TW201718511A - 咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物，□其中R1' 為CH3；R1 為甲基、乙基、CF3、環丙基、CH2OH，或R1'及R1與其所連接之碳原子一起形成1,1-二側氧基-硫□-3-基環；R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或關於醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽；關於外消旋混合物；或關於其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，該等可用於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙。

Description

咪唑衍生物
本發明係關於式I化合物
其中R1' 為CH3；R1 為甲基、乙基、CF3、環丙基、CH2OH或R1'及R1與其所連接之碳原子一起形成1,1-二側氧基-硫-3-基環；R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或關於醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽，關於外消旋混合物，或關於其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，該等可用於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙。
已出人意料地發現，通式I化合物為EAAT3抑制劑。
在人類研究中亦稱為溶質載體家族1成員1(系統基因名稱：SLC1A1)且在嚙齒動物中亦稱為興奮性胺基酸載體1(EAAC1)之興奮性胺基酸轉運子3(EAAT3)為高親和力陰離子胺基酸轉運子，其在整個皮層中之神經元中以及在海馬體、基底神經節(紋狀體、丘腦)及嗅球中發現。EAAT3在興奮性突觸處例如在海馬體中用於緩衝局部麩胺酸濃度，且在突觸外位點處調節麩胺酸受體亞型之差異募集。此外，認為EAAT3參與促進GABA及麩胱甘肽生物合成。EAAT3為EAAT家族之成員，其介導麩胺酸攝取至哺乳動物CNS之神經元及膠細胞中。主要表現於神經膠質中之EAAT1及EAAT2兩種轉運子，對於成年哺乳動物大腦中之麩胺酸恆定及突觸間隙之麩胺酸的快速清除為關鍵的。三種神經元轉運子(EAAT3、EAAT4及EAAT5)對於調控及處理細胞興奮性似乎具有其他功能，其中EAAT3在整個CNS中經充分表現(EAAT4對於小腦之浦金埃氏細胞(Purkinje cell)為特有的，且EAAT5表現於視網膜之桿狀光受器及雙極細胞中)。
EAAT係以三聚體形式組裝，且多種同功異型物之存在引發某些同功異型物是否可形成雜寡聚物之問題。在哺乳動物大腦中，興奮性突觸傳遞之特異性視活性突觸之麩胺酸的快速擴散及星形膠質細胞中之麩胺酸轉運子的強大攝取能力而定。神經元麩胺酸轉運子影響細胞外隙之麩胺酸之壽命的程度仍不清楚，但認為其影響為輕微的。位於海馬區CA1中之興奮性突觸處的主要神經元麩胺酸轉運子EAAT3緩衝在突觸事件期間所釋放之麩胺酸，且藉由星形膠質細胞延長其清除之時間過程。EAAT3並不顯著改變突觸間隙中之受體之活化。作為替代，其減少突觸周圍/突觸外含NR2B之NMDAR的募集，由此藉由短暫爆發高頻率刺激來促進長時程增強之誘導。特異性EAAT3抑制劑可具有局部且特異性增強特定突觸之潛能。
強迫症(OCD)為最常見的精神病症之一(發病率1-3%)，且至少與精神分裂症及躁鬱症一樣普遍。在美國，每50個成年人中有一個患有OCD。OCD影響兒童及青少年以及成年人。約三分之一至二分之一患有OCD之成年人報導該病症係在兒童期發病，且本質上該病症通常為慢性的。治療主要由血清素激導性TCA(氯米帕明(clomipramine))或SSRI組合認知行為療法(CBT)組成。總體而言，對此等干預之回應有一定但仍有限之益處(大致與MDD中之抗抑鬱回應相當)，且鑒於OCD為慢性的，未滿足之醫療需求仍極高。OCD與血清素及麩胺酸異常有關。OCD中麩胺酸信號傳遞功能異常之假設係基於來自神經成像、動物模型、定位選殖及治療研究之發現。
OCD中之強迫症狀學與核心自閉症系列障礙準則：「行為、興趣或活動之受約束的重複模式」(獲自所提議之DSM-5修訂)具有相當大的現象學、流行病學及可能的(病因)病理生理學重疊。為支持此概念，人類遺傳學研究已將血清素轉運子及EAAT3(SLC1A1)基因兩者與自閉症系列障礙(ASD)或ASD中之剛性強迫行為以及與OCD聯繫起來。
另外，在精神分裂躁鬱症患者中，藉由抗精神病藥誘導之強迫症狀與EAAT3(SLC1A1)基因變異體有關。死後大腦研究已展示典型及非常型抗精神病藥減少EAAT3，表明此轉運子參與除多巴胺及血清素調節以外之精神安定機制。此外，人類基因EAAT3(SLC1A1)之遺傳變異與抗精神病藥之回應相關。
神經生物學資料、人類遺傳學、成像研究及實驗治療之彙集證據表明，EAAT3為OCD、及自閉症中之剛性強迫行為、及精神分裂症中的關鍵病理生理學要素。
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式I化合物因具有有價值之治療特性而為突出的。其可用於治療或預防與EAAT3抑制劑有關之病症。對於為EAAT3抑制劑之化合物而言，最佳適應症為精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙。
本發明係關於式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙；關於作為醫藥學上活性之物質的式IA、式IB、式IC、式ID、式IE及式IF之化合物；關於其製備方法；以及關於其在治療或預防與EAAT3抑制劑相關之病症(諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙)中之用途；且關於含有式IA、式IB、式IC、式ID、式IE及式IF之化合物的醫藥組合物。
本發明之另一目標為一種用於治療或預防精神病症(諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙)之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之式I化合物。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體、或含有氫、氟、碳、氧或氮之同位素的類似物。
本發明之一個目標為式IA之新穎化合物，
其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-咪唑-1-基苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-乙基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-乙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-環丙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯 胺；N-第三丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-環丙基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-[2-(羥甲基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺；或N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺。
本發明之另一目標為式IB之新穎化合物，
其中 R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如化合物3-(4-氯苯基)-5-[2-(羥甲基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺；3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；或3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺。
本發明之一個目標為式IC之新穎化合物，
其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構 體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如化合物3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺；或3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺。
