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド。
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＥの化合物：
Figure 0006877359
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド、又は
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド。
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＦの化合物:
Figure 0006877359
（式中、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物である：
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、又は
３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド。
本発明の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１〜４に示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び指数は、本明細書において既に与えられている意味を有する。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦの化合物は、以下に与える方法によって、実施例に与える方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応順序は、スキームに提示するものに限定されず、出発物質及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与える方法に類似の方法によって、本明細書若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記方法の変形例によって調製することができ、該方法は、
ａ）以下の式の化合物
Figure 0006877359
を以下の式の化合物
Figure 0006877359
と反応させて、式Ｉの化合物
Figure 0006877359
（式中、置換基は、上記のとおりである）にするか又は
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、
ｂ）以下の式の化合物
Figure 0006877359
を以下の式の化合物
Figure 0006877359
と反応させて、式Ｉの化合物
Figure 0006877359
（式中、置換基は、上記のとおりである）にするか又は
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦの化合物の調製については、更に、スキーム１〜４及び実施例１〜４３により詳細に説明する。
イミダゾール誘導体Ｉは、市販されているイミダゾールIIIとの置換反応によって中間体ヨード誘導体IIから、
Figure 0006877359
又はヨード誘導体IVと市販されているボロン酸誘導体Ｖとのカップリング反応によって、調製することができる。
Figure 0006877359
ヨード誘導体IIは、市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸VIから出発して調製することができる。標準的な条件を用いて、市販されているアミンVIIとアミド形成させることによってアミドVIIIが得られ、これを市販されているボロン酸誘導体IIIとカップリングさせてニトロ化合物IXを生成することができ、これを塩化スズ（II）で還元させてアニリン誘導体Ｘを生成することができる。アニリンのヨウ素への周知の転換によって、ヨード構成単位IIが得られる。
Figure 0006877359
ヨード誘導体IVの合成は、上記ヨード誘導体VIIIから出発してよく、これを市販されているイミダゾールIIIとの置換反応によってイミダゾール誘導体XIに転換することができる。上記のとおりニトロ基をアニリンに還元させることによって誘導体XIIが得られる。ヨード誘導体IVは、アニリンのヨウ素への公知の転換によって誘導体XIIから調製することができる。
Figure 0006877359
一般的に言えば、式Ｉの化合物を合成するために用いられる工程の順序は、特定の場合、改変してもよい。
式Ｉの化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有益な薬学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害の処置において使用するためのＥＡＡＴ３阻害剤であることが見出された。
下記試験に従って化合物について調べた。
生物学的アッセイ及びデータ：
FLIPR膜電位（FMP）アッセイ
ヒトＥＡＡＴ３を安定的に発現するHEK-293細胞を、底部が透明なポリ−Ｄ−リジンで処理した９６ウェル黒色マイクロタイタープレート中の成長培地（DMEMグルタミン酸不含（Invitrogen 11960-044）、１％ Pen Strep（１０mL／Ｌ GIBCO BRL N°15140-023)、１０％非透析熱不活化FCS、５mg／Ｌ ピューロマイシン）に５５０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、成長培地を除去し、そして、Krebsバッファ（１４０mM ＮａＣｌ、４．７mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１１mM ＨＥＰＥＳ、１０mM Ｄ−グルコース、pH＝７．４）１００μL／ウェルを添加した。次いで、ＦＭＰアッセイ色素(FLIPR膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices）１００μL／ウェルを添加することによって細胞を負荷した。次いで、９６ウェルプレートを３７℃で１時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素が細胞に入り、そこで、細胞内のタンパク質及び脂質に結合し、そして、蛍光シグナルを増加させる。最大応答の８０％を与える濃度でアゴニストとしてＬ−グルタミン酸を用いることによって、ヒトＥＡＡＴ３におけるアンタゴニスト能を決定した。アゴニストであるＬ−グルタミン酸を適用する１５分間前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、そして、蛍光イメージングプレートリーダ（FLIPR, Molecular Devices）及びフィルタ＃２を用いることによって測定を行った。蛍光−基礎値（すなわち、Ｌ−グルタミン酸を添加しない蛍光）のピーク増加として応答を測定した。Cheng-Prusoff式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／［ｌ＋（Ａ／ＥＣ５０）］（式中、ＩＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり、Ａは、（ＥＣ８０において）ＩＣ５０を決定するアゴニストの濃度であり、そして、ＥＣ５０は、５０％阻害を生じさせるアゴニストの濃度である）を用いてＫｂを決定した。
Figure 0006877359
Figure 0006877359
Figure 0006877359
Figure 0006877359
Figure 0006877359
Figure 0006877359
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射剤の剤形で非経口的にも実施することができる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含有することができる。
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容され得る塩と、所望により、１種以上のその他の治療上有益な物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。
更に前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の調製のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg／kg／日の間であり、前述のすべての適応症に対して０．１〜１０mg／kg／日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
Figure 0006877359
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 0006877359
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射剤を製造する：
Figure 0006877359
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射液用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
実験項：
中間体
中間体１：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
工程Ａ
ＴＨＦ（４９．１mL）中の市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２ｇ、６．８３mmol）の撹拌溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２１ｇ、２．９８ml、１７．１mmol）、２−メチルプロパン−２−アミン（６１１mg、８７８μL、８．１９mmol）、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（３．５１ｇ、１０．９mmol）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発させ、そして、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］によって残渣を精製して、オフホワイトの固体としてＮ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３１ｇ、９７％）（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１６６℃）を生成した。
工程Ｂ
１，２−ジメトキシエタン（４４ml）及び２M Ｎａ２ＣＯ３（１１ml、２２mmol）中のＮ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（２．３ｇ、６．６１mmol）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．３４ｇ、８．５９mmol）の混合物に、超音波浴中で５分間アルゴンをパージし、トリフェニルホスフィン（３４７mg、１．３２mmol）及び酢酸パラジウム（II）（１４８mg、６６１μmol）を添加し、そして、反応混合物を還流条件下で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ml）に注ぎ、そして、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、蒸発させて、茶色の固体として粗生成物（３．０９ｇ）を与え、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）］によって精製して、茶色の固体としてＮ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、９２％）（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１８６℃）を生成した。
工程Ｃ
