TW201718539A

TW201718539A - 吡啶或嘧啶衍生物

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Publication number: TW201718539A
Application number: TW105134681A
Authority: TW
Inventors: 瑪瑞亞斯荷納; 吉爾金威奇曼
Original assignee: 赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2015-10-28
Filing date: 2016-10-27
Publication date: 2017-06-01
Also published as: WO2017072083A1; EP3368522A1; AR106475A1; JP2018535926A; HK1247192A1; JP6849668B2; US20180258066A1; CN107922381A; EP3368522B1; CN107922381B; US10155741B2

Abstract

本發明係關於式I化合物□其中 R1’係甲基； R1係甲基、乙基、CF3、CH2OH、環丙基或氰基，或 R1’與R1可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R2係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R3係Cl、F、CF3、甲基、甲氧基或環丙基； R4係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。該等式I化合物可用於治療精神病症，例如精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症。

Description

吡啶或嘧啶衍生物

本發明係關於式I化合物其中 R^1’ 係甲基； R¹ 係甲基、乙基、CF₃ 、CH₂ OH、環丙基或氰基，或 R^1’ 與R¹ 可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。式I化合物可用於治療精神病症，例如精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症。已驚訝地發現通式I之化合物係EAAT3抑制劑。

興奮性胺基酸運輸蛋白3 (EAAT3) (在人類研究中亦稱為溶質載體家族1成員1 (系統基因名稱：SLC1A1 )且在齧齒類動物中稱為興奮性胺基酸載體1 (EAAC1))係高親和力陰離子胺基酸運輸蛋白，其發現於整個皮質及海馬體(hippocampus)、基底神經節(紋狀體、丘腦)及嗅球之神經元中。EAAT3用於緩衝興奮性突觸處(例如海馬體中)之局部麩胺酸鹽濃度，並調節麩胺酸受體亞型在突觸外位點處之差異募集。此外，認為EAAT3涉及促進GABA及麩胱甘肽生物合成。EAAT3係介導麩胺酸鹽攝取至哺乳動物CNS之神經元及神經膠質細胞中之EAAT家族之成員。兩種主要在神經膠質中表現之運輸蛋白EAAT1及EAAT2對於成年哺乳動物腦中之麩胺酸鹽穩態及對於麩胺酸鹽自突觸間隙之快速清除甚為重要。三種神經元運輸蛋白(EAAT3、EAAT4及EAAT5)似乎在調節及處理細胞興奮性方面具有額外功能，其中EAAT3大量表現於整個CNS中(EAAT4係小腦之浦肯野(Purkinje)細胞特有的且EAAT5表現於視網膜之桿狀光感受器及雙極性細胞中)。 EAAT係組裝為三聚體，且多種同種型之存在提出某些同種型是否可形成異源寡聚物之問題。在哺乳動物腦中，興奮性突觸傳遞之特異性取決於麩胺酸鹽快速擴散離開活性突觸及星狀膠質細胞中麩胺酸運輸蛋白之強大攝取能力。神經元麩胺酸運輸蛋白影響細胞外空間中麩胺酸鹽之壽命之程度仍不明朗，但據認為係微小的。EAAT3 (海馬區CA1中興奮性突觸處之主要神經元麩胺酸運輸蛋白)緩衝在突觸事件期間釋放之麩胺酸鹽並延長其由星狀膠質細胞清除之時程。EAAT3不會顯著改變突觸間隙中受體之活化。相反，其降低突觸周圍/突觸外含NR2B之NMDAR之募集，藉此藉由高頻率刺激之短突發促進長時程增強之誘導。特定EAAT3抑制劑可具有局部並特異性增強具體突觸之潛力。強迫症(OCD)屬最常見之心理病症(盛行率1-3%)，且至少與精神分裂症及雙極性障礙一樣盛行。在美國，50名成年人中有1人患有OCD。OCD影響兒童及青少年以及成年人。大約三分之一至一半之患有OCD之成年人報告病症之兒童發病，且該病症本質上通常係慢性的。治療主要由血清素能TCA (氯米帕明(clomipramine))或SSRI與認知行為療法(CBT)之組合組成。總之，對該等介入之反應具有一些但仍然有限之益處(與MDD中之抗抑鬱藥反應大致相當)，且鑒於OCD之慢性，未滿足之醫療需求仍極高。已將OCD與血清素及麩胺酸鹽異常相關聯。OCD中麩胺酸鹽信號傳導功能障礙之假說係基於來自神經成像、動物模型、定位選殖及治療研究之發現。 OCD中之強迫性症狀學與核心自閉譜系病症準則：「restricted, repetitive patterns of behavior, interests, or activities 」 (取自所提議之DSM-5修訂版)具有相當大之現象學、流行病學及可能地(病因)病理生理學重疊。為支持此觀點，人類遺傳學研究已將血清素運輸蛋白及EAAT3 (SLC1A1 )基因二者與自閉譜系病症(ASD)或ASD中之剛性強迫行為及OCD相關聯。另外，已將精神分裂症雙極性障礙患者中由抗精神病藥誘發之強迫性症狀與EAAT3 (SLC1A1 )基因變體相關聯。死亡後腦研究已顯示典型及非典型抗精神病藥二者均降低EAAT3，此表明此運輸蛋白參與超出多巴胺及血清素調節之神經安定機制。此外，人類基因EAAT3 (SLC1A1 )中之遺傳變異已與抗精神病藥物反應相關聯。來自神經生物學數據、人類遺傳學、成像研究及實驗性治療之彙聚證據證明EAAT3係OCD及自閉症及精神分裂症中剛性強迫性行為中之關鍵病理生理因素。 - Curr. Opin. Pharmacol. 20, 116 - 123, 2015 - J. Neurosci., 32, 2552 - 2563, 2012 - J. Neurosci 29, 14581 - 14595, 2009 - Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408 - 416, 2009 - Pharmacol. Ther. 107, 271-285, 2005 - J. Neurochem. 98, 1007-1018, 2006 - Nat. Neurosci., 9, 119 - 126, 2006