本發明之一個目標為式ID之新穎化合物，
其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如化合物3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-乙基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺； 3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-環丙基-丙-2-基)-苯甲醯胺；N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(2-乙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；或3-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺。
本發明之另一目標為式IE之化合物，
其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如化合物(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；或(RS)-3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧 基硫-3-基)-苯甲醯胺。
本發明之另一目標為式IF之化合物，
其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如化合物3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(2-丙-2-基-咪唑-1-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺；或3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺。
可以依序或彙集合成途徑進行本發明之式IA、式IB、式IC、式ID、式IE及式IF之化合物的製備。本發明之化合物之合成展示於以下流程1至4中。進行反應及所得產物之純化所需的技能對熟習此項技術者而言為已知的。用於以下製程之說明中之取代基及指數具有之前本文中所給出之意義。
可藉由以下所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製備式IA、式IB、式IC、式ID、式IE及式IF之化合物。個別反應步驟之適當反應條件對熟習此項技術者而言為已知的。反應順序不限於流程中所呈現之一個順序，然而，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始物質為市售的或可藉由與以下所給出之方法類似之方法、藉由說明書或實例中所引用之參考文獻中所描述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。
本發明之式IA、式IB、式IC、式ID、式IE及式IF之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由如下描述之製程變型來製備，該製程包含
a)使式II之化合物
與式III之化合物反應
獲得式I化合物
其中取代基如上文所描述，或 視需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
b)使式IV之化合物
與式V之化合物反應
獲得式I化合物
其中取代基於上文描述，或視需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
式IA、IB、IC、ID、IE及IF之化合物的製備進一步更詳細地描述於流程1至4及實例1-43中。
咪唑衍生物I可自中間碘衍生物II藉由與市售咪唑III之取代反應來製備。
流程1
或藉由使碘衍生物IV與市售酸衍生物V偶合反應來製備。
可以市售3-碘-5-硝基苯甲酸VI為起始物製備碘衍生物II。使用標準條件與市售胺VII之醯胺形成產生醯胺VIII，醯胺VIII可與市售酸衍生物III偶合以產生硝基化合物IX，可用氯化錫(II)使硝基化合物IX還原以產生苯胺衍生物X。將苯胺轉化成碘之熟知轉化作用會產生碘構築嵌段II。
流程3
碘衍生物IV之合成可以上述碘衍生物VIII為起始物，碘衍生物VIII可藉由與市售咪唑III之取代反應轉化為咪唑衍生物XI。如上文所描述之硝基還原成苯胺會產生衍生物XII。藉由已知的苯胺轉成碘之轉化作用，可自衍生物XII製備碘衍生物IV。
一般而言，在某些情況下，用於合成式I化合物之步驟順序亦可 修改。
式I化合物及其醫藥學上可使用之加成鹽具有有價值之醫藥特性。具體言之，已發現本發明化合物為EAAT3抑制劑，其可用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙。
根據下文給出之測試來研究該等化合物。
生物分析及資料： FLIPR薄膜電位(FMP)分析
在聚-D-離胺酸處理的透明底部之96孔黑色微量滴定盤中，將穩定表現人類EAAT3之HEK-293細胞以55000個細胞/孔之密度接種於生長培養基(不含麩胺酸之DMEM(Invitrogen 11960-044)、1%青黴菌鏈黴素(10ml/l GIBCO BRL N°15140-023)、10%非透析熱失活FCS、5mg/l嘌呤黴素(puromycin))。在24小時之後，移除生長培養基，且添加100μl/孔之克雷布斯緩衝液(Krebs buffer)(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM MgCl2、11mM HEPES、10mM D-葡萄糖，pH=7.4)。隨後藉由添加100μl/孔之FMP分析染料(FLIPR薄膜電位分析試劑，Molecular Devices)使細胞裝載染料。隨後將96孔盤在37℃下培育1小時。細胞之去極化會導致更多染料進入細胞中，其中該染料會結合至胞內蛋白質及脂質，並導致螢光信號增加。利用以L-麩胺酸為促效劑所得80%最大回應之濃度來測定人類EAAT3下之拮抗效能。在應用促效劑L-麩胺酸之前，先施用拮抗劑15分鐘。分析係在室溫下進行，且量測係藉由使用螢光成像盤讀取器(FLIPR，Molecular Devices)及過濾器2號完成。回應係如下量測：所增加的螢光峰值減去基底值(亦即在不添加L-麩胺酸的情況下之螢光)。利用Cheng-Prusoff方程式Kb=IC50/[1+(A/EC50)]算出Kb，其中IC50為產生50%抑制作用時拮抗劑之濃度，A為測定IC50時促效劑之濃度(在EC80下)，且EC50為產生50%抑制作用時促效劑之濃度。
實例及資料之清單：
式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈醫藥製劑形式。醫藥製劑可經口，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式投與。然而，投 藥亦可經直腸(例如以栓劑形式)或非經腸(例如以注射溶液形式)實現。
式(I)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可經醫藥學上惰性之無機或有機載劑處理以用於製備醫藥製劑。舉例而言，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣九劑及硬明膠膠囊之此類載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似物；然而，視活性物質之性質而定，通常在軟明膠膠囊之情況下不需載劑。適用於製備溶液及糖漿之載劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及其類似物之佐劑可用於式(I)之化合物之水溶性鹽的水性注射溶液，但通常並非為必要的。適用於栓劑之載劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上有價值之物質。
如先前所提及，含有式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性之賦形劑的藥劑、以及一種用於製備該等藥劑之方法亦為本發明之目標，該方法包含將一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視需要一或多種其他治療上有價值的物質與一或多種治療上惰性之載劑一起引入至蓋倫(galenical)劑型中。
如先前所進一步提及，式(I)之化合物用於製備適用於預防及/或治療上文所述疾病之藥劑的用途亦為本發明之一個目標。
劑量可在較寬界限內變化，且當然，在各特定情況下將配合個人需求。一般而言，經口或非經腸投與之有效劑量在每天0.01-20mg/kg之間，對於所有所描述之適應症而言，每天0.1-10mg/kg之劑量 為較佳的。體重為70kg之成年人之日劑量相應地位於每天0.7-1400mg之間，較佳在每天7與700mg之間。