ＭｅＯＨ（４９．８mL）中のＮ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（２．３８ｇ、６．５８mmol）の撹拌溶液に、室温で、塩化スズ（II）二水和物（５．９４ｇ、２６．３mmol）を添加し、そして、反応混合物を還流条件下で２時間撹拌し、蒸発させ、水（５０ml）及び２N ＮａＯＨ（５０ml）を添加し、そして、混合物を酢酸エチル（２×７５ml）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、蒸発させた。粗生成物（茶色の固体、２．０８ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１〜５％）］によって精製して、薄茶色の固体として３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド（１．９０ｇ、９５％）（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ２３１℃）を生成した。
工程Ｄ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド（１．８９９ｇ、６．２７mmol）、亜硝酸イソアミル（４．５９ｇ、５．２７ml、３７．６mmol）、及びジヨードメタン（１０．２ｇ、３．０７ml、３７．６mmol）の混合物を室温で１時間、そして、その後６５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トルエン（３０ml）を添加し、そして、混合物を蒸発乾固し、これを３回繰り返した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（０〜４０％）］によって残渣を精製して、明黄色の泡状物として標題化合物（１．４１ｇ、５５％）（ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を生成した。
中間体２：（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（明黄色の固体（３．２９ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２７６．１［（Ｍ−Ｈ）−］、ｍｐ２０６℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（３．６６ｇ、１１．９mmol）及び市販されている（４−クロロフェニル）−ボロン酸（２．０４ｇ、１３．１mmol）から調製した。
工程Ｂ
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−ニトロベンズアミド（明黄色の泡状物（１．４１ｇ、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（１．０５ｇ、３．７８mmol）及び市販されている（ＲＳ）−３−アミノ−３−メチルテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（６７７mg、４．５４mmol）から調製した。
工程Ｃ
（ＲＳ）−３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド（白色の固体（１．１９ｇ、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１９７℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．４１ｇ、３．４５mmol）から調製した。
工程Ｄ
標題化合物（オフホワイトの泡状物（１．１７５ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、（ＲＳ）−３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド（１．１８ｇ、３．１１mmol）から調製した。
中間体３：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（明黄色の固体（１．２５ｇ、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１７２℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体２、工程Ａ）（１．０５ｇ、３．７８mmol）及び市販されている２−シクロプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｇ、４．５４mmol）から調製した。
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（明黄色の固体（０．９８ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１９９℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．２５ｇ、３．４８mmol）から調製した。
工程Ｃ
標題化合物（明茶色の固体（１．０ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１５２℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．９７ｇ、２．９５mmol）から調製した。
中間体４：３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（オフホワイトの固体（０．６３ｇ、４３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１８０℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体２、工程Ａ）（１．０５ｇ、３．７８mmol）及び市販されている１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（５７７mg、４．５４mmol）から調製した。
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（明黄色の固体（０．５７ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１５０℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．６３ｇ、１．６３mmol）から調製した。
工程Ｃ
標題化合物（明黄色の固体（０．５３ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１６３℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．５６ｇ、１．５８mmol）から調製した。
中間体５：Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
工程Ａ
３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（明茶色の固体（４．３３ｇ、９７％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２６０．１［（Ｍ−Ｈ）−］、ｍｐ１８２℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、１７．１mmol）及び市販されている（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（２．６３ｇ、１８．８mmol）から調製した。
工程Ｂ
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（黄色の固体（１．０３ｇ、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１８０℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（９１４mg、３．５０mmol）及び市販されている２−メチルプロパン−２−アミン（３０７mg、４４１ l、４．２０mmol）から調製した。
工程Ｃ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（明黄色の固体（０．９３ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ２１５℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（１．０３ｇ、３．２６mmol）から調製した。
工程Ｄ
標題化合物（オフホワイト（０．８３ｇ、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１４６℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（０．９３ｇ、３．２５mmol）から調製した。
中間体６：Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド
工程Ａ
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（明茶色の固体（１．０５ｇ、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１５９℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体５、工程Ａ）（９１４mg、３．５０mmol）及び市販されている２−シクロプロピル−プロパン−２−アミン塩酸塩（０．５７ｇ、４．２０mmol）から調製した。
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（橙色の半固体（０．９５ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロベンズアミド（１．０５ｇ、３．０７mmol）から調製した。
工程Ｃ
標題化合物（明橙色の固体（０．８４ｇ、６６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１４４℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、３−アミノ−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（０．９４ｇ、３．０２mmol）から調製した。
中間体７：Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（オフホワイトの固体（０．９７ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１６６．５℃）を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（１．４５ｇ、４．１７mmol）及び市販されている２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（９１８mg、８．３３mmol）から調製した。
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（白色の固体（０．８３ｇ、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ２５６．５℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（０．９７ｇ、２．９４mmol）から調製した。
工程Ｃ
標題化合物（明黄色の固体（０．８５ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１６９．５℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（０．８６ｇ、２．８６mmol）から調製した。
中間体８：３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
工程Ａ
３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（オフホワイトの固体（１．４４ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１１７℃）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、市販されている３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１．１７ｇ、４．０mmol）及び市販されている２−メチルブタン−２−アミン（０．４２ｇ、４．８mmol）から調製した。