式I化合物之特徵在於具有有價值之治療性質。其可用於治療或預防與EAAT3抑制劑相關之病症。對於為EAAT3抑制劑之化合物之最佳適應症係精神病症，例如精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症。本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、其用於治療精神病症(例如精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症)之用途、作為醫藥活性物質之式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH及IJ之化合物、其製造方法以及其用於治療或預防與EAAT3抑制劑相關之病症(例如精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症)之用途及含有式IA化合物之醫藥組合物。本發明之另一目標係治療或預防精神病症(例如精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症)之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之式I化合物。此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應鏡像異構物及/或光學異構物或含有氫、氟、碳、氧或氮之同位素之類似物。本發明之一個目標係式IA之新穎化合物，其中 R^1’ 係甲基； R¹ 係甲基、乙基、CF₃ 、CH₂ OH、環丙基或氰基，或 R^1’ 與R¹ 可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3,4-二氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-環丙基-苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(2-氰基丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 (RS)-2-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氟苯基)-N -(2-甲基丁-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-乙基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-環丙基嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-第三丁基嘧啶-5-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺，或N -第三丁基-2-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一個目標係式IB之新穎化合物，其中 R^1’ 係甲基； R¹ 係甲基、乙基、CF₃ 、CH₂ OH、環丙基或氰基，或 R^1’ 與R¹ 可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一個目標係式IC之新穎化合物，其中 R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3,4-二氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-環丙基-苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-乙基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-環丙基嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-第三丁基嘧啶-5-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一個目標係式ID之新穎化合物，其中 R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物 2-(4-氟苯基)-N -(2-甲基丁-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一個目標係式IE之新穎化合物，其中 R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物 2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一個目標係式IF之新穎化合物，其中 R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物 2-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一個目標係式IG之新穎化合物，其中 R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物 2-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一個目標係式IH之新穎化合物，其中 R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物 2-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一個目標係式IJ之新穎化合物，其中 R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R4 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物 (RS)-2-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH及IJ化合物之製備可以依序或彙聚式合成途徑實施。本發明化合物之合成示於以下方案1至5中。實施反應及純化所得產物所需之技術已為熟習此項技術者已知。方法之以下說明中所用之取代基及上標具有本文之前所給出之意義。式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH及IJ之化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法製造。個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所知。然而，反應順序並不限於方案中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料可商業購得或可藉由類似於下文給出方法之方法、藉由說明書或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。本發明之式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH及IJ之化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法來製備，例如藉由下文所闡述之製程變化形式來製備，該製程包含 a) 使下式化合物與下式化合物反應成為式I化合物其中取代基係如上文所述，或若需要時，則將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。 