製備包含本發明之化合物之醫藥組合物：
以常見方式製備以下組成之錠劑：
製備程序
1.將成分1、2、3及4混合，且用純化水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適合研磨設備。
4.添加成分5，且混合三分鐘；在適合壓力機上壓縮。
製備以下組成之膠囊：
製備程序
1.在適合混合器中，將成分1、2及3混合30分鐘。
2.添加成分4及5，且混合3分鐘。
3.填充至適合膠囊中。
式I化合物、乳糖及玉米澱粉先在混合器中混合，並且隨後在粉碎機中混合。使混合物移回至混合器；向其中添加滑石且充分混合。 藉由機器將混合物填充至適合膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
製備以下組成之注射溶液：
製備程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400及注射用水(部分)之混合物中。 藉由乙酸將pH值調節至5.0。藉由添加殘餘量之水將體積調整為1.0ml。將溶液過濾，適當過量填充至小瓶中且滅菌。
實驗部分： 中間物 中間物1：N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺 步驟A
在室溫下，向市售3-碘-5-硝基苯甲酸(2g，6.83mmol)於THF(49.1ml)之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.21g，2.98ml，17.1mmol)、2-甲基丙-2-胺(611mg，878μl，8.19mmol)及四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(TBTU)(3.51g，10.9mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時、蒸發且藉由矽膠急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0-50%)]純化殘餘物以產生呈灰白色固體狀之N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(2.31g，97%)，MS(ISP)m/z=349.0[(M+H)+]，mp 166℃。
步驟B
在超音波浴中，用氬氣吹掃N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(2.3g，6.61mmol)及(4-氯苯基)酸(1.34g，8.59mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(44ml)及2M Na2CO3(11ml，22mmol)中之混合物5分鐘，添加三苯膦(347mg，1.32mmol)及乙酸鈀(II)(148mg，661μmol)且在回流條件下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物傾入水(50ml)中， 且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將經合併之有機層用鹽水(40ml)洗滌、乾燥(MgSO4)且蒸發以得到呈棕色固體狀之粗產物(3.09g)，其藉由矽膠急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0-50%)]純化以產生呈棕色固體狀之N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲醯胺(2.38g，92%)，MS(ISP)m/z=333.1[(M+H)+]，mp 186℃。
步驟C
在室溫下，向N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲醯胺(2.38g，6.58mmol)於MeOH(49.8ml)中之攪拌溶液中添加氯化錫(II)二水合物(5.94g，26.3mmol)，且將反應混合物在回流條件下攪拌2小時、蒸發，添加水(50ml)及2N NaOH(50ml)且用乙酸乙酯(2×75ml)萃取混合物。將經合併之有機層用水(50ml)及鹽水(50ml)洗滌、乾燥(MgSO4)且蒸發。藉由矽膠急驟層析[二氯甲烷/MeOH(1-5%)]純化粗產物(棕色固體，2.08g)以產生呈淺棕色固體狀之3-胺基-N-第三丁基-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺(1.90g，95%)，MS(ISP)m/z=303.1[(M+H)+]，mp 231℃。
步驟D
將3-胺基-N-第三丁基-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺(1.899g，6.27mmol)、亞硝酸異戊酯(4.59g，5.27ml，37.6mmol)及二碘甲烷(10.2g，3.07ml，37.6mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後在65℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加甲苯(30ml)且重複3次將混合物蒸發至乾燥。藉由矽膠急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(0-40%)]純化殘餘物以產生呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(1.41g，55%)，MS(ISP)m/z=414.0[(M+H)+]。
中間物2：(RS)-3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫 -3-基)-苯甲醯胺 步驟A
根據中間物1之步驟B的通用方法，自市售3-碘-5-硝基苯甲酸(3.66g，11.9mmol)及市售(4-氯苯基)-酸(2.04g，13.1mmol)製備3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸，淺黃色固體(3.29g，99%)，MS(ISN)m/z=276.1[(M-H)-]，mp 206℃。
步驟B
根據中間物1之步驟A的通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸(1.05g，3.78mmol)及市售(RS)-3-胺基-3-甲基四氫噻吩1,1-二氧化物(677mg，4.54mmol)製備(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-5-硝基苯甲醯胺，淺黃色泡沫(1.41g，91%)，MS(ISP)m/z=409.1[(M+H)+]。
步驟C
根據中間物1之步驟C的通用方法，自(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-5-硝基苯甲醯胺(1.41g，3.45mmol)製備(RS)-3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-苯甲醯胺，白色固體(1.19g，91%)，MS(ISP)m/z=379.1[(M+H)+]，mp 197℃。
步驟D
根據中間物1之步驟D的通用方法，自(RS)-3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-苯甲醯胺(1.18g，3.11mmol)製備標題化合物，灰白色泡沫(1.175g，77%)，MS(ISP)m/z=490.1[(M+H)+]。
中間物3：3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘苯甲醯胺 步驟A
根據中間物1之步驟A的通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸(中間物2，步驟A)(1.05g，3.78mmol)及市售2-環丙基丙-2-胺(0.45g，4.54mmol)製備3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-硝基苯甲醯 胺，淺黃色固體(1.25g，92%)，MS(ISP)m/z=359.1[(M+H)+]，mp 172℃。
步驟B
根據中間物1之步驟C的通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基-丙-2-基)-5-硝基苯甲醯胺(1.25g，3.48mmol)製備3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.98g，85%)，MS(ISP)m/z=329.1[(M+H)+]，mp 199℃。
步驟C