工程Ｂ
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（明茶色の固体（０．６９ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１７１．５℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、３−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（０．７２ｇ、１．９９mmol）及び市販されている（４−クロロフェニル）−ボロン酸（４０５mg、２．５９mmol）から調製した。
工程Ｃ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（明黄色の固体（０．６２ｇ、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１９２℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（１．２５ｇ、３．４８mmol）から調製した。
工程Ｄ
標題化合物（明黄色の固体（０．６５ｇ、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１３６℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（０．６２ｇ、１．９６mmol）から調製した。
中間体９：Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
工程Ａ
Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（明茶色の固体（０．５２ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１８７．５℃）を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−ニトロベンズアミド（中間体１、工程Ａ）（０．５０ｇ、１．４４mmol）及び市販されている（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ボロン酸（３５５mg、１．８７mmol）から調製した。
工程Ｂ
３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（明黄色の固体（０．４８ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ２２８．５℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ニトロ−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（０．５２ｇ、１．４２mmol）から調製した。
工程Ｃ
標題化合物（明黄色の固体（０．４４ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１３９℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、３−アミノ−Ｎ−tert−ブチル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（０．４６ｇ、１．３７mmol）から調製した。
中間体１０：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド
工程Ａ
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（明黄色の泡状物（１．３６ｇ、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、中間体１、工程Ａの一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ニトロ安息香酸（中間体２、工程Ａ）（１．５０ｇ、５．４０mmol）及び市販されている２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．５８ｇ、６．４８mmol）から調製した。
工程Ｂ
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（明黄色の泡状物（０．５４ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ１５０℃）を、中間体１、工程Ｃの一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（０．６０ｇ、１．７２mmol）から調製した。
工程Ｃ
標題化合物（明黄色の泡状物（０．５２ｇ、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、ｍｐ７９℃）を、中間体１、工程Ｄの一般的な方法に従って、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（０．５２ｇ、１．６３mmol）から調製した。
実施例１
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
ＤＭＳＯ（１．５ml）中のＮ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）、市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、０．５０mmol）及び炭酸カリウム（６９．１mg、５００μmol）の混合物に、超音波浴中、アルゴンを室温で５分間パージし、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１０．３mg、１００μmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（９．５２mg、５０μmol）を加え、密閉管中で１１５℃で１７時間加熱した。反応混合物を水（１０ml）で希釈し、沈殿物を濾過により集め、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜８０％）］により精製して、標記化合物（７５mg、７６％）をオフホワイトの泡状物として生成した、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（７６mg、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の１Ｈ−イミダゾール（３４．０mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例３
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の固体（７６mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例４
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（７１mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（４８．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例５
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（９５mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例６
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの固体（７０mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２４℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例７
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（８０mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１５．５℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１１７mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例８
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の固体（７０mg、６６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８９℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド（中間体３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例９
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの固体（７０mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド（中間体３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（４８．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１０
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの固体（５０mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３８℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（４８．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の固体（７０mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド（中間体３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１２
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの固体（８０mg、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０８℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１３
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（９０mg、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−ヨードベンズアミド（中間体３）（１１０mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１４
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の固体（８０mg、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９９．５℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１１７mg、０．２５mmol）及び市販の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１５
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（１００mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０１．５℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド（中間体４）（１１７mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１６