b) 使下式化合物與下式化合物反應成為式I化合物其中取代基闡述於上文，或若需要時，則將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH及IJ之化合物之製備進一步更加詳細地闡述於方案1至5及實例1-27中。吡啶或嘧啶衍生物I 可如下製備：自中間體溴衍生物II 藉由與得自市售商品之吡啶及嘧啶二羥硼酸III 之偶合反應或藉由溴衍生物IV 與得自市售商品之二羥硼酸衍生物V 之偶合反應。溴衍生物II 可自得自市售商品之2,6-二溴-異菸鹼酸VI 開始製備。使用標準條件利用得自市售商品之胺VII 之醯胺形成得到醯胺VIII ，其可與得自市售商品之二羥硼酸衍生物V 偶合，產生最終構建單元II 。合成溴衍生物II 之替代途徑可自得自市售商品之2-溴-異菸鹼酸甲酯IX 開始，其可與得自市售商品之二羥硼酸衍生物V 偶合，產生2-芳基-吡啶衍生物X ，其可藉由標準程序轉變為溴衍生物XI 。皂化及隨後利用得自市售商品之胺VII 之醯胺形成產生構建單元II 。溴衍生物IV 之合成可自上文所述之醯胺VIII 開始進行，醯胺VIII 可與得自市售商品之吡啶及嘧啶二羥硼酸III 偶合，產生構建單元IV 。一般而言，在某些情形下亦可修改用於合成式I 化合物之步驟之順序。式I化合物及其醫藥上可用之加成鹽具有有價值之醫藥性質。特定而言，已發現，本發明之化合物係用於精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症之治療中之EAAT3抑制劑。根據下文中給出之測試對化合物進行研究。生物分析及數據 ： FLIPR 膜電位 (FMP) 分析將穩定表現人類EAAT3之HEK-293細胞以55 000個細胞/孔接種於具有透明底部之經聚-D-離胺酸處理之96孔黑色微量滴定板中之生長培養基(不含麩胺酸鹽之DMEM (Invitrogen 11960-044)、1% Pen Strep (10 ml/l GIBCO BRL N°15140-023)、10%非透析熱不活化之FCS、5 mg/l嘌呤黴素)中。24 h之後，去除生長培養基並添加100 µl/孔之克雷布斯(Krebs)緩衝液(140 mM NaCl、4.7 mM KCl、2.5 mM CaCl₂ 、1.2 mM MgCl₂ 、11 mM HEPES、10 mM D-葡萄糖，pH=7.4)。然後，藉由添加100 µl/孔FMP分析染料(FLIPR膜電位分析試劑，Molecular Devices)加載細胞。然後，將96孔板在37℃下培育1 h。細胞之去極化將造成更多染料進入細胞中，在此其將結合至細胞內之蛋白質及脂質並造成螢光信號增加。對人類EAAT3之拮抗劑功效係藉由在產生80%之最大反應之濃度下使用L-麩胺酸鹽作為激動劑來測定。施加拮抗劑15 min之後施加激動劑L-麩胺酸鹽。在室溫下進行分析並藉由使用螢光成像讀板儀(FLIPR, Molecular Devices)及2號過濾器完成量測。反應係量測為螢光峰值增加減去基線(即不添加L-麩胺酸鹽之螢光)。使用Cheng-Prusoff方程式Kb = IC₅₀ /[l + (A/EC₅₀ )]確定Kb，其中IC₅₀ 係產生50%抑制之拮抗劑濃度，A係針對其測定IC₅₀ 之激動劑濃度(在EC₈₀ 下)且EC₅₀ 係產生50%抑制之激動劑濃度。實例及數據之列表： 式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥製劑之形式。醫藥製劑可呈(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投與。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑之形式)或以非經腸方式(例如呈注射溶液之形式)進行投藥。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起加工用於生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類可用作(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此等載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類之佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必需的。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其等亦可含有其他有治療價值之物質。如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之藥劑亦係本發明之標的，同樣的該等藥劑之製造方法亦係本發明之標的，該製造方法包括將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要時)一或多種其他有治療價值之物質、及一或多種治療惰性載劑製成蓋倫劑型(galenical dosage)。如先前進一步所提及，式(I)化合物用於製備可用於預防及/或治療以上所列舉疾病之藥劑之用途亦係本發明之標的。劑量可在寬範圍內變化且當然其將適於每一特定情形下之個體需要。一般而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01-20 mg/kg/天之間，對於所述之所有適應症，0.1-10 mg/kg/天之劑量較佳。因此，重70 kg之成年人的日劑量介於0.7-1400 mg/天之間，較佳介於7 mg/天與700 mg/天之間。包含本發明化合物之醫藥組合物之製備 ：以常用方式製造具有以下組成之錠劑： 製造程序 1. 將成份1、2、3及4混合並用純淨水製粒。 2. 在50℃下乾燥顆粒。 3. 使該等顆粒通過適宜碾磨設備。 4. 添加成份5並混合3分鐘；於適宜壓機上擠壓。製造具有以下組成之膠囊： 製造程序 1. 在適宜混合器中將成份1、2及3混合30分鐘。 2. 添加成份4及5並混合3分鐘。 3. 裝入適宜膠囊中。首先在混合器中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉且然後提供至粉碎機中。使混合物返回至混合器，向其中添加滑石粉並充分混合。藉由機器將混合物填充至適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。製造具有以下組成之注射溶液： 製造程序 將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調整至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調整至1.0 ml。過濾溶液，適當過量地填充至瓶中並滅菌。