根據中間物1之步驟D的通用方法，自3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-苯甲醯胺(0.97g，2.95mmol)製備標題化合物，淺棕色固體(1.0g，77%)，MS(ISP)m/z=440.1[(M+H)+]，mp 152℃。
中間物4：3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺 步驟A
根據中間物1之步驟A的通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸(中間物2，步驟A)(1.05g，3.78mmol)及市售1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(577mg，4.54mmol)製備3-(4-氯苯基)-5-硝基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺，灰白色固體(0.63g，43%)，MS(ISP)m/z=387.1[(M+H)+]，mp 180℃。
步驟B
根據中間物1之步驟C的通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(0.63g，1.63mmol)製備3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.57g，98%)，MS(ISP)m/z=357.1[(M+H)+]，mp 150℃。
步驟C
根據中間物1之步驟D的通用方法，自3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(0.56g，1.58mmol)製備標題化 合物，淺黃色固體(0.53g，71%)，MS(ISP)m/z=468.1[(M+H)+]，mp 163℃。
中間物5：N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺 步驟A
根據中間物1之步驟B的通用方法，自市售3-碘-5-硝基苯甲酸(5.0g，17.1mmol)及市售(4-氟苯基)-酸(2.63g，18.8mmol)製備3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸，淺棕色固體(4.33g，97%)，MS(ISN)m/z=260.1[(M-H)-]，mp 182℃。
步驟B
根據中間物1之步驟A的通用方法，自3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸(914mg，3.50mmol)及市售2-甲基丙-2-胺(307mg，441μl，4.20mmol)製備N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺，黃色固體(1.03g，93%)，MS(ISP)m/z=317.1[(M+H)+]，mp 180℃。
步驟C
根據中間物1之步驟C的通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺(1.03g，3.26mmol)製備3-胺基-N-第三丁基-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.93g，99%)，MS(ISP)m/z=287.2[(M+H)+]，mp 215℃。
步驟D
根據中間物1之步驟D的通用方法，自3-胺基-N-第三丁基-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺(0.93g，3.25mmol)製備標題化合物，灰白色(0.83g，64%)，MS(ISP)m/z=398.1[(M+H)+]，mp 146℃。
中間物6：N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺 步驟A
根據中間物1之步驟A的通用方法，自3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲酸(中間物5，步驟A)(914mg，3.50mmol)及市售2-環丙基-丙-2-胺鹽酸 鹽(0.57g，4.20mmol)製備N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺，淺棕色固體(1.05g，88%)，MS(ISP)m/z=343.1[(M+H)+]，mp 159℃。
步驟B
根據中間物1之步驟C的通用方法，自N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-硝基苯甲醯胺(1.05g，3.07mmol)製備3-胺基-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺，橙色半固體(0.95g，99%)，MS(ISP)m/z=313.2[(M+H)+]。
步驟C
根據中間物1之步驟D的通用方法，自3-胺基-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺(0.94g，3.02mmol)製備標題化合物，淺橙色固體(0.84g，66%)，MS(ISP)m/z=424.1[(M+H)+]，mp 144℃。
中間物7：N-第三丁基-3-碘-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺 步驟A
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(中間物1，步驟A)(1.45g，4.17mmol)及市售2-異丙基-1H-咪唑(918mg，8.33mmol)製備N-第三丁基-3-硝基-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺，灰白色固體(0.97g，71%)，MS(ISP)m/z=331.2[(M+H)+]，mp 166.5℃。
步驟B
根據中間物1之步驟C的通用方法，自N-第三丁基-3-硝基-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(0.97g，2.94mmol)製備3-胺基-N-第三丁基-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺，白色固體(0.83g，94%)，MS(ISP)m/z=301.2[(M+H)+]，mp 256.5℃。
步驟C
根據中間物1之步驟D的通用方法，自3-胺基-N-第三丁基-5-(2-丙- 2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(0.86g，2.86mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(0.85g，72%)，MS(ISP)m/z=412.1[(M+H)+]，mp 169.5℃。
中間物8：3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺 步驟A
根據中間物1之步驟A的通用方法，自市售3-碘-5-硝基苯甲酸(1.17g，4.0mmol)及市售2-甲基丁-2-胺(0.42g，4.8mmol)製備3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-硝基苯甲醯胺，灰白色固體(1.44g，99%)，MS(ISP)m/z=363.0[(M+H)+]，mp 117℃。
步驟B
根據中間物1之步驟B的通用方法，自3-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-5-硝基苯甲醯胺(0.72g，1.99mmol)及市售(4-氯苯基)-酸(405mg，2.59mmol)製備3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-硝基苯甲醯胺，淺棕色固體(0.69g，99%)，MS(ISP)m/z=347.1[(M+H)+]，mp 171.5℃。
步驟C
根據中間物1之步驟C的通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-硝基苯甲醯胺(1.25g，3.48mmol)製備3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.62g，97%)，MS(ISP)m/z=317.2[(M+H)+]，mp 192℃。
步驟D
根據中間物1之步驟D的通用方法，自3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺(0.62g，1.96mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(0.65g，78%)，MS(ISP)m/z=428.1[(M+H)+]，mp 136℃。
中間物9：N-第三丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺 步驟A