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの固体（８０mg、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２５０．５℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１７
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（６０mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体６）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１８
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（７３mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７０℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体６）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の２−エチル−１Ｈ−イミダゾール（４８．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例１９
Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの固体（７８mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８４℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体６）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４１．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例２０
３−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（８４mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８３℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体６）（１０６mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例２１
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（９０mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９６．５℃を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（中間体７）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ボロン酸（６１．７mg、３２５μmol）から調製した。
実施例２２
Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの泡状物（７０mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９８℃を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（中間体７）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
実施例２３
Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの泡状物（９０mg、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９１．５℃を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（中間体７）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の３，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸（５１．３mg、３２５μmol）から、調製した。
実施例２４
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（１００mg、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９８℃を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（中間体７）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の４−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（５６．７mg、３２５μmol）から、調製した。
実施例２５
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（７０mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９５℃を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（中間体７）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の４−シクロプロピルフェニルボロン酸（５２．６mg、３２５μmol）から、調製した。
実施例２６
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの泡状物（７０mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０４℃を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（中間体７）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の４−メチルフェニルボロン酸（４４．２mg、３２５μmol）から、調製した。
実施例２７
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの泡状物（７０mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９８．５℃を、中間体１、工程Ｂの一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド（中間体７）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸（５０．０mg、３２５μmol）から、調製した。
実施例２８
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
密閉管に、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（３７．３mg、０．３mmol）、リン酸カリウム（１０６mg、０．５mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４０．３mg、１２５μmol）を入れ、ＤＭＳＯ（１．５ml）を加え、反応混合物に超音波浴中、アルゴンを５分間パージして、ヨウ化銅（Ｉ）（４．７６mg、２５μmol）及び４，７−ジヒドロキシ−１，１０−フェナントロリン（１０．６mg、５０μmol）を加えた。混合物を１００℃で２４時間撹拌し、水（５ml）で希釈し、沈殿物を濾過により集め、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［ヘプタン／酢酸エチル（２０〜８０％）］により精製して、標記化合物を明黄色の泡状物として生成した（２４mg、２３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１０１℃。
実施例２９
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（５９mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１４℃を、実施例１の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（１０３mg、０．２５mmol）及び市販の（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（４９．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例３０
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの泡状物（７１mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７６℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（４９．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例３１
３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の固体（１６mg、１５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８９．５℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３７．３mg、０．３０mmol）から、調製した。
実施例３２
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の固体（５０mg、５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１８℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３７．３mg、０．３０mmol）から、調製した。
実施例３３
Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの固体（３０mg、２７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２５℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体８）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（３７．３mg、０．３０mmol）から、調製した。
実施例３４
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の固体（２０mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８３℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体５）（９９．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール（６３．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例３５
Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの固体（１０mg、９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３．５℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−ヨード−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド（中間体８）（１１２mg、０．２５mmol）及び市販の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール（６３．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例３６