實驗部分： 中間體 中間體 1 ： 2- 溴 -N - 第三丁基 -6-(4- 氟苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟 A 向得自市售商品之2,6-二溴異菸鹼酸(3 g, 10.7 mmol)於THF (77 ml)中之攪拌溶液添加N,N-二異丙基乙胺(3.45 g, 4.66 ml, 26.7 mmol)、得自市售商品之2-甲基丙-2-胺(956 mg, 1.37 ml, 12.8 mmol)及TBTU (4.46 g, 13.9 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌17 h，過濾，蒸發並藉由矽膠急速層析[庚烷/乙酸乙酯(0-50%)]進行純化，產生為灰白色固體之2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(3.28 g, 91%)，MS (ISP) m/z = 337.0 [(M+H)⁺ ]，mp 148℃。步驟 B 在微波反應器中將2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(3.28 g, 9.76 mmol)、得自市售商品之(4-氟苯基)-二羥硼酸(1.37 g, 9.76 mmol)、碳酸鉀(1.35 g, 9.76 mmol)及PdCl₂ (dppf) (239 mg, 293 µmol)於甲醇(39 ml)中之混合物在100℃下加熱10 min。過濾反應混合物並藉由矽膠急速層析[庚烷/乙酸乙酯4:1]進行純化，得到3.32 g之灰白色固體，其進一步藉由反相HPLC (乙腈/甲酸98:2)進行純化，產生呈灰白色固體之標題化合物(1.59 g, 46%)，MS (ISP) m/z = 351.1 [(M+H)⁺ ]，mp 209℃。中間體 2 ： 2- 溴 -N - 第三丁基 -6-(4- 氯苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據中間體1步驟B之一般方法自2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(中間體1，步驟A) (2.18 g, 6.49 mmol)及得自市售商品之(4-氯苯基)-二羥硼酸(1.01 g, 6.49 mmol)製備白色固體標題化合物(0.74 g, 31%)，MS (ISP) m/z = 369.0 [(M+H)⁺ ]，mp 208℃。中間體 3 ： 2- 溴 -N - 第三丁基 -6-[4-( 三氟甲基 )- 苯基 ]- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據中間體1步驟B之一般方法自2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(中間體1，步驟A) (2.15 g, 6.40 mmol)及得自市售商品之(4-三氟甲基苯基)-二羥硼酸(1.22 g, 6.40 mmol)製備白色固體標題化合物(1.02 g, 40%)，MS (ISP) m/z = 403.0 [(M+H)⁺ ]，mp 239℃。中間體 4 ： 2- 溴 -N - 第三丁基 -6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據中間體1步驟B之一般方法自2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(中間體1，步驟A) (1.13 g, 3.37 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(0.56 g, 3.37 mmol)製備黃色泡沫狀標題化合物(0.57 g, 45%)，MS (ISP) m/z = 377.1 [(M+H)⁺ ]。中間體 5 ： 2- 溴 -6-(4- 氯苯基 )-N -(2- 環丙基丙 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟 A 根據中間體1步驟A之一般方法自得自市售商品之2,6-二溴-異菸鹼酸(2.0 g, 7.12 mmol)及得自市售商品之2-環丙基丙-2-胺鹽酸鹽(1.16 g, 8.54 mmol)製備2,6-二溴-N -(2-環丙基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺白色固體(2.48 g, 96%)，MS (ISP) m/z = 363.0 [(M+H)⁺ ]，mp 119℃。步驟 B 根據中間體1步驟B之一般方法自2,6-二溴-N -(2-環丙基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體5，步驟A) (2.48 g, 6.85 mmol)及得自市售商品之(4-氯苯基)-二羥硼酸(1.07 g, 6.85 mmol)製備白色固體標題化合物(0.70 g, 26%)，MS (ISP) m/z = 395.0 [(M+H)⁺ ]，mp 185℃。中間體 6 ： 2- 溴 -6-(4- 氯苯基 )-N -(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟 A 在微波反應器中，將得自市售商品之2-溴異菸鹼酸甲酯(3.0 g, 13.9 mmol)、得自市售商品之(4-氯苯基)-二羥硼酸(2.61 g, 16.7 mmol)、碳酸鉀(2.30 g, 16.7 mmol)及PdCl₂ (dppf) (340 mg, 417 µmol)於甲醇(27 ml)中之混合物在100℃下加熱10 min。過濾反應混合物並藉由矽膠急速層析[庚烷/乙酸乙酯4:1]進行純化，產生為白色固體之2-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(3.16 g, 92%)，MS (ISP) m/z = 248.1 [(M+H)⁺ ]，mp 74℃。步驟 B 將2-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(3.15 g, 12.7 mmol)於二氯甲烷(36 ml)中之攪拌溶液在冰浴中冷卻至0℃，添加間氯-過氧苯甲酸(5.7 g, 25.4 mmol)並使反應混合物在室溫下攪拌17 h。添加1N NaOH (60 ml)並用二氯甲烷(2 × 50 ml)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO₄ )並蒸發，產生為灰白色固體之2-(4-氯苯基)-1-氧離子基-1-吡啶鎓-4-甲酸甲酯(3.15 g, 94%)，MS (ISP) m/z = 264.0 [(M+H)⁺ ]，mp 135℃。步驟 C 將2-(4-氯苯基)-1-氧離子基-1-吡啶鎓-4-甲酸甲酯(3.15 g, 11.9 mmol)於甲苯(60 ml)中之攪拌溶液加熱至80℃，添加三溴氧化磷(13.7 g, 47.8 mmol)並使反應混合物在80℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒入冰/水(100 ml)中並用乙酸乙酯(2 × 70 ml)進行萃取。用鹽水(70 mL)洗滌合併有機層，乾燥(MgSO₄ )並蒸發。