根據中間物1之步驟B的通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-硝基苯甲醯胺(中間物1，步驟A)(0.50g，1.44mmol)及市售(4-三氟甲基-苯 基)-酸(355mg，1.87mmol)製備N-第三丁基-3-硝基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺，淺棕色固體(0.52g，99%)，MS(ISP)m/z=367.2[(M+H)+]，mp 187.5℃。
步驟B
根據中間物1之步驟C的通用方法，自N-第三丁基-3-硝基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(0.52g，1.42mmol)製備3-胺基-N-第三丁基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺，淺黃色固體(0.48g，99%)，MS(ISP)m/z=337.2[(M+H)+]，mp 228.5℃。
步驟C
根據中間物1之步驟D的通用方法，自3-胺基-N-第三丁基-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(0.46g，1.37mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(0.44g，72%)，MS(ISP)m/z=448.1[(M+H)+]，mp 139℃。
中間物10：3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-碘-苯甲醯胺 步驟A
根據中間物1之步驟A的通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-硝基苯甲酸(中間物2，步驟A)(1.50g，5.40mmol)及市售2-胺基-2-甲基丙-1-醇(0.58g，6.48mmol)製備3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-硝基苯甲醯胺，淺黃色泡沫(1.36g，72%)，MS(ISP)m/z=349.1[(M+H)+]。
步驟B
根據中間物1之步驟C的通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-硝基苯甲醯胺(0.60g，1.72mmol)製備3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺，淺黃色泡沫(0.54g，99%)，MS(ISP)m/z=319.2[(M+H)+]，mp 150℃。
步驟C
根據中間物1之步驟D的通用方法，自3-胺基-5-(4-氯苯基)-N-(1- 羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(0.52g，1.63mmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(0.52g，74%)，MS(ISP)m/z=430.1[(M+H)+]，mp 79℃。
實例1 N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
在室溫下，在超音波浴中用氬氣吹掃N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物1)(103mg，0.25mmol)、市售2-異丙基-1H-咪唑(55.1mg，0.50mmol)及碳酸鉀(69.1mg，500μmol)於DMSO(1.5ml)中之混合物5分鐘，添加N,N-二甲基甘胺酸(10.3mg，100μmol)及碘化銅(I)(9.52mg，50μmol)，且在115℃下於密封管中加熱17小時。用水(10ml)稀釋反應混合物，將沈澱物藉由過濾收集且藉由矽膠急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(20-80%)]純化以產生呈灰白色泡沫狀之標題化合物(75mg，76%)，MS(ISP)m/z=396.3[(M+H)+]。
實例2 N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-咪唑-1-基苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物1)(103mg，0.25mmol)及市售1H-咪唑(34.0mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(76mg，86%)，MS(ISP)m/z=354.2[(M+H)+]。
實例3 N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物1)(103mg，0.25mmol)及市售2-甲基-1H-咪唑(41.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(76mg，83%)，MS(ISP)m/z=368.2[(M+H)+]，mp 220℃。
實例4 N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-乙基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物1)(103mg，0.25mmol)及市售2-乙基-1H-咪唑(48.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(71mg，74%)，MS(ISP)m/z=382.2[(M+H)+]。
實例5 N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物1)(103mg，0.25mmol)及市售2-環丙基-1H-咪唑(54.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(95mg，97%)，MS(ISP)m/z =394.3[(M+H)+]。
實例6 N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售2-異丙基-1H-咪唑(55.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色固體(70mg，74%)，MS(ISP)m/z=380.3[(M+H)+]，mp 224℃。
實例7 3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(中間物4)(117mg，0.25mmol)及市售2-異丙基-1H-咪唑(55.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(80mg，71%)，MS(ISP)m/z=450.2[(M+H)+]，mp 115.5℃。
實例8 3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘苯甲醯胺(中間物3)(110mg，0.25mmol)及市售2-異丙基-1H-咪唑(55.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(70mg，66%)，MS(ISP)m/z=422.3[(M+H)+]，mp 189℃。
實例9 3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-乙基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘苯甲醯胺(中間物3)(110mg，0.25mmol)及市售2-乙基-1H-咪唑(48.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色固體(70mg，69%)，MS(ISP)m/z=408.2[(M+H)+]，mp 183℃。
實例10 N-第三丁基-3-(2-乙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售2-乙基-1H-咪唑(48.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色固體(50mg，55%)，MS(ISP)m/z=366.2[(M+H)+]，mp 238℃。
實例11 3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘苯甲醯胺(中間物3)(110mg，0.25mmol)及市售2-甲基-1H-咪唑(41.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(70mg，71%)，MS(ISP)m/z=394.2[(M+H)+]，mp 180℃。