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（７９mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８７℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例３７
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明緑色の泡状物（９１mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点８５℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド（中間体８）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例３８
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（７２mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１２℃を、実施例１の一般的な方法に従って、（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド（中間体２）（１２２mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例３９
（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、オフホワイトの泡状物（８９mg、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１５℃を、実施例１の一般的な方法に従って、（ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド（中間体２）（１２２mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例４０
Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（５０mg、２４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点７８℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−ヨードベンズアミド（中間体１）（２０７mg、０．５０mmol）及び市販の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール（１２６mg、１．０mmol）から、調製した。
実施例４１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（６０mg、５８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９７℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体１０）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５５．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例４２
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、明黄色の泡状物（８０mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点９９℃を、実施例１の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体１０）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５４．１mg、０．５０mmol）から、調製した。
実施例４３
３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
Figure 0006877359
標記化合物、白色の泡状物（４０mg、３８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３４℃を、実施例２８の一般的な方法に従って、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ヨード−ベンズアミド（中間体１０）（１０７mg、０．２５mmol）及び市販の２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（６２．１mg、０．５０mmol）から、調製した。

Claims (17)

  1. 統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害を処置するための式Ｉの化合物
    Figure 0006877359
    （式中、
    Ｒ１’は、ＣＨ３であり、
    Ｒ１は、メチル、エチル、ＣＦ３、シクロプロピル、又はＣＨ２ＯＨであるか、又は
    Ｒ１’及びＲ１は、これらが結合している炭素原子と共に、１，１−ジオキソ−チオラン−３−イル環を形成し、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  2. 式ＩＡの化合物：
    Figure 0006877359
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  3. 以下：
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−イミダゾール−１−イルベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
    Ｎ−tert−ブチル−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド、又は
    Ｎ−tert−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−ベンズアミド
    である請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  4. 式ＩＢの化合物：
    Figure 0006877359
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  5. 以下：
    ３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
    ３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド、又は
    ３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−メチルブタン−２−イル）−ベンズアミド
    である請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  6. 式ＩＣの化合物：
    Figure 0006877359
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  7. 以下：
    ３−（４−クロロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
    ３−（４−クロロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、又は
    ３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
    である請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  8. 式ＩＤの化合物：
    Figure 0006877359
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  9. 以下：
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    ３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
    Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド、又は
    ３−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド
    である請求項８記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  10. 式ＩＥの化合物：
    Figure 0006877359
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  11. 以下：
    （ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−５−（２−プロパン−２−イルイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド、又は
    （ＲＳ）−３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−ベンズアミド
    である請求項１０記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  12. 式ＩＦの化合物：
    Figure 0006877359
    （式中、
    Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、シアノ、メチル、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである）
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  13. 以下：
    ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（２−プロパン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−ベンズアミド
    ３−（４−クロロフェニル）−５−（２−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド、又は
    ３−（２−tert−ブチルイミダゾール−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−ベンズアミド
    である請求項１２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩。
  14. 請求項１で定義される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩を製造するための方法であって、
    ｂ）以下の式ＩＶの化合物
    Figure 0006877359
    を以下の式Ｖの化合物
    Figure 0006877359
    と反応させて、式Ｉの化合物
    Figure 0006877359
    （これらの式中、置換基は、請求項１記載のとおりである）
    にすること、及び
    必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
    を含む、方法。
  15. 請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩を含む医薬組成物。
  16. 統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害を処置するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩を含む医薬組成物。
  17. 統合失調症、双極性障害、強迫性障害、又は自閉症スペクトラム障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩の使用。
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