粗產物(4.25 g)進一步藉由矽膠急速層析(DCM/MeOH 95:5)進行純化，產生為灰白色固體之2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(1.40 g, 36%)，MS (ISP) m/z = 327.9 [(M+H)⁺ ]，mp 101℃。步驟 D 向2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(1.40 g, 4.29 mmol)於THF (7 ml)、甲醇(7 ml)及水(7 ml)中之攪拌溶液添加單水合氫氧化鋰(234 mg, 5.57 mmol)並使反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物濃縮至三分之一，添加2N HCl溶液(5 ml)，藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌並乾燥，產生為白色固體之2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(1.18 g, 88%)，MS (ISP) m/z = 313.9 [(M+H)⁺ ]，mp 191℃。步驟 E 將2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(500 mg, 1.6 mmol)於THF (12.8 ml)中之攪拌溶液在冰浴中冷卻至0℃，添加草醯氯(4.63 g, 3.19 ml, 36.5 mmol)及DMF (64.2 µl)，使反應混合物在室溫下攪拌1 h並蒸發。添加THF (13 ml)、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(244 mg, 220 µl, 1.92 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(724 mg, 958 µl, 5.6 mmol)，使反應混合物在室溫下攪拌17 h並蒸發。藉由在矽膠上急速層析[庚烷/乙酸乙酯(0-50%)]之純化產生為灰白色固體之標題化合物(0.58 g, 86%)，MS (ISN) m/z = 421.2 [(M-H)^- ]，mp 192℃。中間體 7 ： 2- 溴 -6-(4- 氯苯基 )-N -(2- 氰基丙 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據中間體6步驟E之一般方法自2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(中間體6，步驟D) (313 mg, 1.0 mmol)及得自市售商品之2-胺基-2-甲基丙腈(126 mg, 1.5 mmol)製備淺棕色泡沫狀標題化合物(352 mg, 93%)，MS (ISP) m/z = 380.0 [(M+H)⁺ ]。中間體 8 ： 2- 溴 -6-(4- 氯苯基 )-N -(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 在室溫下向2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(中間體6，步驟D) (313 mg, 1.0 mmol)於THF (7.2 ml)中之攪拌溶液添加N,N-二異丙基乙胺(323 mg, 437 µl, 2.5 mmol)、得自市售商品之2-胺基-2-甲基丙-1-醇(134 mg, 144 µl, 1.5 mmol)及TBTU (514 mg, 1.6 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌17 h，過濾並藉由急速層析[庚烷/乙酸乙酯(20-80%)]進行純化，產生為白色固體之標題化合物(284 mg, 74%)，MS (ISN) m/z = 385.0 [(M+H)⁺ ]，mp 174℃。中間體 9 ： (RS)-2- 溴 -6-(4- 氟苯基 )-N -(3- 甲基 -1,1- 二側氧基硫雜環戊 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟 A 根據中間體1步驟A之一般方法自得自市售商品之2,6-二溴-異菸鹼酸(0.70 g, 2.50 mmol)及得自市售商品之(RS)-3-胺基-3-甲基四氫-噻吩1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.56 g, 3.0 mmol)製備白色泡沫狀(RS)-2,6-二溴-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(0.97 g, 94%)，MS (ISP) m/z = 413.0 [(M+H)⁺ ]。步驟 B 根據中間體1步驟B之一般方法自(RS)-2,6-二溴-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(0.96 g, 2.33 mmol)及得自市售商品之(4-氟苯基)-二羥硼酸(326 mg, 2.33 mmol)製備白色泡沫狀標題化合物(498 mg, 50%)，MS (ISP) m/z = 429.0 [(M+H)⁺ ]。中間體 10 ： 2- 溴 -6-(4- 氟苯基 )-N -(2- 甲基丁 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟 A 根據中間體1步驟A之一般方法自得自市售商品之2,6-二溴-異菸鹼酸(0.70 g, 2.50 mmol)及得自市售商品之2-甲基丁-2-胺(0.26 g, 3.0 mmol)製備2,6-二溴-N -(2-甲基丁-2-基)-吡啶-4-甲醯胺淺棕色固體(0.79 g, 90%)，MS (ISP) m/z = 351.0 [(M+H)⁺ ]，mp 92℃。步驟 B 根據中間體1步驟B之一般方法自2,6-二溴-N -(2-甲基丁-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(0.78 g, 2.23 mmol)及得自市售商品之(4-氟苯基)-二羥硼酸(312 mg, 2.23 mmol)製備白色固體標題化合物(303 mg, 37%)，MS (ISP) m/z = 367.1 [(M+H)⁺ ]，mp 193℃。實例 1 N - 第三丁基 -2-(4- 氯苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 在管中將2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體2) (91.9 mg, 0.25 mmol)、(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(53.9 mg, 325 µmol)、1,2-二甲氧基乙烷(1.7 ml)及2 M碳酸鈉溶液(416 µl, 833 µmol)之混合物在超音波浴中在5 min期間用氬吹掃，添加三苯基膦(13.1 mg, 50 µmol)及乙酸鈀(II) (5.61 mg, 25 µmol)，將管密封並使反應混合物在105℃下攪拌5 h。