實例12 N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售2-甲基-1H-咪唑(41.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色固體(80mg，91%)，MS(ISP)m/z=352.2[(M+H)+]，mp 208℃。
實例13 3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-環丙基-丙-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘苯甲醯胺(中間物3)(110mg，0.25mmol)及市售2-環丙基-1H-咪唑(54.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(90mg，86%)，MS(ISP)m/z=420.2[(M+H)+]，mp 90℃。
實例14 3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(中間物4)(117mg，0.25mmol)及市售2-甲基-1H-咪唑(41.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(80mg，76%)，MS(ISP)m/z=422.2[(M+H)+]，mp 199.5℃。
實例15 3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺(中間物4)(117mg，0.25mmol)及市售2-環丙基-1H-咪唑(54.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(100mg，89%)，MS(ISP)m/z=448.2[(M+H)+]，mp 101.5℃。
實例16 N-第三丁基-3-(2-環丙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售2-環丙基-1H-咪唑(54.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色固體(80mg，85%)，MS(ISP)m/z=378.2[(M+H)+]，mp 250.5℃。
實例17 N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物6)(106mg，0.25mmol)及市售2-異丙基-1H-咪唑(55.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(60mg，59%)，MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]，mp 80℃。
實例18 N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(2-乙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物6)(106mg，0.25mmol)及市售2-乙基-1H-咪唑(48.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(73mg，75%)，MS(ISP)m/z=392.3[(M+H)+]，mp 70℃。
實例19 N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物6)(106mg，0.25mmol)及市售2-甲基-1H-咪唑(41.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色固體(78mg，83%)，MS(ISP)m/z=378.2[(M+H)+]，mp 184℃。
實例20 3-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物6)(106mg，0.25mmol)及市售2-環丙基-1H-咪唑(54.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(84mg，83%)，MS(ISP)m/z=404.2[(M+H)+]，mp 83℃。
實例21 N-第三丁基-3-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
根據中間物1之步驟B的通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(中間物7)(103mg，0.25mmol)及市售(4-(三氟甲基)-苯基)-酸(61.7mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫 (90mg，84%)，MS(ISP)m/z=430.3[(M+H)+]，mp 96.5℃。
實例22 N-第三丁基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據中間物1之步驟B的通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(中間物7)(103mg，0.25mmol)及市售3-氟-4-甲基苯基酸(50.0mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色泡沫(70mg，71%)，MS(ISP)m/z=394.3[(M+H)+]，mp 98℃。
實例23 N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據中間物1之步驟B的通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(中間物7)(103mg，0.25mmol)及市售3,4-二氟-苯基酸(51.3mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色泡沫(90mg，91%)，MS(ISP)m/z=398.2[(M+H)+]，mp 91.5℃。
實例24 N-第三丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據中間物1之步驟B的通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(中間物7)(103mg，0.25mmol)及市售4-氯-3-氟-苯基酸(56.7mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(100mg，97%)，MS(ISP)m/z=414.2[(M+H)+]，mp 98℃。
實例25 N-第三丁基-3-(4-環丙基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據中間物1之步驟B的通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(中間物7)(103mg，0.25mmol)及市售4-環丙基苯基酸(52.6mg，325μmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(70mg，70%)，MS(ISP)m/z=402.3[(M+H)+]，mp 95℃。
實例26 N-第三丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據中間物1之步驟B的通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(中間物7)(103mg，0.25mmol)及市售4-甲基苯基酸(44.2mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色泡沫(70mg，75%)，MS(ISP)m/z=376.3[(M+H)+]，mp 104℃。
實例27 N-第三丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據中間物1之步驟B的通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺(中間物7)(103mg，0.25mmol)及市售4-氟-3-甲基苯基酸(50.0mg，325μmol)製備標題化合物，灰白色泡沫(70mg，71%)，MS(ISP)m/z=394.3[(M+H)+]，mp 98.5℃。
實例28 N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺
將N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物1)(37.3mg，0.3mmol)、磷酸鉀(106mg，0.5mmol)及四丁基溴化銨(40.3mg，125μmol)饋入密封管，添加DMSO(1.5ml)，在超音波浴中用氬氣吹掃反應混合物5分鐘且添加碘化銅(I)(4.76mg，25μmol)及4,7-二羥基-1,10-啡啉(10.6mg，50μmol)。使混合物在100℃下攪拌24小時，用水(5ml)稀釋，將沈澱物藉由過濾收集且藉由矽膠急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(20-80%)]純化以產生呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(24mg，23%)，MS(ISP)m/z=410.2[(M+H)+]，mp 101℃。
實例29 N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-[2-(羥甲基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物1)(103mg，0.25mmol)及市售(1H-咪唑-2-基)-甲醇(49.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(59mg，62%)，MS(ISP)m/z=384.2[(M+H)+]，mp 114℃。
實例30 3-(4-氯苯基)-5-[2-(羥甲基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺(中間物8)(107mg，0.25mmol)及市售(1H-咪唑-2-基)-甲醇(49.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色泡沫(71mg，71%)，MS(ISP)m/z=398.2[(M+H)+]，mp 76℃。
實例31 3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺
根據實例28之通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺(中間物8)(107mg，0.25mmol)及市售2-第三丁基-1H-咪唑(37.3mg，0.30mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(16mg，15%)，MS(ISP)m/z=424.3[(M+H)+]，mp 189.5℃。
實例32 N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺
根據實例28之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售2-第三丁基-1H-咪唑(37.3mg，0.30mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(50mg，51%)，MS(ISP)m/z=394.3[(M+H)+]，mp 218℃。
實例33 N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
根據實例28之通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(中間物8)(112mg，0.25mmol)及市售2-第三丁基-1H-咪唑(37.3mg，0.30mmol)製備標題化合物，灰白色固體(30mg，27%)，MS(ISP)m/z=444.3[(M+H)+]，mp 225℃。
實例34 N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺
根據實例28之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-碘苯甲醯 胺(中間物5)(99.3mg，0.25mmol)及市售2-(1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇(63.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色固體(20mg，20%)，MS(ISP)m/z=396.3[(M+H)+]，mp 183℃。
實例35 N-第三丁基-3-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺
根據實例28之通用方法，自N-第三丁基-3-碘-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺(中間物8)(112mg，0.25mmol)及市售2-(1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇(63.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色固體(10mg，9%)，MS(ISP)m/z=446.3[(M+H)+]，mp 173.5℃。
實例36 3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺(中間物8)(107mg，0.25mmol)及市售2-異丙基-1H-咪唑(55.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(79mg，77%)，MS(ISP)m/z=410.2[(M+H)+]，mp 87℃。
實例37 3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺(中間物8)(107mg，0.25mmol)及市售2-環丙基-1H-咪唑(54.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺綠色泡沫(91mg，89%)，MS(ISP)m/z=408.3[(M+H)+]，mp 85℃。
實例38 (RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫 -3-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自(RS)-3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-苯甲醯胺(中間物2)(122mg，0.25mmol)及市售2-異丙基-1H-咪唑(55.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(72mg，61%)，MS(ISP)m/z=472.2[(M+H)+]，mp 112℃。
實例39 (RS)-3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫 -3-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自(RS)-3-(4-氯苯基)-5-碘-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-苯甲醯胺(中間物2)(122mg，0.25mmol)及市售 2-環丙基-1H-咪唑(54.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，灰白色泡沫(89mg，76%)，MS(ISP)m/z=470.2[(M+H)+]，mp 115℃。
實例40 N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺
根據實例28之通用方法，自N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-碘苯甲醯胺(中間物1)(207mg，0.50mmol)及市售2-(1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇(126mg，1.0mmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(50mg，24%)，MS(ISP)m/z=412.2[(M+H)+]，mp 78℃。
實例41 3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(2-丙-2-基-咪唑-1-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-碘-苯甲醯胺(中間物10)(107mg，0.25mmol)及市售2-異丙基-1H-咪唑(55.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(60mg，58%)，MS(ISP)m/z=412.3[(M+H)+]，mp 97℃。
實例42 3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺
根據實例1之通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-碘-苯甲醯胺(中間物10)(107mg，0.25mmol)及市售2-環丙基-1H-咪唑(54.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，淺黃色泡沫(80mg，78%)，MS(ISP)m/z=410.2[(M+H)+]，mp 99℃。
實例43 3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺
根據實例28之通用方法，自3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-碘-苯甲醯胺(中間物10)(107mg，0.25mmol)及市售2-第三丁基-1H-咪唑(62.1mg，0.50mmol)製備標題化合物，白色泡沫(40mg，38%)，MS(ISP)m/z=426.2[(M+H)+]，mp 234℃。

Claims (18)

  1. 一種式I化合物， 其中R1' 為CH3；R1 為甲基、乙基、CF3、環丙基、CH2OH，或R1'及R1與其所連接之碳原子一起形成1,1-二側氧基-硫-3-基環；R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，該等係用於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IA， 其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  3. 如請求項2之式I化合物，該等化合物為N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-咪唑-1-基苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-乙基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-乙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-環丙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-環丙基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯 胺；N-第三丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-[2-(羥甲基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺；N-第三丁基-3-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲醯胺；或N-第三丁基-3-(4-氯苯基)-5-[2-(2-羥基丙-2-基)-咪唑-1-基]-苯甲醯胺。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IB， 其中 R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  5. 如請求項4之式I化合物，該等化合物為3-(4-氯苯基)-5-[2-(羥甲基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺；3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；或3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲醯胺。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IC， 其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F； 或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  7. 如請求項6之式I化合物，該等化合物為3-(4-氯苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺；或3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺。
  8. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式ID， 其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  9. 如請求項8之式I化合物，該等化合物為3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-乙基咪唑-1-基)-苯甲醯 胺；3-(4-氯苯基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-環丙基-丙-2-基)-苯甲醯胺；N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(2-乙基咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺；N-(2-環丙基丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；或3-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(2-環丙基丙-2-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲醯胺。
  10. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IE， 其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  11. 如請求項10之式I化合物，該等化合物為(RS)-3-(4-氯苯基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-5-(2-丙-2-基咪唑-1-基)-苯甲醯胺；或(RS)-3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(3-甲基-1,1-二側氧基硫-3-基)-苯甲醯胺。
  12. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IF， 其中R2 為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、CH2OH或C(CH3)2OH；R3 為Cl、F、CF3、氰基、甲基或環丙基；R4 為氫、甲基或F；或醫藥學上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
  13. 如請求項12之式I化合物，該等化合物為3-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-5-(2-丙-2-基-咪唑-1-基)-苯甲醯胺；3-(4-氯苯基)-5-(2-環丙基咪唑-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺；或3-(2-第三丁基咪唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-苯甲醯胺。
  14. 如請求項2至13中任一項之式I化合物，其係用作治療上活性之物 質。
  15. 如請求項2至13中任一項之式I化合物，其係用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙。
  16. 一種用於製備如請求項1至13中任一項所定義之式I化合物的方法，該方法包含a)使式II之化合物 與式III之化合物反應， 以製備式I化合物， 其中取代基如請求項1中所描述，或視需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽，或b)使式IV之化合物 與式V之化合物反應， 以製備式I化合物， 其中取代基描述於請求項1中，或視需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2至13中任一項所主張之式I化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之式I化合物的用途，其係用於製備用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症系列障礙之藥劑。
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