藉由矽膠急速層析[庚烷/乙酸乙酯(20-80%)]純化粗製反應混合物，產生呈白色泡沫狀之標題化合物(69 mg, 68%)，MS (ISP) m/z = 409.2 [(M+H)⁺ ]。實例 2 N - 第三丁基 -2-(4- 氟苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體1) (87.8 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(53.9 mg, 325 µmol)製備淺棕色泡沫狀標題化合物(69 mg, 70%)，MS (ISP) m/z = 393.3 [(M+H)⁺ ]。實例 3 N - 第三丁基 -2-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )-6-[4-( 三氟甲基 )- 苯基 ]- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺(中間體3) (100 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(53.9 mg, 325 µmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(79 mg, 71%)，MS (ISP) m/z = 443.3 [(M+H)⁺ ]。實例 4 N - 第三丁基 -2-(4- 氟苯基 )-6-(4- 甲基吡啶 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體1) (87.8 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-甲基吡啶-3-基)-二羥硼酸(44.5 mg, 325 µmol)製備淺黃色泡沫狀標題化合物(40 mg, 44%)，MS (ISP) m/z = 364.2 [(M+H)⁺ ]。實例 5 N - 第三丁基 -2-(4- 氯苯基 )-6-(4- 甲基吡啶 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體2) (91.9 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-甲基吡啶-3-基)-二羥硼酸(44.5 mg, 325 µmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(31 mg, 33%)，MS (ISP) m/z = 380.2 [(M+H)⁺ ]。實例 6 N - 第三丁基 -2-(4- 甲基苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體4) (94.3 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之對甲苯基二羥硼酸(44.2 mg, 325 µmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(70 mg, 72%)，MS (ISP) m/z = 389.2 [(M+H)⁺ ]。實例 7 N - 第三丁基 -2-(3,4- 二氟苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體4) (94.3 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(3,4-二氟-苯基)-二羥硼酸(51.3 mg, 325 µmol)製備淺黃色固體標題化合物(90 mg, 88%)，MS (ISP) m/z = 411.2 [(M+H)⁺ ]，mp 178℃。實例 8 N - 第三丁基 -2-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體4) (94.3 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-氟-3-甲基-苯基)二羥硼酸(50.0 mg, 325 µmol)製備淺黃色泡沫狀標題化合物(93 mg, 92%)，MS (ISP) m/z = 407.2 [(M+H)⁺ ]。實例 9 N - 第三丁基 -2-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體4) (94.3 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之4-氯-3-氟-苯基二羥硼酸(56.7 mg, 325 µmol)製備白色泡沫狀標題化合物(52 mg, 49%)，MS (ISP) m/z = 427.2 [(M+H)⁺ ]。實例 10 N - 第三丁基 -2-(4- 環丙基 - 苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體4) (94.3 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-環丙基-苯基)-二羥硼酸(52.6 mg, 325 µmol)製備淺黃色泡沫狀標題化合物(96 mg, 93%)，MS (ISP) m/z = 415.3 [(M+H)⁺ ]。實例 11 2-(4- 氯苯基 )-N -(2- 環丙基 - 丙 -2- 基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺根據實例1之一般方法自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體5) (98.4 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(53.9 mg, 325 µmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(92 mg, 85%)，MS (ISP) m/z = 435.2 [(M+H)⁺ ]。實例 12 2-(4- 氯苯基 )-N -(2- 氰基丙 -2- 基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(2-氰基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體7) (94.7 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(53.9 mg, 325 µmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(48 mg, 46%)，MS (ISP) m/z = 420.2 [(M+H)⁺ ]。實例 13 2-(4- 氯苯基 )-N -(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體8) (95.9 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(53.9 mg, 325 µmol)製備白色泡沫狀標題化合物(67 mg, 63%)，MS (ISP) m/z = 425.2 [(M+H)⁺ ]。實例 14 2-(4- 氯苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )-N -(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體6) (105 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(53.9 mg, 325 µmol)製備淺黃色泡沫狀標題化合物(73 mg, 63%)，MS (ISP) m/z = 463.2 [(M+H)⁺ ]。實例 15 N - 第三丁基 -2-(4- 甲氧基苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體4) (94.3 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-甲氧基苯基)-二羥硼酸(49.4 mg, 325 µmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(98 mg, 97%)，MS (ISP) m/z = 405.2 [(M+H)⁺ ]。實例 16 N - 第三丁基 -2-(3- 氟 -4- 甲基苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體4) (74.0 mg, 196 μmol)及得自市售商品之3-氟-4-甲基-苯基二羥硼酸(39.3 mg, 255 µmol)製備淺棕色泡沫狀標題化合物(67 mg, 84%)，MS (ISP) m/z = 407.2 [(M+H)⁺ ]。實例 17 (RS)-2-(4- 氟苯基 )-N -(3- 甲基 -1,1- 二側氧基硫雜環戊 -3- 基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自(RS)-2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體9) (107 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(49.8 mg, 300 µmol)製備淺黃色泡沫狀標題化合物(104 mg, 89%)，MS (ISP) m/z = 469.3 [(M+H)⁺ ]。實例 18 2-(4- 氟苯基 )-N -(2- 甲基丁 -2- 基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(2-甲基丁-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體10) (91.3 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(49.8 mg, 300 µmol)製備淺黃色泡沫狀標題化合物(89 mg, 88%)，MS (ISP) m/z = 407.3 [(M+H)⁺ ]。實例 19 N - 第三丁基 -2-(4- 乙基 - 嘧啶 -5- 基 )-6-(4- 氟苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體1) (87.8 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之4-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-嘧啶[CAS號1375303-42-6] (76.1 mg, 325 µmol)製備無色半固體標題化合物(33 mg, 35%)，MS (ISP) m/z = 379.3 [(M+H)⁺ ]。實例 20 N - 第三丁基 -2-(4- 氟苯基 )-6-(4- 甲基嘧啶 -5- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體1) (87.8 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-嘧啶[CAS號1370001-96-9] (82.5 mg, 375 µmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(21 mg, 22%)，MS (ISP) m/z = 365.3 [(M+H)⁺ ]。實例 21 N - 第三丁基 -2-(4- 環丙基嘧啶 -5- 基 )-6-(4- 氟苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體1) (87.8 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之4-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-嘧啶[CAS號1375303-49-3] (92.3 mg, 375 µmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(9 mg, 9%)，MS (ISP) m/z = 391.3 [(M+H)⁺ ]。實例 22 N - 第三丁基 -2-(4- 第三丁基 - 嘧啶 -5- 基 )-6-(4- 氟苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟 A 在-78℃下向得自市售商品之5-溴-4-(第三丁基)-嘧啶(215 mg, 1 mmol)於THF (1 ml)及甲苯(4 ml)中之攪拌溶液添加硼酸三異丙基酯(229 mg, 282 µl, 1.22 mmol)，隨後在-78℃下逐滴添加正丁基鋰(1.6 N於己烷中) (731 µl, 1.17 mmol)。使溶液在-78℃下攪拌45 min，並然後使其升溫至室溫。藉由添加1 M鹽酸鹽溶液(2.5 ml)至pH = 1使反應混合物淬滅，用水(5 ml)稀釋並用乙酸二乙酯(2 × 40 ml)萃取。合併之有機層用鹽水(30 ml)洗滌，乾燥(MgSO₄ )並蒸發，產生呈淺黃色油狀物之(4-(第三丁基)-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(135 mg)，MS (ISP) m/z = 181.1 [(M+H)⁺ ]，其不經進一步純化即使用。步驟 B 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體1) (87.8 mg, 0.25 mmol)及(4-(第三丁基)-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(65.0 mg, 0.36 mmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(95 mg, 94%)，MS (ISP) m/z = 349.2 [(M+H)⁺ ]。實例 23 N - 第三丁基 -2-(4- 第三丁基嘧啶 -5- 基 )-6-(4- 氯苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體2) (91.9 mg, 0.25 mmol)及(4-(第三丁基)-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(實例22，步驟A) (65.0 mg, 0.36 mmol)製備灰白色泡沫狀標題化合物(69 mg, 65%)，MS (ISP) m/z = 423.3 [(M+H)⁺ ]。實例 24 N - 第三丁基 -2-(4- 第三丁基 - 嘧啶 -5- 基 )-6-[4-( 三氟甲基 )- 苯基 ]- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺(中間體3) (100 mg, 0.25 mmol)及(4-(第三丁基)-嘧啶-5-基)-二羥硼酸(實例22, 步驟A) (65.0 mg, 0.36 mmol)製備淺黃色泡沫狀標題化合物(76 mg, 67%)，MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)⁺ ]。實例 25 N - 第三丁基 -2-(4- 丙 -2- 基 - 吡啶 -3- 基 )-6-[4-( 三氟甲基 )- 苯基 ]- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺(中間體3) (100 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-吡啶-3-基)-二羥硼酸(53.6 mg, 325 µmol)製備白色泡沫狀標題化合物(110 mg, 100%)，MS (ISP) m/z = 442.3 [(M+H)⁺ ]。實例 26 N - 第三丁基 -2-(4- 氯苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體2) (91.9 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-吡啶-3-基)-二羥硼酸(53.6 mg, 325 µmol)製備白色泡沫狀標題化合物(102 mg, 100%)，MS (ISP) m/z = 408.2 [(M+H)⁺ ]。實例 27 N - 第三丁基 -2-(4- 氟苯基 )-6-(4- 丙 -2- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間體1) (87.8 mg, 0.25 mmol)及得自市售商品之(4-異丙基-吡啶-3-基)-二羥硼酸(53.6 mg, 325 µmol)製備白色泡沫狀標題化合物(97 mg, 99%)，MS (ISP) m/z = 392.2 [(M+H)⁺ ]。

無

Claims

一種式I化合物，其中 R^1’ 係甲基； R¹ 係甲基、乙基、CF₃ 、CH₂ OH、環丙基或氰基，或 R^1’ 與R¹ 可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl； X 係N或CH； Y 係N或CH；條件係X與Y不同時為CH；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
如請求項1之式I化合物，其係由式IA表示其中 R^1’ 係甲基； R¹ 係甲基、乙基、CF₃ 、CH₂ OH、環丙基或氰基，或 R^1’ 與R¹ 可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
如請求項2之式I化合物，該等化合物係N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3,4-二氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-環丙基-苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(2-氰基丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 (RS)-2-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氟苯基)-N -(2-甲基丁-2-基)-6-(4-丙-2-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-乙基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基嘧啶-5-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-環丙基嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-第三丁基嘧啶-5-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺或N -第三丁基-2-(4-第三丁基-嘧啶-5-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺。
如請求項1之式I化合物，其係由式IB表示其中 R^1’ 係甲基； R¹ 係甲基、乙基、CF₃ 、CH₂ OH、環丙基或氰基，或 R^1’ 與R¹ 可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R² 係氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基甲基或羥甲基； R³ 係Cl、F、CF₃ 、甲基、甲氧基或環丙基； R⁴ 係氫、甲基、F或Cl；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
如請求項4之式I化合物，該等化合物係N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(4-丙-2-基-吡啶-3-基)-吡啶-4-甲醯胺。
如請求項1至5中任一項之式I化合物，其用作治療活性物質。
如請求項1至5中任一項之式I化合物，其用於治療精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症。
一種製造如請求項1至5中任一項之式I化合物之方法，該方法包含 a) 使式II化合物與式III化合物反應成為式I化合物其中，取代基係如請求項1中所述，或若需要時，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽；或 b) 使式IV化合物與式V化合物反應成為式I化合物其中取代基係如請求項1中所述，或若需要時，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
一種如請求項1至5中任一項之式I化合物之用途，其用於製備用於治療精神分裂症、雙極性障礙、強迫症或自閉譜系病症之藥劑。